CN1474687A - 基于抗高血糖药微胶囊的延时释放药物 - Google Patents

基于抗高血糖药微胶囊的延时释放药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于延时释放抗高血糖药(二甲双胍)活性成分的口服盖仑制剂形式。该药物能够通过克服吸收窗旁路和活性成分大量局部化释放问题而获得持续24小时的有效治疗保护。因此，该药物包含几千个抗高血糖药(二甲双胍)微胶囊，每个微胶囊由包含至少一种抗高血糖药的囊心和涂敷于该囊心并使该抗高血糖药在体内延时释放的包衣膜组成。该微胶囊的粒径分布范围为50－100微米。转运动力学的可重复性和因此的生物利用率是非常高的。这导致患者发生高血糖或低血糖的危险较小。本发明还涉及该药物的制备和多个所述微胶囊用于制备抗高血糖药物的用途。本发明可应用于II型糖尿病的治疗。

Description

基于抗高血糖药微胶囊的延时释放药物
本发明的领域是能使抗高血糖药活性成分延时释放的口服药物剂型。更具体地，本发明涉及一种新的可以通过口服途径给药并能使双胍如二甲双胍或丁二胍或这些化合物的任何可药用盐如盐酸二甲双胍延时释放的药物。
术语“延时释放口服药物剂型”理解为意指与相同途径给药的常规药物剂型相比能减缓活性成分释放的口服药物剂型。此定义由欧洲药品评价机构在其1999年7月29日的“释放模式改变的产品质量”的注释中给出。
此定义排除延迟释放口服药物剂型，即能使活性成分在给药后延迟一般预定的时间才释放的药物剂型，这种释放等同于常规药物剂型的释放，是由于时间滞后而没有改变其它药代动力学参数(1999年7月29日的“释放模式改变的产品质量”的注释，欧洲药品评价机构)。
现有技术包括许多目标为延长治疗作用的持续时间和改善患者的舒适度并可观测其剂量的生产延时释放形式的药品的技术建议。但是，极少研究专注于研制控释抗高血糖药剂型。
这些抗高血糖药，特别是盐酸二甲双胍，在胃肠道的远端表现出低的内在渗透性。因此它的吸收基本上发生在胃肠道上部。它的口服生物利用率的数量级为40-60％，其在剂量增大时减小，这表明该吸收是可饱和的或受渗透性和转运时间的限制。表现出吸收限于胃肠道上部的产品，称为“具有吸收窗”，被认为不适于采取延时释放口服剂型。这些产品通过常规延时释放系统的给药可能实际上表现为血浆浓度在治疗阈以下和因此治疗无效。
这些抗高血糖药如盐酸二甲双胍的另一特征是它们在水中非常高的溶解度：在25℃下大于300g/l。当想要获得表现出释放速率低并且完全受控而不突然释放(崩释效应)的制剂时这会产生问题。为了克服这一点，一般需要使用大量的聚合物形成能够充分地减缓二甲双胍释放的基质或屏障以产生目标血浆浓度曲线，在这种情况下，制剂师对促成整体剂型非常感兴趣，这种剂型提供较小的活性成分扩散表面积。
此外，活性成分的日剂量可以是1克数量级。特别是对于二甲双胍的情况。其结果是二甲双胍的延时释放剂型可能是大尺寸的。这种大的整体单位剂型可能经历随机的胃排空，并因此可能对其停留在吸收窗上游的时间控制较差。这导致在数量和持续时间方面活性成分的吸收变得随机和不易控制。对于抗高血糖药，这种类型的频繁受挫(旁路)的结果是血糖可能得不到正确的控制，这可能对糖尿病患者具有极其有害的后果。
还发现此大整体药物剂型可能堵塞在胃肠道的迂曲和转角处。于是发生大量和高度局部化的活性成分释放(剂量倾倒)，活性成分不仅不能按照目标曲线被吸收，而且还会导致大量释放点处的组织局部损伤。
因此，现有技术仅公开了能够在胃中保留某些时间(胃停留)，从而在其吸收窗上游释放二甲双胍的整体剂型。
专利申请WO 98/55107公开了包含由高分子量亲水聚合物(聚氧乙烯)形成的基质的二甲双胍片剂。一旦摄入，此基质便膨胀至大尺寸(如7.2mm直径×8.8mm长度)，促进其胃停留，同时限制二甲双胍的溶出速率。
专利WO 99/47125公开了由以下物质形成的控释整体片剂：
-包含以下物质的片芯：
●抗高血糖活性成分(二甲双胍)，
●不溶于水的粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮)，
●促吸收剂(胆汁盐)，
-包被片芯并穿有至少一个孔的半透膜(不溶性纤维素衍生物)。
传统地，在片剂制备技术中，由通过湿造粒法(也就是说使用上述粘合剂团聚二甲双胍微粒)制备的未包衣的颗粒而得到WO99/47125的片剂。颗粒的尺寸明显大于原料二甲双胍微粒。
认为这种药物剂型的治疗作用在饱食口服后能持续24小时。这种药物剂型的一个缺点是存在吸收促进剂，此吸收促进剂可能削弱肠壁，并可能在长期给药过程中具有不良的副作用。
另一个缺点是这种“片剂”剂型具有可变的胃停留时间，这与微粒药物剂型不同，其停留时间通过大量的微粒而保持平衡。
专利WO 99/47128公开一种延时释放口服药物剂型，此剂型能够延长在胃中的停留。
它是一种适于在水中有高溶解度并表现出限于胃肠道上部的吸收窗的活性成分(二甲双胍)的剂型。这是一种两相系统，包括：
一种由负载有AP的单独颗粒形成的颗粒状内相。这些颗粒的显著特征是它们没有包衣且包含一种或多种可为以下物质的赋形剂：
○疏水性聚合物：(甲基)丙烯酸的共聚物(Eudragit)、乙基纤维素，
○和/或亲水性聚合物：羧甲基纤维素钠或藻酸钠，
○和/或其它疏水性化合物：蜡、脂肪醇、脂肪酸酯，
和外固体连续相，其中包埋内相颗粒，此外连续固体相包含：
○一种或多种亲水聚合物：[羧丙基甲基纤维素-HPMC-(粘度为5cps和1×105cps)、微晶纤维素]，
○和/或一种或多种疏水聚合物，
○和/或一种或多种其它疏水化合物(蜡、脂肪醇、脂肪酸酯)。
这种药物剂量系统优选为椭圆形片剂形式。它表现出通过尺寸增大效应而在胃肠道上部(胃/小肠)的停留时间增加，但并不达到导致堵塞的上限。
这种药物剂型的一个缺点是它表现出可变的胃停留时间，这与微粒药物剂型不同，其停留时间通过大量的微粒而保持平衡。
而且，WO 99/47128的该药物剂量系统(优选片剂)可能在胃环境中具有低机械强度。在这种情况下，AP的释放将不再受控。
这三项发明涉及必须就这样被摄入的大整体剂型。因此
○对于1g剂量的二甲双胍：专利WO 98/55107提供存在于4粒明胶胶囊中的8片10.4×6.6mm片剂；
○对于1g剂量的二甲双胍：专利WO 99/47128提供2片大椭圆形片剂；
○对于850mg剂量的二甲双胍：专利WO 99/47125提供直径为12mm的片剂；
这些剂型对于吞咽困难的患者可能遇到依从性问题。而且，从这些系统得到的血浆浓度曲线受到胃停留时间的高度制约，这可能是个体间差异大的原因。整体系统受到且有时突显这些个体间差异的影响，可能导致在并非可忽略部分的受治疗人群中治疗无效。
最后，这些药物剂量系统能导致吸收窗被绕过(旁路)的问题或活性成分局部蓄积并导致损伤的问题。
PCT申请WO 96/11675公开了用于经口给予活性成分的药物和/或营养微胶囊，除外阿司匹林且没有任何关于特定类别的活性成分即抗高血糖药特别是二甲双胍的细节。这些药物微胶囊由活性成分的微粒(不特指抗高血糖药)构成，各自被包含至少一种成膜聚合物P1、至少一种含氮聚合物P2、至少一种增塑剂和至少一种表面活性剂和/或润滑剂的包衣膜覆盖。WO 96/11675的药物微胶囊没有解决抗高血糖药持续24小时的治疗作用范围和在胃肠道上部的吸收窗的具体问题，所述药物极溶于水且每次服药时必须摄入高剂量(每天1g)。
文献WO 00/28989公开了包含多个颗粒囊心的明胶胶囊形式的延迟释放组合物，所述颗粒囊心包含胰岛素增敏剂和另一种抗糖尿病药，此抗糖尿病药可以是双胍，如二甲双胍。此颗粒囊心可以被肠溶组合物，特别是由成膜聚合物如Eudragit L1OO-55组成的组合物包被。但是，此文献没有公开以能够延长抗高血糖活性成分释放的微颗粒形式提供的可口服给药的抗高血糖药。
在现有技术的这种状况下，本发明的一个基本目的是提供一种新的用于口服抗高血糖活性成分的药物剂量系统，此系统必须能够获得持续24小时的有效治疗范围同时克服吸收窗旁路和活性成分大量局部释放的问题。
本发明的一个目的是提供一种由大量(几千数量级)的抗高血糖药微胶囊，特别是二甲双胍微胶囊组成的药物剂型，这种微胶囊的多数性在统计学上提供了抗高血糖药(二甲双胍)在整个胃肠道转运动力学的良好可重复性。这导致更好地控制其生物利用率，从而降低患者发生高血糖或低血糖的危险。
本发明的一个目的是提供一种延时释放的抗高血糖药特别是二甲双胍多微胶囊药物剂型，这种药物剂型由可分散在液体或口中的片剂、泡腾片剂或在药袋中的散剂构成。
本发明的另一目的是提供一种延时释放的抗高血糖药特别是二甲双胍多微胶囊剂型，它在口服之后导致在超过大约6小时以后的血浆峰。
本发明的另一目的是提供一种延时释放的抗高血糖药特别是二甲双胍多微胶囊剂型，此剂型的生物利用率不因饱食服药而降低。
本发明的另一目的是提供一种延时释放的抗高血糖药特别是二甲双胍多微胶囊剂型，此剂型对于活性成分每天一次或两次给药可提供充足的治疗有效覆盖范围。
本发明的另一目的是获得一种多微胶囊系统，此系统使抗高血糖药品在体外的释放在8小时以上，同时避免使用大量聚合物，活性成分的含量保持相当于实际上甚至高于整体剂型。
本发明的另一目的是提供一种简单而经济的制备上述多微胶囊药物剂型的方法。
上述目的通过本发明实现；本发明首先提供一种基于至少一种可以通过口服途径给药的抗高血糖药的药物，其特征在于：
■它包含多个微胶囊，每一微胶囊由一个含有至少一种抗高血糖药的囊心和涂敷于此囊心并能够延长抗高血糖药在体内释放的包衣膜组成，
排除由肠溶组合物构成的包衣膜和具有以下组成的包衣膜：
1-至少一种成膜聚合物(P1)，此聚合物不溶于胃肠道液体，存在的比例为基于包衣组合物总质量干重的50-90％，优选50-80％，并由至少一种不溶于水的纤维素衍生物即乙基纤维素和/或醋酸纤维素组成；
2-至少一种含氮聚合物(P2)，所述聚合物存在的比例为基于包衣组合物总质量干重的2-25％，优选5-15％，并由至少一种聚丙烯酰胺和/或一种聚-N-乙烯酰胺和/或一种聚-N-乙烯内酰胺，即聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮组成；
3-至少一种增塑剂，所述增塑剂存在的比例为基于包衣组合物总质量干重的2-20％，优选4-15％，并由至少一种以下化合物组成：甘油酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、癸二酸酯、十六烷醇酯、蓖麻油、水杨酸和角质素(cutin)；
4-和任选地至少一种表面活性剂和/或润滑剂，其存在的比例为基于包衣组合物总质量干重的2-20％，优选4-15％，并选自阴离子表面活性剂，即脂肪酸(优选硬脂酸和/或油酸)的碱金属或碱土金属盐；和/或非离子型表面活性剂，即聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；和/或润滑剂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，或如硬脂基富马酸钠和/或山萮酸甘油酯；所述表面活性剂和/或润滑剂可以包含仅一种上述产品或其混合物；
■这些微胶囊的粒径为50-1000微米，优选100-750微米，更优选200-500微米。
术语“肠溶组合物”理解为意指赋予包衣耐酸性pH(胃pH)并可以在pH升高时释放活性成分的组合物。
因此，本发明的药物特别适于具有以下特征的抗高血糖活性成分：具有位于胃肠道上部(胃和小肠起始处)的吸收窗，极易溶于水且其剂量的数量级为1g/天，每次服药时需要摄入大量产品。
这种采取由多个微胶囊组成的“多微胶囊”药物剂型的药物由于统计学原因必定限制吸收窗被绕过的危险并消除活性成分局部蓄积的危险。这导致抗高血糖药在吸收窗中的最佳吸收，其吸收量和持续时间可以保证治疗作用覆盖至少12小时，可实现所有的治疗安全性(控制血糖)。这是因为大量的颗粒(如数量级为10000)使得可重复的分布成为可能，从而降低发生高血糖和低血糖的危险。
本发明更特别涉及的抗高血糖药选自二甲双胍及其盐，如盐酸二甲双胍。
附图1和2是本发明药物的几种构成性微胶囊的照片(分别在溶出试验之前和之后，参见以下实施例)。这些照片清楚显示每一单独的微胶囊包含一个包裹在包衣膜内的囊心，所述包衣膜控制抗高血糖活性成分的延时释放。
每一微胶囊的尺寸小于1mm，实际为200-500μm，如可从图1的照片中明显看出。应该强调的是这不是抗高血糖药微粒团聚成尺寸大于1mm的颗粒和基质由聚合物粘合剂形成的情况。
本发明的药物涉及干粉剂型或液体悬浮液剂型或可选择地在口中或液体中崩解的剂型。
实际上，本发明的药物可以归类为新的“微胶囊”药物剂量系统，其目的是易于口服并能够延长体内释放，从而保证治疗作用覆盖至少12小时，优选至少24小时。
优选选择微胶囊的尺寸和包衣，使得在其它条件相同的情况下，其在饱食口服期间的生物利用率至少等于其在空腹口服期间的生物利用率。
根据本发明的优选特征，设计微胶囊的包衣膜以使得在摄入给定剂量的抗高血糖药之后，对应于血浆浓度对时间函数曲线上最大血浆浓度的时间(Tmax)大于或等于6小时，而由曲线下面积(AUC)确定的生物利用率大于或等于由相同剂量的即释抗高血糖药所得到的生物利用率的60％，优选80％。
这种类型的曲线，其中血浆浓度作为摄入后经过时间的函数，描述了药物的治疗覆盖范围和治疗有效性。有理由认为它们完全满足本发明的微胶囊和抗高血糖药的记录。
因此，本发明的药物单独或与其它抗糖尿病药如胰岛素组合在II型糖尿病的治疗方面提供非常有利的前景。
令人惊奇地和意外地，本发明的口服多微胶囊药物剂量系统不需要使用相对抗高血糖药的质量来说大量的赋形剂聚合物，这与已知的大体积整体类型的药物剂量系统的情况相反。
因此，本发明有利地提供微胶囊中的抗高血糖药物的平均质量分数大于50％，优选大于或等于60％。
本发明所解决的技术问题更具体地是抗高血糖药特别是选自双胍类的抗高血糖药优选选自包括二甲双胍和丁二胍及其盐在内的双胍类，特别优选二甲双胍及其盐所遇到的问题。
本发明的药物还可以由通过将包衣膜溶于含水介质所导致的抗高血糖药的体外释放特征来定义。其结果是，在已知根据药典为II型溶出试验的体外溶出试验中，抗高血糖药的溶出延续至少8小时，优选至少20小时。
本发明的多微胶囊药物可以以多种药物剂型存在，特别包括：
-可以在口中崩解的片剂，
-可以在液体(水)中泡腾崩解的片剂，
-可以在液体(水)中崩解的片剂，
-装在药袋中的给定剂量的粉末，
-在液体(水)中的微胶囊悬浮液，
-包含由微胶囊形成的粉末的明胶胶囊
根据本发明的一个具体但非限定性的实施方案，多微胶囊药物由一种药物剂型构成，其中抗高血糖药的剂量为800-1200mg，优选900-1100mg，更优选数量级为1000mg。
根据可有助于在给药后24小时维持血糖在可接受水平的有效剂量，这种剂量特别适于治疗II型糖尿病。
这种多微胶囊药物中抗高血糖药剂量为800-1200mg，优选900-1100mg，更优选数量级为1000mg，它有利地由数千个上述的微胶囊组成，这种多数性提供抗高血糖药胃肠转运的良好可重复性，从而降低患者发生低血糖或高血糖的危险。
为了给出微胶囊的某些结构细节，指定该微胶囊的囊心可以是例如包含抗高血糖药和造粒赋形剂的颗粒和/或抗高血糖药微粒，优选单晶。
在微胶囊的囊心中，抗高血糖药可以与一种或多种赋形剂组合使用。这种情况特别发生在囊心由颗粒组成时。那时使用的赋形剂为在造粒中常用的赋形剂。
实际上，每一颗粒上的膜包衣沉积物可以由本领域技术人员已知用于制备延时释放剂型的一种或多种成膜大分子组成。例如，它可以选自以下系列(非穷举性列举)：纤维素醚、纤维素醚/酯、纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、二醋酸纤维素和三醋酸纤维素、醋酸纤维素/丙酸纤维素，醋酸纤维素/丁酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、蜡和醋酸乙烯酯共聚物。
优选成膜大分子为乙基纤维素、EudragitRS、EudragitRL或醋酸纤维素。
更优选使用纤维素衍生物与至少一种可药用亲水聚合物的组合。
纤维素衍生物的质量分数有利地为30-90％，更有利地为50-80％。膜包衣还可以包含常用作增塑剂的赋形剂。它们可以选自以下非穷举列单：乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰化甘油酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、甘油一硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯(enzoate)、柠檬酸盐(citrate)、柠檬酸酯(citric acid ester)、甘油三乙酸酯、植物油、甘油山梨醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯或甘油三丁酸酯；
可以将其它常用的赋形剂引入包衣，如可溶性或不溶性填充剂(滑石、无机盐、糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等等)、润滑剂、染料或色素。
根据另一方面，本发明针对制备上述药物的方法。
此方法包括：
Figure A0181904200141
使用包含抗高血糖药和造粒赋形剂的颗粒或者基本上纯的抗高血糖药微粒，优选抗高血糖药单晶；
Figure A0181904200151
然后在这些颗粒和/或这些微粒上喷涂包含一种或多种选自以下产品的包衣溶液：
-成膜大分子，优选选自：纤维素醚、纤维素醚/酯、纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、二乙酸纤维素和三乙酸纤维素、醋酸纤维素/丙酸纤维素、醋酸纤维素/丁酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、蜡和醋酸乙烯酯共聚物；
特别优选乙基纤维素、EudragitRS、EudragitRL和醋酸纤维素；
-增塑剂，优选选自以下非穷举列单：乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰化甘油酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、甘油一硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯(enzoate)、柠檬酸盐(citrate)、柠檬酸酯(citric acidester)、甘油三乙酸酯、植物油、甘油山梨醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯或甘油三丁酸酯；
-和任选地其它赋形剂，选自可溶性或不溶性填充剂(滑石、无机盐、糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、润滑剂、染料或色素；
此方法使用为此目的提供的且为本领域技术人员已知的技术，如其中采用Glatt的Wurster系统或Aeromatic的Precisiocoater系统。
如上所述，能够形成微胶囊囊心的颗粒通过常规的制粒技术得到。
所用的造粒赋形剂对本领域技术人员来说是已知的，且特别是以上例举的赋形剂。
此方法的创新特征是由所用的材料和仔细选择的物理参数的组合所产生的。
本发明还提供对于在本说明书开始处提到的问题的解决方案，所述问题即：吸收窗被绕过(旁路)、抗高血糖药大量和局部释放，可以容易吞咽的药物剂型，从持续至少12小时的有效和特定治疗作用覆盖范围(控制血糖)角度出发的一切要求，
本发明使用多个微胶囊：
◆每个胶囊由一个含有至少一种抗高血糖药的囊心和涂敷于此囊心并能够延长抗高血糖药在体内释放的包衣膜组成，
◆其粒径为50-1000微米，优选100-750微米，更优选200-500微米；
用于制备基于至少一种可以通过口服途径给药的抗高血糖药的药物，所述药物可以容易地吞咽并有助于以可靠的方式持续至少12小时控制血糖(低血糖或高血糖危险降低)，同时限制旁路、抗高血糖药蓄积以及局部和大量释放的问题。
本发明的另一主题涉及一种用于治疗II型糖尿病的方法，其中此方法求助于以上定义的药物(产品本身或由上述方法得到的产品)。
以下的实施例可以用于更好地理解本发明和所有这些优点与所有可供选择的实施方案。
实施例
附图说明：
-图1和2分别是在以下实施例中所采用和定义的溶出试验之前和之后的微胶囊的照片。
-图3是实施例1的二甲双胍微胶囊的溶出百分率(溶出试验)对时间的函数的曲线。
-图4是实施例2的二甲双胍微胶囊的溶出百分率(溶出试验)对时间的函数的曲线。
实施例1：
将159.5g硬脂酸和159.5g乙基纤维素溶于保持在50℃的2870g异丙醇。将此溶液喷涂于装到Glatt GPCG1喷雾包衣器中的平均直径为100-200μm的700g二甲双胍·盐酸晶体上。膜包衣条件为：产品温度：38-42℃，喷雾速率：10g/min，雾化压力：2巴。
根据药典的II型溶出试验，在pH 6.8保持在37℃并以10转/分钟搅拌的KH2PO4/NaOH缓冲介质中测试所得的微胶囊。
结果是溶出试验没有改变微胶囊外形。这证明它们实际上包含包衣，二甲双胍在溶出试验期间通过此包衣扩散，而且此包衣不受溶出影响。
所得的溶出曲线如下：
表1
    时间(小时)     溶出的二甲双胍(％)
    2     14.7
    4     34.4
    8     69.4
    12     87.5
    16     94.3
    20     97.1
图3显示了在此实施例中制备的产品的溶出曲线。
实施例2：
将51.13g乙基纤维素和5.73g蓖麻油溶于393g丙酮与262g异丙醇的混合物。将该溶液喷涂于装到Niro CCl喷雾包衣器中的平均直径为200-500μm的200g二甲双胍·盐酸晶体上。膜包衣的条件为：产品温度：38-42℃，喷雾速率：4g/min，雾化压力：1巴。
根据药典的II型溶出试验，在pH 6.8保持在37℃并以10转/分钟搅拌的KH2PO4/NaOH缓冲介质中测试所得的微胶囊。
所得的溶出曲线如下：
表2
    时间(小时)     溶出的二甲双胍(％)
    2     29.4
    4     56.0
    8     85.2
    12     93.6
    16     96.9
    20     98.7
图4显示了在此实施例中制备的产品的溶出曲线。
实施例3：
12名健康受试者在250ml饮食之后服用两颗尺寸为00的明胶胶囊(每颗包含500mg在实施例2中所述微胶囊中的包衣的二甲双胍)或者4片Glucophage片剂(每片包含250mg二甲双胍)。
在给药后0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24和36小时取血样以分析二甲双胍浓度。
平均血浆浓度曲线表明对应于血浆浓度最大值的时间有所增加，这是在没有非常明显地降低生物利用率(由基点和36小时之间的血浆浓度曲线下面积评价)的情况下实现的。
主要药代动力学参数列在下表3中。
表3
 Tmax(h) Cmax(ng/ml) AUC 0-36h(ng.h/ml) 相对生物利用率(％)
Glucophage 3.5 1280 10500 100
实施例2的微胶囊 7.1 1015 9660 92
因此在通过口服途径施用二甲双胍治疗糖尿病的领域中本发明的微胶囊代表显著的进步。

Claims (13)

1.基于至少一种可以通过口服途径给药的抗高血糖药的药物，其特征在于：
*它包含多个微胶囊，每一个微胶囊由含有至少一种抗高血糖药的囊心和涂敷于该囊心并能使该抗高血糖药在体内延时释放的包衣膜组成，
排除由肠溶组合物构成的包衣膜和具有以下组成的包衣膜：
1-至少一种不溶于胃肠道液体的成膜聚合物(P1)，其存在比例为基于该包衣组合物总质量干重的50-90％，优选50-80％，并由至少一种不溶于水的纤维素衍生物即乙基纤维素和/或醋酸纤维素组成；
2-至少一种含氮聚合物(P2)，其存在比例为基于该包衣组合物总质量干重的2-25％，优选5-15％，并由至少一种聚丙烯酰胺和/或一种聚-N-乙烯酰胺和/或一种聚-N-乙烯内酰胺，即聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮组成；
3-至少一种增塑剂，其存在比例为基于该包衣组合物总质量干重的2-20％，优选4-15％，并由至少一种以下化合物组成：甘油酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、癸二酸酯、十六烷醇酯、十六烷醇酯、蓖麻油、水杨酸和角质素；
4-及任选地至少一种表面活性剂和/或润滑剂，其存在比例为基于该包衣组合物总质量干重的2-20％，优选4-15％，并选自阴离子表面活性剂，即脂肪酸优选硬脂酸和/或油酸的碱金属或碱土金属盐；和/或选自非离子型表面活性剂，即聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；和/或选自润滑剂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，或者如硬脂基富马酸钠和/或山萮酸甘油酯；所述表面活性剂和/或润滑剂可能包含仅一种上述产品或包含上述产品的混合物；
*这些微胶囊的粒径为50-1000微米，优选100-750微米，更优选200-500微米。
2.权利要求1的药物，其特征在于选择微胶囊的大小和包衣使得在其它条件相同时，所述药物在饱食口服期间的生物利用率至少等于其在空腹口服期间的生物利用率。
3.权利要求1或2的药物，其特征在于微胶囊中抗高血糖药的平均质量分数大于50％，优选大于或等于60％。
4.权利要求1-3之任一项的药物，其特征在于所述抗高血糖药选自双胍类，优选包括二甲双胍和丁二胍及其盐的双胍类，特别优选二甲双胍及其盐。
5.权利要求1-4之任一项的药物，其特征在于在已知为根据药典的II型溶出试验的体外溶出试验中，抗高血糖药的溶出延续至少8小时，优选至少20小时。
6.权利要求1-5之任一项的药物，其特征在于它以片剂、散剂、悬浮液或明胶胶囊的形式存在，其中片剂可以在口中崩解，或者在液体中通过泡腾或不通过泡腾而崩解。
7.权利要求1-6之任一项的药物，其特征在于它由一种药物剂型构成，该剂型中抗高血糖药的剂量为800-1200mg，优选900-1100mg，更优选数量级为1000mg。
8.权利要求1-7之任一项的药物，其特征在于此多微胶囊药物由几千个前述权利要求所定义的微胶囊组成，这种多数性提供抗高血糖药胃肠转运的良好可重复性，从而降低患者发生低血糖或高血糖的危险。
9.权利要求1-8之任一项的药物，其特征在于该微胶囊的囊心是包含抗高血糖药和造粒赋形剂的颗粒和/或基本上纯的抗高血糖药微粒，优选抗高血糖药单晶。
10.权利要求1-9之任一项的药物，其特征在于所述包衣膜包含一种或多种选自以下的产品：
-成膜大分子，优选选自：纤维素醚、纤维素醚/酯、纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、二醋酸纤维素和三醋酸纤维素、醋酸纤维素/丙酸纤维素、醋酸纤维素/丁酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、蜡和醋酸乙烯酯共聚物；
特别优选乙基纤维素、EudragitRS、EudragitRL和醋酸纤维素；
-增塑剂，优选选自以下非穷举性清单：乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰化甘油酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、甘油一硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、柠檬酸盐、柠檬酸酯、甘油三乙酸酯、植物油、甘油山梨醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯或甘油三丁酸酯；
-和任选地选自以下的其它赋形剂：可溶性或不溶性填充剂(滑石、无机盐、糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、润滑剂、染料或色素。
11.权利要求10的药物，其特征在于构成膜包衣的成膜大分子是纤维素衍生物和至少一种可药用亲水聚合物的组合，其中纤维素衍生物的质量分数优选为30-90％，更优选为50-80％。
12.制备权利要求1-9之任一项的药物的方法，其特征在于所述方法包括：
Figure A0181904200051
采用包含抗高血糖药和造粒赋形剂的颗粒或者基本上纯的抗高血糖药微粒，优选抗高血糖药单晶；
然后在这些颗粒和/或这些微粒上喷涂包含一种或多种选自以下产品的包衣溶液：
-成膜大分子，优选选自：纤维素醚、纤维素醚/酯、纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、二乙酸纤维素和三乙酸纤维素、醋酸纤维素/丙酸纤维素、醋酸纤维素/丁酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、蜡和醋酸乙烯酯共聚物；
特别优选乙基纤维素、EudragitRS、EudragitRL和醋酸纤维素；
-增塑剂，优选选自以下非穷举性清单：乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰化甘油酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、甘油一硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、柠檬酸盐、柠檬酸酯、甘油三乙酸酯、植物油、甘油山梨醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯或甘油三丁酸酯；
-和任选地选自以下的其它赋形剂：可溶性或不溶性填充剂(滑石、无机盐、糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、润滑剂、染料或色素。
13.多个微胶囊的用途：
◆每个微胶囊由含有至少一种抗高血糖药的囊心和涂敷于该囊心并能够延长该抗高血糖药在体内释放的包衣膜组成，
◆且其粒径为50-1000微米，优选100-750微米，更优选200-500微米；
用于制备基于至少一种可以通过口服途径给药的抗高血糖药的药物，所述药物可以容易地吞咽并有助于以可靠的方式持续至少12小时控制血糖，同时限制旁路、抗高血糖药蓄积和局部与大量释放的问题。
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