CN1681483A - 用于口服的改进释放低溶解度活性成分的微囊 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能够以可靠和工业上可重复的方式改进释放除抗高血糖剂以外的在水中低溶解度的活性成分(AP)的微囊。这些微囊中的每一个均由包含低溶解度AP的囊心以及包裹囊心的包衣膜构成。它们的平均直径小于1000微米。所述包衣膜含有在胃肠道液中不溶的成膜聚合物(P1)；水溶性聚合物(P2)；增塑剂(PL)；和任选的润滑表面活性剂(TA)。所述包衣膜相对于它们的总质量为至少4％干重/干重，并且包衣膜的组分P1、P2、PL满足下面的特征：P1相对于包衣总质量的干重质量比为40－90％；P2/P1+P2的干重质量比为15－60％；PL/P1+PL的干重质量比为1－30％。本发明还涉及所述微囊在盖仑制剂中的用途。

Description

用于口服的改进释放低溶解度活性成分的微囊
本发明的领域涉及用于口服的改进释放药用和/或营养活性成分(AP)的体系。
本发明还涉及用于口服并且包含至少一种低溶解度AP的微囊。
本发明还涉及包含上述微囊的药物以及这些微囊在制备药物中的用途。
在本公开中，术语“改进释放”无区别地表示，盖仑剂型与其溶解介质(体内或体外)一接触就开始释放活性成分，或者只在预定的时间期间之后，例如0.5到几个小时后释放活性成分。因此，根据本发明的意思，延长释放对应于50％的活性成分的释放时间，例如，其通常是几个小时，并且其可从0.25小时延续到20小时。
术语“低溶解度”涉及到其在水中的溶解度在25℃下低于10g/l的活性成分。
更具体来说，本发明涉及延长释放低溶解度活性成分的药物制剂，该制剂由多微囊构成，这些微囊由包含低溶解度活性成分的囊心以及包裹囊心的用于控制AP释放的聚合物层构成。
在各种改进释放体系中，由多个平均直径小于1000微米的贮器型微囊构成的改进释放的盖仑体系是特别有利的。事实上，在这类体系中，待施用的活性成分的剂量被分散在大量的微囊(通常对于500mg的剂量和400微米的直径来说为10000个)中，因此这种类型的体系具有下列的固有优点：
·通过使用具有不同改进释放特征的微囊的混合物，可以实现如下的释放特征，即具有几个释放波，或者通过适当调节不同部分来保证恒定的AP血浆浓度；
·对胃排空的变化的敏感性较小，因为在这种情况下发生的排空与大量颗粒有关，在统计学上更具重复性；
·避免组织与高剂量的AP接触(“剂量倾卸”)。事实上，每个微囊只含有非常小剂量的活性成分。因而消除了由于攻击性活性成分的局部浓度过高而造成的组织损害的风险；
·在这些“多微囊”体系中可结合包含一种或多种活性成分的几种盖仑剂型(立即释放和/或延迟释放和/或延长释放)；
·不会引起AP的降解；
·微囊在胃肠道上部的停留时间可被延长，这确保了活性成分在吸收窗前所经过的时间增加，因而最大限度地增加活性成分的生物利用度。
可是，当AP的溶解度较低时，制备改进释放的微粒剂型遇到了巨大的困难。
活性成分穿过围绕每个微囊的包衣膜的扩散是在微囊内部和外部间的溶解的AP浓度梯度的作用下进行的。换句话说，微囊内部和外部之间的AP渗透压的差异是释放的推动力。AP的内部浓度是饱和浓度。AP的外部浓度就其本身来说在通常情况下是可以忽略的(称为“骤减”)。因此，释放的推动力直接与AP的饱和浓度有关，即与其溶解度有关。
对于低溶解度AP来说，AP的饱和浓度较低，因此AP向外部的扩散据此推断是非常慢的，即使对于不太厚的包衣膜来说也是如此。
而且，不管怎样，对于薄包衣膜来说，会遇到下面的困难：
(a)非常薄的包衣膜的沉积不均匀：紧邻过厚的区域存在空隙，并且AP的释放未被延长。
(b)非常薄的沉积过程的工业控制变得非常困难，并且不太具有可重复性。
另外，对于较厚的包衣膜，AP的释放极为缓慢，甚至不释放。
所述技术问题由于这样的情况而变得更加难以解决：即所述问题的解决不应损害用于口服AP的盖仑体系所要满足的其它技术规范，其尤其同时是(并且对于多种类型的AP来说)：
-在胃肠道上部的缓慢经过，其是由在明显大于自然经过所允许的时间期间(3h+/-1)的期间，活体内的吸收特征所反映的，
-不存在粘膜刺激，
-对应于剂量的盖仑剂型的有限质量，
-低成本。
在改进释放低溶解度AP时遇到的困难解释了迄今为止只提出了很少量技术方案的原因。
对于多微囊固体盖仑体系，已知的是由多个颗粒或微囊构成的那些，其中每个颗粒或微囊带有活性成分，该活性成分涂覆有基于例如乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和蓖麻油的包衣膜层。PCT申请WO-96/11675公开了这样一种盖仑体系。这些微囊贮器由于它们的数量众多而具有这样的优点，即更均匀和可重复的胃排空时间。此外，它们的尺寸是50-1000μm并且它们包衣膜的特性可以增加它们在胃肠道上部中的经过时间，因而在小肠中停留的全部或部分时间保持活性成分的吸收。
但是，WO-96/11675的多微囊盖仑体系在关于可口服给药的低溶解度AP方面是可以改进的，因为其没有对这种低溶解度AP穿过足够厚(例如几微米)的包衣膜的扩散问题提出解决方案。
在改进释放抗高血糖剂活性成分的微囊的领域中，应当提到法国专利申请FR-A-2 816 840，其公开了这样类型的微囊，即该微囊的囊心由二甲双胍晶体构成，该晶体由用于控制二甲双胍释放的膜涂覆，所述膜包含硬脂酸(50％)或蓖麻油(10％)和乙基纤维素(分别为50％和90％)。这种用于口服抗高血糖剂活性成分的盖仑体系应当可以通过克服吸收窗的分流和局部大量释放活性成分的问题而获得24小时的良好的治疗有效范围。
在其不能解决上述低溶解度AP的问题的情况下，所述技术方案仍然是可以改进的。
至于有关低溶解度活性成分的改进释放的微囊的现有技术，首先应当提及PCT专利申请WO-99/49846，该申请描述了由亚微米(0.05-10μm)颗粒构成的药物制剂，所述颗粒将低溶解度活性成分与磷脂化合物、改进表面电荷的化合物和嵌段聚合物结合在一起。这种制剂的目的是提高活性成分的生物利用度和稳定性，并且发现其在可注射剂型或者用于经眼部或鼻部途径施用的剂型中的应用。延长释放的剂型只在肌内注射的情况下获得。
PCT专利申请WO-00/18374描述了与前述类型相同的发明：亚微米(＜1000nm)颗粒形式的活性成分由与这些颗粒表面结合并与聚合物混合的化合物来稳定。该混合物随后可被制成颗粒剂或丸剂，并且任选地制成片剂。活性成分快速溶解，并且由于尺寸减小而获得的生物利用度的增加可以在延长的时间周期内具有有效的血浆浓度。
专利申请GB-2 202 143描述了直径大于0.5mm，优选大于0.8mm的球形体，其含有分散在70-99.5％的微晶纤维素中的低溶解度活性成分。该基质形式不需要控制活性成分释放的包衣膜。
专利申请JP-8073345描述了由包衣的颗粒构成的控制释放体系。该颗粒含有在中性pH和无机酸中具有低溶解度的活性成分。因此，该体系提出的解决方案只适用于低溶解度碱性活性成分的情况。
最后，欧洲专利EP-B-0 249 587涉及一种缓慢释放低溶解度(＜0.1wt％)活性成分的固体制剂。这种控制释放制剂能够以明胶胶囊剂的形式提供，该胶囊剂包含由包衣的颗粒构成的胶囊。这些颗粒包含低溶解度活性成分和由商品CremophorRH 40(聚氧乙烯化氢化蓖麻油：40个环氧乙烷单元)构成的增溶剂，以及其他添加剂，如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉和乳糖。尺寸为700-1120μm的这些颗粒涂覆有用于控制释放的乙基纤维素包衣膜层。颗粒的成分，即聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、玉米淀粉和乳糖，看来是EP-B-0 249 587的盖仑剂型特有的亲水凝胶系统的组成部分。因此，这些胶囊在它们的包衣膜层中包含单一组分(乙基纤维素)，这限制了其在改进活性成分释放方面的能力。具体来说，令人怀疑的是，仅由乙基纤维素组成的包衣膜层(已知形成不渗透膜)是否能够以可控且工业上可重复的方式(如在几个小时的周期内)释放低溶解度AP。
这些专利申请中没有一个描述这样的贮器型微粒或微囊，即对于这些微粒或微囊来说，低溶解度活性成分的延长释放可通过其穿过包衣膜的扩散进行控制，其中所述膜具有足够的厚度，以确保可控和工业上可重复的渗透性。它们也没有教导可成功获得这种体系的方式。
面对现有技术的这个空白，本发明的主要目的之一是提供一种改进释放低溶解度AP的剂型，该剂型由多微囊构成，每个微囊由包含AP的囊心和涂覆其的包衣膜构成。
本发明的另一个目的是提供一种用于口服的低溶解度AP的贮器型多微囊，这些微囊的包衣膜具有足够的厚度，以确保可控和工业上可重复的渗透性。
本发明的另一个主要目的是提供一种低溶解度AP的多微囊，其尺寸小于1000μm。
本发明的另一个目的是提供一种由大量(如大约几千个)微囊构成的口服盖仑剂型，这种大量性在统计学上可确保AP在经过整个胃肠道时具有良好的动力学可重复性，这样可以更好地控制生物利用度，并因此获得更好地疗效。
本发明的另一个主要目的是提供低溶解度AP的多微囊，以用于根据延长释放特征和/或任选的延迟释放特征来口服施用低溶解度AP，这样半衰期t1/2为0.25-20小时。
本发明的另一个主要目的是提供一种改进释放的口服剂型，其中AP以多颗粒的形式存在，这些颗粒分别被涂覆而形成微囊，并且其中还可以以多微囊形式混合几种活性成分，这些活性成分是按照不同的各自释放时间来释放的。
在确定了尤其是上述的所有目的之后，本发明人的贡献在于开发出一种延长释放低溶解度AP的口服多微囊盖仑体系，除了上述目的所针对的性能之外，它还兼有(并且对于多种类型的AP来说)尤其是以下的技术规范：
-不存在粘膜刺激，
-高AP含量，
-低成本，
-它可调节AP的半衰期为0.25-20小时，
-它是可重复并易于在工业上实施，这是因为包衣膜质量与颗粒质量的比例大于3％干重/干重，优选大于5％干重/干重，更优选为3-40％干重/干重。
为此，本发明人的贡献在于经过多次试验之后发现了可满足尤其是上述的所有目的具有特定结构的微囊。
因此，本发明的目的是由可改进释放排除或不排除抗高血糖剂的至少一种在水中低溶解度的AP的微囊所形成的盖仑体系，该微囊用于经口服施用并且具有下述形式：
·每个微囊由包含至少一种活性成分的囊心以及涂覆于所述囊心上并控制AP的改进释放的包衣膜构成，
·其平均直径小于1000微米，优选为800-50微米，更优选600-100微米，
·其中每个微囊的包衣膜含有下列组分：
→-I--至少一种不溶于胃肠道液中的成膜聚合物(P1)
→-II--至少一种水溶性聚合物(P2)
→-III-至少一种增塑剂(PL)
→-IV-以及任选的至少一种润滑表面活性剂(TA)；
排除或不排除由肠溶组合物(compositions entériques)构成的包衣膜和具有下述组成的包衣膜：
1-至少一种在胃肠道液中不可溶的成膜聚合物(P1)，其存在量相对于包衣组合物总质量为50-90％干重，优选50-80％干重，并且由至少一种纤维素的非水溶性衍生物，即乙基纤维素和/或乙酸纤维素构成；
2-至少一种含氮聚合物(P2)，其存在量相对于包衣组合物总质量为2-25％干重，优选5-15％干重，并且由至少聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯基内酰胺，即聚丙烯酰胺和/或聚乙烯基吡咯烷酮构成；
3-至少一种增塑剂，其存在量相对于包衣组合物总质量为2-20％干重，优选4-15％干重，并且由至少下述化合物之一构成：甘油酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、癸二酸酯、鲸蜡醇酯，蓖麻油、水杨酸和角质素；
4-和至少一种表面活性剂和/或润滑剂，其存在量相对于包衣组合物总质量为2-20％干重，优选4-15％干重，并且选自阴离子表面活性剂，即脂肪酸，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属或碱土金属盐；和/或选自非离子表面活性剂，即聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；和/或选自润滑剂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，或者如硬脂基富马酸钠和/或甘油山萮酸酯；所述试剂可包括上述产品中的仅仅一种或者它们的混合物；
其特征在于：
它们的包衣膜占它们总质量的至少3％干重/干重，优选至少5％干重/干重，
包衣膜的组分P1、P2、PL满足下面的特征：
P1相对于包衣总质量的干重质量比为40-90％，优选50-80％；
P2/P1+P2的干重质量比为15-60％，优选15-55％；
Figure A0382129600145
PL/P1+PL的干重质量比为1-30％，优选5-25％。
本申请人的贡献在于出人意料地研究出了这样一种盖仑体系，它允许低溶解度AP穿过足够厚的微囊包衣膜进行扩散，并且不会增加成本。
选择包衣膜与微囊总质量的比率大于或等于3％干重是一个特别具有创造性的规定，其与本领域中的常规技术观点是相悖的。
对于P1、P2、PL的定量数据来说也是如此。
根据本发明一个特别优选的实施方式，包衣膜占微囊总质量的3-40％干重/干重。
优选地，P1选自下列产品：
·纤维素的非水溶性衍生物，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，
·丙烯酸衍生物，
·聚乙酸乙烯酯，
·和它们的混合物。
优选地，P2选自下列产品：
·纤维素的水溶性衍生物，
·聚丙烯酰胺，
·聚-N-乙烯酰胺，
·聚-N-乙烯内酰胺，
·聚乙烯醇(PVA)，
·聚氧乙烯(POE)，
·聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(最后这类是优选的)，
·和它们的混合物。
优选地，PL选自下列产品：
·甘油及其酯，优选选自下列亚组：
乙酰化甘油酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯，
·邻苯二甲酸酯，优选选自下列亚组：
邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，
·柠檬酸酯，优选选自下列亚组：
柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，
·癸二酸酯，优选选自下列亚组：
癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，
·己二酸酯，
·壬二酸酯，
·苯甲酸酯，
·植物油，
·富马酸酯，优选富马酸二乙酯，
·苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯，
·草酸酯，优选草酸二乙酯，
·琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯，
·丁酸酯，
·鲸蜡醇酯，
·水杨酸，
·三醋精，
·丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯
·角质素，
·蓖麻油(这是特别优选的)，
·和它们的混合物。
根据一个有利的变化形式，包衣膜含有TA组分，其占包衣总干质量的2-20％，优选4-15％。
优选地，TA选自下列产品：
·阴离子表面活性剂，优选选自下列亚组：脂肪酸的碱金属盐或碱土金属盐，其中脂肪酸优选硬脂酸和/或油酸，
·和/或非离子表面活性剂，优选选自下列亚组：
○聚氧乙烯化油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，
○聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，
○聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯，
○聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，
○硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，
○硬脂基富马酸盐，优选硬脂基富马酸钠，
○甘油山萮酸酯，
○和它们的混合物。
有利地，微囊被设计成能够在胃肠道上部停留至少大约5小时，优选至少大约8小时，并因此可以在一个延长的时间期间吸收AP。
根据本发明低溶解度AP的微囊的一个特定实施方式，并根据其它数量表达方式，包衣膜含有35-75％的乙基纤维素P1，20-50％的聚乙烯基吡咯烷酮P2，5-15％的PL。
本发明的这种制剂可以生产改进释放低溶解度AP的多微囊剂型，通过使用它能够以可重复的方式将AP半衰期的时间调节为0.25-20小时，其可被称作扩散包衣膜，该膜具有足够的厚度。
而且，对于吸收窗被限制的低溶解度AP来说，这种多微囊(通常对于500mg的剂量和400微米的平均直径来说为10000个)具有如下的固有优点：
·通过使用具有不同延迟释放和控制释放特征的微囊的混合物，可以实现如下的释放特征，即具有几个释放波，或者通过适当调节不同部分来保证恒定的AP血浆浓度；
·胃排空的变化较小，因为在这种情况下发生的排空与大量颗粒有关，在统计学上更具重复性；
·避免组织与高剂量的AP接触(“剂量倾卸”)。事实上，每个微囊只含有非常小剂量的AP。因而消除了由于攻击性AP的局部浓度过高而造成的组织损害的风险；
·微囊在胃肠道上部的停留时间可被延长，这确保了AP在吸收窗前所经过的时间增加，因而最大限度地增加AP的生物利用度。
用于制备本发明的改进释放(优选控制释放)的微囊的低溶解度AP可以选自下列多种活性物质中的至少一种：
抗溃疡剂、抗糖尿病剂、抗凝剂、抗凝血酶(antithrombics)、降血脂剂、抗心律不齐剂、血管舒张剂、抗心绞痛剂、抗高血压剂、血管保护剂、促生育剂、子宫分娩的诱导剂和抑制剂、避孕剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗炎剂、镇痛剂、抗癫痫剂、抗震颤麻痹剂、神经弛缓剂、安眠剂、抗焦虑剂、精神兴奋剂、抗偏头痛剂、抗抑郁剂、镇咳剂、抗组胺剂或抗变应性剂。
优选地，AP选自下列化合物：
哌唑嗪、阿昔洛韦、硝苯地平、萘普生、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、舒必利、特非那定、卡马西平、氟西汀、阿普唑仑、法莫替丁、更昔洛韦、螺内酯、乙酰水杨酸、奎尼丁、吗啡、阿莫西林、对乙酰氨基酚、甲氧氯普胺、维拉帕米和它们的混合物。
根据一个变化形式，AP由优选地选自维生素、氨基酸、痕量元素、抗氧剂以及它们的混合物的至少一种营养和/或饮食补充物构成。
至于本发明微囊的制备，这需要求助于本领域技术人员可获得的微囊化技术，其原理概括于“L’actualitéchimique”，1986年12月，C.DUVERNEY和J.P.BENOIT的文章中。更准确地说，所考虑的技术是通过加包衣膜进行微囊化，产生与基质体系不同的单个“贮器”的体系。
更多细节请参阅专利EP-B-0 953 359。
具有制备本发明微囊所需和所希望的平均颗粒尺寸的AP颗粒可以是纯AP和/或经过本领域常规技术之一的预处理的AP的晶体，该常规技术例如可以是在至少一种常规粘合剂和/或用于改进AP的固有溶解度特征的试剂的存在下进行粒化。
本发明还涉及包含上述微囊的药物。
该药物可以是固体剂型：片剂、明胶胶囊剂、粉剂等，或者是液体剂型如水悬液。
根据本发明，还提出(作为对本公开内容开始部分所提及的问题的解决方案，即：在容易吞咽的盖仑剂型中改进(优选延长)释放低溶解度AP，所有这些都是基于长期、有效和可靠的治疗有效范围的角度的)使用可改进释放不包含或包含抗高血糖剂在内的至少一种在水中低溶解度的AP的口服多微囊，这些微囊具有以下的特征：
·每个微囊由包含至少一种活性成分的囊心以及涂覆于所述囊心上并控制AP的延长释放的包衣膜构成，
·其平均直径小于1000微米，优选为800-50微米，更优选600-100微米，
·其包衣膜含有下列组分：
→-I--至少一种不溶于胃肠道液中的成膜聚合物(P1)
→-II--至少一种水溶性聚合物(P2)
→-III-至少一种增塑剂(PL)
→-IV-以及任选的至少一种润滑表面活性剂(TA)；
包衣膜的组分P1、P2、PL满足下面的特征：
Figure A0382129600191
P1相对于包衣总质量的干重质量比为40-90％，优选50-80％；
Figure A0382129600192
P2/P1+P2的干重质量比为15-60％，优选15-55％；
Figure A0382129600193
PL/P1+PL的干重质量比为1-30％，优选5-25％。
·并且所述包衣膜占它们总质量的至少3％干重/干重，优选至少5％干重/干重；
排除或不排除由肠溶组合物构成的包衣膜和具有下述组成的包衣膜：
1-至少一种在胃肠道液中不可溶的成膜聚合物(P1)，其存在量相对于包衣组合物总质量为50-90％干重，优选50-80％干重，并且由至少一种纤维素的非水溶性衍生物，即乙基纤维素和/或乙酸纤维素构成；
2-至少一种含氮聚合物(P2)，其存在量相对于包衣组合物总质量为2-25％干重，优选5-15％干重，并且由至少聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯基内酰胺，即聚丙烯酰胺和/或聚乙烯基吡咯烷酮构成；
3-至少一种增塑剂，其存在量相对于包衣组合物总质量为2-20％干重，优选4-15％干重，并且由至少下述化合物之一构成：甘油酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、癸二酸酯、鲸蜡醇酯，蓖麻油、水杨酸和角质素；
4-和至少一种表面活性剂和/或润滑剂，其存在量相对于包衣组合物总质量为2-20％干重，优选4-15％干重，并且选自阴离子表面活性剂，即脂肪酸，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属或碱土金属盐；和/或选自非离子表面活性剂，即聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；和/或选自润滑剂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，或者如硬脂基富马酸钠和/或甘油山萮酸酯；所述试剂可包括上述产品中的仅仅一种或者它们的混合物；
以用于制备基于至少一种低溶解度AP的药物，其可通过口服途径施用，它易于吞咽并在体内以可控、延长和任选的延迟方式释放。
根据另一个目的，本发明涉及一种治疗方法，在该方法中使用作为产品本身或者作为通过上述方法获得的产品的药物。
通过阅读下面的实施例将会在其组成、性质以及获得方法方面更加全面地理解本发明，其中，这些实施例只是示例性的，并且可强调本发明实施方式的变化形式和优点。
附图说明：
-图1表示，在下述实施例描述的溶解试验中，实施例1的微囊中的活性成分AP的溶解百分数(％D)随着以小时(H)计的时间(t)而变化的曲线。
-图2表示，在下述实施例描述的溶解试验中，实施例2的微囊中的活性成分AP的溶解百分数(％D)随着以小时(H)计的时间(t)而变化的曲线。
实施例
实施例1
阿昔洛韦微囊的制备：
第1步：粒化
将970g阿昔洛韦和30g聚维酮(Povidone)(PlasdoneK29/32)预先在高剪切造粒机(LodigeM5MRK)的槽中干法混合5分钟。随后将该粉末状混合物用水(200g)粒化。将颗粒在排风炉中在40℃下干燥，随后在500μm的筛网上过筛。通过筛选来选择200-500μm的级分。
第2步：涂覆
在GLATTGPCG1流化空气床设备中，将700g上面获得的颗粒用下列物质涂覆，即溶于丙酮/异丙醇(60/40m/m)混合物中的50.65g乙基纤维素(Ethocel7 Premium)、50.65g聚维酮(PlasdoneK29/32)、12.35g硬脂酸镁和9.88g蓖麻油。
                          微囊组成
成分     质量％     制备配比(g)
阿昔洛韦颗粒-PlasdoneK29/32-阿昔洛韦     85.0(2.55)(82.45) 700.0L
包衣膜-Ethocel7 Premium-PlasdoneK29/32-硬酯酸镁-蓖麻油     15.0(6.15)(6.15)(1.50)(1.20) 123.5
试验：
通过溶解试验(根据欧洲药典第3版的II型装置，磷酸盐缓冲介质，pH6.8，体积900ml，温度37℃，桨式搅拌100转/分钟，在268nm的UV检测)来测定阿昔洛韦的释放动力学。
结果：
附图1显示由这些微囊获得的溶解特征。
上述微囊的组成可允许获得的溶解特征为在3小时释放80％的阿昔洛韦。
实施例2
阿莫西林微囊的制备：
第1步：粒化
将970g阿莫西林三水合物和30g聚维酮(PlasdoneK29/32)预先在高剪切造粒机(LodigeM5MRK)的槽中干法混合5分钟。随后将该粉末状混合物用水(200g)粒化。将颗粒在排风炉中在40℃下干燥，随后在500μm的筛网上过筛。通过筛选来选择200-500μm的级分。
第2步：涂覆
在GLATTGPCG1流化空气床设备中，将700g上面获得的颗粒用下列物质涂覆，即溶于丙酮/异丙醇(60/40m/m)混合物中的g乙基纤维素(Ethocel7 Premium)、g聚维酮(PlasdoneK29/32)和0.96g蓖麻油。
                         微囊组成
成分     质量％   制备配比(g)
阿莫西林颗粒-PlasdoneK29/32-阿莫西林三水合物     82.0(0.45)(14.55) 700.0
包衣膜-Ethocel7 Premium-PlasdoneK29/32-蓖麻油     18.0(12.60)(4.14)(1.26) 153.6
试验：
通过溶解试验(根据欧洲药典第3版的II型装置，磷酸盐缓冲介质，pH6.8，体积900ml，温度37℃，桨式搅拌100转/分钟，在240nm的uV检测)来测定阿莫西林的释放动力学。
结果：
附图2所示为针对这些微囊获得的溶解特征。
上述微囊的组成可允许获得的溶解特征是在4小时释放80％的阿莫西林。

Claims (13)

1.可改进释放除抗高血糖剂以外的至少一种在水中低溶解度的活性成分的微囊，它用于经口服施用并且具有下述形式：
·每个微囊由包含至少一种活性成分的囊心以及涂覆于所述囊心上并控制活性成分的改进释放的包衣膜构成，
·其平均直径小于1000微米，优选为800-50微米，更优选600-100微米，
·其中每个微囊的包衣膜含有下列组分：
→-I--至少一种不溶于胃肠道液中的成膜聚合物(P1)
→-II--至少一种水溶性聚合物(P2)
→-III-至少一种增塑剂(PL)
→-IV-以及任选的至少一种润滑表面活性剂(TA)；排除由肠溶组合物构成的包衣膜和具有下述组成的包衣膜：
1-至少一种在胃肠道液中不可溶的成膜聚合物(P1)，其存在量相对于包衣组合物总质量为50-90％干重，优选50-80％干重，并且由至少一种纤维素的非水溶性衍生物，即乙基纤维素和/或乙酸纤维素构成；
2-至少一种含氮聚合物(P2)，其存在量相对于包衣组合物总质量为2-25％干重，优选5-15％干重，并且由至少聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯基内酰胺，即聚丙烯酰胺和/或聚乙烯基吡咯烷酮构成；
3-至少一种增塑剂，其存在量相对于包衣组合物总质量为2-20％干重，优选4-15％干重，并且由至少下述化合物之一构成：甘油酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、癸二酸酯、鲸蜡醇酯，蓖麻油、水杨酸和角质素；
4-和至少一种表面活性剂和/或润滑剂，其存在量相对于包衣组合物总质量为2-20％干重，优选4-15％干重，并且选自阴离子表面活性剂，即脂肪酸，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属或碱土金属盐；和/或选自非离子表面活性剂，即聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；和/或选自润滑剂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，或者如硬脂基富马酸钠和/或甘油山萮酸酯；所述试剂可包括上述产品中的仅仅一种或者它们的混合物；
其特征在于：
Figure A038212960003C1
它们的包衣膜占它们总质量的至少3％干重/干重，优选至少5％干重/干重，
Figure A038212960003C2
包衣膜的组分P1、P2、PL满足下面的特征：
Figure A038212960003C3
P1相对于包衣总质量的干重质量比为40-90％，优选50-80％；
Figure A038212960003C4
P2/P1+P2的干重质量比为15-60％，优选15-55％；
Figure A038212960003C5
PL/P1+PL的干重质量比为1-30％，优选5-25％。
2.权利要求1的微囊，不排除涉及抗高血糖剂，而且不排除涉及由肠溶组合物构成的包衣膜和具有如权利要求1定义的组成1，2，3和4的包衣膜。
3.权利要求1或2的微囊，其特征在于，包衣膜含有占干包衣总质量的比例为2-20％，优选4-15％的组分TA。
4.权利要求1-3之一的微囊，其特征在于，P1选自下列产品：
·纤维素的非水溶性衍生物，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，
·丙烯酸衍生物，
·聚乙酸乙烯酯，
·和它们的混合物。
5.权利要求1-4之一的微囊，其特征在于，P2选自下列产品：
·纤维素的水溶性衍生物，
·聚丙烯酰胺，
·聚-N-乙烯酰胺，
·聚-N-乙烯内酰胺，
·聚乙烯醇(PVA)，
·聚氧乙烯(POE)，
·聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(最后这类是优选的)，
·和它们的混合物。
6.权利要求1-5之一的微囊，其特征在于，PL选自下列产品：
·甘油及其酯，优选选自下列亚组：乙酰化甘油酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯，
·邻苯二甲酸酯，优选选自下列亚组：邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，
·柠檬酸酯，优选选自下列亚组：柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，
·癸二酸酯，优选选自下列亚组：  癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，
·己二酸酯，
·壬二酸酯，
·苯甲酸酯，
·植物油，
·富马酸酯，优选富马酸二乙酯，
·苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯，
·草酸酯，优选草酸二乙酯，
·琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯，
·丁酸酯，
·鲸蜡醇酯，
·水杨酸，
·三醋精，
·丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯
·角质素，
·蓖麻油(这是特别优选的)，
·和它们的混合物。
7.权利要求1-6之一的微囊，其特征在于，TA选自下列产品：
    ·阴离子表面活性剂，优选选自下列亚组：脂肪酸的碱金属盐或碱土金属盐，其中脂肪酸优选硬脂酸和/或油酸，
    ·和/或非离子表面活性剂，优选选自下列亚组：
        ο聚氧乙烯化油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，
        ο聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，
        ο聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯，
        ο聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，
        ο硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或
          硬脂酸锌，
        ο硬脂基富马酸盐，优选硬脂基富马酸钠，
        ο甘油山萮酸酯，
        ο和它们的混合物。
8.权利要求1-7之一的微囊，其特征在于，低溶解度活性成分选自下列多种活性物质中的至少一种：抗溃疡剂、抗糖尿病剂、抗凝剂、抗凝血酶、降血脂剂、抗心律不齐剂、血管舒张剂、抗心绞痛剂、抗高血压剂、血管保护剂、促生育剂、子宫分娩的诱导剂和抑制剂、避孕剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗炎剂、镇痛剂、抗癫痫剂、抗震颤麻痹剂、神经弛缓剂、安眠剂、抗焦虑剂、精神兴奋剂、抗偏头痛剂、抗抑郁剂、镇咳剂、抗组胺剂或抗变应性剂。
9.权利要求8的微囊，其特征在于，低溶解度活性成分选自下列化合物：
哌唑嗪、阿昔洛韦、硝苯地平、萘普生、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、舒必利、特非那定、卡马西平、氟西汀、阿普唑仑、法莫替丁、更昔洛韦、螺内酯、乙酰水杨酸、奎尼丁、吗啡、阿莫西林、对乙酰氨基酚、甲氧氯普胺、维拉帕米和它们的混合物。
10.包含权利要求1-9之一的微囊的药物。
11.权利要求10的药物，其特征在于，该药物是固体剂型，优选：片剂、明胶胶囊剂或粉剂，或者是液体剂型，优选：水悬液。
12.可改进释放除抗高血糖剂以外的至少一种在水中低溶解度的活性成分的口服微囊的用途，用于制备基于至少一种低溶解度活性成分的药物，其可通过口服途径施用，易于吞咽并在体内以可控、延长和任选的延迟方式释放，其中这些微囊具有以下的特征：
·每个微囊由包含至少一种活性成分的囊心以及涂覆于所述囊心上并控制活性成分的延长释放的包衣膜构成，
·其平均直径小于1000微米，优选为800-50微米，更优选600-100微米，
·其包衣膜含有下列组分：
→-I--  至少一种不溶于胃肠道液中的成膜聚合物(P1)
→-II-- 至少一种水溶性聚合物(P2)
→-III- 至少一种增塑剂(PL)
→-IV-  以及任选的至少一种润滑表面活性剂(TA)；
包衣膜的组分P1、P2、PL满足下面的特征：P1相对于包衣总质量的干重质量比为40-90％，优选50-80％；P2/P1+P2的干重质量比为15-60％，优选15-55％；
Figure A038212960006C3
PL/P1+PL的干重质量比为1-30％，优选5-25％。
·并且所述包衣膜占它们总质量的至少4％干重/干重，优选至少5％干重/干重；
排除由肠溶组合物构成的包衣膜和具有下述组成的包衣膜：
1-至少一种在胃肠道液中不可溶的成膜聚合物(P1)，其存在量相对于包衣组合物总质量为50-90％干重，优选50-80％干重，并且由至少一种纤维素的非水溶性衍生物，即乙基纤维素和/或乙酸纤维素构成；
2-至少一种含氮聚合物(P2)，其存在量相对于包衣组合物总质量为2-25％干重，优选5-15％干重，并且由至少聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯基内酰胺，即聚丙烯酰胺和/或聚乙烯基吡咯烷酮构成；
3-至少一种增塑剂，其存在量相对于包衣组合物总质量为2-20％干重，优选4-15％干重，并且由至少下述化合物之一构成：甘油酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、癸二酸酯、鲸蜡醇酯，蓖麻油、水杨酸和角质素；
4-和至少一种表面活性剂和/或润滑剂，其存在量相对于包衣组合物总质量为2-20％干重，优选4-15％干重，并且选自阴离子表面活性剂，即脂肪酸，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属或碱土金属盐；和/或选自非离子表面活性剂，即聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；和/或选自润滑剂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，或者如硬脂基富马酸钠和/或甘油山萮酸酯；所述试剂可包括上述产品中的仅仅一种或者它们的混合物。
13.权利要求12的用途，不排除涉及抗高血糖剂，而且不排除涉及由肠溶组合物构成的包衣膜和具有如权利要求1定义的组成1，2，3和4的包衣膜。
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