CN1901887A - 具有包衣的含活性成分的药用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口服给药的含活性成分的药用制剂，其用单层成膜聚合物包衣。所述包衣包含至少两种分离剂的混合物且不含稳定剂。

Description

具有包衣的含活性成分的药用制剂
本发明涉及一种口服给药的含活性成分的制剂，其用成膜聚合物包衣。
活性成分的口服给药显示良好的患者顺从性。依照活性成分的性质以及期望的药物释放曲线开发适宜的药用制剂，如改变释放的药物形式。此种形式包括延迟释放制剂或缓释制剂。
用可在小肠中溶解的肠溶膜对片剂或小球包衣可能制备出延迟释放的药物形式。
就缓释制剂而言，骨架系统与贮库系统间存在着区别，在骨架系统中活性成分与缓释基质(聚合物、蜡)混合，在贮库系统中含活性成分的片芯(如片剂或小球)上有聚合物包衣。缓释包衣包封活性成分并因此使其逐渐释放。
作为缓释制剂，优选使用多单元剂量形式(multiple-unit-dosageform)。多单元剂量形式可以是片剂，其在胃中迅速崩解并释放出大量的包衣单元(小球)。它也可以是填充有小球的胶囊的形式。
缓释制剂的优点在于均匀和持续的有效活性成分水平。缓释药物形式情况下各药片摄入之间的时间间隔长于速释制剂的情况。因此，可能获得更好的患者依从性。
多单元剂量形式的优点为：
-降低剂量倾卸(dose dumping)的危险
-分散的活性成分剂量，也就是说局部刺激的危险低
-体内行为：在胃内仅有轻微释放差异，因此确保了活性成分的可重现性吸收
-小球可与食物混合，因此易于摄入，尤其是对于老年患者来说迄今为止，多数聚合物包衣是从有机溶液中喷雾到小球或片剂上。然而考虑到环境因素，有必要将其改变成水基成膜聚合物。
聚丙烯酸酯适合用作水基成膜聚合物。
术语“聚丙烯酸酯”用来表示基于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物。聚丙烯酸酯可以商品名“Eudragit”从获得或者以商品名“Kollicoat”从BASF获得。
在文献中，描述了以下用于对用聚合物水分散液对小球或片剂进行包衣的方法。
根据EP 0 403 959 A1以及“Glyceryl monostearate as a glidant inaqueous film-coating formulations”，H.-U.Petereit等人，Eur.J.Pharm.41(4)219-228，(1995)，使用亲脂性乳化剂如甘油单硬脂酸酯，用丙烯酸酯基聚合物水分散液将片芯(小球、片芯)包衣，所述亲脂性乳化剂防止小球粘连在一起，而且与聚合物形成稳定的水分散液。
在“Coating of Ibuprofen crystals with Eudragit FS30D”，S.Schmid，Arch.Pharm.Med.Chem.333，Suppl.1，2000，1-40，No.78中，通过将作为分离剂的甘油单硬脂酸酯和作为润湿剂的聚山梨醇酯80加入到Eudragit FS30D聚合物分散液中来防止颗粒粘连在一起。膜的性质取决于甘油单硬脂酸酯和聚山梨醇酯的重量比。
“Microencapsulated Eudragit RS30D coated controlled-releasepellets：the influence of dissolution variables and topographicalevaluation”，T.Govender，J.Microencapsulation，Vol.14，No.1，1997，PP.1-13描述了在用Eudragit RS30D对片芯(直径约为1.9mm)进行包衣中使用硬脂酸镁作为“抗粘连剂”。活性成分的释放基于一级动力学。
US 5,529,790公开了通过使用聚合物水分散液如Eudragit NE或Eudragit RS以及添加剂来获得活性成分小球的特定释放速率。用于控制渗透性的添加剂特别是与柠檬酸或二甲硅油联合的硬脂酸镁。在包衣过程中，硬脂酸镁也阻止片芯(500～1500微米)的聚结。
在“Eudragit RL and RS Pseudolatices：properties and performancein pharmaceutical coating as a controlled release membrane fortheophylline pellets”，R.-K.Chang，Drug Development and IndustrialPharmacy，15(2)，1989，pp.187-196中，滑石粉和二氧化硅用作用Eudragit RL和/或RS Pseudolatices对茶碱小球进行包衣的分离剂。有机溶剂也用于Eudragit分散液的制备。
“Effect of application temperature on the dissolution profile ofsustained-release theophylline pellets coated with Eudragit RS30D”，P.Schmidt，F.Niemann，Drug Development and Industrial Pharmacy，19(13)，1603-1612(1993)描述了在“微型流化床盘式包衣器(pan coater)”中，用Eudragit RS30D、多种增塑剂(柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、PEG)和滑石粉对茶碱小球(100～1400m)进行包衣。
“Drug release from compressed Eudragit RS30D coated beads”，G.F.Palmieri，S.T.P.Pharma Sciences 6(2)，1996，pp.118-121涉及用Eudragit RS30D、20％柠檬酸三乙酯(增塑剂)和用于降低EudragitRS30D粘度的50％滑石粉(以聚合物干重计)对含茶碱的片芯(直径200～630m)进行包衣。填充有活性成分颗粒的胶囊显示零级释放，并且根据颗粒含量，由颗粒压制形成的片剂显示零级至一级释放。
“Influence of plasticizer concentration and storage conditions on thedrug release rate from Eudragit RS30D film-coated sustained releasetheophylline pellets”，K.Amighi，A.Moes，Eur.J.Pharm.Biopharm.42(1)29-35(1996)描述了采用HPMC、滑石粉、柠檬酸三乙酯(增塑剂)和有机硅乳液(消泡剂)，用Eudragit RS30D对茶碱小球(直径1100m)进行包衣。
在“Effect of pectinolytic enzymes on the theophylline release frompellets coated with water insoluble polymers containing pectin HM orcalcium pectinate”，R.Semdé，Int，J.Pharm.，197，2000，pp.167-179，以及“Influence of curing conditions on the drug release rate from EudragitNE30D film coated sustained-release theophylline pellets”，K.Amighi，S.T.P.Pharm Sciences 7(2)，1997，pp.141-147中，将滑石粉和有机硅乳液(消泡剂)用作用Eudragit NE30D对小球(直径1mm)进行包衣中的辅料，薄膜还包含果胶。将Eudragit RS30D用有机硅乳液进行处理。
“A pH-dependent colon targeted oral drug delivery system usingmethacrylic acid copolymers”，M.Z.I.Khan，Journal of ControlledRelease 58(1999)，215-222描述了使用Eudragit S100和Eudragit L100-55或其混合物对片剂进行包衣，其包含作为增塑剂的柠檬酸三乙酯和作为助流剂的滑石粉的水分散液。
“Modifying the properties of Eudragit L30D”，N.A.Muhammad等人，Drug development and industrial pharmacy，17(18)，2497-2509(1991)描述了在Glatt GPCG3中，用Eudragit L30D、柠檬酸三乙酯和高岭土的水分散液对含活性成分的片芯进行包衣，接着在45℃下使小球“固化”。
US 20020160046描述了奥美拉唑的缓释制剂，含有奥美拉唑的片芯具有“厚的”缓释包衣(100～5000微米)，例如含Eudragit的非肠溶形式。用Eudragit NE30D、滑石粉、硬脂酸镁、甘油单硬脂酸酯以及柠檬酸三乙酯的水分散液对奥美拉唑片芯进行喷雾。这种情况下的包衣包含表面活性剂甘油单硬脂酸酯。
WO 99/12524描述了NSAID的多单元剂量形式的制备。例如采用Eudragit NE、羟丙甲纤维素、滑石粉和硬脂酸镁的混合物对含活性成分的片芯进行包衣。为了防止在较高温度下小球粘连在一起，施加含有成膜聚合物的第二包衣。
EP 0 520 119 A1公开了用包含Eudragit NE、滑石粉、硬脂酸镁、聚山梨醇酯和消泡剂有机硅乳液的膜层对双氯芬酸小球进行包衣。
“Aqueous polyacrylate dispersions as coating materials for sustainedand enteric release systems”，D.Wouessidjewe，S.T.P.Pharma Sciences 7(6)，1997，pp.469-475描述了用Eudragit NE30D进行包衣。用EudragitNE30D和作为分离剂的10％滑石粉的水分散液对含象牙(洪达木)酮宁的片芯(直径约为1000m)进行喷雾。尽管使用了滑石粉，但观察到Eudragit NE30D具有高粘性。为了防止在用Eudragit分散液喷雾过程中小球粘连在一起，采用非连续喷雾过程，其中对小球交替地进行喷雾和干燥。在实验室规模下，处理时间超过9小时，也就是说，该过程非常耗时。
在文献中，滑石粉被描述为已知用在聚(甲基)丙烯酸酯水分散液中的抗粘剂。然而，滑石粉在水悬浮液中非常迅速沉降下来，也就是说，包衣剂分散液必须在使用前新鲜配制，并且在喷雾过程中必须不断搅拌。硬脂酸镁更少用作抗粘剂。硬脂酸镁的缺点是其漂浮在水分散液中，从而使得喷雾过程变得复杂。
生产商(Rhm)推荐使用甘油单硬脂酸酯或者滑石粉对EudragitNE30D进行处理，以聚合物质量计，微粉化的滑石粉的用量高达100％。在不同机器构造的流化床设备中用Eudragit NE30D/滑石粉悬浮液对含活性成分的片芯进行包衣的尝试没有成功。在仅仅施用20％的聚合物后，微球就已经粘连在一起，从而导致了过程中断。
本发明的问题是提供口服给药的含活性成分的药用制剂，其优选为水基的，具有改良的加工能力，在加工过程中具有低粘度、高机械强度和可重现性，此外，其不要求其他包衣剂或稳定剂如表面活性剂或消泡剂。进一步的目的是提供包衣制剂如小球或片剂的制备方法，其中所述制备要经济并省时。包衣制剂可以具有活性成分的改良的释放曲线，尤其是恒速释放(零级)。
根据一个实施方案，本发明的问题通过口服给药的含活性成分的药用制剂来解决，其用单层成膜聚合物包衣，所述包衣包含至少两种分离剂的混合物且不含稳定剂。
在根据本发明的制剂中，所述包衣不需要含有作为稳定剂的表面活性剂或消泡剂。
此外，在根据本发明的制剂中，所述成膜聚合物的不同之处可以在于其能以水基分散液的形式来提供这一事实。
此外，在根据本发明的制剂中，所述成膜聚合物可以是成膜聚合物的混合物。
根据本发明的制剂也可以含有作为成膜聚合物的聚丙烯酸酯。
此外，在根据本发明的制剂中，聚丙烯酸酯可以是基于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物，尤其是Eudragit和/或Kollicoat。
此外，在根据本发明的制剂中，含有所述至少两种分离剂的混合物可包含：
-至少一种在纯水中漂浮的分离剂，和
-至少一种在纯水中沉降或在其中溶解的分离剂。
分离剂是否漂浮在纯水中不单独取决于所述分离剂的密度是否大于水的密度。例如，硬酯酸镁的真密度为1.09g/cm3，但它漂浮在水中。
此外，在根据本发明的制剂中，所述含有至少两种分离剂的混合物可包含：
-至少一种脂肪酸盐作为分离剂，以及
-至少一种选自双链硅酸盐和层状硅酸盐的硅酸盐作为分离剂。
此外，在根据本发明的制剂中，所述混合物可包含作为漂浮分离剂或者作为脂肪酸盐的脂肪酸碱金属盐和/或碱土金属盐和/或铝盐。
此外，在根据本发明的制剂中，所述混合物可包含作为脂肪酸碱金属盐或碱土金属盐的山萮酸钠、钾、镁和/或钙。
此外，在根据本发明的制剂中，所述混合物可包含作为脂肪酸的碱金属盐、碱土金属盐或铝盐的硬脂酸钠、钾、镁、钙和/或铝。
此外，在根据本发明的制剂中，所述混合物可包含作为脂肪酸的碱土金属盐的辛酸、癸酸、月桂酸和/或棕榈酸的镁盐。
此外，在根据本发明的制剂中，漂浮分离剂或者脂肪酸盐的含量可以为5～40重量％，优选为10～30重量％，所述含量均基于所述成膜聚合物的干重计算。
此外，在根据本发明的制剂中，所述混合物可包含作为沉降分离剂或作为硅酸盐的层状硅酸盐。
此外，在根据本发明的制剂中，所述混合物可包含作为层状硅酸盐的滑石粉、高岭土、叶蜡石、绿坡缕石、海泡石、白云母、蒙脱石、膨润土和/或蛭石。
此外，在根据本方明的制剂中，沉降分离剂或者硅酸盐的含量可为20～60重量％，优选为30～50重量％，所述含量均基于所述成膜聚合物的干重计算。
此外，根据本发明的制剂可以是具有所述包衣的含活性成分的片芯形式，所述片芯为胶囊、片剂、小球、颗粒、小片剂或微球。
此外，根据本发明的制剂可以是具有所述包衣的片芯形式，所述片芯为活性成分晶体。
此外，在根据本发明的制剂中，小球或微球形式的含活性成分的片芯可包含惰性片芯，含活性成分的片芯尤其是由惰性片芯和含活性成分的包衣组成。
此外，在根据本发明的制剂中，所述微球可以以多单元剂量形式提供，尤其是以片剂或胶囊的形式提供。
此外，在根据本发明的制剂中，小球、颗粒或小片剂可以以多单元剂量形式提供，尤其是以胶囊形式提供。
此外，在根据本发明的制剂中，所述多单元剂量形式又具有根据本发明的包衣。
此外，在根据本发明的制剂中，所述多单元剂量形式可以是胶囊，尤其是软明胶胶囊。
此外，在根据本发明的制剂中，所述活性成分可以以与药学可接受的辅料，尤其是常规辅料混合的形式提供。
此外，在根据本发明的制剂中，所述活性成分可以以与表面活性剂混合的形式提供，或者不含表面活性剂，所述表面活性剂尤其是非离子或离子表面活性物质。
此外，根据本发明的制剂可以具有易溶于水的活性成分，优选溶解度超过300g/l水溶液的活性成分。
例如，根据本发明的制剂可以以美托洛尔或其盐作为活性成分，尤其是琥珀酸美托洛尔。
根据另外的实施方案，本发明的问题通过用于制备口服给药的含活性成分的药用制剂的包衣的水分散液解决，所述分散液含有一定量的成膜聚合物和一定量的至少两种分离剂，且不含稳定剂，其中
-至少一种在纯水中漂浮的分离剂的量为5～40重量％，且
-至少一种在纯水中沉降的分离剂的量为20～60重量％，
所述含量均基于所述聚合物干重计算。
此外，根据另外的实施方案，本发明的问题通过用于制备口服给药的含活性成分的药用制剂的包衣的水分散液解决，所述分散液含有一定量的成膜聚合物和一定量的至少两种分离剂，且不含稳定剂，其中
-至少一种作为分离剂的脂肪酸盐的量为5～40重量％，且
-至少一种选自双链硅酸盐和层状硅酸盐的硅酸盐的量为20～60重量％，
所述含量均基于所述聚合物干重计算。
根据本发明，所述分散液可以不含作为稳定剂的表面活性剂或消泡剂，
-特别不含非离子表面活性剂，尤其不含聚山梨醇酯、失水山梨糖醇单异硬酯酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬酯酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、甘油单硬酯酸酯、甘油单油酸酯和/或聚乙烯醇，
-特别不含阴离子表面活性剂，尤其不含多库酯钠和/或十二烷基硫酸钠，
-特别不含阳离子表面活性剂，尤其不含苯扎氯铵、苄索氯铵和/或西曲溴铵，
-特别不含硅酮基消泡剂，和/或
-特别不含作为消泡剂的甘油、山梨醇和/或PEG衍生物。
最后，根据另外的实施方案，本发明的问题通过含活性成分的药用制剂的制备方法解决，其中用根据本发明的分散液给尚未包衣的制剂提供包衣。
因此，尤其令人惊奇地发现，当将至少两种分离剂的混合物加入到用于片芯(如小球或片剂)包衣的聚合物水分散液中时，可以获得所述聚合物水分散液的良好可加工性。在该过程中，至少一种分离剂可以是脂肪酸的碱金属盐、碱土金属盐或铝盐，并且至少一种另外的分离剂可以是层状硅酸盐。通过使用至少两种分离剂的混合物，减少了聚合物粘连在一起的倾向。将至少两种具有不同密度的分离剂混合在一起显然产生了接近水密度的密度。在水中，既不发生所述层状硅酸盐的沉降，也不发生所述脂肪酸盐的泡沫形成。不需要使用表面活性剂或者消泡剂。
通过使用两种分离剂，含活性成分的片芯是亲脂性的，因此可降低释放速度，并因此可达到几乎为零级的动力学。
当根据本发明，使用聚合物水分散液对含活性成分的片芯进行包衣时，该方法比使用有机溶剂处理聚合物的方法要经济。不需要如在采用有机溶剂进行的方法中用于对含活性成分的片芯进行包衣的昂贵的防爆系统，也不需要这些溶剂的昂贵处理。另外，根据本发明的制备方法是省时的，因为使用至少两种分离剂的混合物，高速喷雾，没有中间的干燥步骤，就可以实现对含活性成分的片芯的包衣。
因此，本发明尤其涉及如具有单层薄膜包衣的片剂或小球的制剂，所述薄膜包衣由所述成膜聚合物的水分散液施加。根据本发明，使用至少两种分离剂的混合物，尤其是脂肪酸的碱金属盐或碱土金属盐以及层状硅酸盐，实现用聚合物水分散液进行的包衣。薄膜包衣中不含如表面活性剂或消泡剂的稳定剂。
因此，本发明尤其描述了用于制备具有单层包衣的改变释放的制剂的成膜系统，其包括：
-水基聚合物分散液，
-至少一种作为分离剂的脂肪酸盐，如脂肪酸的碱金属盐或碱土金属盐，
-和至少一种作为另外的分离剂的层状硅酸盐，
所述至少两种分离剂混合在一起，并将所得混合物加入到所述聚合物分散液中。
使用根据本发明的成膜系统，可将含活性成分的片芯用含聚合物的单层包衣。所述片芯可以包含药理学有效的物质，以及任选的一种或多种药学可接受的辅料。
尤其优选具有良好的水中溶解性的活性成分，因为其它方法很难实现缓释。优选所述活性成分的水中溶解度大于300g/l。
可能提到的水溶性活性成分的例子为：β-阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔；阿片类，如曲马多、吗啡、羟考酮或氢可酮。所述活性成分可以以立体异构体形式或者药学可接受的盐、水合物、溶剂化物以及衍生物的形式使用。也可以使用两种或更多种活性成分的组合。优选使用美托洛尔或其盐，如酒石酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐或山梨酸盐。同样可以使用美托洛尔的S-对映体或其苯甲酸盐或山梨酸盐。特别优选使用琥珀酸美托洛尔。
含活性成分的片芯可以是片剂、小球、小片剂、颗粒或微球的形式。可以将包衣的小球或小片剂填充到胶囊中。可以对包衣微球作进一步加工以形成片剂或胶囊，也就是说，形成多单元剂量形式。活性成分晶体和胶囊如软明胶胶囊同样可以用根据本发明的成膜系统进行包衣。
包衣的含活性成分的片芯显示改变的释放。优选地，所述活性成分在相对长的时间，如10～24小时内释放。
含活性成分的片芯
用于包衣的载体和片芯可以是胶囊、片剂、颗粒、小球或晶体。颗粒、小球或晶体的大小可以在0.01～2.5mm之间，而片剂的大小可以在2.5～30.0mm之间。活性成分含量可以在很大范围内变化，其取决于所用的活性成分以及所期望的释放速率。例如，活性成分含量可以在0.1～98重量％的范围内，优选在50～80重量％的范围内，所述含量基于所述片芯的总重量计算。
含活性成分的片芯可以是活性成分小球或活性成分颗粒，其包含活性成分和常规药用辅料。为该目的，将活性成分和辅料一起制粒。
小球或微球形式的含活性成分的片芯可以包含“惰性片芯”，其覆盖有含活性成分的层。所述“惰性片芯”可以由水不溶性材料如玻璃、纤维素(如微晶纤维素)、氧化物和/或有机聚合物组成。作为有机聚合物，合适的有聚丙烯或聚乙烯。其也可以由水溶性材料如无机盐、糖或彩色糖粒(nonpareils)组成。这样的“惰性片芯”的直径可以是10～2000μm，优选为50～500μm。
所述惰性片芯材料可以用晶体、团块等形式的活性成分包衣。采用如制粒法或喷雾包衣法可实现所述惰性片芯上的活性成分包衣。含活性成分的片芯的大小是200～2000μm，优选为200～800μm。
在惰性片芯材料包衣之前，可将所述活性成分与辅料如粘合剂、表面活性剂、崩解剂和/或其他药学可接受的辅料混合。作为粘合剂，可以使用纤维素如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、糖和/或淀粉。合适的表面活性剂为非离子或离子表面活性物质，例如，十二烷基硫酸钠。
含活性成分的片芯可以是片剂或者小片剂(直径小于4mm)。这样的片芯，除了所述活性成分外，还可含有药用辅料如载体材料、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解促进剂、崩解剂、润滑剂、流动性调节剂(flow-regulator)、脱模剂、防腐剂、调味剂和/或色素。常规制备方法为直接压片法或者干颗粒压片法、湿颗粒压片法或煅烧颗粒压片法。
包衣
含活性成分的片芯可以用单层包衣，所述单层包衣包含一种或多种成膜聚合物以及至少两种分离剂。
聚丙烯酸酯适合用作水基成膜聚合物。
术语“聚丙烯酸酯”系指如具有两种或多种单体的共聚物，所述单体如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，如氨基烷基酯或羟基酯，尤其是甲基、乙基、丙基和丁基酯以及羟基化的丙烯酸或甲基丙烯酸酯。合适的成膜聚丙烯酸酯的例子为聚丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯和/或具有季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物。
聚丙烯酸酯可以以商品名“Eudragit”从Rhm购得。根据本发明，可以使用Eudragit NE、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit L、EudragitS、Eudragit FS或其混合物。优选使用Eudragit NE30D。
Eudragit NE30D为30％强度水分散液形式的聚丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯，其共聚物比例为2∶1。Eudragit NE显示成膜温度为5℃(最低值)。所述共聚物为中性，在消化道的整个pH范围内均不溶于水。Eudragit NE显示与pH无关的渗透性。用Eudragit NE对含活性成分的片芯进行包衣，因为所述Eudragit在水中溶胀，相应地导致所述活性成分释放的扩散控制延迟。不需要添加增塑剂来处理EudragitNE30D。
类似于Eudragit NE30D的分散液为BASF的Kollicoat EMM30D。
Eudragit NE40D是含有40％聚合物的水分散液。
Eudragit RL和RS是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，它们具有较低含量的季铵基团，更具体而言为聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化三甲基铵甲基丙烯酸乙基甲酯)。Eudragit RL的共聚物的比例为1∶2∶0.2，Eudragit RS为1∶2∶0.1。这些共聚物在消化道的整个pH范围内均不溶于水，并显示与pH无关的渗透性。
Eudragit RS是弱阳离子亲水性聚甲基丙烯酸酯，需要添加10～20％的增塑剂来将成膜温度降低至低于20℃。作为增塑剂，合适的有乙酰基柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇6000，尤其是柠檬酸三乙酯。Eudragit RS30D为30％水分散液的形式。
Eudragit RL 30D需要添加约20％的增塑剂。作为增塑剂，合适的有乙酰基柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯、甘油三乙酸酯、1，2-丙二醇，尤其是柠檬酸三乙酯。
Eudragit FS30D为30％强度的分散液，其包含65重量％丙烯酸甲酯、25重量％甲基丙烯酸甲酯和10重量％甲基丙烯酸的共聚物。
Eudragit L30D55是基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的具有阳离子特征的共聚物的30％强度的水分散液。游离羧基和酯基的比例约为1∶1。Eudragit L30D55适合于肠溶包衣，并且从pH＝5.5开始可溶于肠液中。Eudragit L30D55需要添加约10～15％的增塑剂。合适的增塑剂为柠檬酸三乙酯和聚乙二醇。
Eudragit S为基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的具有阳离子特征的共聚物。游离羧基与酯基的比例约为1∶2。Eudragit S适合于肠溶包衣，并且从pH＝7开始可溶于肠液中。该共聚物显示pH依赖性延迟。Eudragit S需要添加增塑剂，如柠檬酸三乙酯或聚乙二醇。
基于总包衣的量，聚合物的含量可为40～90重量％。优选的含量为60～70重量％。所述聚合物可以与两种或更多种分离剂的混合物一起使用，其中至少一种分离剂可以为脂肪酸盐，而至少一种另外的分离剂可以为层状硅酸盐。
作为脂肪酸盐，合适的有，例如，脂肪酸的碱金属盐、碱土金属盐或铝盐，如硬酯酸钠、钾、镁、钙或铝，或者山萮酸钠、钾、镁或钙，或者辛酸、癸酸、月桂酸或棕榈酸的镁盐。
作为层状硅酸盐，合适的有滑石粉、高岭土、叶蜡石、绿坡缕石、海泡石、白云母、蒙脱石、膨润土和/或蛭石。
基于所述聚合物的干重，一种或多种层状硅酸盐的含量可以为20～60重量％。优选的含量为30～50重量％。
基于所述聚合物的干重，一种或多种脂肪酸盐的含量可以为5～40重量％。优选的含量为10～30重量％。
可以使用的另外的辅料有，例如，亲水性组分(如气相二氧化硅或聚乙二醇)。
不需要加入稳定剂，如表面活性剂(如非离子表面活性剂，如聚山梨醇至、失水山梨糖醇单异硬酯酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬酯酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、甘油单硬酯酸酯、甘油单油酸酯、聚乙烯醇，或者阴离子表面活性剂如多库酯钠、十二烷基硫酸钠，或者阳离子表面活性剂如苯扎氯铵、苄索氯铵和/或西曲溴铵)或者消泡剂(如硅酮基消泡剂如聚二甲基硅氧烷、Simethicone、Dimethicone、有机硅乳液，或者甘油、山梨醇或PEG衍生物)。
所述聚合物可以以水分散液的形式进行处理。不需要加入易与水混溶的有机溶剂如低级醇，例如乙醇、丙醇和异丙醇。
所述聚合物包衣的层厚优选为25～75μm。
当用根据本发明的聚合物分散液对小球进行包衣时，包衣小球的直径可以为10～2000μm。微球理解为直径小于1000μm的小球。根据本发明的包衣微球的直径优选为300～800μm。
方法
在根据本发明用于制备包衣制剂的方法中，在第一步中，可以将至少一种脂肪酸盐和至少一种层状硅酸盐混合在一起。混合可以在室温下进行，使用混合设备如自由降落(free-fall)或梨铧(ploughshare)混合器，例如，Turbula混合器或Ldige混合器。可以在搅拌下将所述分离剂混合物加入到聚合物的水混悬液中。也可以加入另外的辅料。可以将这样获得的聚合物悬浮液通过喷雾施加到含活性成分的片芯上。所述聚合物水悬浮液的喷雾施用可以使用“包衣锅”、流化床、Accela-cota、汲取管(dip tube)或汲取叶片(dip blade)方法、或者锅包衣(pan coating)来进行。
片剂、小片剂或胶囊的喷雾可以在流化床设备、糖包衣锅或者具有多孔转鼓、空气供给/排出装置和喷雾装置的包衣系统中进行。
对于活性成分晶体、颗粒、小球或微球的喷雾，可以使用“顶喷雾”、“Wurster底喷雾”或“切线喷雾”型的流化床设备来进行(参见“Airsuspension coating for multiparticulates”，D.Jones，Drug Developmentand Industrial Pharmacy，20(20)，1994，pp.3175-3206)。
对于微球，尤其优选使用具有Wurster插入物的Glatt流化床设备。喷嘴直径为0.8～2.0mm，喷雾速率为20～600ml/min，喷雾压力为1.0～2.7bar，且产品温度为22℃～26℃，在喷雾过程中是有利的。可以在流化床设备中对微球进行干燥，产品温度优选为25℃～30℃。过筛后，获得具有均匀粒度分布的易流动的微球。
形成胶囊的进一步处理
可以将含活性成分的包衣小球、微球、颗粒或小片剂填充到胶囊中。合适的胶囊为硬或软明胶胶囊。
进一步处理以形成片剂
为了获得片剂形式的多单元剂量形式，可以将含活性成分的包衣微球与辅料混合并压制成片。
用于片剂制备的合适辅料为：
-填充剂如纤维素和/或纤维素衍生物(如微晶纤维素)、糖(如乳糖、葡萄糖、蔗糖)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、淀粉(如马铃薯、小麦、玉米和/或米淀粉)，
-润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油和/或滑石粉，
-流动性调节剂如高分散二氧化硅，
-崩解剂如淀粉和淀粉衍生物(羧甲基淀粉钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮、未改性或改性纤维素(如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素)和/或藻酸盐。
为获得光滑表面或增加片剂贮存和运输过程中的稳定性，可以用成膜材料对片剂进行包衣。这种片剂包衣可以包含如添加剂(如“抗粘”材料或着色剂)。
微球的含量最高可为总片重的70％。优选的含量为25～55％。
释放曲线
采用美国药典(USP)标准装置在人工胃液(pH＝1.2)或缓冲介质(pH＝6.8)中进行所述制剂的体外释放研究。
通过以下实施例对本发明作更详细的描述，但本发明的范围不受其限制。
实施例1
以下物质用于硫酸吗啡片剂的制备：
  成分   百分比   重量(mg/片)
  硫酸吗啡   2.3   10.0
  纤维素小球   21.0   90.0
  Eudragit NE30D   10.3*   44.5*
  滑石粉   6.0   25.7
  硬脂酸钙   4.1   17.6
  乳糖   49.3   212.0
  硬脂酸   1.0   4.2
  羧甲基纤维素钠   3.0   12.9
  高分散二氧化硅   0.5   2.1
  羟丙基甲基纤维素   2.1   9.0
  PEG 8000   0.2   1.0
  氧化铁黄   0.2   1.0
  总计   100.0   430.0
*给出的是成膜干物质的量
制备
首先用硫酸吗啡水溶液对纤维素小球进行喷雾。然后含活性成分的片芯用一层Eudragit NE30D/滑石粉/硬脂酸钙包衣。然后将包衣小球与乳糖(填充剂)、硬脂酸(润滑剂)、羧甲基纤维素钠(崩解剂)和高分散二氧化硅(流动性调节剂)混合并压制成片。然后用含作为增塑剂的PEG 8000和作为着色剂的氧化铁的成膜HPMC水溶液对片剂进行薄膜包衣。
实施例2
以下物质用于琥珀酸美托洛尔片剂的制备：
  成分   百分比   重量(mg/片)
  琥珀酸美托洛尔   15.8   95.0
  小糖球   27.0   162.2
  Eudragit NE30D   13.4*   80.2*
  滑石粉   3.0   18.3
  硬脂酸镁   0.7   4.3
  微晶纤维素   36.5   219.0
  交联聚乙烯吡咯烷酮   3.4   20.2
  高分散二氧化硅   0.2   0.8
  总计   100.0   600.0
*给出的是成膜干物质的量
制备
首先用琥珀酸美托洛尔水溶液对纤维素小球进行喷雾。然后将含活性成分的片芯用一层Eudragit NE30D/滑石粉/硬脂酸镁包衣。将包衣小球和另外的辅料一起压制成片。
释放曲线的对比
对包含用Eudragit NE30D、硬脂酸镁和滑石粉包衣的含琥珀酸美托洛尔的片芯的琥珀酸美托洛尔片和其中仅将滑石粉用作分离剂的相应的制剂的释放曲线进行比较。
用于活性成分释放测定的装置：
介质：KH2PO4缓冲液pH6.8，900ml，桨式
温度：37℃
搅拌速度：100rev/min
  用Eudragit NE30D/滑石粉/硬脂酸镁包衣   用Eudragit NE30D/滑石粉包衣
  时间(min)   活性成分释放(％)   活性成分释放(％)
  120   18   5
  360   44   25
  600   65   60
  840   80   78
  1200   95   85
从表中可见，当将滑石粉和硬脂酸镁用作分离剂时，获得零级释放曲线。当仅用滑石粉时，获得一级释放曲线。
实施例3
以下物质用于延胡索酸比索洛尔片剂的制备：
  成分   百分率   重量(mg/片)
  延胡索酸比索洛尔   2.4   10.0
  纤维素小球   46.3   190.0
  Eudragit NE30D   10.2*   42.0*
  膨润土   4.9   20.0
  硬脂酸铝   2.0   8.0
  微晶纤维素   21.1   86.5
  乳糖   9.1   37.1
  羧甲基纤维素钠   3.0   12.3
  高分散二氧化硅   1.0   4.1
  总计   100.0   410
*给出的是成膜干物质的量
制备
首先用延胡索酸比索洛尔水溶液对纤维素小球进行喷雾。然后将含活性成分的片芯用一层Eudragit NE30D/膨润土/硬脂酸铝包衣。将包衣小球与另外的辅料一起压制成片。
实施例4
以下物质用于盐酸曲马多胶囊的制备：
  成分   百分率   重量(mg/片)
  盐酸曲马多   28.2   100.0
  小糖球   28.2   100.0
  Eudragit NE30D   18.0*   64.0*
  滑石粉   3.6   12.8
  山萮酸钙   0.9   3.2
  硬明胶胶囊   21.3   76.0
  总计   100.0   356.0
*给出的是成膜干物质的量
制备
首先用盐酸曲马多水溶液对小糖球进行喷雾。然后将含活性成分的片芯用一层Eudragit NE30D/滑石粉/山萮酸钙包衣。将包衣小球填充到硬明胶胶囊中。
实施例5
以下物质用于盐酸羟考酮胶囊的制备：
  成分   百分率   重量(mg/胶囊)
  盐酸羟考酮   3.1   10.0
  微晶纤维素   47.8   155.7
  硬脂酸镁   0.5   1.7
  气相二氧化硅   0.8   2.6
  Eudragit NE30D   15.3*   50.0*
  高岭土   6.1   20.0
  硬脂酸镁   3.1   10.0
  硬明胶胶囊   23.3   76.0
  总计   100.0   326.0
*给出的是成膜干物质的量
制备
将盐酸羟考酮与微晶纤维素、气相二氧化硅和硬脂酸镁一起压制成小片剂。然后将所述小片剂用一层Eudragit NE30D/高岭土/硬脂酸镁包衣。将包衣小片剂填充到硬明胶胶囊中。

Claims (31)

1.口服给药的含活性成分的药用制剂，所述制剂用单层成膜聚合物包衣，所述包衣包含至少两种分离剂的混合物且不含稳定剂。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述包衣不含作为稳定剂的表面活性剂或消泡剂。
3.根据权利要求1和/或2的制剂，其中所述成膜聚合物的特征在于它可以以水基分散液的形式来提供。
4.根据前述权利要求中至少一项的制剂，其中所述成膜聚合物是成膜聚合物的混合物。
5.根据前述权利要求中至少一项的制剂，其含有聚丙烯酸酯作为成膜聚合物。
6.根据权利要求5的制剂，其中所述聚丙烯酸酯是基于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物，尤其是Eudragit和/或Kollicoat。
7.根据前述权利要求中至少一项的制剂，其中含有所述至少两种分离剂的混合物包含：
-至少一种在纯水中漂浮的分离剂，和
-至少一种在纯水中沉降的分离剂。
8.根据权利要求1至6中至少一项的制剂，其中含有所述至少两种分离剂的混合物包含：
-至少一种脂肪酸盐作为分离剂，和
-至少一种选自双链硅酸盐和层状硅酸盐的硅酸盐作为分离剂。
9.根据权利要求7或8的制剂，其中所述混合物包含作为漂浮分离剂或作为脂肪酸盐的脂肪酸碱金属盐和/或碱土金属盐和/或铝盐。
10.根据权利要求9的制剂，其中所述混合物包含作为脂肪酸碱金属盐或碱土金属盐的山萮酸钠、钾、镁和/或钙。
11.根据权利要求9的制剂，其中所述混合物包含作为脂肪酸碱金属盐、碱土金属盐或铝盐的硬脂酸钠、钾、镁、钙和/或铝。
12.根据权利要求9的制剂，其中所述混合物包含作为脂肪酸碱土金属盐的辛酸、癸酸、月桂酸和/或棕榈酸的镁盐。
13.根据权利要求7至12中至少一项的制剂，其中所述漂浮分离剂或脂肪酸盐的含量为5～40重量％，优选为10～30重量％，所述含量均基于所述成膜聚合物的干重计算。
14.根据权利要求7至13中至少一项的制剂，尤其是根据权利要求7和/或8的制剂，其中所述混合物包含作为沉降分离剂或作为硅酸盐的层状硅酸盐。
15.根据权利要求14的制剂，其中所述混合物包含作为层状硅酸盐的滑石粉、高岭土、叶蜡石、绿坡缕石、海泡石、白云母、蒙脱石、膨润土和/或蛭石。
16.根据权利要求7至15中至少一项的制剂，其中所述沉降分离剂或硅酸盐的含量为20～60重量％，优选为30～50重量％，所述含量均基于所述成膜聚合物的干重计算。
17.根据前述权利要求中至少一项的制剂，其形式为具有所述包衣的含活性成分的片芯，所述片芯为胶囊、片剂、小球、颗粒、小片剂或微球。
18.根据权利要求1至16中至少一项的制剂，其形式为具有所述包衣的片芯，所述片芯为活性成分晶体。
19.根据权利要求17的制剂，其中所述小球或微球形式的含活性成分的片芯包含惰性片芯，含活性成分的片芯尤其是由惰性片芯和含活性成分的包衣组成。
20.根据权利要求17和/或19的制剂，其中所述微球以多单元剂量形式提供，尤其是以片剂或胶囊的形式提供。
21.根据权利要求17和/或19的制剂，其中所述小球、颗粒或小片剂以多单元剂量形式提供，尤其是以胶囊形式提供。
22.根据权利要求20和/或21的制剂，其中所述多单元剂量形式又具有如权利要求1至16中至少一项的包衣。
23.根据权利要求20至22中至少一项的制剂，其中所述多单元剂量形式是胶囊，尤其是软明胶胶囊。
24.根据前述权利要求中至少一项的制剂，其中所述活性成分以与药学可接受的辅料，尤其是常规辅料混合的形式提供。
25.根据前述权利要求中至少一项的制剂，其中所述活性成分以与表面活性剂混合的形式提供，或者不含表面活性剂，所述表面活性剂尤其为非离子或离子表面活性物质。
26.根据前述权利要求中至少一项的制剂，其具有易溶于水的活性成分，优选溶解度超过300g/l水溶液的活性成分。
27.根据前述权利要求中至少一项的制剂，所述活性成分是美托洛尔或其盐，尤其是琥珀酸美托洛尔。
28.用于制备前述权利要求中任一项的口服给药的含活性成分的药用制剂的包衣的水分散液，所述分散液含有一定量的成膜聚合物和一定量的至少两种分离剂，且不含稳定剂，其中：
-至少一种在纯水中漂浮的分离剂的量为5～40重量％，且
-至少一种在纯水中沉降的分离剂的量为20～60重量％，
所述含量均基于所述聚合物干重计算。
29.用于制备前述权利要求中任一项的口服给药的含活性成分的药用制剂的包衣的水分散液，所述分散液含有一定量的成膜聚合物和至少两种分离剂，且不含稳定剂，其中：
-至少一种作为分离剂的脂肪酸盐的量为5～40重量％，且
-至少一种选自双链硅酸盐和层状硅酸盐的硅酸盐的量为20～60重量％，
所述含量均基于所述聚合物干重计算。
30.根据权利要求28或29的分散液，其中所述分散液不含作为稳定剂的表面活性剂或消泡剂，
-特别不含非离子表面活性剂，尤其不含聚山梨醇酯、失水山梨糖醇单异硬酯酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、甘油单硬酯酸酯、甘油单油酸酯和/或聚乙烯醇，
-特别不含阴离子表面活性剂，尤其不含多库酯钠和/或十二烷基硫酸钠，
-特别不含阳离子表面活性剂，尤其不含苯扎氯铵、苄索氯铵和/或西曲溴铵，
-特别不含硅酮基消泡剂，和/或
-特别不含作为消泡剂的甘油、山梨醇和/或PEG衍生物。
31.前述权利要求中任一项的含活性成分的药用制剂的制备方法，其中用权利要求28、29和30中任一项的分散液给尚未包衣的制剂提供包衣。
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