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COMPRIMES ENROBES A LIBERATION MODIFIEE D'UN COMPOSE
HYGROSCOPIQUE POUR UN TRAITEMENT PAR UNE DOSE JOURNALIERE
UNIQUE
DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à des comprimés enrobés à libération modifiée d'un composé hygroscopique pour un traitement par une dose unique journalière.
Particulièrement, elle se rapporte à des comprimés enrobés à libération modifiée de valproate de sodium pour un traitement par une dose journalière unique.
HISTORIQUE DE L'INVENTION L'acide valproique et ses dérivés, tels que le valproate de sodium, le valproate de calcium, le divlaproex de sodium, le valpromide, sont largement utilisés dans le traitement de l'épilepsie. La concentration efficace du médicament dans le sang est généralement comprise entre 50 et 100 g/ml. Divers dérivés de l'acide valproïque tels que le valproate de sodium, le valproate de calcium, le divlaproex de sodium, le valpromide et des combinaisons de ceux-ci sont utilisés dans le traitement de l'épilepsie. Tous ces dérivés de l'acide valproïque finissent transformés en acide valproïque ou en ions valproates dans le tractus gastro-intestinal.
Le valproate de sodium est un dérivé communément utilisé de l'acide valproique, qui a une demi-vie courte, et doit être administré trois fois par jour pour maintenir des niveaux de plasma du médicament efficaces. On évite le dosage multiple du valproate de sodium en formulant des préparations à libération modifiée qui sont indiqués pour un traitement par une dose unique par jour dans le traitement de l'épilepsie. Toutefois, le valproate de sodium est hydrosoluble et fortement hygroscopique et ne
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peut être formulé en utilisant les techniques de libération modifiée. En outre, le traitement de l'épilepsie requiert une importante dose quotidienne de valproate de sodium atteignant 1200 mg, compliquant encore ainsi les procédures de préparation.
Par conséquent, les comprimés enrobés à libération modifiée conventionnels requièrent l'utilisation d'une importante quantité d'excipients et de retardateurs de libération, augmentant ainsi le poids du comprimé.
La technique antérieure inclut un certain nombre de références sur les préparations à libération modifiée de l'acide valproïque et de ses dérivés. Le brevet U.S. n 4 913 906 revendique une forme pharmaceutique orale à libération contrôlée comprenant un mélange homogène de 10 à 80 pour cent du poids d'acide valproïque ou de ses dérivés, et un polymère toléré par l'organisme, la forme pharmaceutique fournissant une concentration sérique prolongée d'acide valproïque. Toutefois, cette forme pharmaceutique n'est pas enrobée et serait sensible aux effets adverses de l'humidité du fait de la nature hygroscopique du valproate de sodium. En outre, la forme pharmaceutique à libération modifiée obtenue par le processus du brevet est relativement importante et difficile à avaler.
Le brevet U.S. n 5 185 159 divulgue une composition pharmaceutique de comprimé à libération contrôlée administrable par voie orale comprenant un rapport d'environ une mole d'acide valproïque pour environ deux moles de valproate de sodium, et un support pour la libération contrôlée, dans lequel le comprimé est produit sans ajout de liant ni de solvant agglutinant. Le comprimé est en outre enrobé d'une couche simple d'enrobage gastrorésistant. Le noyau du comprimé n'est séparé de l'enrobage gastro-résistant par aucune couche isolante non soluble dans l'eau. Pour une matière active hygroscopique, cela nécessiterait l'utilisation de solvants organiques pour
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l'enrobage. L'utilisation de solvants organiques est dangereuse sur le plan de la sécurité et de l'environnement.
Par conséquent, cette invention n'est utile que pour les mélanges non hygroscopiques d'acide valproïque et de valproate de sodium, tels que le divalproex de sodium. En outre, le comprimé pèse 680 mg pour 333 mg de valproate de sodium et 145 mg d'acide valproique, ce qui correspond à un comprimé assez volumineux que certains patients trouvent difficile à avaler.
Le brevet U.S. n 5 019 398 divulgue un comprimé fournissant une libération modifiée de divalproex de sodium pendant plus de 8 heures, dans lequel le divalproex de sodium est présent dans une matrice comprenant de l'hydroxypropyl méthylcellulose (viscosité de 8000 à 12000 mPas) et de la silice hydratée.
La matrice est en outre enrobée d'un vernis composé de deux couches, la première étant essentiellement formée d'hydroxypropyl méthylcellulose (viscosité entre 5 et 20 mPas), qui est un polymère soluble, et la couche externe étant basée sur des polyacrylates ou des polyméthacrylates filmogènes, tels que l'Eudragit E100 dépendant du pH [Poly méthacrylate de méthyle (méthacrylate de butyle, (2-diméthyl aminoéthyle) méthacrylate, méthacrylate de méthyle) 1 :2:1] l'Eudragit # NE 30D non soluble dans l'eau [Poly méthacrylate de méthyle (acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle) 2:1].
L'invention porte sur des comprimés à libération modifiée de divalproex de sodium, qui est un complexe non hygroscopique formé entre une mole d'acide valproique et une mole de valproate de sodium. Néanmoins, ce dérivé non hygroscopique a été mélangé avec un excipient absorbant tel que de la silice hydratée dans le noyau.
Le brevet U.S. n 5 049 586 divulgue des comprimés stables à l'humidité comprenant de l'acide valproïque, des agents de lestage tels que des argiles ou des oxydes métalliques
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alcalino-terreux, et d'autres excipients acceptables sur le plan pharmaceutique tels que des liants, des délitants et des lubrifiants. Les comprimés ne comportent pas d'enrobage. Un comprimé contenant 500 mg d'acide valproïque pèse environ 800 mg lorsqu'il est préparé selon le procédé du brevet, car une importante quantité d'argiles doit être utilisée pour protéger la préparation de l'absorption d'humidité. Des comprimés aussi gros sont difficiles à avaler.
Le brevet U.S. n 5 169 642 revendique une forme pharmaceutique à libération modifiée comprenant des granules de divalproex de sodium, d'acide valproïque ou d'amides ou d'esters ou de sels de ceux-ci, enrobés d'une composition d'enrobage à libération modifiée comprenant de l'éthylcellulose ou un ester méthylique méthacrylique, un plastifiant et un agent anti-adhésif, les granules étant présents dans une matrice à libération retardée comprenant au moins un agent de viscosité polymérisé. Le système ne fournit pas deux couches d'enrobage fournissant des comprimés de valproate de sodium à libération modifiée et stables à l'humidité.
Le brevet U.S. n 5 980 943 divulgue une forme pharmaceutique à libération modifiée pour un traitement antiépileptique dans lequel le valproate de sodium est enrobé avec un oxyde poly(alkylène) ou un polymère de carboxyméthylcellulose, suivi d'une microencapsulation des particules enrobées avec une solution aqueuse de d'hydroxypropylméthylcellulose. Ces particules microencapsulées de valproate de sodium sont ensuite granulées, lubrifiées et compressées pour obtenir un noyau, qui est recouvert d'un enrobage semi-perméable ayant un orifice pour la libération du médicament. Le brevet implique des procédures complexes et utilise en outre des solvants organiques pour l'enrobage. L'utilisation de
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solvants organiques est très dangereuse et il est préférable de l'éviter.
OBJET DE L'INVENTION La présente invention a pour objet de fournir des comprimés enrobés à libération modifiée de valproate de sodium pour un traitement par une dose unique par jour.
La présente invention a également pour objet de fournir des comprimés enrobés à libération modifiée de valproate de sodium pour un traitement par une dose unique par jour, tels que ces comprimés aient un poids et un volume modérés.
La présente invention a en outre pour objet de fournir des comprimés de valproate de sodium à libération modifiée et stables à l'humidité.
RESUME DE L'INVENTION La présente invention fournit des comprimés enrobés à libération modifiée d'un composé hygroscopique pour un traitement par une dose unique par jour, les dits comprimés ayant un poids et un volume modérés et comprenant : (a) un noyau comprenant le composé hygroscopique et des excipients acceptables sur le plan pharmaceutique, (b) une première couche d'enrobage comprenant un polymère sélectionné dans le groupe composé de polymères non solubles dans l'eau, de polymères dépendants du pH et d'un mélange des deux, et (c) une deuxième couche d'enrobage comprenant un polymère non soluble dans l'eau.
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La présente invention fournit des comprimés enrobés à libération modifiée de valproate de sodium qui sont stables à l'humidité, ont un poids et un volume modérés, et sont par conséquent faciles à avaler.
Les deux enrobages utilisés dans la présente invention fournissent la stabilité à l'humidité aux comprimés et fournissent en même temps une libération modifiée de valproate de sodium, si bien que le comprimé convient pour un traitement par une dose unique par jour.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention fournit des comprimés enrobés à libération modifiée d'un composé hygroscopique pour un traitement par une dose unique par jour, les dits comprimés ayant un poids et un volume modérés et comprenant : (a) un noyau comprenant le composé hygroscopique et des excipients acceptables sur le plan pharmaceutique, (b) une première couche d'enrobage comprenant un polymère sélectionné dans le groupe composé de polymères non solubles dans l'eau, de polymères dépendants du pH et d'un mélange des deux, et (c) une deuxième couche d'enrobage comprenant un polymère non soluble dans l'eau.
Le composé hygroscopique est toute matière pharmaceutique active sur le plan thérapeutique ayant tendance à capter l'eau de l'environnement par tout mécanisme tel que l'absorption, l'adsorption ou un mécanisme similaire. On peut citer comme exemples de composés hygroscopiques le valproate de sodium, la cyanocobalamine, le citrate de diéthylcarbamazine, l'isosorbide, le sodium de diclofénac, mésylate de bêtahistine, le chlorure de carpronium, le chlorhydrate de tolazoline, l'ester dichlorhydrate de
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l'acide diméthylaminoéthyl réserpilique, le carbachol, le théophyllinate de choline, le salicylate de choline, la citicoline, le bromure d'hexaméthonium, la chlorophyllin sodique (sel de cuivre), le dexpanthénol, le sel disodique du phosphate de dexaméthasone, les extraits de plantes, le chlorhydrate de procaïnamide,
la L-proline, le chlorure de potassium et le chlorure de calcium.
De manière préférée, le composé hygroscopique de la présente invention est le valproate de sodium. Le noyau comprenant le valproate de sodium et les excipients acceptables sur le plan pharmaceutique est entouré d'un double enrobage, dans lequel la première couche d'enrobage comprend un polymère sélectionné dans le groupe composé de polymères non solubles dans l'eau, de polymères dépendants du pH ou d'un mélange des deux, et la deuxième couche d'enrobage comprend un polymère non soluble dans l'eau. La deuxième couche peut en outre comprendre un polymère sélectionné dans le groupe composé d'un polymère hydrosoluble, d'un polymère dépendant du pH, ou de mélanges des deux.
Un tel double enrobage fournit des comprimés de valproate de sodium stables à l'humidité, et évite en même temps l'utilisation d'excipients absorbant l'humidité dans le noyau, limitant ainsi le poids et la taille des comprimés. Le double enrobage fournit également une libération modifiée de valproate de sodium du noyau pendant une période de plus de 8 heures ; les comprimés fournissent donc un traitement au valproate de sodium par une dose unique par jour.
Le noyau de la présente invention comprend du valproate de sodium dans des quantités variant entre 80 % environ et 95 % environ du poids du comprimé. Dans les modes de réalisation préférés, la quantité de valproate de sodium utilisée est de 500 mg.
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Le noyau de la présente invention peut comporter plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique, par exemple des délitants tels que l'amidon, les dérivés cellulosiques, les gommes, les polymères réticulés et autres délitants comparables ; des liants tels que l'amidon, la gélatine, les sucres, les dérivés cellulosiques, le polyvinylpyrrolidone et autres liants comparables ; des lubrifiants tels que le silicate de calcium, le talc, le stéarate de magnésium, le dioxyde de silicium colloïdal et des mélanges de ceux-ci.
On peut citer comme exemples de liants communément utilisés l'amidon, la gélatine, les sucres tels que le sucrose, le glucose, le dextrose, la mélasse et le lactose ; l'acacia, l'alginate de sodium, les dérivés cellulosiques tels que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose etc. ; les polymères tels que la polyvinylpyrrolidone, le Veegum, le glycol polyéthylénique, les cires, etc.
Dans un mode de réalisation préféré de la présente invention, le polyvinylpyrrolidone est utilisé comme liant. Les polymères de vinylpyrrolidone ou le polyvinylpyrrolidone (PVP), également appelés Povidone, sont des polymères synthétiques constitués essentiellement de groupes linéaires 1-vinyle-2-pyrrolidinone, dont le degré de polymérisation résulte en des polymères de diverses masses moléculaires variant entre 2500 et 3000000 daltons. Le PVP est commercialisé sous les appellations Kollidon* (BASF), Plasdone# et Peristone (General Aniline). Le PVP est classifié dans différentes catégories en fonction de sa viscosité dans une solution aqueuse.
Les différentes catégories de PVP existantes sont les suivantes : PVP K-12, PVP K-15, PVP K-17, PVP K-25, PVP K-30, PVP K-60, PVP K-90 et PVP K-120. La valeur K utilisée dans la nomenclature ci-dessus est calculée à partir de la viscosité du PVP dans une solution aqueuse par rapport à
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celle de l' eau. Le polymère de vinylpyrrolidone préféré pour l'utilisation comme liant est le PVP K30, dont la masse moléculaire est approximativement de 50000 daltons.
Il peut être utilisé dans des quantités variant entre 0,5 % environ et 5 % environ du poids du noyau, de manière plus préférée entre 1 % environ et 2 % environ du poids du noyau.
La cellulose microcristalline (MCC) est utilisée dans un mode de réalisation préféré de la présente invention comme agent à effet de mèche. Elle est constituée d'une chaîne d'environ 250 molécules de glucose sous la forme d'un microcristal, constitué principalement d'agrégats de cristallite obtenus en enlevant les régions amorphes d'une substance de base en cellulose pure par dégradation hydrolytique au moyen d'un acide inorganique. La MCC a une masse moléculaire moyenne de 36000 daltons environ et existe en diverses catégories, qui diffèrent au niveau de la densité apparente, de la dimension des particules et de la teneur en humidité.
Elle est commercialisée sous les appellations Vivapur , Avicel , Vivacel , Emcocel , Fibrocel* et Tabulose*. Elle est utilisée dans des quantités variant entre 1 % environ et 5 % environ du poids du noyau, de manière plus préférée entre 3 % environ et 4 % environ du poids du noyau.
On peut citer comme exemples de lubrifiants pouvant être utilisés dans les comprimés enrobés à libération modifiée de la présente invention le talc, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le stéarate d'aluminium, l'acide stéarique, le silicate de calcium, les huiles végétales hydrogénées, le dioxyde de silicium colloïdal, le glycol polyéthylénique, les dérivés cellulosiques tels que la carboxyalkyl cellulose et ses sels alcalins, ou des mélanges de ceux-ci. Dans un mode de réalisation préféré de la présente invention, un mélange de silicate de calcium, de stéarate de magnésium et de talc est utilisé comme
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lubrifiant, dans des quantités variant entre 0,5 % environ et 5 % environ du poids du noyau.
Le noyau des comprimés enrobés à libération modifiée de la présente invention est enrobé d'une première couche d'enrobage comprenant un polymère non soluble dans l'eau, un polymère dépendant du pH ou un mélange des deux. Les polymères non solubles dans l'eau et les polymères dépendants du pH pouvant être utilisés incluent les dérivés cellulosiques non solubles dans l'eau tels que l'éthylcellulose, et diverses catégories de copolymères d'acide méthacrylique, les différentes catégories dépendant de la teneur en acide méthacrylique et de la viscosité des polymères d'acide méthacrylique. Dans les modes de réalisation préférés, le noyau est entouré d'un premier enrobage comprenant un polymère non soluble dans l'eau, tel qu'un polymère cationique basé sur du méthacrylate de diméthylaminoéthyle et d'autres esters d'acide méthacrylique neutres.
De manière préférée, le poly méthacrylate de méthyle (méthacrylate de butyle, (2diméthyl aminoéthyle) méthacrylate, méthacrylate de méthyle) 1:2:1, commercialisé dans le monde entier sous le nom de marque Eudragit E 100, est utilisé comme polymère non soluble dans l'eau. L'Eudragit E 100 fournit un film soluble dans un fluide gastrique de pH inférieur à 5, est n'est pas un polymère contrôlant le taux de libération. Il est utilisé dans des quantités variant entre 0,1 % environ et 5 % environ du poids du noyau.
Le noyau des comprimés enrobés à libération modifiée de la présente invention est en outre entouré d'une deuxième couche d'enrobage comprenant un polymère non soluble dans l'eau, si bien que l'enrobage fournit une libération contrôlée du valproate de sodium à partir du noyau. La deuxième couche d'enrobage peut en outre comprendre un polymère sélectionné dans un groupe composé d'un polymère hydrosoluble, un polymère dépendant du pH, ou des mélanges
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des deux. Les polymères non solubles dans l'eau pouvant être utilisés dans la deuxième couche d'enrobage incluent des dérivés cellulosiques tels que l'éthylcellulose, les esters de cellulose, diverses catégories de copolymères d'acide méthacrylique, ou des mélanges des deux.
Dans les modes de réalisation préférés, la deuxième couche d'enrobage comprend un mélange d'un ester de cellulose et d'un copolymère d'acide méthacrylique. De manière préférée, l'ester de cellulose utilisé est l'acétate de cellulose.
Diverses catégories d'acétate de cellulose, qui diffèrent au niveau de leur teneur en acétyle et de leur degré de polymérisation, sont commercialisées et peuvent être utilisées dans la présente invention. Il est utilisé dans des quantités variant entre 0,5 % environ et 5 % environ du poids du comprimé. Dans les modes de réalisation préférés, l'acétate de cellulose utilisé est l'acétate de cellulose de catégorie 398-10 NF, ayant une teneur en acétyle de 39,8 % et une masse moléculaire moyenne de 40000. Le copolymère d'acide méthacrylique utilisé dans la deuxième couche d'enrobage est de manière préférée un copolymère ammoniométhacrylique tel que le poly méthacrylate de méthyle (acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate triméthylammonioéthyle) (1:2:0,2), commercialisé sous le nom de marque Eudragit RL 100.
L'Eudragit RL 100 fournit un film qui fournit une libération modifiée du valproate de sodium du noyau. Il est utilisé de manière préférée dans des quantités variant entre 1 % environ et 5 % environ du poids du comprimé.
La première et la deuxième couche d'enrobage peuvent en outre contenir un plastifiant tel que le glycérol, le propylèneglycol, le glycol polyéthylénique, le sorbitol, le phtalate de diéthyle, l'huile minérale, le triacétate de glycéryle, le citrate d'éthyle et autres plastifiants comparables. Les plastifiants sont généralement utilisés dans des quantités variant entre 0,01 % environ et 1 % environ du poids du comprimé.
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Les comprimés enrobés à libération modifiée de la présente invention peuvent être obtenus par un processus dans lequel le composé hygroscopique, tel que le valproate de sodium, est mélangé avec les excipients acceptables sur le plan pharmaceutique et granulé à l'aide d'un liant et d'un solvant agglutinant. Les granules ainsi obtenus sont séchés, lubrifiés avec un lubrifiant ou un mélange de lubrifiants et compressés pour obtenir un noyau. Le noyau est ensuite enrobé d'une solution de la première couche d'enrobage. Les comprimés sont séchés puis de nouveau enrobés d'une solution de la deuxième couche d'enrobage au moyen des méthodes conventionnelles connues des personnes compétentes dans la technique. Les comprimés sont finalement séchés pour obtenir les comprimés enrobés à libération modifiée de la présente invention.
L'exemple suivant ne limite pas l'étendue de la présente invention et on l'utilise comme une illustration.
EXEMPLE 1 Les comprimés enrobés à libération modifiée de valproate de sodium sont obtenus comme indiqué dans le tableau 1 cidessous.
Tableau 1
EMI12.1
<tb>
<tb> Ingrédients <SEP> Quantité <SEP> Quantité
<tb> (mg/comprimé) <SEP> (%M/M)
<tb> Noyau
<tb> Valproate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 500 <SEP> 82,06
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> (PVP <SEP> K-30) <SEP> 6,95 <SEP> 1,14
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 24,15 <SEP> 3,96
<tb> Silicate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 15,625 <SEP> 2,56
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 6,25 <SEP> 1,03
<tb> Talc <SEP> 9,525 <SEP> 1,56
<tb> Premier <SEP> enrobage
<tb>
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EMI13.1
<tb>
<tb> Eudragit <SEP> E100 <SEP> 4,02 <SEP> 0,66
<tb> Glycol <SEP> polyéthylénique <SEP> (PEG <SEP> 6000) <SEP> 0,80 <SEP> 0,13
<tb> Talc <SEP> 3,21 <SEP> 0,53
<tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 3,21 <SEP> 0,53
<tb> Deuxième <SEP> enrobage
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> cellulose <SEP> 398-10NF <SEP> 16,83 <SEP> 2,
76
<tb> Eudragit <SEP> RL100 <SEP> 7.21 <SEP> 1,18
<tb> Citrate <SEP> d'éthyle <SEP> 3,60 <SEP> 0,59
<tb> Talc <SEP> 5,29 <SEP> 0,87
<tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 2,64 <SEP> 0,43
<tb>
Le valproate de sodium, la polyvinylpyrrolidone et la cellulose microcristalline sont passés au crible de l'American Standard for Testing an Materials (ASTM) n 60 et ont été mélangés pour obtenir un mélange uniforme. Le mélange sec est ensuite granulé en utilisant de l'eau comme agent agglutinant. La masse humide obtenue par granulation est passée au crible de l'ASTM n 20 et les granules ainsi obtenus sont séchés à une température de 60 C. Les granules séchés sont de nouveau passés au crible de l'ASTM n 20. Le silicate de calcium, le stéarate de magnésium et le talc sont passés au crible de l'ASTM n 60 et mélangés aux granules secs.
Cette masse lubrifiée est ensuite compressée en noyaux au moyen de poinçons en forme de capsule de 18 mm x 9 mm. La solution de la première couche d'enrobage est obtenue par dissolution de l'Eudragit E100 dans un mélange d'acétone et d'alcool isopropylique, avec une solution aqueuse de PEG 6000, et une dispersion de talc et de dioxyde de titane dans l'alcool isopropylique que l'on y ajoute. La solution d'enrobage est pulvérisée sur les noyaux par les méthodes conventionnelles connues des personnes compétentes dans la technique et les noyaux sont séchés. La solution de la deuxième couche d'enrobage est obtenue par dissolution de l'acétate de cellulose et de l'Eudragit RL100 dans l'acétone, avec du citrate d'éthyle et une dispersion de talc et de dioxyde de titane dans l'alcool isopropylique que l'on y ajoute.
Elle est
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pulvérisée sur les noyaux par les méthodes conventionnelles connues des personnes compétentes dans la technique. Les noyaux avec le double enrobage sont ensuite séchés pour obtenir les comprimés enrobés à libération modifiée de la présente invention.
Les comprimés enrobés à libération modifiée de valproate de sodium ainsi obtenus sont soumis à des tests de dissolution au moyen de l'appareil Type I de la Pharmacopée des Etats Unis, en utilisant 900 ml d'eau distillée comme moyen de dissolution, à 100 tr/mn. Les résultats de ce test de dissolution sont répertoriés dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2
EMI14.1
<tb>
<tb> Durée <SEP> (heures) <SEP> % <SEP> de <SEP> médicament <SEP> libéré
<tb> (t <SEP> écart <SEP> type)
<tb> 2 <SEP> 38,81 <SEP> ¯ <SEP> 11,16
<tb> 4 <SEP> 67,37 <SEP> 13,01
<tb> 8 <SEP> 86,75 <SEP> 8,73
<tb> 12 <SEP> 95,45 <SEP> ¯ <SEP> 4,75
<tb>
On a décrit cette invention par référence à des modes de réalisation spécifiques et à des fins d'illustration uniquement que l'on ne doit pas considérer comme une limite à l'esprit ou à l'étendue de l'invention.