KR20050026518A - 용해도가 낮은 활성 성분을 변형 방출시키는 경구 전달용마이크로캡슐 - Google Patents

용해도가 낮은 활성 성분을 변형 방출시키는 경구 전달용마이크로캡슐 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수-난용성 활성 성분(혈당 강하제 제외)의 산업적 재생에 적합한, 신뢰성있는 변형 방출을 위한 마이크로캡슐에 관한 것이다. 상기 마이크로캡슐 각각은 난용성 활성 성분의 코어 및 상기 코어에 적용되는 코팅 필름을 포함한다. 이들의 평균 직경은 1000 미크론 미만이다. 코팅 필름은 위장관액에 불용성인 필름 형성 중합체 (P1), 수용성 중합체 (P2), 가소제 (PL) 및 임의로, 윤활 계면활성제 (TA)를 함유한다. 상기 코팅 필름은 마이크로캡슐의 총 건조 중량의 4% p/p 이상이며, 성분 P1, P2, PL은 하기 특징을 만족한다: 총 코팅 중량에 대한 P1의 질량 비율은 40 내지 90 건조 중량%이며; PL/P1+P2의 질량 비율은 15 내지 60 건조 중량%이며; PL/P1+PL의 질량 비율은 1 내지 30 건조 중량%이다. 또한, 본 발명은 제약 제제에 있어서 상기 마이크로캡슐의 용도에 관한 것이다.

Description

용해도가 낮은 활성 성분을 변형 방출시키는 경구 전달용 마이크로캡슐{Microcapsules with Modified Release of Active Principles with Low Solubility for Oral Delivery}
본 발명의 분야는 의약 및(또는) 영양 활성 성분(AP)을 변형 방출시키는, 경구 투여용 시스템이다.
본 발명은 또한 용해도가 낮은 1종 이상의 활성 성분을 함유하는, 경구 투여용 마이크로캡슐에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 마이크로캡슐을 함유하는 의약품 및 의약품을 제조하는데 있어서 상기 마이크로캡슐의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서, "변형 방출(modified release)"은 제형이 (생체내 또는 시험관 내에서) 그의 용해 매질에 접촉하자 마자 시작하는 활성 성분의 방출 또는 소정 범위의 시간 후에, 예를 들면, 0.5 내지 수 시간 범위의 시간 후에 비로소 시작되는 활성 성분의 방출을 구별하지 않고 지칭한다. 따라서, 본 발명의 목적을 위하여, 방출의 연장은, 전형적으로는 수 시간이고 예를 들어 0.25 내지 20시간 연장될 수 있는 활성 성분의 50%에 대한 방출 시간에 상응한다.
"낮은 용해도"라는 표현은 수 용해도가 25℃에서 10g/l 미만인 활성 성분에 관한 것이다.
보다 정확하게는, 본 발명은 용해도가 낮은 활성 성분을 함유하고 활성 성분의 방출을 제어하는 중합체 층으로 코팅된 코어로 구성된 다수의 마이크로캡슐을 포함하는, 용해도가 낮은 활성 성분의 방출을 연장시키는 제제에 관한 것이다.
다양한 변형 방출 시스템 중에서, 평균 직경이 1000 미크론 미만인 저장소 형태(reservoir type)의 마이크로캡슐을 다수 포함하는 변형 방출 제약 시스템이 특히 바람직하다. 실제로, 이러한 시스템에서, 투여되는 활성 성분의 용량은 다수의 마이크로캡슐 사이에 분포되고(500 mg 용량 및 400 미크론 직경에 대하여 전형적으로는 10000개), 그 결과 다음과 같은 고유 이점을 갖는다:
· 상이한 변형 방출 프로파일을 갖는 마이크로 캡슐 혼합물을 사용함으로써, 수 개의 방출 파를 나타내거나, 다양한 분율의 적절한 조절을 통하여 활성 성분의 일정한 혈장 농도를 제공하는 방출 프로파일을 얻을 수 있다.
· 다수의 입자가 사용되는 본 발명의 경우에서는 위 배출 시간이 통계적으로 보다 재현성이 있으므로, 위 배출 시간의 가변성에 대한 감수성이 보다 낮다.
· 조직이 고 용량의 활성 성분과 접촉한 경우, "용량 덤핑(dose dumping)"이 회피된다. 실제로 각각의 마이크로캡슐은 매우 낮은 용량의 활성 성분(들)만을 함유한다. 따라서, 공격적인 활성 성분(들)의 국부적 과농도화에 의한 조직 악화의 위험이 회피된다.
· 본 발명의 "멀티마이크로캡슐" 시스템에서는 하나 이상의 활성 성분을 갖는 몇 가지의 제형(속방출 및/또는 지연 방출 및/또는 연장 방출)을 조합할 수 있다.
· 활성 성분의 분해가 유도되지 않는다.
· 위장관의 상부에서 마이크로캡슐에 의해 소비된 시간이 연장될 수 있으며, 이는 흡수 윈도우의 전방을 통과할 때 활성 성분(들)에 의해 소비된 시간의 증가를 보장하고, 따라서 활성 성분(들)의 생체 이용율을 최대화한다.
그러나, 활성 성분의 용해도가 낮은 경우, 마이크로캡슐 변형 방출 형의 생산은 실질적인 어려움에 직면한다.
각각의 마이크로캡슐을 둘러싼 코팅 필름을 통한 활성 성분의 확산은, 마이크로캡슐의 내부 및 외부 사이에 형성된 용해된 활성 성분의 농도 구배의 작용에 의해 일어난다. 즉, 방출을 추진하는 것은 마이크로캡슐의 내부 및 외부 사이의 활성 성분의 삼투압 차이이다. 활성 성분의 내부 농도는 포화 농도이다. 이 경우, 활성 성분의 외부 농도는 통상적인 조건 하에서는 무시할 만한 수준이다("싱크(sink)"로 지칭됨). 따라서, 방출의 추진은 활성 성분의 포화 농도, 즉, 그의 용해도와 직접적으로 관련이 있다.
용해도가 낮은 활성 성분에 있어서, 활성 성분의 포화 농도는 비교적 낮고, 따라서 활성 성분의 외부로의 확산은 심지어 코팅 필름이 매우 두껍지 않은 경우에 도 선험적으로 매우 낮다.
더욱이, 어떠한 경우든지, 얇은 코팅 필름에 대해서는 다음과 같은 문제점이 존재한다:
(a) 매우 얇은 코팅 필름의 침착은 고르지 않다: 너무 두꺼운 영역 옆에 갭이 존재하고, 활성 성분의 방출이 연장되지 않는다.
(b) 매우 얇은 침착물의 가공을 산업적으로 제어하기가 매우 곤란하고, 비교적 재현성이 없게 된다.
더구나, 더 두꺼운 코팅 필름에 대해서는, 활성 성분의 방출이 극히 느리거나, 심지어 방출이 존재하지 않는다.
이 기술적 문제는, 활성 성분(특히, 점증적으로 광범위한 활성 성분)의 경구 투여를 위한 제약 시스템에 요구되는 다음과 같은 다른 세부사항을 손상시키지 않아야 한다는 점에서, 해결하기가 더욱 더 곤란하다:
- 자연 체류 시간(3시간 +/- 1)에 의해 허용되는 것보다 현저히 더 긴 시간에 걸친 생체내 흡수 프로파일에 의해 반영되는, 위장관 상부에서의 느린 체류 시간,
- 점막 자극의 부재,
- 용량에 대응하는 제형의 제한된 질량,
- 낮은 원가.
용해도가 낮은 활성 성분의 방출을 변형시키는데 있어서의 어려움은 현재까지 제안된 기술적 해결책이 적은 것을 설명한다.
고체에 대해서는, 각각이 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트 및 피마자유를 기재로 하는 필름 코팅층으로 코팅된 활성 성분(들)을 포함하는 다수의 입자 또는 마이크로캡슐로 구성된 멀티마이크로캡슐 제약 시스템이 알려져 있다. 이러한 제약 시스템은 PCT 출원 WO 96/11675에 개시되어 있다. 상기 마이크로캡슐 저장소는 그 다수성 덕분에 보다 고르고 재현성 있는 위 배출 시간의 이점을 갖는다. 또한, 이들은 크기가 50 내지 1000 ㎛이고, 코팅의 특성으로 인해 위장관 상부에서의 체류 시간을 증가시킬 수 있고, 결과적으로, 소장에서 소비된 시간의 전부 또는 일부 동안 활성 성분(들)의 흡수를 유지한다.
그러나, WO 96/11675에 따른 멀티마이크로캡슐 제약 시스템은, 예를 들어 수 미크론이나 되는 두께의 코팅 필름을 통한 용해도가 낮은 활성 성분의 확산의 문제에 대한 어떠한 해결책도 제시하지 않기 때문에, 경구적으로 투여될 수 있는 용해도가 낮은 활성 성분에 대해 완전하지 못하다.
혈당 강하 활성 성분을 변형 방출시키는 마이크로캡슐 분야에서, 코어가, 스테아르산(50%) 또는 피마자유(10%) 및 에틸 셀룰로오스(각 50 및 90%)를 포함하는, 메트포르민의 방출을 제어하는 막으로 코팅된 메트포르민 결정으로 구성된 마이크로캡슐을 개시하고 있는 프랑스 특허출원 FR-A-2 816 840을 언급해야 한다. 혈당 강하 활성 성분의 경구 투여를 위한 이 제약 시스템은 흡수 윈도우의 우회 및 활성 성분의 대량 국소 방출의 문제를 극복함으로써 24시간에 걸쳐 효과적인 치료를 얻을 수 있도록 해야 한다. 이 기술적 문제는 상술한 용해도가 낮은 활성 성분의 문제를 해결해야만 완성된다.
용해도가 낮은 활성 성분을 변형 방출시키는 마이크로캡슐에 대한 종래 기술과 관련하여, 무엇보다, 용해도가 낮은 활성 성분과 인지질 화합물, 표면 전하를 변경하는 화합물 및 블록 중합체를 조합한 서브미크론(0.05 내지 10 ㎛) 입자로 구성된 제제를 기술하는 PCT 특허 출원 WO99/49846을 언급해야 한다. 상기 제제의 목적은 활성 성분의 생체이용율 및 안정성을 개선시키는 것이고, 주사제 형태 또는 눈이나 코로 투여되도록 의도된 형태에서 이용가능하다. 연장된 방출 형태는 근육내 주사의 경우에만 얻어진다.
PCT 특허 출원 WO 00/18374는 상기와 동일한 형태의 발명을 기술한다. 즉, 서브미크론(< 1000 nm) 입자 형태의 활성 성분이 입자 표면에서 관련 화합물에 의해 안정화되고, 중합체와 혼합된다. 이어서, 상기 혼합물은 과립 또는 펠렛 및 임의로는, 정제로 제형화될 수 있다. 활성 성분은 빠르게 용해되고, 크기의 감소 덕분에 생체이용율이 증가되고, 이는 연장된 기간 동안 유효 혈장 농도를 갖도록 한다.
특허출원 GB 2 202 143은 70 내지 99.5%의 미정질 셀룰로오스에 분산된 난용성 활성 성분을 함유하는, 0.5 mm 보다 크고, 바람직하게는 0.8 mm 보다 큰 직경의 타원체를 기술한다. 상기 물질 형태는 활성 성분의 방출을 제어하는 코팅을 필요로 하지 않는다.
일본 특허출원 JP-8073345는 필름 코팅된 과립으로 구성된 제어 방출 시스템을 기술한다. 상기 과립은 중성 pH에서 용해도가 낮은 활성 성분 및 무기산을 함유한다. 따라서, 이 시스템은 용해도가 낮은 염기성 활성 성분의 경우에만 적합한 해결책이다.
최종적으로, 유럽 특허 EP-B-0 249 587은 용해도가 낮은 (< 0.1 중량%) 활성 성분의 느린 방출을 위한 고체 제제에 관한 것이다. 이 제어 방출 제제는 코팅된 과립으로 구성된 캡슐을 포함하는 젤라틴 캡슐 형태로 제공될 수 있다. 과립은 용해도가 낮은 활성 성분, 시판 제품 크레모포어(등록상표) RH 40 (폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유: 40 에틸렌 옥사이드 단위)로 구성된 가용화제 및 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 전분 및 락토오스와 같은 기타 첨가제를 포함한다. 700 내지 1120 ㎛ 사이의 크기를 갖는 상기 과립은 제어 방출을 위한 에틸 셀룰로오스 코팅층으로 덮여 있다. 과립의 성분, 즉, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 옥수수 전분 및 락토오스는 EP-B-249 587에 따른 제제에 특이적인 친수성 겔 시스템의 요소인 것으로 보인다. 따라서, 상기 캡슐은 그의 코팅층에 단일 성분(에틸 셀룰로오스)을 포함하는데, 이는 활성 성분의 방출의 변형의 관점에서 이의 능력을 제한한다. 특히, (불투과성 필름을 형성하는 것으로 알려진) 에틸 셀룰로오스만으로 구성된 코팅층이 예를 들어 수 시간 동안 제어되고 산업적으로 재현성 있는 방식으로 용해도가 낮은 활성 성분의 방출을 허용할 것인지는 의문이다.
상기 특허 출원 어느 것도, 용해도가 낮은 활성 성분의 연장된 방출이 제어되고 산업적으로 재현성 있는 투과성을 보증할 정도로 두꺼운 막을 통한 확산에 의해 제어되는 저장소 형태의 마이크로 입자 또는 마이크로캡슐을 기술하지 않는다. 이들 중 어느 것도 상기 시스템이 성공적으로 달성될 수 있는 방식을 교시하지 않는다.
도 1은 하기 실시예에 기재된 용해 시험에서, 실시예 1의 마이크로캡슐의 시간(t, 시간)의 함수에 따른 활성 성분의 용해도 백분율(% D) 곡선임.
도 2는 하기 실시예에 기재된 용해 시험에서, 실시예 2의 마이크로캡슐의 시간(t, 시간)의 함수에 따른 활성 성분의 용해도 백분율(% D) 곡선임.
종래 기술의 공백에 직면하여, 본 발명의 한 본질적인 목적은, 각각이 활성 성분을 함유하고 코팅 필름으로 코팅된 코어에 의해 형성된 다수의 마이크로캡슐로 구성된, 용해도가 낮은 활성 성분의 방출을 변형시키는 제형을 제안하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 제어되고 산업적으로 재현성 있는 투과성을 보증하할 정도로 두꺼운 코팅 필름을 갖는, 활성 성분의 경구 투여를 위한, 용해도가 낮은 활성 성분의 다수의 저장소 형태의 마이크로캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 본질적인 목적은 1000 ㎛ 미만의 크기를 갖는, 용해도가 낮은 활성 성분(들)의 다수의 마이크로캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 다수성으로 인해 전체 위장관에서 활성 성분의 체류 속도론이 통계적으로 양호한 재현성을 보증하여 생체이용율의 보다 양호한 제어 및 따라서 보다 우수한 효능이 얻어지는, 다수(예를 들어, 수 천개 수준)로 구성된 경구 제제를 제안하는 것이다.
본 발명의 다른 본질적인 목적은 절반이 방출되는 시간, t1/2이 0.25 내지 20시간이 되도록 하는 연장 및(또는) 임의로 지연 방출 프로파일에 따른 활성 성분의 경구 투여를 위한, 용해도가 낮은 활성 성분의 다수의 마이크로캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명의 본질적인 목적은, 활성 성분(들)이 개별적으로 코팅된 다수의 입자 형태로 존재하여 마이크로캡슐을 형성하고, 각각 상이한 방출 시간에 따라 방출되는 수 개의 활성 성분을 멀티마이크로캡슐 형태로 혼합할 수 있는, 변형 방출 경구 제형을 제공하는 것이다.
무엇보다 상기 목적을 가지고, 본 발명자들은 명예롭게도, 상기 목적에 표적화된 특성 이외에도, 점증적으로 광범위한 활성 성분에 대해 특히 하기 세부사항을 갖는, 경구 투여에 의해 용해도가 낮은 활성 성분을 연장 방출시키는 멀티마이크로캡슐 제약 시스템을 개발하였다:
- 점막 자극의 부재,
- 높은 활성 성분 함량,
- 활성 성분의 절반이 방출되는 시간을 0.25 내지 20 시간으로 조절가능함,
- 코팅 필름의 질량 대 입자 질량의 비를 3 건조 중량/건조 중량% 보다 크고, 바람직하게는 5 건조 중량/건조 중량% 보다 크고, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 40 건조 중량/건조 중량%로 함으로써 재현가능하고 산업적으로 적용하기에 용이함.
이를 위하여, 본 발명자들은 명예롭게도, 많은 시도 후에 무엇 보다 상기 목적을 만족시킬 수 있는 특정 구조를 갖는 마이크로캡슐을 발견하였다.
이 때문에, 본 발명의 주제는 수 용해도가 낮은 1종 이상의 활성 성분(혈당 강하제는 제외될 수 있음)의 변형 방출을 위한 하기 형태의 경구 투여용 마이크로캡슐로 이루어진 제약 시스템이며:
- 각각이 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 코어 및 상기 코어에 적용되고 활성 성분(들)의 연장된 방출을 제어하는 코팅 필름으로 구성되고,
- 평균 직경이 1000 미크론 미만, 바람직하게는 800 내지 50 미크론, 더욱 더 바람직하게는 600 내지 100 미크론이고,
- 각 마이크로캡슐의 코팅 필름이 위장관액에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체 (P1), 1종 이상의 수용성 중합체 (P2), 1종 이상의 가소제 (PL) 및 임의로, 1종 이상의 윤활 계면활성제 (TA)를 함유한다 (단, 장 조성물로 구성된 코팅 필름 및 하기 조성을 갖는 코팅 필름은 제외될 수 있음:
1 - 1종 이상의 수-불용성 셀룰로오스 유도체, 즉, 에틸 셀룰로오스 및(또는) 셀룰로오스 아세테이트로 구성되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 50 내지 90, 바람직하게는 50 내지 80 건조 중량%로 존재하는, 위장관액에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체 (P1);
2 - 1종 이상의 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리-N-비닐아미드 및(또는) 폴리-N-비닐락탐, 즉, 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리비닐피롤리돈으로 구성되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 2 내지 25, 바람직하게는 5 내지 15 건조 중량%로 존재하는, 1종 이상의 질소 함유 중합체 (P2);
3 - 1종 이상의 글리세릴 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸 알콜 에스테르, 피마자유, 살리실산 및 쿠틴으로 구성되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 2 내지 20, 바람직하게는 4 내지 15 건조 중량%로 존재하는, 1종 이상의 가소제;
4 - 음이온성 계면활성제, 즉, 지방산(스테아르산 및(또는) 올레산이 바람직함)의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 및(또는) 비이온성 계면활성제, 즉, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르 및(또는) 폴리옥시에틸렌화 피마자유 유도체 및(또는) 윤활제, 예를 들어, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 또는 아연 스테아레이트, 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및(또는) 글리세릴 베헤네이트로부터 선택되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 2 내지 20, 바람직하게는 4 내지 15 건조 중량%로 존재하는, 1종 이상의 계면활성제 및(또는) 윤활제(상기 작용제는 1종 또는 상기 제품의 혼합물을 포함할 수 있음));
상기 마이크로캡슐은 다음을 특징으로 한다:
- 코팅 필름이 마이크로캡슐의 총 질량에 대해 3 건조 중량% 이상, 바람직하게는 5 건조 중량% 이상이며,
- 코팅 필름의 성분 P1, P2 및 PL은 다음 특징을 만족한다:
* 코팅물의 총 질량에 대한 P1의 질량 비율은 40 내지 90 건조 중량%, 바람직하게는 50 내지 80 건조 중량%이고,
* P2/P1+P2 질량 비율은 15 내지 60 건조 중량%, 바람직하게는 15 내지 55 건조 중량%이고,
* PL/P1+PL 질량 비율은 1 내지 30 건조 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 건조 중량%이다.
명예롭게도, 본 출원인은 놀랍게도 예상외로 비용에 부담을 가하지 않고도 마이크로캡슐의 충분히 두꺼운 코팅 필름을 통한 용해도가 낮은 활성 성분의 확산을 허용하는 상기 제약 시스템을 개발하였다.
마이크로캡슐의 총 질량에 대해 3 건조 중량% 이상의 코팅물 양을 선택한 것은 이 분야에서 통상적으로 지지된 기술적 의견에 반대되는 특히 창조적인 사항이다. P1, P2 및 PL에 대한 정량적 데이타도 마찬가지이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 따르면, 코팅 필름은 마이크로캡슐의 총 질량에 대해 3 내지 40 건조 중량%이다.
바람직하게는, P1은 수-불용성 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 에틸 셀룰로오스 및(또는) 셀룰로오스 아세테이트; 아크릴산 유도체; 폴리(비닐 아세테이트); 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직하게는, P2는 수용성 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴아미드, 폴리-N-비닐아미드, 폴리(N-비닐락탐), 폴리비닐알콜(PVA), 폴리옥시에틸렌(POE), 폴리비닐피롤리돈 (PVP) (후자가 바람직함), 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직하게는, PL은 글리세롤 및 이의 에스테르, 바람직하게는 아세틸화 글리세라이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리부티레이트; 프탈레이트, 바람직하게는 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트; 시트레이트, 바람직하게는 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트; 세바케이트, 바람직하게는 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트; 아디페이트; 아젤레이트; 벤조에이트; 식물유; 푸마레이트, 바람직하게는 디에틸 푸마레이트; 말레이트, 바람직하게는 디에틸 말레이트; 옥살레이트, 바람직하게는 디에틸 옥살레이트; 숙시네이트, 바람직하게는 디부틸 숙시네이트; 부티레이트; 세틸 알콜 에스테르; 살리실산; 트리아세틴; 말로네이트, 바람직하게는 디에틸 말로네이트; 쿠틴; 피마자유 (이것이 특히 바람직함), 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
유리한 변형 양태에 따르면, 코팅 필름은 TA를 건조 코팅물 총 질량의 2 내지 20%, 바람직하게는 4 내지 15% 비율로 포함한다.
바람직하게는, TA는 음이온성 계면활성제, 바람직하게는 지방산(스테아르산 및(또는) 올레산이 바람직함)의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 및(또는) 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌화 오일, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르; 폴리옥시에틸렌화 피마자유 유도체; 스테아레이트, 바람직하게는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 또는 아연 스테아레이트; 스테아릴 푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 글리세릴 베헤네이트; 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
유리하게도, 상기 마이크로캡슐은 위장관의 상부에서 약 5시간 이상, 바람직하게는 약 8시간 이상 보낼 수 있도록, 따라서, 연장된 기간 동안 활성 성분이 흡수될 수 있도록 설계된다.
본 발명에 따라 용해도가 낮은 활성 성분들을 함유하는 마이크로캡슐의 특정 양태, 및 또 다른 정량적 표현 방식에 따르면, 코팅 필름은 35 내지 75%의 에틸 셀룰로오스 P1, 20 내지 50%의 폴리비닐피롤리돈 P2, 5 내지 15%의 PL을 포함한다.
본 발명에 따른 이 제제는 용해도가 낮은 활성 성분들을 변형 방출시키는 멀티마이크로캡슐 형태의 생산을 가능하게 하며, 충분히 두꺼운 코팅 필름(확산 코팅 필름으로도 기재될 수 있음)의 사용을 통해 활성 성분의 절반이 방출되는 시간을 재현가능한 방식으로 0.25 내지 20 시간으로 조절할 수 있다.
또한, 흡수 윈도우가 제한된, 용해도가 낮은 활성 성분에 있어서, 이러한 복수의 마이크로캡슐(500 mg 용량에 대해 일반적으로 10,000개, 평균 직경 400 미크론)은 하기의 고유 이점을 갖는다:
- 상이한 지연 및 제어 방출 프로파일을 갖는 마이크로캡슐 혼합물을 사용함으로써 수 개의 방출 파를 나타내거나, 다양한 비율의 적당한 조절에 의해 활성 성분의 일정한 혈장 농도 수준을 제공하는 방출 프로파일을 생성할 수 있다.
- 다수의 입자에서 일어나는 위 배출시간이 통계학적으로 더 재현가능하므로, 위 배출시간의 가변성이 더 낮다.
- 조직이 고 용량의 활성 성분과 접촉시, "용량 덤핑"이 회피된다. 각 마이크로캡슐은 실제로 매우 소량의 활성 성분만을 함유한다. 따라서, 공격적 활성 성분의 국부적 과다 농도를 통한 조직 악화 위험이 회피된다.
- 위장관의 상부에서 마이크로캡슐에 의해 소비된 시간이 연장될 수 있고, 이는 흡수 윈도우 앞을 통과할 때 활성 성분에 의해 소비된 시간의 증가를 보장하고, 따라서, 활성 성분의 생체이용율을 최대화한다.
본 발명에 따른 변형 방출, 바람직하게는 제어 방출 마이크로캡슐을 제조하는데 사용되는 용해도가 낮은 활성 성분들은 하기 주 활성 성분 종류 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다: 항궤양제, 항당뇨병제, 항응혈제, 항혈전제, 혈액 지질 강하제, 항부정맥제, 혈관확장제, 항협심증제, 항고혈압제, 혈관보호제, 출산 촉진제, 분만 유도제 및 억제제, 피임제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항암제, 항염증제, 진통제, 항전간제, 항파킨슨제, 신경이완제, 수면제, 항불안제, 정신자극제, 항편두통제, 항우울제, 진해제, 항히스타민제 및 항알레르기제.
바람직하게는, 활성 성분(들)은 하기 화합물로부터 선택된다: 프라조신, 아시클로비르, 니페디핀, 나프록센, 이부프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 인도메타신, 디클로페낙, 술피라이드, 테르페나딘, 카바마제핀, 플루옥세틴, 알프라졸람, 파모티딘, 간시클로비르, 스피로노락톤, 아세틸살리실산, 퀴니딘, 모르핀, 아목시실린, 파라세타몰, 메토클로프라미드, 베라파밀 및 이들의 혼합물.
한 변형 양태에 따르면, 활성 성분은 바람직하게는 비타민, 아미노산, 미량 원소, 항산화제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 영양 및(또는) 식이 보충제로 구성된다.
본 발명에 따른 마이크로캡슐의 제조에 있어서, 당업자에게 접근가능한 마이크로캡슐화 기술의 원칙이 두버니 및 베노이트(C. Duverney and J. P. Benoit)의 논문(Current use in chemistry, 1986. 12.)에 요약되어 있다. 더 정확하게, 고려되는 기술은, 매트릭스 시스템에 반대되는 개별화된 "저장소" 시스템을 생성하는, 필름 코팅에 의한 마이크로캡슐화이다.
더 자세한 사항은 유럽 특허 제0 953 359호를 참조한다.
본 발명에 따른 마이크로캡슐을 제조하는데 필요한 바람직한 평균 입자 크기의 활성 성분 입자는 1종 이상의 통상의 결합제 및(또는) 활성 성분의 고유 용해도 특성을 변경하기 위한 작용제의 존재 하에서 과립화와 같은 당업계의 통상적 기술 중 하나에 의해 예비 처리된 활성 성분 및(또는) 순수한 활성 성분의 결정일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 마이크로캡슐을 포함하는 의약품에 관한 것이다.
이 의약품은 정제, 젤라틴 캡슐, 분말 등의 고체 형태이거나, 수성 현탁액과 같은 액체 형태일 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 명세서의 초반에서 언급된 문제에 대한 해결책, 즉, 쉽게 삼킬 수 있는 제약 형태에서 용해도가 낮은 활성 성분들의 변형, 바람직하게는 연장된 방출(이 모두는 장시간의 효과적이고 안전한 치료적 관점에서임)로서, 쉽게 삼킬 수 있고 생체내에서 연장되고, 제어되고, 임의로 지연된 방식으로 방출되는, 경구 투여될 수 있는 용해도가 낮은 1종 이상의 활성 성분을 기재로 하는 의약품의 제조에 수 용해도가 낮은 1종 이상의 활성 성분(혈당 강하제는 제외될 수 있음)의 변형 방출을 위한 복수의 경구 투여용 마이크로캡슐을 사용하는 것이 제안되며, 상기 마이크로캡슐은 하기 특징을 갖는다:
- 각각이 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 코어 및 상기 코어에 적용되고 활성 성분(들)의 연장된 방출을 제어하는 코팅 필름으로 구성되고,
- 평균 직경이 1000 미크론 미만, 바람직하게는 800 내지 50 미크론, 더욱 더 바람직하게는 600 내지 100 미크론이고,
- 코팅 필름이 위장관액에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체 (P1), 1종 이상의 수용성 중합체 (P2), 1종 이상의 가소제(PL) 및 임의로, 1종 이상의 계면활성제 (TA)를 함유하고;
코팅 필름의 성분 P1, P2 및 PL은 다음 특징을 만족하며:
* 코팅물의 총 질량에 대한 P1의 질량 비율은 40 내지 90 건조 중량%, 바람직하게는 50 내지 80 건조 중량%이고,
* P2/P1+P2 질량 비율은 15 내지 60 건조 중량%, 바람직하게는 15 내지 55 건조 중량%이고,
* PL/P1+PL 질량 비율은 1 내지 30 건조 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 건조 중량%임,
- 코팅 필름은 마이크로캡슐의 총 질량에 대해 3 건조 중량% 이상, 바람직하게는 5 건조 중량% 이상이나;
장 조성물로 구성된 코팅 필름 및 하기 조성을 갖는 코팅 필름은 제외될 수 있다:
1 - 1종 이상의 수-불용성 셀룰로오스 유도체, 즉, 에틸 셀룰로오스 및(또는) 셀룰로오스 아세테이트로 구성되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 50 내지 90, 바람직하게는 50 내지 80 건조 중량%로 존재하는, 위장관액에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체 (P1);
2 - 1종 이상의 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리-N-비닐아미드 및(또는) 폴리-N-비닐락탐, 즉, 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리비닐피롤리돈으로 구성되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 2 내지 25, 바람직하게는 5 내지 15 건조 중량%로 존재하는, 1종 이상의 질소 함유 중합체 (P2);
3 - 1종 이상의 글리세릴 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸 알콜 에스테르, 피마자유, 살리실산 및 쿠틴으로 구성되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 2 내지 20, 바람직하게는 4 내지 15 건조 중량%로 존재하는, 1종 이상의 가소제;
4 - 음이온성 계면활성제, 즉, 지방산(스테아르산 및(또는) 올레산이 바람직함)의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 및(또는) 비이온성 계면활성제, 즉, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르 및(또는) 폴리옥시에틸렌화 피마자유 유도체 및(또는) 윤활제, 예를 들어, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 또는 아연 스테아레이트, 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및(또는) 글리세릴 베헤네이트로부터 선택되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 2 내지 20, 바람직하게는 4 내지 15 건조 중량%로 존재하는, 1종 이상의 계면활성제 및(또는) 윤활제(상기 작용제는 1종 또는 상기 제품의 혼합물을 포함할 수 있음).
본 발명의 또 다른 목적에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 의약품을 제품 자체, 또는 상기 기재된 방법에 의해 얻어진 제품으로 사용하는, 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 예시적으로만 제공되고 실시의 변형 및 본 발명의 이점을 강조하는 하기 실시예에 의해 그의 조성, 특성 및 제조 면에서 더 자세히 이해될 것이다.
실시예 1
아시클로비르 마이크로캡슐의 제조:
단계 1: 과립
970 g의 아시클로비르 및 30 g의 포비돈(Plasdone(등록상표))을 고 전단 과립기(Lodige(등록상표) M5MRK) 탱크에서 5분간 미리 건조 혼합했다. 이 분말 혼합물을 물(200 g)로 과립화했다. 과립을 배기 오븐 중에서 40℃에서 건조시킨 다음, 500 ㎛ 스크린으로 분류했다. 200-500 ㎛ 부분을 체질로 선별했다.
단계 2: 코팅
상기 수득된 700 g의 과립을 글라트(Glatt, 등록상표) GPCG1 유동 공기층 장치에서 아세톤/이소프로판올 혼합물(60/40 m/m)에 용해된 50.65 g의 에틸 셀룰로스(Ethocel(등록상표) 7 프리미엄), 50.65 g의 포비돈(Plasdone(등록상표) K29/32), 12.35 g의 마그네슘 스테아레이트 및 9.88 g의 피마자유로 코팅했다.
마이크로캡슐 조성:
성분 질량% 제조 규격 (g)
아시클로비르 과립-Plasdone(등록상표) K29/32-아시클로비르 85.0 (2.55)(82.45) 700.0L
코팅-Ethocel(등록상표) 7 프리미엄-Plasdone(등록상표) K29/32-마그네슘 스테아레이트-피마자유 15.0 (6.15)(6.15)(1.50)(1.20) 123.5
시험:
용해 시험(유럽 약전 제3 개정판에 따른 II형 장치, 인산염 완충액 매질, pH 6.8, 900 ml의 부피, 37℃의 온도, 100 rpm 패들 교반, 268 nm에서 UV 검출)에 의해 아시클로비르의 방출 속도론을 결정하였다.
결과:
첨부된 도 1은 상기 마이크로캡슐에 의해 얻어진 용해 프로파일을 나타낸다.
상기한 마이크로캡슐 조성은 3 시간째에서 80%의 아시클로비르가 방출되는 것을 특징으로 하는 용해 프로파일을 제공할 수 있다.
실시예 2
아목시실린 마이크로캡슐의 제조:
단계 1: 과립
970 g의 아목시실린 삼수화물 및 30 g의 포비돈(Plasdone(등록상표) K29/32)을 고 전단 과립기(Lodige(등록상표) M5MRK) 탱크에서 5분간 미리 건조 혼합했다. 이 분말 혼합물을 물(200 g)로 과립화했다. 과립을 배기 오븐 중에서 40℃에서 건조시킨 다음, 500 ㎛ 스크린으로 분류했다. 200-500 ㎛ 부분을 체질로 선별했다.
단계 2: 코팅
상기 수득된 700 g의 과립을 글라트(Glatt, 등록상표) GPCG1 유동 공기층 장치에서 아세톤/이소프로판올 혼합물(60/40 m/m)에 용해된 에틸 셀룰로스(Ethocel(등록상표) 7 프리미엄), 포비돈(Plasdone(등록상표) K29/32) 및 0.96 g의 피마자유로 코팅했다.
마이크로캡슐 조성:
성분 질량% 제조 규격 (g)
아목시실린 과립-Plasdone(등록상표) K29/32-아목시실린 삼수화물 82.0 (0.45)(14.55) 700.0
코팅-Ethocel(등록상표) 7 프리미엄-Plasdone(등록상표) K29/32-피마자유 18.0 (12.60)(4.14)(1.26) 153.6
시험:
용해 시험(유럽 약전 제3 개정판에 따른 II형 장치, 인산염 완충액 매질, pH 6.8, 900 ml의 부피, 37℃의 온도, 100 rpm 패들 교반, 240 nm에서 UV 검출)에 의해 아목시실린의 방출 속도론을 결정하였다.
결과:
첨부된 도 2는 상기 마이크로캡슐에 의해 얻어진 용해 프로파일을 나타낸다.
상기한 마이크로캡슐 조성은 4 시간째에서 80%의 아목시실린이 방출되는 것을 특징으로 하는 용해 프로파일을 제공할 수 있다.

Claims (13)

  1. - 코팅 필름이 마이크로캡슐의 총 질량에 대해 3 건조 중량% 이상, 바람직하게는 5 건조 중량% 이상이며,
    - 코팅 필름의 성분인 필름 형성 중합체 (P1), 수용성 중합체 (P2) 및 가소제 (PL)가
    * 코팅물의 총 질량에 대한 P1의 질량 비율은 40 내지 90 건조 중량%, 바람직하게는 50 내지 80 건조 중량%이고,
    * P2/P1+P2 질량 비율은 15 내지 60 건조 중량%, 바람직하게는 15 내지 55 건조 중량%이고,
    * PL/P1+PL 질량 비율은 1 내지 30 건조 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 건조 중량%이다.)
    를 만족하는 것을 특징으로 하는, 수 용해도가 낮은 1종 이상의 활성 성분(혈당 강하제 제외)의 변형 방출을 위한 하기 형태의 경구 투여용 마이크로캡슐:
    - 각각이 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 코어 및 상기 코어에 적용되고 활성 성분(들)의 연장된 방출을 제어하는 코팅 필름으로 구성되고,
    - 평균 직경이 1000 미크론 미만, 바람직하게는 800 내지 50 미크론, 더욱 더 바람직하게는 600 내지 100 미크론이고,
    - 각 마이크로캡슐의 코팅 필름이 위장관액에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체 (P1), 1종 이상의 수용성 중합체 (P2), 1종 이상의 가소제 (PL) 및 임의로, 1종 이상의 윤활 계면활성제 (TA)를 함유함 (단, 장 조성물로 구성된 코팅 필름 및 하기 조성을 갖는 코팅 필름은 제외됨:
    1 - 1종 이상의 수-불용성 셀룰로오스 유도체, 즉, 에틸 셀룰로오스 및(또는) 셀룰로오스 아세테이트로 구성되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 50 내지 90, 바람직하게는 50 내지 80 건조 중량%로 존재하는, 위장관액에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체 (P1);
    2 - 1종 이상의 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리-N-비닐아미드 및(또는) 폴리-N-비닐락탐, 즉, 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리비닐피롤리돈으로 구성되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 2 내지 25, 바람직하게는 5 내지 15 건조 중량%로 존재하는, 1종 이상의 질소 함유 중합체 (P2);
    3 - 1종 이상의 글리세릴 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸 알콜 에스테르, 피마자유, 살리실산 및 쿠틴으로 구성되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 2 내지 20, 바람직하게는 4 내지 15 건조 중량%로 존재하는, 1종 이상의 가소제;
    4 - 음이온성 계면활성제, 즉, 지방산(스테아르산 및(또는) 올레산이 바람직함)의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 및(또는) 비이온성 계면활성제, 즉, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르 및(또는) 폴리옥시에틸렌화 피마자유 유도체 및(또는) 윤활제, 예를 들어, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 또는 아연 스테아레이트, 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및(또는) 글리세릴 베헤네이트로부터 선택되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 2 내지 20, 바람직하게는 4 내지 15 건조 중량%로 존재하는, 1종 이상의 계면활성제 및(또는) 윤활제(상기 작용제는 1종 또는 상기 제품의 혼합물을 포함할 수 있음)).
  2. 제1항에 있어서, 혈당 강하제가 제외되지 않고, 장 조성물로 구성된 코팅 필름 및 제1항에 정의된 조성 1, 2, 3 및 4를 갖는 코팅 필름이 제외되지 않는 마이크로캡슐.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코팅 필름이 TA를 건조 코팅물 총 질량의 2 내지 20%, 바람직하게는 4 내지 15% 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 수-불용성 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 에틸 셀룰로오스 및(또는) 셀룰로오스 아세테이트; 아크릴산 유도체; 폴리(비닐 아세테이트); 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, P2가 수용성 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴아미드, 폴리-N-비닐아미드, 폴리(N-비닐락탐), 폴리비닐알콜(PVA), 폴리옥시에틸렌(POE), 폴리비닐피롤리돈(PVP) (후자가 바람직함), 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, PL이 글리세롤 및 이의 에스테르, 바람직하게는 아세틸화 글리세라이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리부티레이트; 프탈레이트, 바람직하게는 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트; 시트레이트, 바람직하게는 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트; 세바케이트, 바람직하게는 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트; 아디페이트; 아젤레이트; 벤조에이트; 식물유; 푸마레이트, 바람직하게는 디에틸 푸마레이트; 말레이트, 바람직하게는 디에틸 말레이트; 옥살레이트, 바람직하게는 디에틸 옥살레이트; 숙시네이트, 바람직하게는 디부틸 숙시네이트; 부티레이트; 세틸 알콜 에스테르; 살리실산; 트리아세틴; 말로네이트, 바람직하게는 디에틸 말로네이트; 쿠틴; 피마자유 (이것이 특히 바람직함), 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, TA가 음이온성 계면활성제, 바람직하게는 지방산(스테아르산 및(또는) 올레산이 바람직함)의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 및(또는) 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌화 오일, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르; 폴리옥시에틸렌화 피마자유 유도체; 스테아레이트, 바람직하게는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 또는 아연 스테아레이트; 스테아릴 푸마레이트, 바람직하게는 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 글리세릴 베헤네이트; 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 용해도가 낮은 활성 성분들이 하기 주 활성 성분 종류 중 1종 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐: 항궤양제, 항당뇨병제, 항응혈제, 항혈전제, 혈액 지질 강하제, 항부정맥제, 혈관확장제, 항협심증제, 항고혈압제, 혈관보호제, 출산 촉진제, 분만 유도제 및 억제제, 피임제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항암제, 항염증제, 진통제, 항전간제, 항파킨슨제, 신경이완제, 수면제, 항불안제, 정신자극제, 항편두통제, 항우울제, 진해제, 항히스타민제 및 항알레르기제.
  9. 제8항에 있어서, 용해도가 낮은 활성 성분(들)이 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐: 프라조신, 아시클로비르, 니페디핀, 나프록센, 이부프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 인도메타신, 디클로페낙, 술피라이드, 테르페나딘, 카바마제핀, 플루옥세틴, 알프라졸람, 파모티딘, 간시클로비르, 스피로노락톤, 아세틸살리실산, 퀴니딘, 모르핀, 아목시실린, 파라세타몰, 메토클로프라미드, 베라파밀 및 이들의 혼합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 마이크로캡슐을 포함하는 의약품.
  11. 제10항에 있어서, 고체 형태, 바람직하게는 정제, 젤라틴 캡슐 또는 분말이거나, 액체 형태, 바람직하게는 수성 현탁액인 것을 특징으로 하는 의약품.
  12. 하기 특징을 갖는, 수 용해도가 낮은 1종 이상의 활성 성분(혈당 강하제는 제외)의 변형 방출을 위한 경구 투여용 마이크로캡슐의, 쉽게 삼킬 수 있고, 생체내에서 연장되고, 제어되고, 임의로 지연된 방식으로 방출되는, 경구 투여될 수 있는 용해도가 낮은 1종 이상의 활성 성분을 기재로 하는 의약품의 제조를 위한 용도:
    - 각각이 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 코어 및 상기 코어에 적용되고 활성 성분(들)의 연장된 방출을 제어하는 코팅 필름으로 구성되고,
    - 평균 직경이 1000 미크론 미만, 바람직하게는 800 내지 50 미크론, 더욱 더 바람직하게는 600 내지 100 미크론이고,
    - 코팅 필름이 위장관액에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체 (P1), 1종 이상의 수용성 중합체 (P2), 1종 이상의 가소제 (PL) 및 임의로, 1종 이상의 윤활 계면활성제 (TA)를 함유하고;
    코팅 필름의 성분 P1, P2 및 PL이 다음 특징을 만족하며:
    * 코팅물의 총 질량에 대한 P1의 질량 비율은 40 내지 90 건조 중량%, 바람직하게는 50 내지 80 건조 중량%이고,
    * P2/P1+P2 질량 비율은 15 내지 60 건조 중량%, 바람직하게는 15 내지 55 건조 중량%이고,
    * PL/P1+PL 질량 비율은 1 내지 30 건조 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 건조 중량%임,
    - 코팅 필름은 마이크로캡슐의 총 질량에 대해 4 중량% 이상, 바람직하게는 5 중량% 이상이나;
    장 조성물로 구성된 코팅 필름 및 하기 조성을 갖는 코팅 필름은 제외함:
    1 - 1종 이상의 수-불용성 셀룰로오스 유도체, 즉, 에틸 셀룰로오스 및(또는) 셀룰로오스 아세테이트로 구성되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 50 내지 90, 바람직하게는 50 내지 80 건조 중량%로 존재하는, 위장관액에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체 (P1);
    2 - 1종 이상의 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리-N-비닐아미드 및(또는) 폴리-N-비닐락탐, 즉, 폴리아크릴아미드 및(또는) 폴리비닐피롤리돈으로 구성되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 2 내지 25, 바람직하게는 5 내지 15 건조 중량%로 존재하는, 1종 이상의 질소 함유 중합체 (P2);
    3 - 1종 이상의 글리세릴 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸 알콜 에스테르, 피마자유, 살리실산 및 쿠틴으로 구성되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 2 내지 20, 바람직하게는 4 내지 15 건조 중량%로 존재하는, 1종 이상의 가소제;
    4 - 음이온성 계면활성제, 즉, 지방산(스테아르산 및(또는) 올레산이 바람직함)의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 및(또는) 비이온성 계면활성제, 즉, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르 및(또는) 폴리옥시에틸렌화 피마자유 유도체 및(또는) 윤활제, 예를 들어, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 또는 아연 스테아레이트, 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및(또는) 글리세릴 베헤네이트로부터 선택되고, 코팅 조성물의 총 질량에 대해 2 내지 20, 바람직하게는 4 내지 15 건조 중량%로 존재하는, 1종 이상의 계면활성제 및(또는) 윤활제(상기 작용제는 1종 또는 상기 제품의 혼합물을 포함할 수 있음).
  13. 제12항에 있어서, 혈당 강하제가 제외되지 않고, 장 조성물로 구성된 코팅 필름 및 제12항에 정의된 조성 1, 2, 3 및 4를 갖는 코팅 필름이 제외되지 않는 용도.
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