JP2005508329A - 複合剤形 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬品、栄養剤および／または菓子を送り出すための剤形の、各種用途における多様性を高める。
【解決手段】本複合剤形は、少なくとも一つの活性成分と、第一の成形された材料を含む第一の部分と、組成的に第一の材料とは異なる第二の材料を含む第二の部分とを有する。第一の部分と第二の部分とが界面で連結され、その界面にある第一の部分の表面が、実質的に、その界面における第二の部分の表面の形状に沿って存在するようになっている。第一の部分または第二の部分またはその組み合わせに、少なくとも一つの活性成分を含めることができる。第一の部分または第二の部分または、その両方のそれぞれに、少なくとも一つの活性成分を含んでもよいインサートが含まれていてもよい。剤形には、第一の部分と第二の部分との間にある第三の部分を含めることもできる。
【選択図】図１−Ａ

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤のような複合剤形に関するものである。より詳しくは、本発明は、少なくとも一つの活性成分を含有する複合剤形であって、第一の成形された材料を含む第一の部分と、第二の材料を含む第二の部分とを有し、第二の材料が、組成的に第一の材料とは異なり、第一の部分の表面と第二の部分の表面とがその界面で連結し、界面における第一の部分の表面が、実質的に、界面における第二の部分の表面の形状に沿って存在する複合剤形である。
【背景技術】
【０００２】
二以上の区別できる部分を有する剤形は、薬学分野で、相互に不適合な活性成分の分離、低投与量／高い効力の活性成分の許容可能な濃度均一性の実現、一以上の活性成分のパルス的供給および、剤形の識別のための独特な美的特性の提供等のよく出会ういくつかの課題を克服するのに有用である。複数部分を有する薬剤剤形を実現するための公知方法には、粒子コーティング、多層錠剤、圧縮コーティングおよびスプレーコーティングの技術がある。家庭用品産業では、たとえば、活性成分を分離する目的あるいは異なる活性成分を異なる時間に供給する目的で、二つ以上の異なる部分から固形の剤形を組み立てることも公知である。
【０００３】
コーティングされた粒子を含有する剤形は、たとえば、胃障害を治療するための経口投薬についての特許文献１に開示されている。この剤形は、活性成分として、ファモチジンとスクラルファートを含んでいる。この剤形には、ファモチジンが、微粒子（顆粒）の形状で組成中に存在し、この微粒子状ファモチジンが、組成中で、ファモチジンとスクラルファートの間の相互作用を防止する保護バリア層を備えている。このバリア層は、生体の胃の周辺で部分的に溶解し、コーティングされたファモチジンを放出するポリマーコートであることが好ましい。特許文献２には、ジフェノキシレート、ロペラミド、ロペラミド−Ｎ−オキシド、これらの薬学的に許容可能な塩およびこれらの組み合わせの顆粒よりなる群から選ばれた、胃障害の治療に適した、治療上有効な量の医薬および、治療上有効な量のシメチコンを含有する、胃腸障害の治療のための固体経口剤形であって、上記医薬とシメチコンとが、実質的にシメチコンに対し非浸透性のバリアコートによって顆粒上で分離されている固体経口剤形が開示されている。
【０００４】
たとえば、多層錠剤についての特許文献３には、即時放出性の層と、服用すると、薬学的に活性な成分が、長期にわたってゆっくりと、比較的規則的に、量を増しつつ放出されるようにする、侵食促進剤を含有する、均一に圧縮された持続放出性の層とを含む多層の薬学的に活性な錠剤が開示されている。特許文献４には、治療上有効な生体利用効率のグアイフェネシンを、ヒトに投与した後少なくとも１２時間与えることのできる医薬持続放出性製剤が開示されている。ここに開示されている放出性を緩和したグアイフェネシン二層錠剤は、即時放出性のグアイフェネシン剤を含む第一の部分と、持続放出性のグアイフェネシン剤を含む第二の部分を有している。特許文献５には、イブプロフェン層、ピペリジノ−アルカノール抗ヒスタミン剤層および、イブプロフェン層とピペリジノ−アルカノール層の間に点在して、これらを物理的に分離する役割を持つ従来型の医薬用賦形剤を有する一以上の層を含む多層錠剤が開示されている。この多層錠剤は、イブプロフェンとピペリジノアルカノール抗ヒスタミン剤の間の理化学的不適合性の問題を解決するものである。特許文献６には、一つの部分がシメチコンを含み、他の部分が制酸剤を含む、少なくとも二つの別個の量部分を持つ錠剤が開示されている。シメチコンを制酸剤に接触しないように保ち、シメチコンが錠剤中で、その量部分から制酸剤を含む量部分へ移動するのを防止し、あるいはその逆の移動を防止するために、この二つの量部分はバリアによって分離されている。特許文献７には、外層、バリア層および内層を有する洗浄用多層錠剤が開示されている。この錠剤は、外層に含まれる成分と内層に含まれる成分を順番に放出する。外層成分の放出と内層成分の放出との間の時間的間隔は、バリア層の成分ならびに内層、バリア層および外層の相対的な厚さの特定の選択によってコントロールされる。この錠剤は、酵素や塩素漂白剤のような互いに不適合な成分の溶解を時間的に分離することができる。この錠剤は、食器洗い用組成物とすすぎ助剤組成物を逐次的に放出して、すすぎ助剤の放出前に洗浄を実現するようにすることもできる。
【０００５】
圧縮−コーティングされた錠剤は、互いに不適合な活性成分の分離や一以上の活性成分のパルス状の放出のために有用である。圧縮コーティングは、たとえば特許文献８に開示されるように、コアの形状とは実質的に独立した形状を持つことができる。市販の圧縮コーティング機は、たとえば、コルシュ社（Korsch AG）の子会社である、コルシュ・アメリカ社（Korsch America Inc.）から入手可能であり、特許文献９に開示されている。圧縮により調製される放出緩和剤形は、特許文献１０〜１２に例示されている。圧縮−コーティングを用いると、バリアすなわち放出遅延コーティングとして機能できる二部分よりなる外皮を製造することができる。しかしながら、圧縮−コーティングシステムには、外皮の厚さおよび外皮組成ならびに処理コストによる限界がある。たとえば、非特許文献１には、圧縮−コーティングされた外皮の厚さが、一般的に８００〜１２００μｍであることが開示されている。さらに、これらの著者は、「フィルムコーティングでは、有機溶媒または水性溶媒に溶解したフィルム形成剤で、より多量の錠剤を短時間にコーティングできるので、その出現により、ドライコーティングの利点の多くがなくなった」と記している。一般的には、かなりの量の圧縮用材料を圧縮コーティングに含有させる必要がある。たとえば、特許文献８の圧縮された外皮は、約３０％レベルの微結晶セルロースを使用している。
【０００６】
低投与量／高活性能の問題に対処するための一つの方法として、液状の、溶解した、または懸濁した活性物質を製薬キャリア上に点在させるための圧電調薬システムの使用を含む医薬の調製方法が、たとえば特許文献１３，１４に開示されている。開示された方法によれば、薬学的に活性な成分を製薬キャリア上で正確に混ぜ合わせることができる。点在は、たとえば、チューブ状またはプレート状の圧電調薬システムを使用してなされる。しかしながら、この液状の、溶解した、または懸濁した活性物質が細いノズルを通過する間に高圧を与えて、特定体積の互いに独立した液滴に分け、個々の液滴を次々と帯電させ、断続的に、製薬キャリアの方向に、静電気的に偏向させるようにすることもできる。
【０００７】
家庭用品産業では、多様性の程度を更に高めるために、成形された部分を送り出しシステムに組み入れることが行われてきていた。たとえば、洗剤の送り出しでは、圧縮された部分と成形された部分の混合物を含む組み立て形態が知られている。特許文献１５には、実質的に洗浄の主サイクル中に活性化するようになる錠剤形状のベース組成物と、錠剤上または錠剤中にある、実質的に食器洗い機のリンスサイクルの間に活性化するようになる物質を含む、少なくとも一つの別個のゾーンとで特徴づけられる、食器洗い機に使用される組成物が開示されている。このような組み合わせ形態の一例としては、主要面に半球状の凹みを有する圧縮錠剤部分と、圧縮された部分の凹みにフィットさせ付着した球状成形部分とを含むものがある。このような組み合わせの一つの限界として、相互の付着不十分さと相互の接触表面が極く小さいことのため、これら二つの部分が分離する傾向を有することがある。このような組み合わせでは、成形された部分が圧縮された部分の凹みより小さい場合がある。たとえば、成形された部分の直径が、圧縮された部分の開口部の直径より、少なくとも約２０μｍ小さい場合である。この代替法として、プレスフィッティングにより同じ形状に組み立てることができる。これらの形状では、成形された部分の寸法と圧縮された部分の開口部とを同一にすることができる。このようなアセンブリは、界面で可能な構造タイプにより更に制限される。プレスフィットアセンブリでは、成形された部分の界面の最も奥行きの深い部分の幅を、成形された部分をフィットさせるための開口部の幅よりあまり大きくすることはできない。言い換えれば、圧縮された部分の外面と内面の間の抜き勾配は負であってはならない。さらに、これら二つの部分の間の界面または接触領域は、インターロックを形成してはならない。
【０００８】
医薬剤形をデザインする場合のもう一つの重要な点は、製品識別と製品区別の機会があるという点である。消費者の安全の観点および商業的観点の両方から、剤形が、すぐに認識でき、識別可能な、独特の外観を持つことが有用である。
【０００９】
独特の剤形識別を可能とする現行の技術には、沈み彫り（intagliation）の使用がある。沈み彫りは、典型的には、錠剤またはその他の固体の剤形に、好ましくは穴あけ手順により、たとえば、図形、マーク、キャラクタ、文字等の符号、名前、ロゴ、絵表示等の図形表示やこれらの任意の組み合わせの彫刻または刻印によって得られる刻印マークである。特許文献１６には、たとえば、刻印された図形表示を持つ外面を有するソフトゼラチンカプセルが開示されている。特許文献１７には、異なる色を持つ充填材料、ワックス状の材料および溶媒を含有する懸濁液を錠剤上にスプレーし、溶媒と過剰の充填材料およびワックス状材料を除去することによる、白色または着色被覆した錠剤の沈み彫りを強調表示する方法が開示されている。特許文献１７の懸濁液には、ワックス状の材料と充填材料とが、約１：３〜約１：１２を限界とする重量割合で含有されている。ワックス状の材料が少なすぎると、充填材料の結合が不十分になり、ワックス状の材料が多すぎると、充填材料が錠剤表面に強く結合しすぎ、その結果、あとで除去するのが困難になる。特許文献１７の懸濁液に適した溶媒としては、充填材料や、もし存在する場合には顔料が溶解しない溶媒が挙げられる。たとえば、顔料を含まないデンプンやセルロースは、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、ジクロロメタン、トリクロロメタン等のハロゲン化炭水化物に懸濁させることができる。特許文献１８には、光学的異方性を有する物質を含有するコーティングフィルムを錠剤表面にコーティングして沈み彫りを埋め込むことにより、着色した（すなわち白色でない）固形物品、特に錠剤の沈み彫りを強調する方法が開示されている。恐らく、錠剤表面上と沈み彫り中の光学的異方性を有する物質の配向が異なることにより、錠剤表面と沈み彫りの間の光学的コントラストが得られるものと考えられる。この技術は、着色物品に限定され、光学的異方性を有する充填材料の使用のみが可能である。コントラストの相違にのみ基づく光学的効果は、特に鮮明であるわけではない。
【００１０】
特許文献１９は、白色または着色錠剤を、錠剤表面とは異なる色を有する乾燥粉体状材料に接触させ、ついで、沈み彫り中に沈積しなかった過剰の粉体状材料を除去することにより、白色または着色錠剤の沈み彫りを強調表示する方法に関する。粉体状材料は、未被覆錠剤の沈み彫りより被覆錠剤の沈み彫りによりよく付着すると考えられている。付着性は、ワックスと粉体状材料の混合物を沈積用の材料として使用し、充填された錠剤を４０℃〜９０℃に加熱してワックスを溶融することによりさらに向上させることができる。最後に、充填された錠剤に外部コーティングを塗布することができる。しかしながら、特許文献１９に開示された方法にはいくつかの問題がある。最初に、粉体状材料の沈み彫りに対する付着が不十分で、緩んで抜け落ちる傾向を示すことが見出された。この問題は、特に、充填された錠剤に外部コーティングフィルムが塗布され、緩んだ粉体状材料が外部コーティングフィルムに固着し、小班点を有する錠剤となる場合に生じる。一方、付着を改善するために粉体状材料にワックスを添加すると、より多くの粉体状材料が錠剤表面にくっつき、除去するのが困難となるという負の影響を粉体状材料の分布に与える。乾燥粉体状材料にワックスを使用することにより生じる欠点が他にいくつかある。特に、ワックスを溶融するためにワックスと粉体状材料を充填した錠剤を加熱する必要があることは、多くの薬剤が熱に対し不安定で、このプロセスでかなり変質する可能性があるため、受け入れられ難いリスクをもたらす。さらに、ワックスと粉体状材料の乾燥混合物を均一に着色することが困難であり、このことが、実際に可能な色の組合せに制限を与えることになる。
【００１１】
特許文献２０には、プラスチックチューインガム部分に持続放出性の活性成分を組み入れ、非プラスチック錠剤部分に、実質的に即時放出性の薬学的に活性な成分を組み入れ、チューインガム部分と錠剤部分とを、はめ込み錠剤（inlaid tablet）のコアと外層とにそれぞれ加工するステップを含む、はめ込み錠剤の製造プロセスが開示されている。好ましい形態には、錠剤部分を凹みのあるプリフォーム要素に変換すること、チューインガム部分をコアに加工すること、コアを凹みのあるプリフォーム要素のくぼみに挿入すること、プリフォーム要素とコアを錠剤成形型に導入すること、金型中のプリフォーム要素とコアに圧を加えることが挙げられる。
【００１２】
一つ以上の分離した部分を持つ剤形を製造するための上記の方法は、すべて、比較的高価で、複雑で、時間集約的である。さらに、充填された沈み彫りを製造する公知の方法には、材料の適切さ、得られる表面構成および得られた剤形の外観の点で限界がある。充填材料そのものについての上記限界の他に、充填材料がホットコーティングパン上で転がり処理されるとこすれ落ちるに充分なほど、錠剤のサブコーティングが非付着性でなければならない。これらの方法では、充填された沈み彫りの充填材料を錠剤表面より盛り上がるようにすることはできない。錠剤表面と完全に同一面にすることさえできない。先行技術による製品では、充填材料の表面が、少し落ち込むか、擦傷を受けるか、錠剤表面に対し凹むものしかできなかった。
【００１３】
製剤業界におけるもう一つの重要な課題としては、標準化により製造コストと包装コストを最小限にすることがある。種々のニーズを有する種々異なる患者への投与の便宜のために、多くの医薬品は、いくつかの相異なる濃度の錠剤で利用可能である。典型的には、より高濃度の錠剤は、より少ない量の活性成分を含有する錠剤より重量が大きく、サイズも大きい。取扱いと包装のコストは、同一サイズの錠剤で多くの異なる投薬量に対応でき、かつ、患者やヘルスケア専門家が薬剤名と濃度の点で容易に識別できる多様性を剤形のデザインに持たせることで低減できる可能性がある。
【００１４】
コア上に外皮を設ける先行技術方法はすべて、外皮の形がコアの形に依存し、コアの形におおむね沿ったものとなっているという限界を共有している。従来のカプセル化とコーティングプロセスに共通するその他の限界としては、高コスト、複雑さ、コーティングまたは外皮の厚さに対する限界および、カプセルの半分同士の間および／またはコーティング間の継ぎ目が盛り上がることがある。
【００１５】
さらに、互いに不適合な成分を医薬剤形中で分離するのは、調薬担当者にとってかなりの課題である。本技術分野では、この課題は、主として、被覆粒子、多層圧縮錠剤、または圧縮コーティングの、比較的高価で時間集約的な方法の使用で対応されてきていた。
【００１６】
医薬剤形の調薬におけるもう一つの重要な課題は、複数の活性成分に対し、複数の放出プロフィールを与える問題である。本技術分野では、この課題は、主として、被覆粒子、スプレーまたは圧縮錠剤コーティングの使用により対応されてきていたが、このすべてが、製造プロセスのコストを押し上げ、プロセスを複雑にするものである。
【００１７】
家庭用品産業では、多様性の程度を上げるために、成形された部分を送り出しシステムに組み込むことが行われてきた。たとえば、洗剤の送り出しについては、圧縮した部分と成形された部分の混合物を含む組み合わせ形状が知られている。特許文献１５には、実質的に洗浄の主サイクル中に活性化するようになる錠剤形状のベース組成物と、錠剤上または錠剤中にある、実質的に食器洗い機のリンスのサイクルの間に活性化するようになる物質を含む少なくとも一つの別個のゾーンとで特徴づけられる、食器洗い機に使用される組成物が開示されている。このような組み合わせ形状の一つの例として、主要面に半球状の凹みを有する圧縮錠剤部分と、圧縮された部分の凹みにフィットさせ付着させた球状成形部分とを含むものがある。しかしながら、このような組み合わせの一つの限界として、相互の接着不十分と相互の接触表面が極く小さいことのため、これら二つの部分が分離する傾向を有することがある。このような組み合わせでは、たとえば、成形された部分の直径が、圧縮された部分の開口部の直径に比べ、少なくとも約２０μｍより小さい場合のように、成形された部分が、圧縮された部分の凹みより小さい場合がある。この代替法として、プレスフィッティングにより同一の形状に組み立てることができる。これらの形状では、成形された部分と圧縮された部分の開口部の寸法を同一にすることができる。このようなアセンブリは、さらに、界面で可能な構造タイプで制限される。プレスフィットアセンブリでは、成形された部分の界面の最も奥行きの深い部分の幅を、成形された部分をフィットさせる開口部の幅よりあまり大きくすることはできない。言い換えれば、圧縮された部分の外面と内面の間の「抜き勾配」は負であってはならない。さらに、これら二つの部分の間の界面または接触領域は、インターロックを形成してはならない。
【特許文献１】
米国特許第５，５９３，６９６号明細書
【特許文献２】
米国特許第５，９８０，９４４号明細書
【特許文献３】
米国特許第５，２００，１９３号明細書
【特許文献４】
米国特許第６，３７２，２５２号明細書
【特許文献５】
米国特許第４，９９９，２２６号明細書
【特許文献６】
米国特許第４，１９８，３９０号明細書
【特許文献７】
米国特許第５，１３３，８９２号明細書
【特許文献８】
国際公開第００／１８４４７号パンフレット
【特許文献９】
国際公開第８９／１１９６８号パンフレット
【特許文献１０】
米国特許第５，７３８，８７４号明細書
【特許文献１１】
米国特許第６，２９４，２００号明細書
【特許文献１２】
国際公開第９９／５１２０９号パンフレット
【特許文献１３】
米国特許第４，３２２，４４９号明細書
【特許文献１４】
米国再発行特許第３１７６４号明細書
【特許文献１５】
国際公開第０１／４９８１５号パンフレット
【特許文献１６】
米国特許第５，８２７，５３５号明細書
【特許文献１７】
米国特許第５，４０５，６４２号明細書
【特許文献１８】
欧州特許第０６０，０２３号明細書
【特許文献１９】
欧州特許第０８８，５５６号明細書
【特許文献２０】
米国特許第４，１３９，５８９号明細書
【特許文献２１】
米国特許第４，９０６，４７８号明細書
【特許文献２２】
米国特許第５，２７５，８２２号明細書
【特許文献２３】
米国特許第６，１０３，２６０号明細書
【特許文献２４】
米国特許第４，８５１，２２６号明細書
【特許文献２５】
米国特許第５，０７５，１１４号明細書
【特許文献２６】
米国特許第５，４８９，４３６号明細書
【特許文献２７】
米国特許第４，１７３，６２６号明細書
【特許文献２８】
米国特許第４，８６３，７４２号明細書
【特許文献２９】
米国特許第４，９８０，１７０号明細書
【特許文献３０】
米国特許第４，９８４，２４０号明細書
【特許文献３１】
米国特許第５，２８６，４９７号明細書
【特許文献３２】
米国特許第５，９１２，０１３号明細書
【特許文献３３】
米国特許第６，２７０，８０５号明細書
【特許文献３４】
米国特許第６，３２２，８１９号明細書
【特許文献３５】
国際公開第０１／８５４３７号パンフレット
【特許文献３６】
国際公開第９９／６１５７号パンフレット
【特許文献３７】
米国特許第５，１４６，７３０号明細書
【特許文献３８】
米国特許第５，４５９，９８３号明細書
【特許文献３９】
米国特許同時継続出願第０９／９６６，４５０号明細書
【特許文献４０】
米国特許同時継続出願第０９／９６６，４９７号明細書
【特許文献４１】
米国特許同時継続出願第０９／９６６，５０９号明細書
【特許文献４２】
米国特許同時継続出願第０９／９６６，９３９号明細書
【特許文献４３】
米国特許同時継続出願第０９／９６６，４１４号明細書
【非特許文献１】
グンセル等（Gunsel et al.），「医薬剤形−錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets）」中の「圧縮−コーティングされた層状錠剤（Compression-Coated and Layer Tablets）」，Ｈ．Ａ．リーベルマン（Lieberman），Ｌ．ラッハマン（Lachman），Ｊ．Ｂ．シュバルツ（Schwartz）編集，第２版、改訂および増補，マルセルデッカー社（Marcel Dekker Inc.,）ｐ．２４７〜２８４
【非特許文献２】
「エリザベス社錠剤デザイントレーニングマニュアル（The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual）」，エリザベス・カーバイド・ダイ社（Elizabeth Carbide Die Co., Inc.,），ｐ．７（ペンシルベニア州，マッキースポート）
【非特許文献３】
ＵＳＰ２４，２０００版，１９９９年，ｐ．１９〜２０およびｐ．８５６
【非特許文献４】
ｗｗｗ．ｃｈｉｐｒｘ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ｈｔｍｌ
【非特許文献５】
ｗｗｗ．ｇｉｖｅｎｉｍａｇｉｎｇ．ｃｏｍ／ｕｓａ／ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐ
【非特許文献６】
ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏ．ｕｋ／ｇｌｕｃｏｓｅ．ｈｔｍ
【非特許文献７】
ｈｔｔｐ：／／ｉｏｓ．ｏｅ．ｕｎｉ−ｄｕｉｓｂｕｒｇ．ｄｅ／ｅ／
【非特許文献８】
ｗｗｗ．ｏｐｔｏｂｉｏｎｉｃｓ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｆｉｃｉａｌｒｅｔｉｎａ．ｈｔｍ
【非特許文献９】
ｗｗｗ．ｂｉｏｌｕｍｉｎａｔｅ，ｃｏｍ／ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．ｈｔｍｌ
【非特許文献１０】
ロサート（Rosato）等，「射出成形ハンドブック（Injection Molding Handbook）」，第２版，１９９５年，ｐ．６０１〜０４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従って、本発明の一つの目的は、少なくとも一つの活性成分と、第一の成形された材料を含む第一の部分と、第二の材料を含む第二の部分とを有する剤形であって、第二の材料が、組成的に第一の材料とは異なり、第一の材料と第二の材料とがその界面で連結し、界面における第一の部分の表面が、実質的に、界面における第二の部分の表面の形状に沿って存在する剤形を提供することである。
【００１９】
本発明のもう一つの目的は、少なくとも一つの活性成分と、第一の成形された材料を含む第一の部分と、第一の材料とは組成的に異なる第二の材料を含む第二の部分と、これら第一の部分と第二の部分との間にある第三の部分とを含む剤形を提供することである。
【００２０】
本発明の剤形は、不規則な形の基質に対する嚥下性を改善するメリットと、市場価値のある独特の美的快感を催す品質を与えることができる、医薬品、栄養剤および／または菓子を送り出すための剤形等のいくつかの用途における多様性を高めるのに有利である。
【００２１】
本発明の剤形には、許容可能な濃度均一性の確保および、低投与量／高い効力の活性成分の取扱い安全性の改良のための費用効率の高い手段を提供できる利点もある。低投与量活性成分は、流動状態にあるときに成形された部分に均一に分散させることができる。このことにより、錠剤作製中のブレンド物中で粉体が分離することに関連する問題を排除でき、作業者が、高い効力の活性成分を含有するダストを吸入する可能性を最小限にできる。
【００２２】
本明細書における本発明の詳細な説明から、本発明のその他の目的、特徴および利点は、当業者には明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の剤形は、少なくとも一つの活性成分と、第一の成形された材料を含む第一の部分と、組成的に第一の材料とは異なる第二の材料を含む第二の部分とを有する。第二の材料は、たとえば、圧縮粉体のような圧縮された材料であってもよい。第一の部分の表面と第二の部分の表面とは、第一の部分の表面が、実質的に、界面における第二の部分の表面の形状に沿って存在するように、その界面で連結されている。
【００２４】
一形態によれば、第一の部分が熱可塑性材料を含む。
【００２５】
他の一形態によれば、第一の成形された材料には、０．５〜５．０μｍの直径の空孔が実質的にない。
【００２６】
他の一形態によれば、第一の部分がフォームを含む。
【００２７】
他の一形態によれば、第一の部分が通気材料を含む。
【００２８】
他の一形態によれば、活性成分が放出緩和用のコーティング剤でコーティングされている。
【００２９】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが界面で実質的に接触している。
【００３０】
他の一形態によれば、界面が橋台の形をしている。
【００３１】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが界面で重なり合っている。
【００３２】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが界面でインターロックしている。
【００３３】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが、水系溶媒への浸漬により分離する。
【００３４】
他の一形態によれば、剤形が、さらに、第一の部分と第二の部分との間にある第三の部分を含んでいる。
【００３５】
他の一形態によれば、第三の部分が、第一の材料と第二の材料との化学反応生成物を含んでいる。
【００３６】
他の一形態によれば、第三の部分が、剤形に含有される一以上の活性成分に対し非浸透性である。
【００３７】
他の一形態によれば、第三の部分が水に対し非浸透性である。
【００３８】
他の一形態によれば、第三の部分が、第一の部分または第二の部分に含まれる一以上の活性成分の通過のバリアとして作用する。
【００３９】
他の一形態によれば、第三の部分が、第一の部分または第二の部分に含まれる一以上の活性成分の通過をコントロールするように機能する。
【００４０】
他の一形態によれば、第三の部分が、一以上の活性成分の通過を許容する開口部を含んでいる。
【００４１】
他の一形態によれば、第三の部分がマイクロ電子デバイスを含んでいる。
【００４２】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが異なる色相を有する。
【００４３】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが異なる不透明性を有する。
【００４４】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが、酸、アルカリまたは中性の水系溶媒に対し異なる溶解性を有する。
【００４５】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが、酸、アルカリまたは中性の水系溶媒で異なる溶解速度を有する。
【００４６】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが、酸、アルカリまたは中性の水系溶媒に対し異なる分解時間を有する。
【００４７】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが異なる親水性を有する。
【００４８】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが異なる表面形状を有する。
【００４９】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが異なる弾性を有する。
【００５０】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが異なる可塑性を有する。
【００５１】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが異なる引っ張り強さを有する。
【００５２】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが異なる結晶性を有する。
【００５３】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが、それぞれ、少なくとも一つの活性成分を含み、相異なる速度で活性成分を放出する。
【００５４】
他の一形態によれば、第一の部分が射出成形によって得られたものである。
【００５５】
他の一形態によれば、第二の部分が基質であり、第一の部分が第二の部分上に直接形成されたものである。
【００５６】
他の一形態によれば、第一の部分が、少なくとも一つの活性成分を含んでいる。
【００５７】
他の一形態によれば、第二の部分が、少なくとも一つの活性成分を含んでいる。
【００５８】
他の一形態によれば、第一の部分と第二の部分とが、それぞれ、同一でも異なっていてもよい、少なくとも一つの活性成分を含んでいる。
【００５９】
他の一形態によれば、第一の部分が、さらに、インサートを含んでいる。
【００６０】
他の一形態によれば、第二の部分が、さらに、インサートを含んでいる。
【００６１】
他の一形態によれば、インサートが成形されたものである。
【００６２】
他の一形態によれば、第一の部分が、第二の部分中に含まれている。
【００６３】
他の一形態によれば、少なくとも一つの活性成分が溶解可能であり、活性成分の溶解が、この活性成分を含む即時放出性錠剤用のＵＳＰ（米国薬局方）規格に適合している。
【００６４】
他の一形態によれば、第二の材料が圧縮された材料である。
【００６５】
他の一形態によれば、第一の部分、第二の部分またはその両方がマイクロ電子デバイスを含んでいる。
【００６６】
他の一形態によれば、外皮が、第一の部分の外面および第二の部分の外面に存在している。
【００６７】
他の一形態によれば、界面における第一の部分の表面にある凹みおよび突起が、界面における第二の部分の表面にある凹みおよび突起に、実質的に逆対応している。
【００６８】
他の一形態によれば、凹みと突起との長さ、幅、高さまたは奥行きが１０μｍより大きい。
【００６９】
他の一形態によれば、界面の面積が、第一の部分または第二の部分の主要面の面積の少なくとも５０％である。
【００７０】
他の一形態によれば、第一の部分の一つの全面が、第二の部分と実質的に接触している。
【００７１】
他の一形態によれば、第二の部分の一つの全面が、第一の部分と実質的に接触している。
【００７２】
他の一形態によれば、第二の部分の側部または面が空隙を有し、第一の部分が空隙の全表面と接触している。
【００７３】
他の一形態によれば、第一の部分の少なくとも一つの外面が、第二の部分の少なくとも一つの外面と同一平面上にある。
【００７４】
本明細書で使用される用語「剤形」は、ある成分、たとえば、下記に定義されるような活性成分について予め定められた所定の量（すなわち、投与量）を含むようにデザインされた、固形物、半固体または液組成物ならばどのようなものにでも適用される。剤形として適切なものには、医薬送り出しシステム、たとえば、経口投与、口腔内適用、直腸内適用、局所的、経皮または粘膜送り出しまたは皮下インプラントのための医薬送り出しシステム、または、その他のインプラント薬剤送り出しシステム、あるいは、ミネラル、ビタミンおよびその他の栄養補助食品を送り出すための組成物、口内ケア剤、風味剤等があり得る。本発明の剤形は、好ましくは、固形状であると考えられる、しかしながら、液状または半固形状成分を含んでいてもよい。特定の好ましい形態では、剤形が、薬学的に活性な成分をヒトの胃腸管に送り出すための経口投与システムである。他の好ましい一形態では、剤形が、薬学的に不活性な成分を含む経口投与「プラセボ」システムであり、たとえば、特定の薬学的に活性な成分の安全性と効能をテストするための臨床研究における対照の目的のために使用することができる場合のように、特定の薬学的に活性な剤形と同じ外観を有するようにデザインされる。
【００７５】
本発明の剤形に使用する活性成分として適切なものには、たとえば、医薬品、ミネラル、ビタミンやその他の栄養補助食品、口内ケア剤、風味剤およびこれらの混合物がある。医薬品として適切なものには、鎮痛剤、消炎剤、抗関節炎薬、麻酔薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳薬、抗生物質、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗凝血薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、制吐剤、整腸剤、抗かび類、抗痙攣薬、食欲抑制剤、気管支拡張薬、心・血管作動薬、中枢神経系作動剤、中枢神経興奮薬、鬱血除去薬、利尿剤、去痰剤、胃腸薬、片頭痛薬、酔い止め製品、粘膜溶解剤、筋弛緩剤、骨粗鬆症剤、ポリジメチルシロキサン、呼吸作動薬、睡眠導入剤、尿路作動薬およびこれらの混合物がある。
【００７６】
口内ケア剤として適切なものには、ブレスフレッシュ、歯のホワイトニング剤、抗菌剤、歯の再石灰化剤、虫歯予防剤、局所麻酔薬、粘膜保護剤等がある。
【００７７】
風味剤として適切なものには、メントール、ペパーミント、ミントフレーバー、フルーツフレーバー、チョコレート、バニラ、バブルガムフレーバー、コーヒーフレーバー、リカーフレーバーおよびこれらの組み合わせ等がある。
【００７８】
胃腸剤として適切なものには、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、重炭酸ソーダ、炭酸ジヒドロキシアルミニウムナトリウム等の制酸剤；ビサコジル、カスカラサグラダ、ダントロン、センナ、フェノールフタレイン、アロエ、ヒマシ油、リシノール酸およびデヒドロコール酸等の刺激性下剤やこれらの混合物；ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン等のＨ２受容体アンタゴニスト；オメプラゾールまたはランソプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤；スクラルファートやミソプロストール等の胃腸細胞保護剤；プルカロプリド（prucalopride）等の胃腸管運動促進剤；クラリスロマイシン、アモキシシリン、テトラサイクリンおよびメトロニダゾール等のピロリ菌用抗生物質；ジフェノキシレートおよびロペラミド等の下痢止め剤；グリコピロレート；オンダンセトロン等の制吐剤；メサラミン等の鎮痛剤がある。
【００７９】
本発明の一形態では、活性な剤を、ビサコジル、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、プルカロプリド、ジフェノキシレート、ロペラミド、ラクターゼ、メサラミン、ビスマス、制酸剤およびそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体および混合物から選ぶことができる。
【００８０】
他の一形態では、活性な剤が、たとえば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン等のプロピオン酸誘導体；たとえばインドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、トルメチン等の酢酸誘導体、たとえば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸等のフェナム酸誘導体；たとえば、ジフルニサル、フルフェニサル（flufenisal）等の、ビフェニルカルボジリックアシド（biphenylcarbodylic acid）誘導体；および、たとえば、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカム、メロキシカム等のオキシカム等の非ステロイド系消炎剤（ＮＳＡＩＤｓ）といった、鎮痛剤、消炎剤および解熱薬から選択される。特に好ましい形態では、活性な剤が、プロピオン酸誘導体（ＮＡＳＩＤ）、たとえば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェンおよびこれらの薬学的に許容可能な塩、誘導体および混合物から選択される。
【００８１】
本発明の他の一形態では、活性な剤を、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブおよびこれらの薬学上許容可能な塩、エステル、異性体および混合物から選ぶことができる。
【００８２】
本発明の他の一形態では、活性な剤を、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ドクシラミン（doxilamine）、ノルアステミゾール（norastemizole）、セチリジン、これらの混合物およびこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体および混合物から選ぶことができる。
【００８３】
ポリジメチルシロキサンとして適切なものには、ジメチコンやシメチコンがあるが、これらに限られるわけではない。特許文献２１〜２３にポリジメチルシロキサンの例が開示されている。その内容は、参照により、本明細書に明示的に包含される。本明細書において使用される用語「シメチコン」は、広範な範囲のポリジメチルシロキサン類を意味し、シメチコンやジメチコンを含むが、これらに限られるわけではない。
【００８４】
活性成分は、剤形中に、治療上有効な量で存在する。この量は、経口投与された場合所望の療法上の反応を生じる量であり、当業者ならば容易に決定することができる。特定の活性成分が投与された場合、本技術分野で公知なように、このような量を決定するには、活性成分の生体有用性、投与体制、患者の年令と体重およびその他の因子を考慮しなければならない。特定の一形態では、第一または第二の部分が、少なくとも約８５重量％の活性成分を含有する。
【００８５】
活性成分が不快な味を持ち、剤形が、嚥下する前に口の中で噛むか分解するように意図されている場合、本技術分野で公知なように、活性成分を、味覚をマスクするコーティング剤で被覆することができる。適切な味覚マスキングコーティング剤の例は、特許文献２４〜２６に開示されている。市販の味覚をマスクした活性成分を採用することもできる。たとえば、コアセルベーションプロセスによりエチルセルロースまたはその他のポリマーでカプセル化したアセトアミノフェン粒子を、本発明に使用することができる。コアセルベーションででカプセル化したアセトアミノフェンは、ユーランド・アメリカ社（Eurand America,Inc.）（オハイオ州バンダリア）またはサーカ社（Circa Inc.）（オハイオ州デイトン）から商業ベースで購入することができる。
【００８６】
活性成分が、剤形の第一または第二の部分に含まれる形態では、本技術分野で公知なように、任意的に、活性成分の少なくとも一部を、放出緩和コーティング剤でコーティングすることができる。このことにより、剤形の放出プロフィールを緩和するための追加の手段を提供でき、有利である。適切な放出緩和コーティング剤の例は、たとえば、特許文献２７〜３４に開示されている。放出を緩和した被覆活性粒子の市販品を採用することもできる。従って、一つ以上の活性成分の全てまたは一部を、放出緩和材料でコーティングすることができる。
【００８７】
活性成分は、剤形中にどのような形で存在していてもよい。たとえば、活性成分を、分子レベル、たとえば溶融状態か溶解状態で、剤形中に分散させることができる。あるいは、粒子の形状にすることもできる。この場合の粒子は、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい。活性成分が粒子形状の場合、粒子（コーティングされていても、コーティングされていなくても）は、典型的には、約１〜２，０００μｍの平均粒径を有する。好ましい一形態では、このような粒子が、約１〜３００μｍの平均粒径を持つ結晶である。他の好ましい一形態では、粒子が約５０〜２，０００μｍの平均粒径を有し、好ましくは約５０〜１，０００μｍの平均粒径を有し、最も好ましくは約１００〜８００μｍの平均粒径を有する顆粒またはペレットである。
【００８８】
剤形の第一の部分は成形によって作製される。第一の部分は、成形できるならばどのような形状を有していてもよく、剤形の第二の部分と接触する表面領域を有する。第一の成形部分の一全面のかなりの表面積部分が第二の部分の形状によって決まる形状を有することが好ましい。
【００８９】
剤形の第二の部分は、適切ならばどのような方法で作製してもよく、たとえば、成形しても圧縮して作製してもよい。ある一形態では、第二の部分が一以上の主要面を有する。第二の部分が成形されたものである場合、第二の部分は、成形できる形状ならばどのような形状を有していてもよい。
【００９０】
第一の部分または第二の部分（成形される場合）のために使用できる成形形状には、円錐台、多面体（たとえば、立方体、錐体、角柱等）、または、円錐、円柱、球、円環体等の、幾分非平面状の面を有する空間図形の構成を有する形状がある。
【００９１】
第二の部分が圧縮されたものの場合、圧縮できるものならばどのような形状でもよい。圧縮された剤形として適切な形状には、非特許文献２（参照により本明細書に包含される）に記載された圧縮機器の形状から形成される、次のような錠剤形状がある（錠剤の形状は、圧縮機器の形状の逆の形状になる）。
１．浅い凹み形状
２．標準の凹み形状
３．深い凹み形状
４．特に深い凹み形状
５．ほぼボール状の凹み形状
６．標準の凹み形状のバイセクト（Bisect）
７．標準の凹み形状のダブルバイセクト（Double Bisect）
８．標準の凹み形状のヨーロピァンバイセクト（European Bisect）
９．標準の凹み形状の部分バイセクト
１０．ダブルレイジアス（Double Radius）
１１．丸みと凹みの形状
１２．フラットプレイン（Flat Plain）
１３．端に丸みのある平面（Flat-Faced-Beveled Edge）（F.F.B.E.）
１４．Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．のバイセクト
１５．Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．のダブルバイセクト
１６．リング
１７．ディンプル
１８．楕円形（Ellipse）
１９．卵形（Oval）
２０．カプセル状
２１．矩形状
２２．正方形
２３．三角形
２４．六角形
２５．五角形
２６．八角形
２７．菱形
２８．矢じり形状
２９．弾丸形状
３０．樽形状
３１．半月形
３２．盾形状
３３．ハート形状
３４．アーモンド形状
３５．家／ホームベース形状
３６．平行四辺形
３７．台形
３８．８の字形状／バーベル形状
３９．ボータイ形状
４０．不等辺三角形
【００９２】
第二の部分の一以上の面の表面を実質的に滑らかにすることができる。すなわち、第二の部分の一以上の面の表面が、幅、奥行きまたは高さが約２０μｍ未満のオーダーの顕微鏡学的なレベルの凹凸のみを持つようにすることができる。あるいは、第二の部分の一以上の面の表面にきめを持たせることができる。すなわち、幅、奥行きまたは高さが約２０μｍより大きい凹凸、たとえば約５０μｍより大きい凹凸、または約１００μｍより大きい凹凸、または、約１，０００〜約３０，０００μｍの凹凸を持つようにすることができる。第二の部分の一以上の面の表面にきめのある形態では、表面が、エンボス（盛り上がり）またはデボス（debossed）（凹み）模様を持つようにすることができる。たとえば、第二の部分の一以上の面の表面が、凹み、沈み彫り、文字、符号または図形やロゴのようなパターンを持つことができる。あるいは、第二の部分の一以上の面が、その表面積のかなりの割合、たとえば、面の表面積の少なくとも約１０％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約５０％をカバーする一以上のくぼみを持つことができる。たとえば、特許文献３５に、主要面に凹みを有するあるタイプの圧縮錠剤が開示されている。この文献には、プレスを使用して空隙をもつ錠剤を生産するプロセスが開示されている。特許文献３６には、微粒子材料から圧縮され、追加の成分または追加の混合成分を受け入れるための空隙を有する錠剤が開示されている。
【００９３】
本発明の一形態では、第一の成形部分の表面が、第二の部分の表面の形状に実質的に沿って存在する。本明細書で使用される「形状に実質的に沿って」とは、第一の成形部分の表面が、第二の部分の表面の形状ときめに対し逆の形状ときめに実質的に一致し、その結果、第一と第二の部分が、その界面で実質的に接触していることを意味する。本明細書で使用される「実質的に接触」とは、第一の部分の少なくとも一つの表面の表面積の大部分が、第二の部分の少なくとも一つの表面の表面積の大部分と接触していることを意味する。
【００９４】
本発明の剤形は、たとえば、防腐剤、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロースおよびサッカリン等の甘味料、フレーバー、酸化防止剤、界面活性剤および着色剤等の薬学的に許容可能な補助剤を含んでいてもよい。
【００９５】
ある形態では、少なくとも一つの活性成分の溶解特性が、その活性成分を含有する即時放出性錠剤に関するＵＳＰ仕様に合致している。活性成分が動物の体循環に吸収されることが望ましい形態では、活性成分が、水、胃液、腸液等の液体と接触して溶解できることが好ましい。たとえば、アセトアミノフェン錠剤に関しては、ＵＳＰ２４は、ｐＨ５．８のリン酸塩緩衝液中で、５０ｒｐｍのＵＳＰ器具２（パドル）を使用した場合、剤形に含まれるアセトアミノフェンの少なくとも８０％が、投与後３０分以内に放出されることを規定し、イブプロフェン錠剤については、ＵＳＰ２４は、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、５０ｒｐｍのＵＳＰ器具２（パドル）を使用した場合、剤形に含まれるイブプロフェンの少なくとも８０％が、投与後６０分以内に放出されることを規定している。非特許文献３を参照されたい。他の一形態では、少なくとも一つの活性成分の溶解特性が変更される。たとえば、コントロールされる、維持される、引き延ばされる（extended）、遅延される（retarded）、長引かせられる（prolonged）、延期される（delayed）等である。ある特定の形態では、剤形の一つの部分が、活性成分の第一の投与分を即時に放出し、剤形のその他の部分が、含有されている同一または異なる活性成分の第二の投与分を遅延放出する。
【００９６】
本発明の剤形の第一の部分は、成形された材料を含有する。好ましい形態では、成形された材料を流動性材料から得ることができる。流動性材料は、約３７℃〜２５０℃の間の温度で流動性を有しており、固形物で約−１０℃〜約３５℃の間の温度でゲルを形成できる可食材料ならばどのようなものでもよい。この材料が液体または流動可能な状態にある場合、この流動性材料は、溶解したまたは溶融した成分と、たとえば水のような溶媒とを含むことができる。溶媒は乾燥により、部分的にまたはかなりの部分、除去することができる。流動性材料として適切なものには、フィルム形成性ポリマー、ゲル化性ポリマー、親水コロイド、脂肪およびワックス等の低融点疎水性材料、非晶性炭水化物等を含む材料がある。
【００９７】
本発明の一形態によれば、流動性材料がゼラチンを含有する。ゼラチンは天然の熱ゲル化性の（thermogelling）ポリマーである。この材料は、通常は温水に可溶なアルブミン類のタンパク質に由来する無味無色の混合物である。タイプＡとタイプＢの二つのタイプのゼラチンが一般に使用される。タイプＡのゼラチンは、酸処理された原料の誘導体である。タイプＢのゼラチンは、アルカリ処理された原料の誘導体である。ゼラチンの含水率ならびにブルーム強度（Bloom strength）、組成および元のゼラチンの加工条件により、液体状態と固体状態の間の遷移温度が決まる。ブルーム法はゼラチンゲルの強度の標準測定法で、分子量とほぼ相関している。ブルーム法は１０℃に１７時間保持した６．６７％ゼラチンゲルに１／２インチ直径のプラスチック製プランジャーを４ｍｍ押し込むときに必要とされる、グラム単位の重量である。好ましい形態では、流動性材料が、２７５ブルームのポークスキンゼラチンを２０％、２５０ブルームのボーンゼラチンを２０％および水を約６０％含む水溶液である。
【００９８】
その他の好ましい流動性材料には、ショ糖脂肪酸エステル、カカオバターのような脂肪、パームカーネルオイル、綿実油、ヒマワリ油および大豆油のような水素添加された植物油、モノ、ジおよびトリグリセリド、ホスホリピド、カルナバワックス、鯨蝋、蜜蝋、キャンデリラワックス、シェラックワックス、ミクロクリスタリンワックスおよびパラフィンワックスのようなワックス、チョコレートのような脂肪含有混合物、硬いキャンディ形態を造るために使用されるような、アモルファスシュガーグラス状の形態の糖質、フォンダン形態を作るために使用されるような、過飽和溶液中で結晶した糖質、糖アルコールのような炭水化物（たとえば、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール）、または熱可塑性デンプンおよび、たとえば、「グミ」の形態の菓子を作るのに使用される場合のような、水分率が約３０％までの、ゼラチンと他の親水コロイドの混合物のような低水分ポリマー溶液がある。
【００９９】
本発明の一形態によれば、流動性材料が、セルロースエーテル、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、または、改質デンプン、たとえばワックス状のトウモロコシ澱粉のようなフィルム形成性材料；任意成分として、ポリカルボハイドレート、たとえばポリデキストロースまたはマルトデキストリンのような増量剤；任意成分として、親水コロイド、たとえばキサンタンガムまたはカラギーナンのような増粘剤、または、糖質、たとえばスクロース；任意成分として、可塑剤、たとえばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヒマシ油のような植物油、グリセリンおよびそれらの混合物を含んでいてもよい。
【０１００】
本技術分野で公知のどのようなフィルム形成性材料も、本発明の流動性外皮材料への使用に適している。フィルム形成性材料として適切なものには、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピル・デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プルラン、メチルエチル・デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）、メタクリル酸とメタクリル酸エステルとのコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリビニルピロリドンコポリマー、ゼラチン、ホエータンパク質のようなタンパク質、アルブミンのような凝集性タンパク質、カゼインおよびカゼイン単離物、大豆タンパクおよび大豆タンパク単離物、予めゼラチン化したデンプン、ならびに、これらのポリマー、誘導体および混合物があるが、これらに限られるわけではない。
【０１０１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース化合物として適切なものには、ＨＰＭＣ２９１０がある。この化合物は、置換度が約１．９で、ヒドロキシプロピルのモル置換率が０．２３のセルロースエーテルで、この化合物の全重量に基づいて、約２９〜約３０％のメトキシル基と約７〜約１２％のヒドロキシプロピル基とを有する。ＨＰＭＣ２９１０は、ダウ・ケミカル社（Dow Chemical Company）から、商品名メトセル Ｅ（METHOCEL E）、メトセル Ｅ５（METHOCEL E5）として、商業ベースで入手可能である。これは、本発明での使用に適するＨＰＭＣ−２９１０の一グレードで、２０℃でウッベローデ粘度計により測定した２％水溶液が、約４〜６ｃｐｓ（４〜６ｍＰａ・秒）の粘度を有する。同様に、本発明での使用に適するＨＰＭＣ−２９１０のもう一つのグレードであるメトセル Ｅ６（METHOCEL E6）は、２０℃でウッベローデ粘度計により測定した２％水溶液が、約５〜７ｃｐｓ（５〜７ｍＰａ・秒）の粘度を有する。本発明での使用に適するＨＰＭＣ−２９１０のもう一つのグレードであるメトセル Ｅ１５（METHOCEL E15）は、２０℃でウッベローデ粘度計により測定した２％水溶液が、約１５，０００ｃｐｓ（１５ｍＰａ・秒）の粘度を有する。本明細書で用いられる「置換度」は、一つのアンヒドログルコース環に結合する置換基の平均数を意味し、「ヒドロキシプロピルモル置換率」は、アンヒドログルコースの一モルに対するヒドロキシプロピルのモル数を意味する。
【０１０２】
本明細書で用いられる「改質デンプン」には、架橋によって改質されたデンプン、安定性改良のために化学的に改質されたデンプン、または溶解性改良のために物理的に改質されたデンプンが含まれる。本明細書で用いられる「予めゼラチン化されたデンプン」または「インスタント化デンプン」とは、冷水に対する溶解性を高めるために、事前に水分を与え、乾燥した改質デンプンである。改質デンプンとして適切なものは、たとえば、Ａ．Ｅ．ステイリー・マニュファクチュアリング社（A.E.Staley Manufacturing Company）やナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（National Starch & Chemical Company）のようないくつかの供給者から商品として入手可能である。改質デンプンとして適切なものとして、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（National Starch & Chemical）からピューリティ・ガム（PURITY GUM）およびフィルムセット（FILMSET）の商品名で商品として入手可能な、予めゼラチン化されたワックス状のトウモロコシ誘導体デンプン、その誘導体、コポリマーおよび混合物がある。このようなワックス状のトウモロコシデンプンは、典型的には、デンプンの総重量に基づいて、約０〜約１８％のアミロースと約１００〜約８８％のアミロペクチンを含有する。
【０１０３】
タピオカデキストリンとして適切なものには、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（National Starch & Chemical Company）からクリスタル・ガム（CRYSTAL GUM）またはＫ−４４８４の商品名で入手可能なものや、その誘導体で、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（National Starch & Chemical）からピューリティ・ガム ４０（PURITY GUM 40）の商品名で入手可能な、タピオカ由来の改質食用デンプンおよびそのコポリマーや混合物のようなものがある。
【０１０４】
本技術分野で公知のどのような増粘剤でも本発明のフィルム形成性組成物での使用に適している。このような増粘剤の例としては、アルギン酸塩のような親水コロイド（本明細書ではゲル化性ポリマーともいう）、寒天、グアールゴム、イナゴマメ、カラギーナン、タラ（tara）、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスチュラン（pusstulan）、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウエラン（whelan）、ラムザン（rhamsan）、ズーグラン（zooglan）、メチラン（methylan）、キチン、シクロデキストリン、キトサンおよびこれらの誘導体ならびに混合物があるが、これらに限られるわけではない。増粘剤として適切なものには、さらに、グルコース（デキストロース）のような結晶性糖質、フルクトース等およびこれらの誘導体ならびにこれらの組み合わせがある。
【０１０５】
キサンタンガムとして適切なものには、Ｃ．Ｐ．ケルコ社（C.P.Kelco）から商品名ケルトロール １０００（KELTROL 1000）、キサントロール １８０（XANTROL 180）またはＫ９Ｂ３１０で入手可能なものがある。
【０１０６】
製薬技術分野で公知のどのような可塑剤も本発明での使用に適している。このような可塑剤には、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ジブチルセベケート、ヒマシ油のような植物油；ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムのような界面活性剤、プロピレングリコール、グリセリンのモノアセテート、グリセリンのジアセテート、グリセリンのトリアセテート；天然ゴムおよびこれらの混合物があるが、これらに限られるわけではない。セルロースエーテルフィルム形成性材料を含有する溶液では、任意的に、可塑剤を、溶液の総重量に基づいて、約０〜約４０％存在させることができる。
【０１０７】
流動性材料は、任意的に、流動性材料の重量の約２０％までの補助剤または賦形剤を含有し得る。補助剤または賦形剤として適切なものには、べとつき防止剤、湿潤剤、界面活性剤、消泡剤、着色剤、風味剤、甘味料、乳白剤等がある。好ましい一形態では、流動性材料が、グリセリン、ソルビトール、マルチトール、キシリトールまたはプロピレングリコール等の湿潤剤を５％未満の濃度で含むか、実質的に湿潤剤を含まない。湿潤剤は、特許文献３７，３８に開示されたように、加工中のフィルムの充分な柔軟性または可塑性および接合性を確保するためにコーティングプロセス中に使用されるプレフォームフィルム（pre-formed film）に従来から含まれている剤である。湿潤剤は、水と結合して、水をフィルム中に保持するように機能する。コーティングプロセス中に使用されるプレフォームフィルムは、一般に、４５％までの水分を含有し得る。湿潤剤の存在は、乾燥工程を長引かせ、最終剤形の安定度に悪影響を与え得るという不利益をもたらす。
【０１０８】
本発明の好ましい形態では、成形された材料が、フィルム形成性材料、ゲル化性ポリマー（親水コロイド）、低融点疎水性材料、非結晶性炭水化物およびこれらの混合物から選ばれた材料を、少なくとも約８０％、たとえば少なくとも約９０％、含有する。成形された材料は射出成形によって作製することができ、微結晶性セルロース、噴霧乾燥したラクトース、リン酸カルシウムのようなミネラル塩、スクロースのような結晶性の糖質、デキストレート等の直接圧縮充填剤−バインダーの必要性を最小限にでき、または排除できるので有利である。これらの材料は、成形された材料の清澄性と安定度を減少させる点で不利である。成形された材料に含まれる直接圧縮充填剤−バインダーが、約１０％未満、たとえば約１％未満または約０．１％未満であることが好ましい。
【０１０９】
他の一形態では、成形された材料が、参照により開示内容が本明細書に包含される特許文献３９の５７〜６３頁に開示された方法および装置を使用する熱セット成形によって作製される。本形態では、出発材料を流動状態で成形チャンバに射出して、成形された材料が形成される。出発材料は、活性成分と熱セット性材料とを、熱セット性材料の融点より高く、活性成分の分解温度より低い温度で含有することが好ましい。出発材料は、成形チャンバ中で、冷却され、固化して、形状を有する（すなわち金型の形状を有する）状態になる。
【０１１０】
他の一形態では、成形された材料が、参照により開示内容が本明細書に包含される特許文献４０の２７〜５１頁に開示された方法および装置を使用する熱サイクル成形によって作製される。本形態では、出発材料を流動状態で加熱された成形チャンバに射出して、成形された材料が形成される。出発材料は、活性成分と熱可塑性材料とを、熱可塑性材料のセット温度より高く、活性成分の分解温度より低い温度で含有することが好ましい。出発材料は、成形チャンバ中で、冷却され、固化して、形状を有する（すなわち金型の形状を有する）状態になる。
【０１１１】
本方法によれば、出発材料が流動状態になければならない。たとえば、出発材料が、溶融マトリックス、たとえばポリマーマトリックス中に懸濁させた固体粒子を含有していてもよい。出発材料は、完全に溶融したものでも、ペーストの形でもよい。出発材料は、溶融材料に溶解した活性成分を含有していてもよい。別法として、固体を溶媒に溶解して出発材料を作製し、成形した後、出発材料から溶媒を蒸発させることもできる。
【０１１２】
出発材料は、形状のある状態に組み入れるのに好ましい可食材料であれば、本明細書に記載された活性成分、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、フレーバー、甘味料等の活性成分を含め、どのような材料でも含有することができる。出発材料が、活性成分と熱セット性材料を含有することが好ましい。熱セット性材料は、約３７℃〜約２５０℃の間の温度で流動化でき、約０℃〜約−１０℃の間の温度で固体である可食材料ならばどのようなものでもよい。熱セット性材料として好ましいものには、ポリアルキレングリコール、ポリエチレンオキシド、これらの誘導体およびスクロースエステルのような水溶性ポリマー、ココアバターのような脂肪、パームカーネルオイル、綿実油、ヒマワリ油および大豆油のような水素添加された植物油、モノ、ジおよびトリグリセリド、ホスホリピド、カルナバワックス、鯨蝋、蜜蝋、キャンデリラワックス、シェラックワックス、ミクロクリスタリンワックスおよびパラフィンワックス等のワックス、チョコレートのような脂肪含有混合物、硬いキャンディ形態を造るために使用されるような、アモルファスシュガーグラス状の形態の糖質、フォンダン形態を作るために使用されるような、過飽和溶液中で結晶化した炭水化物、「グミ」の形態の菓子を作るのに使用される場合のような、水分率が約３０％までの、ゼラチンと他の親水コロイドの混合物のような低水分ポリマー溶液が含まれる。特定の好ましい形態では、熱セット性材料が、ポリエチレングリコールのような水溶性のポリマーである。
【０１１３】
第一の部分はどのような形状にでも、また、どのようなサイズにでも造ることができる。たとえば、不規則な形状をした、すなわち対称軸が一つしかない、第一の部分を造ることができる。円柱状の第一の部分も造ることができる。成形された材料は、射出成形のような、どのような成形法によっても作製することができる。好ましい形態では、本明細書に記載された熱セット方法と装置を使用して成形された材料を作製することができる。本発明の他の好ましい一形態では、本明細書に記載されたような熱サイクル成形法で、成形された材料が作製される。
【０１１４】
本発明の剤形の第一の成形された材料と第二の材料は、組成的に異なる。本明細書における用語「組成的に異なる」とは、定性的または定量的化学分析法、物理的テスト、または視覚的観察により、直ちに区別できる特徴を有することを意味する。たとえば、第一と第二の材料が、異なる成分または異なるレベルの同一成分を持っていてもよく、または、第一と第二の材料が、異なる物理的または化学的特性、異なる機能的特性を有し、または視覚的に区別できるものであってもよい。異なっていてもよい物理的または化学的特性としては、親水性、疎水性、吸湿性、弾性、可塑性、引張り強さ、結晶化度および密度がある。異なっていてもよい機能的特性としては、これらの材料そのものまたはこれらの材料の活性成分の溶解速度および／または溶解の程度、材料の崩壊速度、活性成分への拡散性、水または水性溶媒への拡散性等がある。視覚的区別の例としては、サイズ、形状、表面形状、その他の立体形状、色彩、色合い、不透明性および光沢がある。
【０１１５】
ある形態では、本発明の剤形の第二の部分が圧縮された材料を含む。本発明の好ましい形態では、第二の部分が、粉体を圧縮して得られる。この粉体は、好ましくは、活性成分および、任意的に、従来のような、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、充填剤、助滑剤等の種々の賦形剤、または、錠剤化のための不活性なプラセボブレンド物や菓子類ブレンド物等のような、その他の、薬用または非薬用の微粒子材料を含むことができる。ある形態では、圧縮された第二の部分が、活性成分、パウダーワックス（たとえばシェラックワックス、ミクロクリスタリンワックス、ポリエチレングリコール等）および、任意的に、当業者に周知の崩壊剤および潤滑剤を含む。
【０１１６】
本発明の一形態では、第二の部分が、約５０〜約５００μｍの平均粒径の粉体のブレンド物から得られる。ある形態では、活性成分が、約５０〜約５００μｍの平均粒径を有する。他の一形態では、少なくとも一つの賦形剤が、約５０〜約５００μｍの平均粒径を有する。そのような一形態では、主要賦形剤、すなわち、少なくとも５０重量％のコアを含む賦形剤が、約５０〜約５００μｍの平均粒径を有する。このサイズ範囲の粒子は、直接圧縮プロセスに特に有用である。
【０１１７】
本発明の他の一形態では、第二の部分が、実質的に水溶性ポリマーバインダーおよび水和型ポリマーを含まない粉体から作製された、直接的に圧縮成形された錠剤である。この組成は、即時放出溶解プロフィールを維持し、加工費と材料費を最小限にし、剤形に最適の物理的および化学的安定性を与えるのに有利である。
【０１１８】
圧縮された部分への使用に適した賦形剤としては、充填剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、助滑剤等がある。
【０１１９】
充填剤として適切なものには、デキストロース、スクロース、マルトースおよびラクトース等の糖質のような水溶性の圧縮可能な炭水化物、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール等の糖アルコール、デキストリンおよびマルトデキストリン等の澱粉加水分解物、微結晶性セルロースまたはその他のセルロース誘導体等の水不溶性で塑性変形性の材料、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム等の水不溶性で脆性破壊性の材料およびこれらの混合物がある。
【０１２０】
バインダーとして適切なものには、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のドライバインダー、アルギン酸塩等の親水コロイドをふくむ水溶性ポリマー、寒天、グアールゴム、イナゴマメ、カラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスチュラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウエラン、ラムザン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、デンプン等およびこれらの誘導体ならびに混合物等のウエットのバインダーがある。
【０１２１】
崩壊剤として適切なものには、ナトリウム・デンプン・グリコレート、ポリビニルピロリドン架橋物、カルボキシメチルセルロース架橋物、デンプン、微結晶性セルロース等がある。
【０１２２】
潤滑剤として適切なものには、ステアリン酸マグネシウムとステアリン酸等の長鎖脂肪酸とその塩、タルクおよびワックス等がある。
【０１２３】
助滑剤として適切なものには、コロイド状二酸化ケイ素等がある。
【０１２４】
好ましい形態では、第二の部分が、参照により開示内容が本明細書に包含される特許文献４１の１６〜２７頁中に開示されている圧縮方法と装置により作製される。具体的には、第二の部分が、充填ゾーン、挿入ゾーン、圧縮ゾーン、エジェクトゾーンおよびパージゾーンを単一装置内に有し、特許文献４１の図６に示すような二列金型（die）構成の回転圧縮モジュールを使用して作製される。圧縮モジュールの金型（die）は、フィルターをそれぞれの金型（die）中またはその近傍に置き、真空を利用して充填することが好ましい。圧縮モジュールのパージゾーンは、任意的に、フィルターから余剰の粉体を回収し、余剰の粉体を金型（die）に戻すための粉体回収システムを含む。
【０１２５】
本発明の他の一形態によれば、第一の部分または第二の部分またはその両方が、少なくとも部分的に、一以上のインサートを含んでいてもよい。インサートは、どのような形状やサイズで造ることもできる。たとえば、不規則な形状、すなわち対称軸が一だけの形状のインサートを造ることができる。円柱状の形状のインサートを造ることもできる。インサートは、パニング、圧縮または成形等の従来技術を使用して作製することができる。ある形態では、本明細書に記載した熱セット法と装置を使用してインサートを作製する。
【０１２６】
本発明の一形態では、インサートが、約１００〜１，０００μｍの平均直径を有し得る。本発明の他の一形態では、インサートが、剤形またはその一部分の直径または厚みの約１０〜約９０％の平均直径または厚みを有し得る。本発明のさらに他の一形態では、第一または第二の剤形部分が、複数のインサートを有し得る。
【０１２７】
本発明の他の一形態では、第一の部分または第二の部分またはその両方に、活性成分として使用することのできる、または、たとえば、入力信号に応じて、第一の部分および／または第二の部分またはインサート内に含まれる活性成分の放出速度をコントロールするためのマイクロ電子デバイス（たとえば電子「チップ」）を含めることができる。このようなマイクロ電子デバイスの例を次に示す。
【０１２８】
（１）バイオセンサー、電子フィードバックおよび薬剤／防衛手段放出デバイス等が完全に集積化した、集積型でかつ自己調節応答型の治療デバイス。このようなデバイスは、遠隔計測と人間の介入の必要性を排除し、たとえば、参照により本明細書に包含される非特許文献４に開示されている。
【０１２９】
（２）ビデオ・カメラを含んでいる嚥下可能なカプセルを含む小型診断イメージングシステム。これは、たとえば、参照により本明細書に包含される非特許文献５に開示されている。
【０１３０】
（３）腸液中のグルコース濃度の変化を検出し、外部の検出器やデータストレージデバイスと通信する、インプラント可能なまたは挿入可能なセンサーデバイスを含む皮下グルコースモニター。このようなデバイスは、たとえば、参照により本明細書に包含される非特許文献６に開示されている。
【０１３１】
（４）眼球内人工レンズに封入されたマイクロディスプレー視覚補助デバイス。このようなデバイスには、電源、データおよびクロックの回復のためのレシーバー、シリコンＣＭＯＳドライバ回路にフリップチップ結合された小型ＬＥＤアレイおよびミクロ光学系を含み、たとえば、参照により本明細書に包含される非特許文献７に開示されている。このマイクロディスプレーデバイスは、目の外側に置かれた高ダイナミックレンジＣＭＯＳカメラからのビットストリーム＋エネルギー無線信号を受信する。このカメラにより生じたデジタルモノクロ図は、デジタル信号プロセシングユニット（ＤＡＰ）によって、約１Ｍｂ／秒のデータ速度のシリアルビットストリームに変換される。この像が網膜に投影される。
【０１３２】
（５） 黄斑変性症等の網膜障害の患者に対し、視覚信号を脳に送信することができる、損傷を受けた網膜細胞を刺激するためのマイクロチップ。このチップは２ｍｍ×２５μｍで、それぞれが刺激用電極を有する、約５，０００の微視的な太陽電池（「マイクロフォトダイオード」）を含んでいる。これらのマイクロフォトダイオードは、像からの光エネルギーを、ＡＭＤおよびＲＰの患者の網膜上の機能が残っている細胞を刺激するための電気化学的刺激に変換する。このようなマイクロチップは、たとえば、参照により本明細書に包含される非特許文献８に開示されている。
【０１３３】
（６）結果をリアルタイムで表示する胸の生体組織検査用のディスポーザブル「スマートニードル」。このデバイスは、疑わしい病変に挿入される時にコンピュータに接続される、２０〜２１ゲージのディスポーザブルニードルに組み込まれる。このデバイスは、酸素分圧、電気インピーダンス、温度および、脱酸素化ヘモグロビン、血管新生および組織密度等の光散乱特性と吸収特性を測定する。六つの同時測定から得られる精度上の利益とデバイスのリアルタイム性により、コアニードル生体組織検査手続きによって得られる精度レベルを超え、外科的生体組織検査についての高いレベルの精度に近づくことが期待される。さらに、癌が発見された場合は、癌マーカー、レーザー熱、低温療法、薬剤、放射線シード等の種々の治療を施すようにデバイスを構成することができる。このようなデバイスは、たとえば、参照により本明細書に包含される非特許文献９に開示されている。
【０１３４】
（７）ＵＶ−Ｂ曝露を測定し記録するための装置グレードのデバイスで、腕時計の表面にフィットさせた個人用ＵＶ−Ｂレコーダー。パッチとして着用することもできる。
【０１３５】
好ましい一形態では、本発明により、熱サイクル成形された第一の部分と圧縮粉体の第二の部分とを含む剤形が提供される。
【０１３６】
好ましい他の一形態では、本発明により、射出成形された第一の部分と圧縮粉体の第二の部分とを含む剤形が提供される。
【０１３７】
本発明のある形態では、第一の部分のみが一以上の活性成分を含有する。本発明の他の一形態では、第二の部分のみが一以上の活性成分を含有する。本発明のさらに他の一形態では、インサートのみが一以上の活性成分を含有する。本発明のさらに他の一形態では、第一の部分と第二の部分の両方が、一以上の活性成分を含有する。本発明のさらに他の一形態では、一以上の第一の部分、第二の部分またはインサートが、一以上の活性成分を含有する。活性成分は、水、胃液、腸液等のような液体と接触すると溶解する能力を有することが好ましい。
【０１３８】
剤形の一部分が活性成分を含み、剤形の他の一部分が実質的に活性成分を含まない一形態では、本発明は、同一サイズの錠剤の医薬品を複数の異なる投与量で投与することができ、なおかつ、その内容と強さの点で、患者やヘルスケア専門家が直ちに識別できる、多様性のある剤形デザインシステムを可能とする点で有利である。たとえば、特定の医薬品が、いくつかの異なる強さの剤形の商品として利用できる。本発明を使用すれば、第二の部分が活性成分を含み、中に含まれる活性成分の量に応じて、第二の部分のサイズが異なる一連の剤形をデザインすることができる。剤形の成形された第一の部分が、実質的に活性成分を含まず、そのサイズを、中に含まれる活性成分の異なる強さに対し剤形の全体のサイズを一定に保つように、第一の部分のサイズに反比例するように変化させることができる。このような一形態では、剤形の二つの部分が視覚的に区別できる。たとえば、剤形の第二の部分を着色および／不透明とし、剤形の第一の部分を、無色、透明または半透明（semi-transparent or translucent）とし、利用できる剤形の強さの変化に関し、ヘルスケアの専門家および患者への視覚的補強に供することができる。
【０１３９】
本発明の剤形の総合的な理解は、図１−Ａおよび図１−Ｂを参照して得ることができる。図１−Ａおよび図１−Ｂには、成形された材料１０を含む第一の部分８と、圧縮された材料６を含む第二の部分４とを含む剤形２が描かれている。材料１０と材料６とは組成的に異なっている。図１−Ａおよび図１−Ｂの第一と第二の部分の形状は単に例示的なものであり、いかなる意味においても本発明を制限することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【０１４０】
第一の成形された材料２６と第二の成形された材料２７とを含む第一の部分２４と、圧縮された材料３０を含む第二の部分２８とを含む剤形２２が描かれている図２−Ａおよび図２−Ｂに、本発明の他の一形態が示されている。材料２６と材料２７は、それぞれ、材料３０と組成的に異なっている。図２−Ａおよび図２−Ｂの第一と第二の部分の形状は単に例示的なものであり、いかなる意味においても本発明を制限することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【０１４１】
成形された材料３６を含む第一の部分３４と、圧縮された材料４０を含む第二の部分３８（図３−Ａで、鎖線の輪郭で示されている）とを含む剤形３２が描かれている図３−Ａおよび図３−Ｂに、本発明の他の一形態が示されている。材料３６は、材料４０と組成的に異なっている。図３−Ａおよび図３−Ｂの第一と第二の部分の形状は単に例示的なものであり、いかなる意味においても本発明を制限することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【０１４２】
第一の成形された材料４６を含む第一の部分４４と、第二の成形された材料５０を含む成形されたインサートである第二の部分４８とを含む剤形４２が描かれている図４−Ａおよび図４−Ｂに、本発明の他の一形態が示されている。材料４６は、材料５０と組成的に異なっている。図４−Ａおよび図４−Ｂの第一と第二の部分の形状は単に例示的なものであり、いかなる意味においても本発明を制限することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【０１４３】
成形された材料５６を含む第一の部分５４と、圧縮された材料６０を含む第二の部分５８とを含む剤形５２が描かれている図５−Ａおよび図５−Ｂに、本発明の他の一形態が示されている。材料５６は、材料６０と組成的に異なっている。図５−Ａおよび図５−Ｂの第一と第二の部分の形状は単に例示的なものであり、いかなる意味においても本発明を制限することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【０１４４】
成形された材料６６を含む第一の部分６４と、圧縮された材料７０を含む第二の部分６８とを含む剤形６２が描かれている図６−Ａおよび図６−Ｂに、本発明の他の一形態が示されている。材料６６は、材料７０と組成的に異なっている。図６−Ａおよび図６−Ｂの第一と第二の部分の形状は単に例示的なものであり、いかなる意味においても本発明を制限することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【０１４５】
成形された材料７６を含む第一の部分７４と、圧縮された材料８０を含む第二の部分７８とを含む剤形７２が描かれている図７−Ａ〜図７−Ｃに、本発明の他の一形態が示されている。材料７６は、材料８０と組成的に異なっている。図７−Ｂおよび図７−Ｃに示されるように、第一の部分７４はその一面に突起７５を有する。図７−Ａ〜図７−Ｃの第一と第二の部分の形状は単に例示的なものであり、いかなる意味においても本発明を制限することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【０１４６】
図８−Ａ〜図８−Ｃに、本発明の他の複数の形態が示されている。図８−Ａでは、成形された材料８６を含む第一の部分８４と、圧縮された材料９０を含む第二の部分８８とを含む剤形８２が描かれている。材料８６は、材料９０と組成的に異なっている。図８−Ｂには、成形された材料１８６を含む第一の部分１８４と、圧縮された材料１９０を含む第二の部分１８８とを含む剤形１８２が描かれている。材料１８６は、材料１９０と組成的に異なっている。図８−Ｂに示されているように、第一の部分１８４は、第二の部分１８８の溝形状部分１８５と接合する舌状部分１８３を有する。図８−Ｃには、成形された材料２８６を含む第一の部分２８４と、圧縮された材料２９０を含む第二の部分２８８とを含む剤形２８２が描かれている。材料２８６は、材料２９０と組成的に異なっている。図８−Ａ〜図８−Ｃの第一と第二の部分の形状は単に例示的なものであり、いかなる意味においても本発明を制限することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【０１４７】
成形された材料９６を含む第一の部分９４と、圧縮された材料１００を含む第二の部分９８とを含む剤形９２が描かれている図９−Ａおよび図９−Ｂに、本発明の他の一形態が示されている。材料９６は、材料１００と組成的に異なっている。図９−Ａおよび図９−Ｂの第一と第二の部分の形状は単に例示的なものであり、いかなる意味においても本発明を制限することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【０１４８】
成形された材料１０６を含む第一の部分１０４と、圧縮された材料１０５を含む第二の部分１０８と、成形されまたは圧縮された材料１０９を含んでいてもよい第三の部分１０７とを含む剤形１０２が描かれている図１０に、本発明の他の一形態が示されている。材料１０９は成形されたものであることが好ましい。材料１０６は、材料１０５と組成的に異なっている。材料１０９は、材料１０６または１０５と組成的に同一でも異なっていてもよいが、図１０の形態では、材料１０６，１０５および図１０９のそれぞれが、互いに組成的に異なっている。本形態では、第一の部分１０４と第二の部分１０８のいずれか一方またはその両方が活性成分を含有する。第三の部分１０７は、第一の部分１０４または第二の部分１０８に含有される活性成分のいずれか一方またはその両方の通過を防止するバリアとして作用することができる。図１０の第一、第二および第三の部分の形状は単に例示的なものであり、いかなる意味においても本発明を制限することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【０１４９】
ある形態では、第三の部分が一以上の主要面を有する。第三の部分は、適切であればどのような方法によって調製されてもよく、たとえば、成形されたものでも、圧縮されたものでもよい。上述のごとく、第三の部分は、第一および第二の部分との関連で、種々の成形形状を有し得る。
【０１５０】
ある特定の形態では、本発明が二層錠剤であって、第二の部分が圧縮された層であり、第一の部分が成形された層であり、圧縮された部分と成形された部分の間の界面が主要錠剤面である錠剤である。
【０１５１】
、
第一の成形された材料は、０．５〜５．０μｍの直径を有する空孔が実質的に存在しない。本明細書における「実質的に存在しない」とは、第一の成形された材料について、０．５〜５．０μｍの空孔直径範囲の空孔体積が、約０．０２ｃｃ（ｍＬ）／ｇ未満、好ましくは約０．０１ｃｃ／ｇ未満、より好ましくは約０．００５ｃｃ／ｇ未満であることを意味する。圧縮された材料は、一般的に、この空孔直径範囲で約０．０２ｃｃ／ｇより大きい空孔体積を有する。第二または第三の部分が成形された材料を含有する本発明の形態では、第二または第三の部分に含有される成形された材料にも同様に、０．５〜５．０μｍの直径を有する空孔が実質的に存在しない。空孔体積、空孔直径および密度は、クアンタクロム・インスツルメンツ・ポアマスター ６０（Quantachrome Instruments PoreMaster 60）の水銀押し込みポロシメーターと、関連するコンピュータソフトエアプログラム（”ポロウィン（Porowin）”と呼ばれている）を使用して決めることができる。この手順は、クアンタクロム・インスツルメンツ・ポアマスター・オペレーション・マニュアル（Quantachrome Instruments PoreMaster Operation Manual）に文書化されている。ポアマスター（PoreMaster）によって、試料を試料セル（ペネトロメーター）中で真空吸引し、セルを水銀で満たして、試料を水銀で包み込み、（ｉ）（最大５０ｐｓｉ（換算値は３．５ｋｇ／ｃｍ^２）までの）圧縮空気および（ｉｉ）（最大６０，０００ｐｓｉ（換算値は４２００ｋｇ／ｃｍ^２）までの）水圧（油圧）発生機により、試料セルに圧力を掛けて、非湿潤性液体（水銀）を強制的押し込みすることにより、固体または粉体の空孔体積と空孔直径が決定される。圧力を掛けることにより、水銀が試料の外側から空孔中に移動する時のキャパシタンスの変化によって押し込み体積を測定する。この押し込みが起きるときに対応する空孔直径（ｄ）は、いわゆるウオッシュバーン（Washburn）式：ｄ＝−（４γ（ｃｏｓΦ））／Ｐで直接計算される。ここで、γは液体水銀の表面張力、Φは、水銀と試料表面の間の接触角、Ｐは掛けられた圧力である。
【０１５２】
空孔体積測定に使用される装置は次の通りである。
１．クアンタクロム・インスツルメンツ・ポアマスター ６０（Quantachrome Instruments PoreMaster 60）
２．０．０００１ｇまでの秤量が可能な化学天秤
３．デシケーター
【０１５３】
測定に使用される薬剤は次の通りである。
１．高純度窒素
２．三回蒸留された水銀
３．高圧液体（Dila AX、シェル化学社から入手可能）
４．液体窒素（水銀蒸気のコールドトラップ用）
５．試料セルを洗浄するためのイソプロパノールまたはメタノール
６．セルの洗浄のための液体洗剤
【０１５４】
（手順）
試料は、分析されるまで、密封パッケージ中またはデシケータに入れて受け取ったままに保つ。真空ポンプのスイッチを入れ、水銀蒸気コールドトラップに液体窒素を満し、圧縮ガス供給を５５ｐｓｉ（換算値は３．９ｋｇ／ｃｍ^２）に調整し、装置を起動し、少なくとも３０分間ウオームアップする。空のペネトロメーターセルを機器マニュアルの記載に従って組み立て、重量を記録する。セルを低圧ステーションに設置し、分析メニューから「真空吸引と充填専用」を選択し、次の設定を採用する。
微調整真空吸引時間：１分
微調整真空吸引速度：１０
粗調整真空吸引時間：５分
【０１５５】
ついで、（水銀で充填されている）セルを取り出し、秤量する。ついで、水銀溜めに水銀をあけてセルを空にし、それぞれの試料の二つの錠剤をセル中に置き、セルを再度組み立てる。ついで、セルと試料の重さを記録する。ついで、セルを低圧ステーションに設置し、メニューから低圧オプションを選択し、次のパラメータを設定する。
モード：定圧
微調整真空吸引速度：１０
微調整真空吸引期間：２００μＨｇ（換算値は２７Ｐａ）まで
粗調整真空吸引時間：１０分
充填圧力：接触＋０．１
最大圧力：５０
方向：押し込みおよび排出
繰り返し：０
水銀接触角：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１５６】
ついで、データ獲得を開始する。圧力対押し込み体積積分値のプロットを画面に表示させる。低圧分析の終了後、セルを低圧ステーションから取り出し、再度秤量する。水銀より上の空間を油圧作動油で満たし、セルを組み立て、高圧キャビティに設置する。次の設定を採用する。
モード：固定速度
モータースピード：５
開始圧力：２０
終了圧力：６０，０００
方向：押し込みおよび排出
繰り返し：０
作動油充填長さ：５
水銀接触角：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１５７】
ついで、データ獲得を開始し、圧力対押し込み体積のグラフを画面に表示させる。高圧力分析完了後、同一サンプルの低圧データと高圧データのファイルを合併する。
【０１５８】
本発明の他の一形態では、本発明の複合剤形を、オーバーコーティング剤または外皮でコーティングすることができる。
【０１５９】
本発明の他の一形態では、第一の部分の少なくとも一部分が、第二の部分の表面の下に延在するか、その表面を貫通して、第二の部分の貫通表面積が決まるようになっている。界面の面積は実質的に同一で、貫通表面積の少なくとも９０％であることが好ましい。
【０１６０】
本発明の他の一形態では、界面の面積が、第一または第二の部分の主要面の面積の少なくとも１０％である。少なくとも２５％であることが好ましく、少なくとも５０％であること、たとえば９０％より大きいことがより好ましい。
【０１６１】
本発明の他の一形態では、第二の部分の面または側部が空隙を有し、第一の部分が空隙の全表面と接触している。
【０１６２】
第一の成形された部分と第二の部分のいずれかの（少なくとも一つの場所での）断面積を、それぞれ、第二の部分または第一の成形された部分の内にある、第一の部分または第二の部分を受け入れるための空隙への開口部よりも大きくできるという本発明の特定の利益がある。これに比し、従来技術では、インサートの断面を、これを受け入れる空隙の開口部と同じがそれより小さくしなければならなかった。本発明の好ましい形態では、第一の成形された部分またはその一部分が、第二の部分内にある空隙によって受け入れられる。このようにして、第一の成形された部分が、第二の部分内の空隙すなわち「溝」とインターロックする「舌」を形成する。これは、第二の部分の「抜き勾配」の用語でも表現できる。本明細書における用語「抜き勾配」とは、たとえば、参照により開示内容が本明細書に包含される非特許文献１０に記載されているように、空隙の側壁と、インサートされた（たとえは第一の）部分の面に垂直な直線とによって決まる角度である。本発明では、第二の部分の抜き勾配が、ゼロより小さい値を持つことができる。しかしながら、従来技術の組成物では、抜き勾配はゼロまたは正の値でなければならない。
【０１６３】
本発明の他の一形態では、第一の部分の少なくとも一つの外面が第二の部分の少なくとも一つの外面と同一平面上にある。
【０１６４】
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、いかなる意味においても本発明を制限することを意味するものではない。
【実施例１】
【０１６５】
参照により開示内容が本明細書に包含される特許文献４２の１４〜１６頁に開示されたように、移送デバイスを介してシリーズに連結した熱サイクル成形モジュールと圧縮モジュールとを含む装置を使用する連続プロセスで、本発明の剤形を作製する。この剤形は、図１−Ａと１−Ｂで表される構造を有しており、第一の成形された材料を含む第一の部分と、圧縮された第二の材料を含む第二の部分とを有している。
【０１６６】
第一の部分は、次の成分を含む流動性材料から造られている。
【表１】

【０１６７】
第二の部分は、アセトアミノフェンＵＳＰ（５９０ｍｇ／錠剤）、合成ワックスＸ−２０６８ Ｔ２０（５３ｍｇ／錠剤）、デンプン・グリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ）（１３．９ｍｇ／錠剤）、二酸化ケイ素（０．６ｍｇ／錠剤）およびステアリン酸マグネシウムＮＦ（２．４ｍｇ／錠剤）の成分を含むドライブレンド物から造られる。このドライブレンド物は、参照により本明細書に包含される特許文献４１の１６〜２７頁に記載された圧縮モジュールで圧縮され、第二の部分となる。この圧縮モジュールは、特許文献４１の図６に示されるように、充填ゾーン、挿入ゾーン、圧縮ゾーン、エジェクトゾーンおよびパージゾーンを有する二列回転装置である。圧縮モジュールの金型（die）は真空を利用して充填される。それぞれの金型（die）の金型（die）壁ポートには、メッシュスクリーンフィルターがある。
【０１６８】
第二の部分は、移送デバイスにより、圧縮モジュールから熱サイクル成形モジュールへ移送される。移送デバイスは、参照により本明細書に包含される特許文献４３の図３の符号３００によって表され、５１〜５７頁に説明されている構造を有する。このデバイスには、特許文献４３の図６８と６９に示されたベルト３１２にカンチレバー方式で取り付けられた複数の移送ユニット３０４がある。熱サイクル成形モジュールと、このモジュールに連結された圧縮モジュールとに同期して、移送デバイスが回転し作動する。移送ユニット３０４は、第二の部分が移送デバイスの周りを移動する際に第二の部分を保持するための把持部３３０を有する。
【０１６９】
ついで、第一の部分を製造し、特許文献４０の図３に示される一般的構造を有する熱サイクル成形モジュールで第二の部分に取り付けられる。熱サイクル成形モジュール２００には、ローター２０２があり、その周りに複数の成形ユニット２０４が配される。熱サイクル成形モジュールには、第一の部分を流動状態にするための材料を保持するためのレザーバー２０６（特許文献４０の図４を参照されたい）がある。さらに、熱サイクル成形モジュールには、成形ユニットを急速に加熱および冷却するための温度コントロールシステムが備えられている。特許文献４０の図５５と５６には、温度コントロールシステム６００が示されている。
【０１７０】
熱サイクル成形モジュールは、特許文献４０の図２６Ａに示されるような特定の構成を有する。熱サイクル成形モジュールは、特許文献４０の図２６Ｃに示されるような中央金型アセンブリ２１２と上部金型アセンブリ２１４とを有する。これらの金型アセンブリは合わさって金型キャビティを形成する。ローター２０２が回転して、第二の部分が中央金型アセンブリ中に装填され、対抗する中央金型アセンブリと上部金型アセンブリとが閉じられる。レザーバー２０６で加熱され流動状態にされた、第一の部分を造るための流動性材料が、第二の部分に隣接する空間を有する上記の金型キャビティに射出される。第一の部分がこの空間に形成される。ついで、流動性材料の温度を下げて固化し、第一の部分を圧縮された第二の部分に結合する。金型アセンブリを開き、剤形を取り出す。
【０１７１】
以上、本発明を特定の形態を参照して説明したが、明らかに本発明の範囲内に属する種々の変更や修正があり得ることは、当業者にとって明確である。
【図面の簡単な説明】
【０１７２】
【図１−Ａ】本発明の一形態の平面図である。
【図１−Ｂ】本発明の一形態の側面図である。
【図２−Ａ】本発明の他の一形態の平面図である。
【図２−Ｂ】本発明の他の一形態の側面図である。
【図３−Ａ】本発明の他の一形態の平面図である。
【図３−Ｂ】本発明の他の一形態の側面図である。
【図４−Ａ】本発明の他の一形態の側面図である。
【図４−Ｂ】本発明の他の一形態の斜視図である。
【図５−Ａ】本発明の他の一形態の平面図である。
【図５−Ｂ】本発明の他の一形態の側面図である。
【図６−Ａ】本発明の他の一形態の平面図である。
【図６−Ｂ】本発明の他の一形態の側面図である。
【図７−Ａ】本発明の他の一形態の平面図である。
【図７−Ｂ】本発明の他の一形態の側面図である。
【図７−Ｃ】本発明の他の一形態の分解図である。
【図８−Ａ】本発明の他の一形態の側面図である。
【図８−Ｂ】本発明の他の一形態の側面図である。
【図８−Ｃ】本発明の他の一形態の側面図である。
【図９−Ａ】本発明の他の一形態の平面図である。
【図９−Ｂ】本発明の他の一形態の側面図である。
【図１０】本発明の他の一形態の側面図である。
【符号の説明】
【０１７３】
２ 剤形
４ 第二の部分
６ 圧縮された材料
８ 第一の部分
１０ 成形された材料
２２ 剤形
２４ 第一の部分
２６ 第一の成形された材料
２７ 第二の成形された材料
２８ 第二の部分
３０ 圧縮された材料
３２ 剤形
３４ 第一の部分
３６ 成形された材料
３８ 第二の部分
４０ 圧縮された材料
４２ 剤形
４４ 第一の部分
４６ 第一の成形された材料
４８ 第二の部分
５０ 第二の成形した材料
５２ 剤形
５４ 第一の部分
５６ 成形された材料
５８ 第二の部分
６０ 圧縮された材料
６２ 剤形
６４ 第一の部分
６６ 成形された材料
６８ 第二の部分
７０ 圧縮された材料
７２ 剤形
７４ 第一の部分
７５ 突起
７６ 成形された材料
７８ 第二の部分
８０ 圧縮された材料
８２ 剤形
８４ 第一の部分
８６ 成形された材料
８８ 第二の部分
９０ 圧縮された材料
９２ 剤形
９４ 第一の部分
９６ 成形された材料
９８ 第二の部分
１００ 圧縮された材料
１０２ 剤形
１０４ 第一の部分
１０５ 圧縮された材料
１０６ 成形された材料
１０７ 第三の部分
１０８ 第二の部分
１０９ 成形されまたは圧縮された材料
１８２ 剤形
１８３ 舌状部分
１８４ 第一の部分
１８５ 溝形状部分
１８６ 成形された材料
１８８ 第二の部分
１９０ 圧縮された材料
２８２ 剤形
２８４ 第一の部分
２８６ 成形された材料
２８８ 第二の部分
２９０ 圧縮された材料

Claims (51)

1. 少なくとも一つの活性成分と、第一の成形された材料を含む第一の部分と、組成的に当該第一の材料とは異なる第二の材料を含む第二の部分とを有する剤形であって、当該第一の部分と当該第二の部分とが界面で連結され、その界面における当該第一の部分の表面が、実質的に、当該界面における当該第二の部分の表面の形状に沿って存在するようになっている剤形。
2. 前記第一の部分が熱可塑性材料を含んでいる請求項１に記載の剤形。
3. 前記第一の成形された材料に、０．５〜５．０μｍの直径を有する空孔が実質的にない請求項１に記載の剤形。
4. 前記第一の部分がフォームを含んでいる請求項１に記載の剤形。
5. 前記第一の部分が通気材料を含んでいる請求項１に記載の剤形。
6. 前記活性成分が放出緩和用のコーティング剤でコーティングされている請求項１に記載の剤形。
7. 前記第一の部分と第二の部分とが界面で実質的に接触している請求項１に記載の剤形。
8. 前記界面が橋台の形をしている請求項１に記載の剤形。
9. 前記第一の部分と第二の部分とが界面で重なり合っている請求項１に記載の剤形。
10. 前記第一の部分と第二の部分とが界面でインターロックしている請求項１に記載の剤形。
11. 前記第一の部分と第二の部分とが、水系溶媒への浸漬により分離する請求項１に記載の剤形。
12. 前記剤形が、さらに、第一の部分と第二の部分との間にある第三の部分を含んでいる請求項１に記載の剤形。
13. 前記第三の部分が、第一の材料と第二の材料との化学反応生成物を含んでいる請求項１２に記載の剤形。
14. 前記第三の部分が、前記剤形内にある一以上の活性成分に対し非浸透性である請求項１２に記載の剤形。
15. 前記第三の部分が水に対し非浸透性である請求項１２に記載の剤形。
16. 前記第三の部分が、第一の部分または第二の部分に含まれる一以上の活性成分の通過のバリアとして作用する請求項１２に記載の剤形。
17. 前記第三の部分が、第一の部分または第二の部分に含まれる一以上の活性成分の通過をコントロールするように機能する請求項１２に記載の剤形。
18. 前記第三の部分が、一以上の活性成分の通過を許容する開口部を含んでいる請求項１２に記載の剤形。
19. 前記第三の部分がマイクロ電子デバイスを含んでいる請求項１２に記載の剤形。
20. 前記第一の部分と第二の部分とが異なる色相を有する請求項１に記載の剤形。
21. 前記第一の部分と第二の部分とが異なる不透明性を有する請求項１に記載の剤形。
22. 前記第一の部分と第二の部分とが、酸、アルカリまたは中性の水系溶媒に対し異なる溶解性を有する請求項１に記載の剤形。
23. 前記第一の部分と第二の部分とが、酸、アルカリまたは中性の水系溶媒で異なる溶解速度を有する請求項１に記載の剤形。
24. 前記第一の部分と第二の部分とが、酸、アルカリまたは中性の水系溶媒に対し異なる分解時間を有する請求項１に記載の剤形。
25. 前記第一の部分と第二の部分とが異なる親水性を有する請求項１に記載の剤形。
26. 前記第一の部分と第二の部分とが異なる表面形状を有する請求項１に記載の剤形。
27. 前記第一の部分と第二の部分とが異なる弾性を有する請求項１に記載の剤形。
28. 前記第一の部分と第二の部分とが異なる可塑性を有する請求項１に記載の剤形。
29. 前記第一の部分と第二の部分とが異なる引っ張り強さを有する請求項１に記載の剤形。
30. 前記第一の部分と第二の部分とが異なる結晶性を有する請求項１に記載の剤形。
31. 前記第一の部分と第二の部分とが、それぞれ、少なくとも一つの活性成分を含み、相異なる速度で活性成分を放出する請求項１に記載の剤形。
32. 前記第一の部分が射出成形によって得られたものである請求項１に記載の剤形。
33. 前記第二の部分が基質であり、前記第一の部分が前記第二の部分上に直接形成されたものである請求項１に記載の剤形。
34. 前記第一の部分が、少なくとも一つの活性成分を含んでいる請求項１に記載の剤形。
35. 前記第二の部分が、少なくとも一つの活性成分を含んでいる請求項１に記載の剤形。
36. 前記第一の部分と第二の部分との両方が、同一でも異なっていてもよい、少なくとも一つの活性成分を含んでいる請求項１に記載の剤形。
37. 前記第一の部分が、さらに、インサートを含んでいる請求項１に記載の剤形。
38. 前記第二の部分が、さらに、インサートを含んでいる請求項１に記載の剤形。
39. 前記インサートが成形されたものである請求項３７または３８に記載の剤形。
40. 前記第一の部分が第二の部分中に含まれている請求項１に記載の剤形。
41. 少なくとも一つの活性成分が溶解可能であり、当該活性成分の溶解が当該活性成分を含む即時放出性錠剤用のＵＳＰ規格に適合している請求項１に記載の剤形。
42. 前記第二の材料が圧縮された材料である請求項１に記載の剤形。
43. 前記第一の部分、第二の部分またはその両方がマイクロ電子デバイスを含んでいる請求項１に記載の剤形。
44. 外皮が、前記第一および第二の部分の外面に存在する請求項１に記載の剤形。
45. 前記界面における第一の部分の表面が、当該界面における第二の部分の表面にある凹みおよび突起に、実質的に逆対応する凹みおよび突起を有する請求項１に記載の剤形。
46. 前記凹みと突起との長さ、幅、高さまたは奥行きが１０μｍより大きい請求項４５に記載の剤形。
47. 前記界面の面積が、前記第一の部分または第二の部分の主要面の面積の少なくとも５０％である請求項１に記載の剤形。
48. 前記第一の部分の一つの全面が、前記第二の部分と実質的に接触している請求項１に記載の剤形。
49. 前記第二の部分の一つの全面が、前記第一の部分と実質的に接触している請求項１に記載の剤形。
50. 前記第二の部分の面または側部が空隙を有し、前記第一の部分が当該空隙の全表面と接触している請求項１に記載の剤形。
51. 前記第一の部分の少なくとも一つの外面が、前記第二の部分の少なくとも一つの外面と同一平面上にある請求項１に記載の剤形。