NL194820C - Preparaat voor de afgifte van een op warmte reagerende samenstelling. - Google Patents

Description

1 194820

Preparaat voor de afgifte van een op warmte reagerende samenstelling

De uitvinding heeft betrekking op een preparaat voor gereguleerde afgifte van een samenstelling van een heilzaam middel aan een gebruikomgeving, omvattende: a) een binnenwand die een inwendig compartiment 5 dat de samenstelling van een heilzaam middel bevat omgeeft, welke wand wordt gevormd door een samenstelling die een hyrdogelpolymeer omvat dat in aanwezigheid van een vloeistof opzwelt; b) een buitenwand rondom de binnenwand, welke buitenwand wordt gevormd door een samenstelling die doorlatend is voor een vloeistof en vrijwel ondoorlatend is voor een heilzaam middel; c) een doorgang in de buitenwand en binnenwand, waardoor de samenstelling van het heilzaam middel uit het preparaat kan 10 worden afgegeven.

Een dergelijk preparaat is bekend uit de niet vóórgepubliceerde Nederlandse aanvrage 8701102 (inmiddels (NL-C 193308). Het in dit document beschreven preparaat voor geregelde afgifte geeft in stootsgewijze dosering heilzaam middel af. Het preparaat heeft een binnenwand waarin een, bij voorkeur droog, hydrofiel polymeer is opgenomen. De binnenwand omgeeft een compartiment waarin zich een 15 samenstelling van heilzaam middel en een hydrogeldrager bevindt. Voorts is er een opening in de binnenwand voor slechts de afgifte van de samenstelling met het heilzaam middel aan de gebruiks-omgeving. Onder opname van water zwelt de binnenwand waardoor de samenstelling met heilzaam middel door de opening naar buiten wordt gedreven.

Bij de vervaardiging van een dergelijk systeem dient altijd een samenstelling met het heilzaam middel 20 bekleed te worden met een laag, die uiteindelijk de binnenwand zal vormen, waarna nog een laag die de buitenwand vormt moet worden aangebracht.

De uitvinding verschaft een preparaat volgens de aanheg, met het kenmerk, dat de samenstelling van het heilzaam middel een voor warmte gevoelige samenstelling is die tot 33°C vast is en boven 33°C smelt en dat de binnenwand een opening heeft, waardoor de samenstelling van het heilzaam middel bij de 25 vervaardiging van het preparaat in het compartiment kan worden gebracht en daaruit in de gebruiks-omgeving kan worden afgegeven, welke opening in verbinding staat met de doorgang in de buitenwand.

De aanwezigheid van een opening in de binnenwand of inwendige laag zoals gedefineerd, laat het toe dat door deze opening een samenstelling van het heilzaam middel kan worden toegevoegd en worden afgegeven.

30 Bijkomend voordeel van de uitvinding is dat een preparaat wordt verschaft dat een samenstelling bevat van een op warmte reagerend middel en een heilzaam middel, waarbij het heilzaam middel in onoplosbare tot oplosbare vorm kan zijn. De op warmte reagerende samenstelling verandert en wordt toedienbaar als gevolg van energie toevoer uit een gebruiksomgeving en kan een constante, langdurige afgifte van een heilzaam middel worden verkregen.

35 Andere bekende doseervormen, zoals bijvoorbeeld beschreven in DE-A 3.10.096 (met een inerte polymeertaag, waarin in de gebruiksomgeving door extractie of uitloging van poriënvormers in die laag een microporeuze binnenwand wordt gevormd), GB-A 2.155.787 (met een gelatinecapsule met een boring die overeenkomt met de doorgang in de buitenwand naast een opening waardoor bij de vervaardiging van het preparaat de samenstelling van het heilzame middel gebracht kan worden) en BE-C-901.941 (met een 40 enkelvoudige of een gebruikelijke capsule uit twee delen; een enkelvoudige capsule met een warmte-gevoelige samenstelling, een binnenwand met een hydrogel doch met slechts één opening in de binnenwand voor zowel de vervaardiging ais de afgifte van het heilzame middel is vermeid), betreffen niei een preparaat waarbij een hydrogel omvattende binnen- of inwendige wand een compartiment omgeeft.

45 In de tekeningen, die niet op schaal zijn, dienen ter illustratie van verschillende uitvoeringsvormen en onderdelen daarvan van de uitvinding.

Figuur 1 is een aanzicht van een afgifteinrichting die is ontworpen en vervaardigd voor orale toediening van een heilzaam middel aan een warmbloedig dier (zie: onder NL-A8701102).

Figuur 2 is een doorsnede van de afgifteinrichting van figuur 1 langs de 2-2, waarin het inwendige 50 compartiment en de thermodynamische onderdelen die de als integrale afgifteinrichting vervaardigde inrichting vormen worden weergegeven.

Figuur 3 is een doorsnede van de inrichting van figuur 1 waarin het compartiment is gevuld met een temperatuurgevoelige samenstelling met daarin een heilzaam middel.

Figuur 4 is een doorsnede van de geopende inrichting van figuur 3 waarin het uitzetten van het stuwende 55 onderdeel dat wordt gebruikt voor het afgeven van een heilzaam middel uit de inrichting wordt geïllustreerd.

Figuur 5 is een doorsnede van figuur 1 waarin een sluitonderdeel in het compartiment is weergegeven.

Figuur 6 geeft een uitvoeringsvorm van de uitvinding weer waarin de onderdelen van de inrichting * 194820 2 ςoncentrisch zijn opgesteld.

Figuur 7 geeft geen uitvoeringsvorm van de uitvinding weer.

Figuur 8 geeft geen uitvoeringsvorm van de uitvinding weer.

Figuur 9 geeft een uitvoeringsvorm van de uitvinding weer waarin de onderdelen van de inrichting in 5 zakvorm zijn opgesteld.

Figuur 10 is een stroomschema van drie werkwijzen voor de vervaardiging van de door de uitvinding verschafte afgifteinrichting.

Figuur 11 is een grafiek die de afgiftesnelheid uit een afgifteinrichting illustreert.

Figuur 12 is een grafiek die de totale hoeveelheid uit de inrichting afgegeven samenstelling illustreert.

10

In de figuren en in de beschrijving zijn gelijke onderdelen in verwante figuren aangeduid met gelijke getallen. De eerder in de beschrijving van de uitvoering en in de beschrijving van de tekeningen voorkomende begrippen en uitvoeringsvormen daarvan worden elders in de beschrijving toegelicht.

15 Uitvoerige beschrijving van de tekeningen

De tekeningen zijn voorbeelden van nieuwe en nuttige afgifteinrichtingen voor de afgifte van een heilzaam middel en mogen niet als beperkend worden uitgelegd.

In figuur 1 is afgifteinrichting 10 te zien met een lichaam 11, een wand 12 en een doorgang 13 in wand 12 die het inwendige van de inrichting met de omgeving verbindt.

20 Figuur 2 is een doorsnede van de afgifteinrichting van figuur 1 waarin inrichting 10 bestaat uit lichaam 11, wand 12 rond een inwendig compartiment 14 en doorgang 13 in wand 12 die compartiment 14 met het uitwendige van de inrichting 10 verbindt. Wand 12 wordt gevormd door een halfdoorlatende polymere, wandvormende samenstelling die doorlatend is voor een externe vloeistof en vrijwel ondoorlatend is voor een heilzaam middel en voor andere in compartiment 14 aanwezige bestanddelen. Wand 12 is niet giftig en 25 houdt zijn fysische en chemische integriteit tijdens de levensduur van de afgifteinrichting 10.

Compartiment 14 bevat ook een laag 15 van een expandeerbaar stuwonderdeel (hydrogel) dat tegen de binnenwand van wand 12 aanligt. Binnenlaag 15 omgeeft compartiment 14 gedeeltelijk, behalve bij een openingsgebied 16 dat wordt bepaald door de gescheiden einden 17 van laag 15. Binnenlaag 15 heeft een vorm die overeenkomt met de vorm van halfdoorlatende wand 12 en compartiment 14. Laag 15 is 30 vervaardigd van een hydrogelsamenstelling, al of niet verknoopt, en bezit osmotische eigenschappen zoals het vermogen een externe vloeistof door halfdoorlatende wand 12 op te zuigen en over de halfdoorlatende wand 12 tegen een vloeistof buiten inrichting 10 een osmotische drukgradiënt te vertonen.

Figuur 3 geeft inrichting 10 van figuur 1 weer in een dwarsdoorsnede. In figuur 3 omvat inrichting 10 dezelfde structurele onderdelen als in figuren 1 en 2 en bevat deze verder in compartiment 14 een heilzaam 35 middel 18 aangegeven met stippen en een op warmte reagerende warmtegevoelige samenstelling 19 aangeduid met golflijntjes. Samenstelling 19 is een afgiftemiddel en een drager voor een heilzaam middel 18. Heilzaam middel 18 in compartiment 14 dat door de inrichting kan worden afgegeven omvat middelen die in een waterachtige vloeistof en in lipofiel medium onoplosbaar tot goed oplosbaar zijn. De op warmte reagerende samenstelling 19 met daarin middel 18 homogeen of heterogeen gedispergeerd of opgelost 40 wordt in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm gevormd door een watervrij, warmtegevoelig, hydrofiel of hydrofoob materiaal dat bij een temperatuur van 21 °C en daaromtrent ongeveer de eigenschap van een vaste stof heeft en een smeltpunt heeft in de buurt van de lichaamstemperatuur van zoogdieren van 37°C of daaromtrent. In de uitvinding worden de termen ’’smeltpunt”, ’’verzachtingspunt” of "vloeibaar worden" gebruikt om de temperatuur aan te duiden waarbij de op warmte reagerende samenstelling smelt, 45 in oplossing gaat of vervloeit tot een toedienbare drager zodat deze kan dienen om middel 18 uit 19 af te geven.

Wanneer afgifteinrichting 10 in de gebruiksomgeving met een temperatuur van ongeveer 37eC is geeft deze middel 18 door een combinatie van thermodynamische en kinetische werkingen af. De warmtegevoelige samenstelling 19 smelt dan en vormt een vloeistofachtige, halfvaste of dergelijke afleverbare fase 50 voor de afgifte van middel 18 door doorgang 13. Wanneer samenstelling 19 smelt, wordt door halfdoorlatende wand 12 vloeistof opgezogen door hydrofiele laag (hydrogel) 15 in een neiging naar osmotisch evenwicht waardoor laag 15 geleidelijk zwelt en meer ruimte in compartiment 14 inneemt, terwijl op het scheidingsvlak een niet mengende grens wordt gehandhaafd. Tegelijkertijd drukt laag 15 tegen samenstelling 19. Door het tegelijk uitzetten van laag 15, samentrekken van compartiment 14 en smelten van 55 samenstelling 19 wordt samenstelling 19 met daarin middel 18 door doorgang 13 naar de buitenkant van inrichting 10 afgegeven. De figuren 3 en 4 illustreren tezamen de werking van inrichting 10 voor het afgeven van middel 18. In figuur 3 is inrichting 10 weergegeven aan het begin van de afgifte en in figuur 4 tegen het 3 194820 •eind van de afgifte. Het smelten van samenstelling 19 en het niet mengbaar zijn van samenstelling 19 en expansielaag 15, het zwellen van laag 15 zoals te zien in figuur 4 met de daarmee samenhangende volumeverkleining van compartiment 14 zoals te zien in figuur 4, zorgen er voor dat middel 18 met een beheerste snelheid en geleidelijk wordt afgegeven.

5 Figuur 5 is een uitvoeringsvorm van de afgifteinrichting 10 van de figuren 1-4 waarin bovendien een sluiting 20 is weergegeven. Sluiting 20 past precies in compartiment 14 en ligt tegen de binnenwand van laag 15 aan. De buitenkant van sluiting 20 vormt een vloeistofdichte afsluiting met het aangrenzende gedeelte van het binnenvlak van laag 15. Sluiting 20, die een stop kan worden genoemd, heeft door de gehele dikte heen een centraal gat 21. Gat 21 geeft toegang tot het inwendige van inrichting 10, hoofdzake-10 lijk compartiment 14, waardoor compartiment 14 met samenstelling 19 met daarin heilzaam middel 18 kan worden gevuld. Tegelijk biedt gat 21 toegang tot doorgang 13 in halfdoorlatende wand 12 voor het afgeven van samenstelling 19 met daarin middel 18 uit inrichting 10.

Afgifteinrichting 10 van de figuren 6 en 7 wordt volgens een thans de voorkeur hebbende werkwijze vervaardigd door het coëxtruderen van de structurele onderdelen van inrichting 10. In figuur 6 is inrichting 15 10 weergegeven met de uiteinden 22 en 23 geopend zodat de opbouw van inrichting 10 zichtbaar wordt. Inrichting 10 bestaat in hoofdzaak uit een halfdoorlatende wand 24 die de inrichting volledig omsluit, dus ook de einden 22 en 23, een in het midden gelegen hydrogel (expandeerbaar stuwonderdeel) 25 en een daarbinnen gelegen ruimte 26 voor het op warmte reagerende middel. Inrichting 10 bestaat verder uit een stel afgifteopeningen 27 in de in de figuur niet zichtbare gesloten einden 22 en 23 van halfdoorlatende wand 20 24 voor het afgeven van de samenstelling met het heilzaam middel. Figuur 7 geeft inrichting 10 weer die een halfdoorlatende wand 28 omvat die de buitenkant van inrichting 10 vormt en begrenst en in de tekening aan de einden 29 en 30 dwars is doorgesneden zodat het inwendige reservoir 31 voor het op warmte reagerende middel en een daar tegenaan liggende laag van een hydrogel (zwelbaar stuwonderdeel) 32 zichtbaar zijn. Inrichting 10 heeft hier drie afgifteopeningen 33 door halfdoorlatende wand 28 waardoor het 25 heilzame middel uit reservoir 31 kan worden afgegeven. Eén opening bevindt zich in het lichaam van inrichting 10 en de andere twee zijn aan de gesloten uiteinden van de inrichting gelegen.

In figuur 8 is inrichting 10 langs twee van de zijranden opengewerkt ter illustratie van de inwendige opbouw. Inrichting 10 omvat een afgifteopening 35, een halfdoorlatende wand 36, een compartiment 37 met een op warmte reagerende samenstelling 38 met daarin heilzaam middel 39 en een zwelbaar stuw-30 onderdeel 40. Inrichting 10 dient voor het afgeven van middel 39 zoals boven beschreven, dat wil zeggen dat op warmte reagerende samenstelling 38 in een temperatuurgebied van 35 tot 41 °C smelt en laagsgewijs daar tegenaan gelegen samenstelling 40 zwelt dan en duwt samenstelling 39 door opening 35.

Figuur 9 illustreert een afgifteinrichting 10 die in verschillende maten kan worden vervaardigd voor gebruik als doseerpomp. In de afgebeelde uitvoeringsvorm is inrichting 10 geminiaturiseerd voor gebruik als 35 implantaat-afgifteinrichting voor het toedienen van een heilzaam middel aan een dier. Inrichting 10 is in doorsnede afgebeeld en omvat een vormvaste wand 41 die ten minste voor een deel bestaat uit een halfdoorlatend materiaal rondom een binnenliggend, zwelbaar (hydrogel) zakvormig onderdeel 42. Zak 42 is een geopende houder met een binnenruimte 43 en een opening 50 die wordt gesloten door de sluiting 44. Sluiting 44 heeft een voor het vullen en voor het afgeven dienend gat 45. Zak 42 bevat heilzaam middel 44 40 en op warmte reagerende dragersamenstelling 47. Doorgang 49 in halfdoorlatend wand 41 ligt in het verlengde van gat 45 voor het vullen van inrichting 10 en voor het afgeven van heilzaam middel 46 uit de inrichting.

De afgifteinrichting kan voor orale toediening worden gemaakt met afmetingen van 5 tot 25 mm, of voor gebruik als implantaat, kunstklier, inrichting voor in de hals, de baarmoeder, het oor, de neus, in de huid, 45 vaginaal, rectaal, in de pens of netmaag van runderen en als subcutane afgifteinrichting. Ook kan de afgifteinrichting zijn aangepast voor het afgeven van een werkzaam middel in stromen, aquaria, op velden, in fabrieken, in reservoirs, in laboratoriumuitrusting, in kassen, in vervoermiddelen, ziekenhuizen, in de scheepsbouw, voor militaire doeleinden, in veterinaire klinieken, verpleeghuizen, op landbouwbedrijven, in dierentuinen en in chemische reactoren.

50 Representatieve materialen voor het vormen van de halfdoorlatende wand zijn beschreven in BE-C 901941.

De voor het vormen van de zwelbare binnenwand en het zakje gebruikte materialen zijn polymere materialen als zodanig en polymere materialen die zijn gemengd met osmotische middelen die reageren op water of een biologische vloeistof, de vloeistof opzuigen en zwellen tot een evenwichtstoestand. Het 55 polymeer heeft het vermogen een aanzienlijk gedeelte van de opgezogen vloeistof in de moleculaire structuur van het polymeer vast te houden. Voorbeelden van geschikte materialen zijn beschreven in BE-C 901941.

194820 4

Met de hier gebruikte term heilzaam middel worden bedoeld een samenstelling, preparaat of verbinding die kan worden afgegeven met het oog op het bereiken van een vooraf bepaald heilzaam en nuttig resultaat. Daartoe behoren algiciden, anti-oxidanten, lucht zuiverende middelen, biociden, katalysatoren, chemische reactanten, cosmetica, geneesmiddelen, desinfecteermiddelen, fungiciden, voedingsmiddelen, 5 vruchtbaarheid remmende en vruchtbaarheid bevorderende middelen, voedingstoevoegsels, fermentatie-middelen, germiciden, insecticiden, verzwakkers van microörganismen, voedingsstoffen, plantengroei bevorderende en plantengroei remmende middelen, conserveermiddelen, oppervlakte-actieve stoffen, sterilisatiemiddelen, sekse-sterilisatiemiddelen, vitaminen en andere samenstellingen die van nut zijn voor de omgeving of het milieu van dieren. Het middel kan onoplosbaar tot goed oplosbaar zjin in het in de 10 inrichting opgenomen temperatuurgevoelige materiaal.

In de beschrijving en in de conclusies wordt onder de term geneesmiddel verstaan elke fysiologisch of farmacologisch werkzame stof die een plaatselijk of systemisch effect heeft in dieren, waaronder warmbloedige dieren, mensen en primaten, vogels, vissen, huis-, sport- en fokdieren, laboratoriumdieren en dieren in dierentuinen. De term fysiologisch heeft hier betrekking op de toediening van een geneesmiddel die leidt tot 15 normale concentraties en functies. De term farmacologisch heeft betrekking op variaties in de reactie op hoeveelheden aan de gastheer toegediend geneesmiddel (zie Stedman’s Medical Dictionary, 1966, uitgegeven door Williams en Wilkins, Baltimore). Het werkzame geneesmiddel dat kan worden afgegeven omvat anorganische en organische geneesmiddelen zonder beperkingen, geneesmiddelen die werken op het zenuwstelsel, kalmeringsmiddelen, slaapmiddelen, opwekkende middelen, stuipwerende middelen, 20 spierontspanningsmiddelen, anti-Parkinson-middelen, pijnstillers, ontstekingswerkende middelen, anti-malariamiddelen, hormonale middelen, anticonceptiemiddelen, sympathomimetica, diuretica, antiparasitica, hypoglycemische middelen, oogmiddelen, elektrolyten, diagnostics en cardiovasculaire middelen. De in de afgifteinrichting aanwezige hoeveelheid kan uiteenlopen van 0,05 ng tot 20 g of meer. Voor medische toepassingen kan de inrichting verschillende hoeveelheden bevatten bijvoorbeeld 25 ng, 1 mg, 125 mg, 25 1,5 g enz. De inrichting kan een of meer malen per dag, een of meer malen per week en dergelijke worden gebruikt.

De voor de uitvinding gebruikte term ”op warmte reagerend" omvat thermoplastische samenstellingen die als reactie op warmte zacht kunnen worden en bij afkoeling weer hard worden. De term omvat tevens thermotrope samenstellingen die als reactie op de geleidelijke toevoer van energie verandering kunnen 30 ondergaan. Deze materialen zijn ook temperatuurgevoelig in hun reactie op de toevoer en de onttrekking van energie. De term ”op warmte reagerend” zoals gebruikt voor deze uitvinding in een voorkeursuitvoeringsvorm duidt op de fysischchemische eigenschap van een samenstelling van middel en drager om bij temperaturen tot 34°C, gewoonlijk tussen 20°C en 33°C, vaste of vastachtige eigenschappen te vertonen en bij toevoer van warmte, vanaf 33°C doorgaans in het gebied van 33 tot 40°C vloeibaar, halfvast of 35 viskeus te worden. De op warmte reagerende drager is warmtegevoelig en heeft de eigenschap bij hogere temperatuur te smelten, op te lossen, in oplossing te gaan, zacht te worden of vloeibaar te worden, waardoor de afgifteinrichting de op warmte reagerende drager met daarin heilzaam middel homogeen of heterogeen gemengd kan afgeven. De op warmte reagerende drager kan lipofiel, hydrofiel of hydrofoob zijn. Een andere belangrijke eigenschap van de drager is het vermogen de stabiliteit van het daarin aanwezige 40 middel tijdens opslag en tijdens afgifte van het middel te handhaven. Representatieve op warmte reagerende samenstellingen en hun smeltpunten zijn beschreven in BE-C 901941.

De op warmte reagerende samenstelling is een middel voor het opslaan van een heilzaam middel in een vaste samenstelling bij een temperatuur van 20-33°C, voor het handhaven van een niet mengbare grens op het scheidingsvlak met de zwellende samenstelling en voor het afgeven van het middel in een min of meer 45 vloeibare samenstelling bij een temperatuur hoger dan 33°C en gewoonlijk van 33-40°C. Bij de afgifte van de op warmte reagerende samenstellingen in een biologische omgeving worden deze gemakkelijk uitgescheiden, gemetaboliseerd of geassimileerd zodat het heilzame middel doeltreffend kan worden gebruikt.

De halfdoorlatende wand kan op de expandeerbare wand of zak of op de op warmte reagerende laag 50 worden aangebracht door vormen, gieten, sproeien of dompelen met een halfdoorlatende wand vormende samenstelling.

Andere en thans de voorkeur verdienende werkwijzen die kunnen worden gevolgd voor het aanbrengen van de wand zijn de luchtsuspensiemethode en de "pan coating” methode. De luchtsuspensiemethode bestaat uit het suspenderen en doen tuimelen van het laminaat of het zakje in een luchtstroom en een 55 halfdoorlatende wand vormende samenstelling totdat het onderdeel met de wand is omgeven en bekleed.

De werkwijze kan worden herhaald met een andere halfdoorlatende wand vormende samenstelling zodat een halfdoorlatende gelaagde wand ontstaat. De luchtsuspensieprocedure wordt beschreven in het 5 194820

Amerikaanse octrooischrift 2.799.241, J. Am. Pharm. Assoc., deel 48 (1959), blz. 451—459, en ibid., deel 49 (1960), blz. 82-84. Andere standaardvervaardigingsprocedures worden beschreven in Modem Plastics Encyclopedia, deel 46 (1969), blz. 62-70, en in Pharmaceutical Sciences, van Remington, 14de druk, blz. 1626-1678, 1970, uitgegeven door Mack Publishing Co., Easton, PA.

5 Oplosmiddelen die geschikt zijn voor vervaardiging van de wanden zijn bijvoorbeeld inerte anorganische en organische oplosmiddelen die de materialen, de op warmte reagerende samenstelling, de expandeerbare wand, het zakje en de uiteindelijke afgifteinrichting niet beschadigen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen staan beschreven in BE-C 901941.

In het algemeen wordt in deze uitvinding de halfdoorlatende wand aangebracht bij een temperaturen die 10 enige graden onder het smeltpunt van de op warmte reagerende samenstelling liggen. In plaats daarvan kan de thermoplastische samenstelling in de afgifteinrichting worden aangebracht nadat de halfdoorlatende wand is aangebracht.

De expandeerbare wand, het zakvormige onderdeel of de expandeerbare laag kunnen worden vervaardigd volgens gebruikelijke thermovormende polymeerwerkwijzen, zoals het besproeien van een spil, het 15 dompelen van een mal in een wandvormende samenstelling, blaasgieten, vacuümvormen, persgieten, spuitgieten, extruderen en lamineren. In een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm wordt een zakvormig onderdeel of expandeerbaar gevormd stuwonderdeel vervaardigd volgens de in figuur 10 geïllustreerde persgietwerkwijze. Bij het persgieten worden een gietholte en een plunjer gebruikt. De gietholte (mal) vormt een oppervlak van het gegoten onderdeel en de polymere wandvormende samenstel-20 ling wordt in de mal gebracht. De plunjer vormt het andere oppervlak van het gegoten onderdeel. De plunjer drukt de polymere samenstelling samen wanneer de mal gesloten is tot de vorm van het uiteindelijke zakvormige onderdeel. De mal en de plunjer worden in deze stand gehouden totdat de polymere samenstelling hard is geworden. In figuur 10 is het zakvormige onderdeel of het gegoten stuwonderdeel aangeduid met de letter a en afgebeeld nadat de persgietmal is verwijderd. Vervolgens wordt in een uitvoeringsvorm 25 het zakje naar een vulpunt, b, gebracht waar het onder een vultrechter wordt geplaatst en met een gesmolten samenstelling met daarin het middel wordt gevuld. Na afkoelen wordt het gevulde compartiment bij c bekleed met een halfdoorlatende wand en wordt door de halfdoorlatende wand met een laser een opening geboord hetgeen een afgifteinrichting levert. In een soortgelijk proces wordt het gevormde compartiment a bij d gesloten met een sluiting die is voorzien van een vul- en ontlaadgat en wordt het 30 gesloten compartiment bij het vulpunt e bij kamertemperatuur met een gesmolten samenstelling gevuld. Tenslotte wordt het gevulde compartiment bij f bekleed met een halfdoorlatende wand en wordt door die wand in het verlengde van het gat met een laser een opening geboord en is de afgifteinrichting verkregen.

In een soortgelijk proces wordt het gesloten compartiment bij g bekleed met een halfdoorlatend membraan en wordt met een laser door de halfdoorlatende wand in het verlengde van het gat een opening geboord 35 waardoor de lege afgifteinrichting ontstaat. Deze wordt dan vervolgens bij h bij kamertemperatuur gevuld met het gesmolten preparaat waarna de uiteindelijke afgifteinrichting ontstaat.

De hier gebruikte termen opening en doorgang omvatten voorzieningen in de halfdoorlatende wand waardoor een preparaat met heilzaam middel uit de afgifteinrichting kan worden afgegeven. De opening kan worden gevormd door mechanisch boren of boren met een laser of door eroderen van een erodeerbaar 40 element in de wand zoals een gelatinestop. Een uitvoerige beschrijving van openingen en de bij voorkeur geldende maximale en minimale afmetingen voor een opening worden geopenbaard in de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770 en 3.916.899.

Molecuulgewichten van de in de voorbeelden gebruikte polymeren kunnen op voor de vakman gangbare wijzen bepaald worden zoals osmometrie, viscometrie, lichtverstrooiing en ’’size-exclusion”, chromatografie 45 zoals bijvoorbeeld gel permeatie chromatografie.

Voorbeeld I

Een afgifteinrichting wordt als volgt vervaardigd: Een expandeerbare capsulevormige houder wordt gevormd door spuitgieten van een polymeersamenstelling. De houder heeft een diameter van 12 mm en een diepte 50 van 40 mm. De wand van de houder wordt gevormd door een samenstelling die 30 gew.% natriumchloride en 70 gew.% polyethyleenoxide met een molecuulgewicht van 3.000.000 omvat. De wand vormende bestanddelen worden 20 min. in een in de handel verkrijgbare menger tot een homogene samenstelling gemengd. De samenstelling wordt tot tabletten geperst en in een spuitgietapparaat gebracht en de houder wordt gevormd door spuitgieten bij 145-150°C bij 6,5-7,0 x 105 kPa.

55 Vervolgens wordt de houder gevuld met een warmtegevoelige samenstelling die 0,5 gew.% theofylline, 77 gew.% gehydrogeneerde plantaardige olie, 20 gew.% sorbitantrioleaat en 2,5 gew.% bijenwas omvat.

Het vullen geschiedt bij 36-37°C. Na af koelen tot 21 °C wordt de halfdoorlatende buitenwand op de gevulde 194820 6 houder aangebracht door bekleden in een Wurster-luchtsuspensiebekleder. De halfdoorlatende wand wordt gèvormd uit een oplossing van 5 gew.% celluloseacetaatbutyraat in dichloormethaan. De halfdoorlatende wand wordt aangebracht tot een dikte van 0,4 mm en de gevulde en beklede houder wordt 5 tot 10 dagen in een oven bij 50°C gedroogd. Tenslotte wordt door de halfdoorlatende wand met een laser een opening 5 van 0,75 mm geboord voor de afgifte van het geneesmiddelpreparaat uit het compartiment van de afgifteinrichting.

Voorbeeld II

Volgens voorbeeld I wordt een houder gemaakt en deze wordt gevuld met een geneesmiddelpreparaat dat 10 0,20 g paracetamol, 0,02 g codeïnefosfaat, 0,15 g acetylsalicylzuur en 2,0 g Witepsol<R) H35, een mengsel van glycerolesters van verzadigde vetzuren waarin laurinezuur overheerst, omvat. De samenstelling wordt bereid door alle bestanddelen fijn te malen en grondig te mengen en vervolgens bij 38-40°C de Witep-soldrager toe te voegen. De houders worden met de gesmolten samenstelling gevuld die bij het afkoelen een roomachtige consistentie krijgen. De houders worden bekleed met een halfdoorlatende wand en als 15 boven wordt er een opening in geboord.

Voorbeeld III

Een warmtegevoelige samenstelling voor gebruik in de afgifteinrichting van voorbeeld I wordt bereid door onder warmte 30% polyethylglycol 1500, 30% polyethyleenglycol 4000, 30% polyethyleenglycol 400, 9% 20 cacaoboter en 1 % oxyprenololhydrochloride te mengen. De samenstelling heeft bij 37°C een smelttijd van 15 tot 20 min.

Voorbeeld IV

In een (osmotische) capsule in de vorm van een dunwandige cilinder met een half bolvormige bodem werd 25 door spuitgieten een samenstelling die in hoofdzaak uit 65% natriumchloride, 20% Polyox (R), (een polyoxyethyleen met een molecuulgewicht van ongeveer 200.000) en 15% polyethyleenglycol 200.000 bestaat, gebracht. De spuitgietomstandigheden waren als volgt:

30 temperatuur spuitstuk 180±20°C

zone 1

zone 2 230 ± 25°C

zone 3 220 ± 25°C

temperatuur hete punt 180 ± 25°C

35 temperatuur gietholte 18 ± 3°C

temperatuur kempen 8 ± 3°C

temperatuur stopperplaat 8 ± 3°C

lamptijd 13,5 ± 2 sec.

spuittijd 1,9 ± 0,5 sec.

40 spuitsnelheid 5 ± 1 spuitdruk 84 ± 7 kg/cm2 tegendruk 42 ± 7 kg/cm2 cyclusduur 20 sec.

45

De inwendige en uitwendige diameter waren resp. 11,7 en 13,3 mm en de inwendige en uitwendige lengte resp. 37,0 en 38,5 mm.

De osmotische capsule werd gevormd met 2,88 g H-15 Witepsol, glycerolester van een verzadigd vetzuur met 0,1% rode kleurstofolie. De gevulde osmotische capsules werden in een pancoater (Accela-50 Cota) bekleed met een celluloseacetaatbutyraat in een oplosmiddel bestaande uit 95% dichloormethaan en 5% ethanol, totdat een halfdoorlatend membraan met een uniforme dikte van 0,5 mm was gevormd. De inrichtingen werden 7 dagen bij 55°C gedroogd en er werd een uitgang van 1 mm geboord. Van deze inrichtingen werd de afgiftesnelheid onderzocht. In figuur 11 is de afgiftesnelheid van de warmtegevoelige samenstelling in mg/uur per dag uit het systeem weergegeven. In figuur 12 is de cumulatieve hoeveelheid 55 warmtegevoelige samenstelling die is afgegeven weergegeven als het percentage van de totale hoeveelheid die door het systeem is afgeleverd. De cirkels hebben betrekking op afgifte uit de inrichting in een verticale stand en de vierkanten op afgifte uit de inrichting in horizontale stand.

Claims (1)

1. 7 194820 Preparaat voor gereguleerde afgifte van een samenstelling van een heilzaam middel aan een gebruik-omgeving, omvattende: 5 a) een binnenwand die een inwendig compartiment dat de samenstelling van een heilzaam middel bevat omgeeft, welke wand wordt gevormd door een samenstelling die een hyrdogelpolymeer omvat dat in aanwezigheid van een vloeistof opzwelt; b) een buitenwand rondom de binnenwand, welke buitenwand wordt gevormd door een samenstelling die doorlatend is voor een vloeistof en vrijwel ondoorlatend is voor een heilzaam middel; 10 c) een doorgang in de buitenwand en binnenwand, waardoor de samenstelling van het heilzaam middel uit het preparaat kan worden afgegeven, met het kenmerk, dat de samenstelling van het heilzaam middel een voor warmte gevoelige samenstelling is die tot 33°C vast is en boven 33°C smelt en dat de binnenwand een opening heeft, waardoor de samenstelling van het heilzaam middel bij de vervaardiging van het preparaat in het compartiment kan worden gebracht en daaruit in de gebruiksomgeving kan 15 worden afgegeven, welke opening in verbinding staat met de doorgang in de buitenwand. Hierbij 4 bladen tekening