NL194820C

NL194820C - Preparation for the release of a heat-reacting composition.

Info

Publication number: NL194820C
Application number: NL8602556A
Authority: NL
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-11-02
Filing date: 1986-10-10
Publication date: 2003-04-03
Also published as: NL8602556A; NL194820B

Description

1 1948201 194820

Preparaat voor de afgifte van een op warmte reagerende samenstellingPreparation for the release of a heat-reacting composition

De uitvinding heeft betrekking op een preparaat voor gereguleerde afgifte van een samenstelling van een heilzaam middel aan een gebruikomgeving, omvattende: a) een binnenwand die een inwendig compartiment 5 dat de samenstelling van een heilzaam middel bevat omgeeft, welke wand wordt gevormd door een samenstelling die een hyrdogelpolymeer omvat dat in aanwezigheid van een vloeistof opzwelt; b) een buitenwand rondom de binnenwand, welke buitenwand wordt gevormd door een samenstelling die doorlatend is voor een vloeistof en vrijwel ondoorlatend is voor een heilzaam middel; c) een doorgang in de buitenwand en binnenwand, waardoor de samenstelling van het heilzaam middel uit het preparaat kan 10 worden afgegeven.The invention relates to a preparation for the controlled release of a beneficial agent composition to a use environment, comprising: a) an inner wall surrounding an internal compartment 5 containing the beneficial agent composition, which wall is formed by a composition comprising a hypergel polymer comprising swelling in the presence of a liquid; b) an outer wall around the inner wall, which outer wall is formed by a composition which is permeable to a liquid and is substantially impermeable to a beneficial agent; c) a passage in the outer wall and inner wall, through which the composition of the beneficial agent can be released from the preparation.

Een dergelijk preparaat is bekend uit de niet vóórgepubliceerde Nederlandse aanvrage 8701102 (inmiddels (NL-C 193308). Het in dit document beschreven preparaat voor geregelde afgifte geeft in stootsgewijze dosering heilzaam middel af. Het preparaat heeft een binnenwand waarin een, bij voorkeur droog, hydrofiel polymeer is opgenomen. De binnenwand omgeeft een compartiment waarin zich een 15 samenstelling van heilzaam middel en een hydrogeldrager bevindt. Voorts is er een opening in de binnenwand voor slechts de afgifte van de samenstelling met het heilzaam middel aan de gebruiks-omgeving. Onder opname van water zwelt de binnenwand waardoor de samenstelling met heilzaam middel door de opening naar buiten wordt gedreven.Such a preparation is known from Dutch application 8701102 (now (NL-C 193308), not pre-published). The controlled-release preparation described in this document releases a beneficial dose of beneficial agent. The preparation has an inner wall in which a, preferably dry, hydrophilic polymer. The inner wall surrounds a compartment containing a beneficial agent composition and a hydrogen carrier, and there is also an opening in the inner wall for merely delivering the beneficial agent composition to the environment of use. the inner wall of water swells, so that the beneficial agent composition is driven out through the opening.

Bij de vervaardiging van een dergelijk systeem dient altijd een samenstelling met het heilzaam middel 20 bekleed te worden met een laag, die uiteindelijk de binnenwand zal vormen, waarna nog een laag die de buitenwand vormt moet worden aangebracht.In the manufacture of such a system, a composition with the beneficial agent 20 must always be coated with a layer which will eventually form the inner wall, whereafter another layer forming the outer wall must be applied.

De uitvinding verschaft een preparaat volgens de aanheg, met het kenmerk, dat de samenstelling van het heilzaam middel een voor warmte gevoelige samenstelling is die tot 33°C vast is en boven 33°C smelt en dat de binnenwand een opening heeft, waardoor de samenstelling van het heilzaam middel bij de 25 vervaardiging van het preparaat in het compartiment kan worden gebracht en daaruit in de gebruiks-omgeving kan worden afgegeven, welke opening in verbinding staat met de doorgang in de buitenwand.The invention provides a composition according to the invention, characterized in that the composition of the beneficial agent is a heat-sensitive composition that is solid to 33 ° C and melts above 33 ° C and that the inner wall has an opening through which the composition of the beneficial agent can be introduced into the compartment during the manufacture of the preparation and can be released therefrom into the environment of use, which opening is connected to the passage in the outer wall.

De aanwezigheid van een opening in de binnenwand of inwendige laag zoals gedefineerd, laat het toe dat door deze opening een samenstelling van het heilzaam middel kan worden toegevoegd en worden afgegeven.The presence of an opening in the inner wall or inner layer as defined allows a beneficial agent composition to be added and released through this opening.

30 Bijkomend voordeel van de uitvinding is dat een preparaat wordt verschaft dat een samenstelling bevat van een op warmte reagerend middel en een heilzaam middel, waarbij het heilzaam middel in onoplosbare tot oplosbare vorm kan zijn. De op warmte reagerende samenstelling verandert en wordt toedienbaar als gevolg van energie toevoer uit een gebruiksomgeving en kan een constante, langdurige afgifte van een heilzaam middel worden verkregen.An additional advantage of the invention is that a composition is provided containing a composition of a heat-reacting agent and a beneficial agent, wherein the beneficial agent can be in insoluble to soluble form. The heat-responsive composition changes and becomes administrable as a result of energy supply from a usage environment and a constant, sustained release of a beneficial agent can be obtained.

35 Andere bekende doseervormen, zoals bijvoorbeeld beschreven in DE-A 3.10.096 (met een inerte polymeertaag, waarin in de gebruiksomgeving door extractie of uitloging van poriënvormers in die laag een microporeuze binnenwand wordt gevormd), GB-A 2.155.787 (met een gelatinecapsule met een boring die overeenkomt met de doorgang in de buitenwand naast een opening waardoor bij de vervaardiging van het preparaat de samenstelling van het heilzame middel gebracht kan worden) en BE-C-901.941 (met een 40 enkelvoudige of een gebruikelijke capsule uit twee delen; een enkelvoudige capsule met een warmte-gevoelige samenstelling, een binnenwand met een hydrogel doch met slechts één opening in de binnenwand voor zowel de vervaardiging ais de afgifte van het heilzame middel is vermeid), betreffen niei een preparaat waarbij een hydrogel omvattende binnen- of inwendige wand een compartiment omgeeft.Other known dosage forms, such as for example described in DE-A 3.10.096 (with an inert polymer layer, in which a microporous inner wall is formed in the environment of use by extraction or leaching of pore formers in that layer), GB-A 2.155.787 (with a gelatin capsule with a bore corresponding to the passage in the outer wall next to an opening through which the composition of the beneficial agent can be brought into the preparation of the preparation) and BE-C-901.941 (with a 40 single or conventional two-part capsule ; a single capsule with a heat-sensitive composition, an inner wall with a hydrogel but with only one opening in the inner wall for both the manufacture and release of the beneficial agent is avoided), do not concern a preparation in which a hydrogel comprising inner or outer internal wall surrounds a compartment.

45 In de tekeningen, die niet op schaal zijn, dienen ter illustratie van verschillende uitvoeringsvormen en onderdelen daarvan van de uitvinding.45 In the drawings, which are not to scale, serve to illustrate various embodiments and components thereof of the invention.

Figuur 1 is een aanzicht van een afgifteinrichting die is ontworpen en vervaardigd voor orale toediening van een heilzaam middel aan een warmbloedig dier (zie: onder NL-A8701102).Figure 1 is a view of a delivery device designed and manufactured for oral administration of a beneficial agent to a warm-blooded animal (see: under NL-A8701102).

Figuur 2 is een doorsnede van de afgifteinrichting van figuur 1 langs de 2-2, waarin het inwendige 50 compartiment en de thermodynamische onderdelen die de als integrale afgifteinrichting vervaardigde inrichting vormen worden weergegeven.Figure 2 is a cross-sectional view of the delivery device of Figure 1 along the 2-2, showing the interior 50 compartment and the thermodynamic components that form the device produced as an integral delivery device.

Figuur 3 is een doorsnede van de inrichting van figuur 1 waarin het compartiment is gevuld met een temperatuurgevoelige samenstelling met daarin een heilzaam middel.Figure 3 is a sectional view of the device of Figure 1 in which the compartment is filled with a temperature-sensitive composition containing a beneficial agent.

Figuur 4 is een doorsnede van de geopende inrichting van figuur 3 waarin het uitzetten van het stuwende 55 onderdeel dat wordt gebruikt voor het afgeven van een heilzaam middel uit de inrichting wordt geïllustreerd.Figure 4 is a sectional view of the opened device of Figure 3 illustrating the expansion of the driving member used to dispense a beneficial agent from the device.

Figuur 5 is een doorsnede van figuur 1 waarin een sluitonderdeel in het compartiment is weergegeven.Figure 5 is a sectional view of Figure 1 showing a closure member in the compartment.

Figuur 6 geeft een uitvoeringsvorm van de uitvinding weer waarin de onderdelen van de inrichting * 194820 2 ςoncentrisch zijn opgesteld.Figure 6 shows an embodiment of the invention in which the components of the device * 194820 2 are arranged concentrically.

Figuur 7 geeft geen uitvoeringsvorm van de uitvinding weer.Figure 7 shows no embodiment of the invention.

Figuur 8 geeft geen uitvoeringsvorm van de uitvinding weer.Figure 8 shows no embodiment of the invention.

Figuur 9 geeft een uitvoeringsvorm van de uitvinding weer waarin de onderdelen van de inrichting in 5 zakvorm zijn opgesteld.Figure 9 shows an embodiment of the invention in which the parts of the device are arranged in bag form.

Figuur 10 is een stroomschema van drie werkwijzen voor de vervaardiging van de door de uitvinding verschafte afgifteinrichting.Figure 10 is a flow chart of three methods for manufacturing the delivery device provided by the invention.

Figuur 11 is een grafiek die de afgiftesnelheid uit een afgifteinrichting illustreert.Figure 11 is a graph illustrating the release rate from a delivery device.

Figuur 12 is een grafiek die de totale hoeveelheid uit de inrichting afgegeven samenstelling illustreert.Figure 12 is a graph illustrating the total amount of composition dispensed from the device.

1010

In de figuren en in de beschrijving zijn gelijke onderdelen in verwante figuren aangeduid met gelijke getallen. De eerder in de beschrijving van de uitvoering en in de beschrijving van de tekeningen voorkomende begrippen en uitvoeringsvormen daarvan worden elders in de beschrijving toegelicht.In the figures and in the description, the same parts in related figures are indicated by the same numbers. The terms and embodiments thereof appearing earlier in the description of the embodiment and in the description of the drawings are explained elsewhere in the description.

15 Uitvoerige beschrijving van de tekeningenDetailed description of the drawings

De tekeningen zijn voorbeelden van nieuwe en nuttige afgifteinrichtingen voor de afgifte van een heilzaam middel en mogen niet als beperkend worden uitgelegd.The drawings are examples of new and useful delivery devices for the delivery of a beneficial agent and should not be construed as limiting.

In figuur 1 is afgifteinrichting 10 te zien met een lichaam 11, een wand 12 en een doorgang 13 in wand 12 die het inwendige van de inrichting met de omgeving verbindt.Figure 1 shows dispensing device 10 with a body 11, a wall 12 and a passage 13 in wall 12 that connects the interior of the device to the environment.

20 Figuur 2 is een doorsnede van de afgifteinrichting van figuur 1 waarin inrichting 10 bestaat uit lichaam 11, wand 12 rond een inwendig compartiment 14 en doorgang 13 in wand 12 die compartiment 14 met het uitwendige van de inrichting 10 verbindt. Wand 12 wordt gevormd door een halfdoorlatende polymere, wandvormende samenstelling die doorlatend is voor een externe vloeistof en vrijwel ondoorlatend is voor een heilzaam middel en voor andere in compartiment 14 aanwezige bestanddelen. Wand 12 is niet giftig en 25 houdt zijn fysische en chemische integriteit tijdens de levensduur van de afgifteinrichting 10.Figure 2 is a cross-sectional view of the dispensing device of Figure 1 in which device 10 consists of body 11, wall 12 around an inner compartment 14 and passage 13 in wall 12 connecting compartment 14 to the exterior of the device 10. Wall 12 is formed by a semi-permeable polymeric wall-forming composition that is permeable to an external liquid and substantially impermeable to a beneficial agent and to other components present in compartment 14. Wall 12 is non-toxic and maintains its physical and chemical integrity during the service life of the delivery device 10.

Compartiment 14 bevat ook een laag 15 van een expandeerbaar stuwonderdeel (hydrogel) dat tegen de binnenwand van wand 12 aanligt. Binnenlaag 15 omgeeft compartiment 14 gedeeltelijk, behalve bij een openingsgebied 16 dat wordt bepaald door de gescheiden einden 17 van laag 15. Binnenlaag 15 heeft een vorm die overeenkomt met de vorm van halfdoorlatende wand 12 en compartiment 14. Laag 15 is 30 vervaardigd van een hydrogelsamenstelling, al of niet verknoopt, en bezit osmotische eigenschappen zoals het vermogen een externe vloeistof door halfdoorlatende wand 12 op te zuigen en over de halfdoorlatende wand 12 tegen een vloeistof buiten inrichting 10 een osmotische drukgradiënt te vertonen.Compartment 14 also contains a layer 15 of an expandable weir part (hydrogel) that abuts the inner wall of wall 12. Inner layer 15 partially encloses compartment 14 except at an opening area 16 defined by the separated ends 17 of layer 15. Inner layer 15 has a shape corresponding to the shape of semi-permeable wall 12 and compartment 14. Layer 15 is made of a hydrogel composition crosslinked or not, and possesses osmotic properties such as the ability to suck up an external fluid through semi-permeable wall 12 and to exhibit an osmotic pressure gradient over the semi-permeable wall 12 against a fluid outside device 10.

Figuur 3 geeft inrichting 10 van figuur 1 weer in een dwarsdoorsnede. In figuur 3 omvat inrichting 10 dezelfde structurele onderdelen als in figuren 1 en 2 en bevat deze verder in compartiment 14 een heilzaam 35 middel 18 aangegeven met stippen en een op warmte reagerende warmtegevoelige samenstelling 19 aangeduid met golflijntjes. Samenstelling 19 is een afgiftemiddel en een drager voor een heilzaam middel 18. Heilzaam middel 18 in compartiment 14 dat door de inrichting kan worden afgegeven omvat middelen die in een waterachtige vloeistof en in lipofiel medium onoplosbaar tot goed oplosbaar zijn. De op warmte reagerende samenstelling 19 met daarin middel 18 homogeen of heterogeen gedispergeerd of opgelost 40 wordt in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm gevormd door een watervrij, warmtegevoelig, hydrofiel of hydrofoob materiaal dat bij een temperatuur van 21 °C en daaromtrent ongeveer de eigenschap van een vaste stof heeft en een smeltpunt heeft in de buurt van de lichaamstemperatuur van zoogdieren van 37°C of daaromtrent. In de uitvinding worden de termen ’’smeltpunt”, ’’verzachtingspunt” of "vloeibaar worden" gebruikt om de temperatuur aan te duiden waarbij de op warmte reagerende samenstelling smelt, 45 in oplossing gaat of vervloeit tot een toedienbare drager zodat deze kan dienen om middel 18 uit 19 af te geven.Figure 3 shows device 10 of Figure 1 in a cross-section. In Fig. 3, device 10 comprises the same structural components as in Figs. 1 and 2 and further comprises in compartment 14 a beneficial agent 18 indicated by dots and a heat-responsive heat-sensitive composition 19 indicated by wavy lines. Composition 19 is a delivery agent and a carrier for a beneficial agent 18. Beneficial agent 18 in compartment 14 that can be delivered by the device includes agents that are insoluble to well-soluble in an aqueous liquid and in lipophilic medium. In a presently preferred embodiment, the heat-reacting composition 19 containing agent 18 dispersed or dissolved homogeneously or heterogeneously 40 is constituted by an anhydrous, heat-sensitive, hydrophilic or hydrophobic material which, at a temperature of 21 ° C and about the property thereof. has a solid and has a melting point near the body temperature of mammals of 37 ° C or thereabouts. In the invention, the terms "melting point", "softening point", or "liquefied" are used to indicate the temperature at which the heat-reacting composition melts, dissolves, or flows into an administrable carrier so that it can serve to agent 18 out of 19.

Wanneer afgifteinrichting 10 in de gebruiksomgeving met een temperatuur van ongeveer 37eC is geeft deze middel 18 door een combinatie van thermodynamische en kinetische werkingen af. De warmtegevoelige samenstelling 19 smelt dan en vormt een vloeistofachtige, halfvaste of dergelijke afleverbare fase 50 voor de afgifte van middel 18 door doorgang 13. Wanneer samenstelling 19 smelt, wordt door halfdoorlatende wand 12 vloeistof opgezogen door hydrofiele laag (hydrogel) 15 in een neiging naar osmotisch evenwicht waardoor laag 15 geleidelijk zwelt en meer ruimte in compartiment 14 inneemt, terwijl op het scheidingsvlak een niet mengende grens wordt gehandhaafd. Tegelijkertijd drukt laag 15 tegen samenstelling 19. Door het tegelijk uitzetten van laag 15, samentrekken van compartiment 14 en smelten van 55 samenstelling 19 wordt samenstelling 19 met daarin middel 18 door doorgang 13 naar de buitenkant van inrichting 10 afgegeven. De figuren 3 en 4 illustreren tezamen de werking van inrichting 10 voor het afgeven van middel 18. In figuur 3 is inrichting 10 weergegeven aan het begin van de afgifte en in figuur 4 tegen het 3 194820 •eind van de afgifte. Het smelten van samenstelling 19 en het niet mengbaar zijn van samenstelling 19 en expansielaag 15, het zwellen van laag 15 zoals te zien in figuur 4 met de daarmee samenhangende volumeverkleining van compartiment 14 zoals te zien in figuur 4, zorgen er voor dat middel 18 met een beheerste snelheid en geleidelijk wordt afgegeven.When delivery device 10 is in the operating environment with a temperature of about 37 ° C, this agent 18 releases through a combination of thermodynamic and kinetic effects. The heat-sensitive composition 19 then melts and forms a liquid-like, semi-solid or similar deliverable phase 50 for delivering agent 18 through passage 13. When composition 19 melts, liquid is sucked up through semi-permeable wall 12 through hydrophilic layer (hydrogel) 15 in a tendency toward osmotic equilibrium whereby layer 15 gradually swells and occupies more space in compartment 14, while a non-mixing boundary is maintained at the interface. At the same time, layer 15 presses against composition 19. By simultaneously expanding layer 15, contraction of compartment 14 and melting of composition 19, composition 19 containing agent 18 is delivered through passage 13 to the outside of device 10. Figures 3 and 4 together illustrate the operation of device 10 for dispensing agent 18. In Figure 3, device 10 is shown at the start of the delivery and in Figure 4 at the end of the delivery. The melting of composition 19 and the immiscibility of composition 19 and expansion layer 15, the swelling of layer 15 as seen in Figure 4 with the associated volume reduction of compartment 14 as seen in Figure 4, cause agent 18 with controlled speed and released gradually.

5 Figuur 5 is een uitvoeringsvorm van de afgifteinrichting 10 van de figuren 1-4 waarin bovendien een sluiting 20 is weergegeven. Sluiting 20 past precies in compartiment 14 en ligt tegen de binnenwand van laag 15 aan. De buitenkant van sluiting 20 vormt een vloeistofdichte afsluiting met het aangrenzende gedeelte van het binnenvlak van laag 15. Sluiting 20, die een stop kan worden genoemd, heeft door de gehele dikte heen een centraal gat 21. Gat 21 geeft toegang tot het inwendige van inrichting 10, hoofdzake-10 lijk compartiment 14, waardoor compartiment 14 met samenstelling 19 met daarin heilzaam middel 18 kan worden gevuld. Tegelijk biedt gat 21 toegang tot doorgang 13 in halfdoorlatende wand 12 voor het afgeven van samenstelling 19 met daarin middel 18 uit inrichting 10.Figure 5 is an embodiment of the dispensing device 10 of Figures 1-4 in which, moreover, a closure 20 is shown. Closure 20 fits precisely into compartment 14 and abuts the inner wall of layer 15. The outside of closure 20 forms a liquid-tight seal with the adjacent portion of the inner surface of layer 15. Closure 20, which may be called a stopper, has a central hole 21 throughout its thickness. Hole 21 provides access to the interior of device 10, mainly compartment 14, through which compartment 14 with composition 19 can be filled with beneficial agent 18. At the same time, hole 21 provides access to passage 13 in semi-permeable wall 12 for dispensing composition 19 containing agent 18 from device 10.

Afgifteinrichting 10 van de figuren 6 en 7 wordt volgens een thans de voorkeur hebbende werkwijze vervaardigd door het coëxtruderen van de structurele onderdelen van inrichting 10. In figuur 6 is inrichting 15 10 weergegeven met de uiteinden 22 en 23 geopend zodat de opbouw van inrichting 10 zichtbaar wordt. Inrichting 10 bestaat in hoofdzaak uit een halfdoorlatende wand 24 die de inrichting volledig omsluit, dus ook de einden 22 en 23, een in het midden gelegen hydrogel (expandeerbaar stuwonderdeel) 25 en een daarbinnen gelegen ruimte 26 voor het op warmte reagerende middel. Inrichting 10 bestaat verder uit een stel afgifteopeningen 27 in de in de figuur niet zichtbare gesloten einden 22 en 23 van halfdoorlatende wand 20 24 voor het afgeven van de samenstelling met het heilzaam middel. Figuur 7 geeft inrichting 10 weer die een halfdoorlatende wand 28 omvat die de buitenkant van inrichting 10 vormt en begrenst en in de tekening aan de einden 29 en 30 dwars is doorgesneden zodat het inwendige reservoir 31 voor het op warmte reagerende middel en een daar tegenaan liggende laag van een hydrogel (zwelbaar stuwonderdeel) 32 zichtbaar zijn. Inrichting 10 heeft hier drie afgifteopeningen 33 door halfdoorlatende wand 28 waardoor het 25 heilzame middel uit reservoir 31 kan worden afgegeven. Eén opening bevindt zich in het lichaam van inrichting 10 en de andere twee zijn aan de gesloten uiteinden van de inrichting gelegen.Dispensing device 10 of Figs. 6 and 7 is manufactured according to a presently preferred method by co-extruding the structural parts of device 10. In Fig. 6, device 15 is shown with the ends 22 and 23 open so that the structure of device 10 is visible is going to be. Device 10 consists essentially of a semi-permeable wall 24 that completely encloses the device, so also the ends 22 and 23, a hydrogel (expandable propellant) 25 located in the middle and a space 26 for the heat-responsive agent located therein. Device 10 further comprises a set of dispensing openings 27 in the closed ends 22 and 23 of semi-permeable wall 20 not visible in the figure for dispensing the composition with the beneficial agent. Figure 7 shows device 10 comprising a semi-permeable wall 28 which forms and delimits the outside of device 10 and is cut transversely at the ends 29 and 30 so that the internal reservoir 31 for the heat-responsive agent and an abutment therebetween layer of a hydrogel (swellable weir part) 32 are visible. Device 10 here has three dispensing openings 33 through semi-permeable wall 28 through which the beneficial agent can be dispensed from reservoir 31. One opening is in the body of device 10 and the other two are located at the closed ends of the device.

In figuur 8 is inrichting 10 langs twee van de zijranden opengewerkt ter illustratie van de inwendige opbouw. Inrichting 10 omvat een afgifteopening 35, een halfdoorlatende wand 36, een compartiment 37 met een op warmte reagerende samenstelling 38 met daarin heilzaam middel 39 en een zwelbaar stuw-30 onderdeel 40. Inrichting 10 dient voor het afgeven van middel 39 zoals boven beschreven, dat wil zeggen dat op warmte reagerende samenstelling 38 in een temperatuurgebied van 35 tot 41 °C smelt en laagsgewijs daar tegenaan gelegen samenstelling 40 zwelt dan en duwt samenstelling 39 door opening 35.In Figure 8, device 10 is cut away along two of the side edges to illustrate the internal structure. Device 10 comprises a dispensing opening 35, a semi-permeable wall 36, a compartment 37 with a heat-responsive composition 38 containing beneficial agent 39 and a swellable propellant member 40. Device 10 serves for dispensing agent 39 as described above, which that is, heat-responsive composition 38 melts in a temperature range of 35 to 41 ° C and composition 40 adjacent it swells and pushes composition 39 through aperture 35.

Figuur 9 illustreert een afgifteinrichting 10 die in verschillende maten kan worden vervaardigd voor gebruik als doseerpomp. In de afgebeelde uitvoeringsvorm is inrichting 10 geminiaturiseerd voor gebruik als 35 implantaat-afgifteinrichting voor het toedienen van een heilzaam middel aan een dier. Inrichting 10 is in doorsnede afgebeeld en omvat een vormvaste wand 41 die ten minste voor een deel bestaat uit een halfdoorlatend materiaal rondom een binnenliggend, zwelbaar (hydrogel) zakvormig onderdeel 42. Zak 42 is een geopende houder met een binnenruimte 43 en een opening 50 die wordt gesloten door de sluiting 44. Sluiting 44 heeft een voor het vullen en voor het afgeven dienend gat 45. Zak 42 bevat heilzaam middel 44 40 en op warmte reagerende dragersamenstelling 47. Doorgang 49 in halfdoorlatend wand 41 ligt in het verlengde van gat 45 voor het vullen van inrichting 10 en voor het afgeven van heilzaam middel 46 uit de inrichting.Figure 9 illustrates a delivery device 10 that can be manufactured in various sizes for use as a dosing pump. In the illustrated embodiment, device 10 is miniaturized for use as an implant delivery device for administering a beneficial agent to an animal. Device 10 is shown in cross-section and comprises a form-retaining wall 41 which at least in part consists of a semi-permeable material around an inner, swellable (hydrogel) bag-shaped part 42. Bag 42 is an open container with an inner space 43 and an opening 50 which is closed by the closure 44. Closure 44 has a filling and dispensing hole 45. Bag 42 contains beneficial agent 44 40 and heat-responsive carrier composition 47. Passage 49 in semi-permeable wall 41 is in line with hole 45 for filling device 10 and for dispensing beneficial agent 46 from the device.

De afgifteinrichting kan voor orale toediening worden gemaakt met afmetingen van 5 tot 25 mm, of voor gebruik als implantaat, kunstklier, inrichting voor in de hals, de baarmoeder, het oor, de neus, in de huid, 45 vaginaal, rectaal, in de pens of netmaag van runderen en als subcutane afgifteinrichting. Ook kan de afgifteinrichting zijn aangepast voor het afgeven van een werkzaam middel in stromen, aquaria, op velden, in fabrieken, in reservoirs, in laboratoriumuitrusting, in kassen, in vervoermiddelen, ziekenhuizen, in de scheepsbouw, voor militaire doeleinden, in veterinaire klinieken, verpleeghuizen, op landbouwbedrijven, in dierentuinen en in chemische reactoren.The delivery device can be made for oral administration with dimensions of 5 to 25 mm, or for use as an implant, artificial gland, device for the neck, uterus, ear, nose, in the skin, vaginal, rectal, in the bovine rumen or net stomach and as a subcutaneous delivery device. The dispensing device may also be adapted for dispensing an active agent in streams, aquariums, fields, factories, reservoirs, in laboratory equipment, in greenhouses, in means of transport, hospitals, in shipbuilding, for military purposes, in veterinary clinics, nursing homes, on farms, in zoos and in chemical reactors.

50 Representatieve materialen voor het vormen van de halfdoorlatende wand zijn beschreven in BE-C 901941.Representative materials for forming the semi-permeable wall are described in BE-C 901941.

De voor het vormen van de zwelbare binnenwand en het zakje gebruikte materialen zijn polymere materialen als zodanig en polymere materialen die zijn gemengd met osmotische middelen die reageren op water of een biologische vloeistof, de vloeistof opzuigen en zwellen tot een evenwichtstoestand. Het 55 polymeer heeft het vermogen een aanzienlijk gedeelte van de opgezogen vloeistof in de moleculaire structuur van het polymeer vast te houden. Voorbeelden van geschikte materialen zijn beschreven in BE-C 901941.The materials used to form the swellable inner wall and pouch are polymeric materials as such and polymeric materials mixed with osmotic agents that react to water or a biological fluid, aspirate the fluid and swell to an equilibrium state. The polymer has the ability to retain a substantial portion of the aspirated liquid in the molecular structure of the polymer. Examples of suitable materials are described in BE-C 901941.

194820 4194820 4

Met de hier gebruikte term heilzaam middel worden bedoeld een samenstelling, preparaat of verbinding die kan worden afgegeven met het oog op het bereiken van een vooraf bepaald heilzaam en nuttig resultaat. Daartoe behoren algiciden, anti-oxidanten, lucht zuiverende middelen, biociden, katalysatoren, chemische reactanten, cosmetica, geneesmiddelen, desinfecteermiddelen, fungiciden, voedingsmiddelen, 5 vruchtbaarheid remmende en vruchtbaarheid bevorderende middelen, voedingstoevoegsels, fermentatie-middelen, germiciden, insecticiden, verzwakkers van microörganismen, voedingsstoffen, plantengroei bevorderende en plantengroei remmende middelen, conserveermiddelen, oppervlakte-actieve stoffen, sterilisatiemiddelen, sekse-sterilisatiemiddelen, vitaminen en andere samenstellingen die van nut zijn voor de omgeving of het milieu van dieren. Het middel kan onoplosbaar tot goed oplosbaar zjin in het in de 10 inrichting opgenomen temperatuurgevoelige materiaal.By the term beneficial agent used herein is meant a composition, preparation or compound that can be delivered with a view to achieving a predetermined beneficial and useful result. These include algicides, antioxidants, air purifiers, biocides, catalysts, chemical reactants, cosmetics, medicines, disinfectants, fungicides, food, fertility inhibiting and fertility enhancing agents, food additives, fermenters, germicides, insecticides, micro-organisms attenuators , nutrients, plant growth promoting and plant growth inhibiting agents, preservatives, surfactants, sterilizing agents, sex sterilizing agents, vitamins and other compositions that are useful to the environment or environment of animals. The agent can be insoluble to highly soluble in the temperature sensitive material contained in the device.

In de beschrijving en in de conclusies wordt onder de term geneesmiddel verstaan elke fysiologisch of farmacologisch werkzame stof die een plaatselijk of systemisch effect heeft in dieren, waaronder warmbloedige dieren, mensen en primaten, vogels, vissen, huis-, sport- en fokdieren, laboratoriumdieren en dieren in dierentuinen. De term fysiologisch heeft hier betrekking op de toediening van een geneesmiddel die leidt tot 15 normale concentraties en functies. De term farmacologisch heeft betrekking op variaties in de reactie op hoeveelheden aan de gastheer toegediend geneesmiddel (zie Stedman’s Medical Dictionary, 1966, uitgegeven door Williams en Wilkins, Baltimore). Het werkzame geneesmiddel dat kan worden afgegeven omvat anorganische en organische geneesmiddelen zonder beperkingen, geneesmiddelen die werken op het zenuwstelsel, kalmeringsmiddelen, slaapmiddelen, opwekkende middelen, stuipwerende middelen, 20 spierontspanningsmiddelen, anti-Parkinson-middelen, pijnstillers, ontstekingswerkende middelen, anti-malariamiddelen, hormonale middelen, anticonceptiemiddelen, sympathomimetica, diuretica, antiparasitica, hypoglycemische middelen, oogmiddelen, elektrolyten, diagnostics en cardiovasculaire middelen. De in de afgifteinrichting aanwezige hoeveelheid kan uiteenlopen van 0,05 ng tot 20 g of meer. Voor medische toepassingen kan de inrichting verschillende hoeveelheden bevatten bijvoorbeeld 25 ng, 1 mg, 125 mg, 25 1,5 g enz. De inrichting kan een of meer malen per dag, een of meer malen per week en dergelijke worden gebruikt.In the description and in the claims, the term medicine is understood to mean any physiologically or pharmacologically active substance that has a local or systemic effect in animals, including warm-blooded animals, humans and primates, birds, fish, domestic animals, sport animals and breeding animals, laboratory animals and animals in zoos. The term physiologically refers to the administration of a drug that leads to normal concentrations and functions. The term pharmacologically refers to variations in the response to amounts of drug administered to the host (see Stedman's Medical Dictionary, 1966, published by Williams and Wilkins, Baltimore). The active drug that can be delivered includes inorganic and organic drugs without limitations, drugs that act on the nervous system, tranquilizers, sleep aids, stimulants, antifungal agents, muscle relaxants, anti-Parkinson agents, pain killers, anti-inflammatory agents, anti-malarial drugs, hormonal agents, contraceptives, sympathomimetics, diuretics, antiparasitics, hypoglycemic agents, eye agents, electrolytes, diagnostics and cardiovascular agents. The amount present in the delivery device can range from 0.05 ng to 20 g or more. For medical applications, the device may contain different amounts, for example 25 ng, 1 mg, 125 mg, 1.5 g, etc. The device may be used one or more times a day, one or more times a week and the like.

De voor de uitvinding gebruikte term ”op warmte reagerend" omvat thermoplastische samenstellingen die als reactie op warmte zacht kunnen worden en bij afkoeling weer hard worden. De term omvat tevens thermotrope samenstellingen die als reactie op de geleidelijke toevoer van energie verandering kunnen 30 ondergaan. Deze materialen zijn ook temperatuurgevoelig in hun reactie op de toevoer en de onttrekking van energie. De term ”op warmte reagerend” zoals gebruikt voor deze uitvinding in een voorkeursuitvoeringsvorm duidt op de fysischchemische eigenschap van een samenstelling van middel en drager om bij temperaturen tot 34°C, gewoonlijk tussen 20°C en 33°C, vaste of vastachtige eigenschappen te vertonen en bij toevoer van warmte, vanaf 33°C doorgaans in het gebied van 33 tot 40°C vloeibaar, halfvast of 35 viskeus te worden. De op warmte reagerende drager is warmtegevoelig en heeft de eigenschap bij hogere temperatuur te smelten, op te lossen, in oplossing te gaan, zacht te worden of vloeibaar te worden, waardoor de afgifteinrichting de op warmte reagerende drager met daarin heilzaam middel homogeen of heterogeen gemengd kan afgeven. De op warmte reagerende drager kan lipofiel, hydrofiel of hydrofoob zijn. Een andere belangrijke eigenschap van de drager is het vermogen de stabiliteit van het daarin aanwezige 40 middel tijdens opslag en tijdens afgifte van het middel te handhaven. Representatieve op warmte reagerende samenstellingen en hun smeltpunten zijn beschreven in BE-C 901941.The term "heat-responsive" used for the invention includes thermoplastic compositions which can soften in response to heat and harden upon cooling. The term also includes thermotropic compositions which may undergo change in response to the gradual supply of energy. materials are also temperature sensitive in their reaction to the supply and extraction of energy The term "heat responsive" as used for this invention in a preferred embodiment designates the physicochemical property of an agent and carrier composition to be at temperatures up to 34 ° C , usually between 20 ° C and 33 ° C, to exhibit solid or solid-like properties and, upon application of heat, from 33 ° C usually to become liquid, semi-solid or viscous in the range of 33 to 40 ° C. carrier is heat sensitive and has the property of melting, dissolving, dissolving, softening at higher temperatures or become liquid, whereby the dispenser can deliver the heat-responsive carrier with beneficial agent therein in a homogeneous or heterogeneous mixture. The heat-responsive carrier can be lipophilic, hydrophilic or hydrophobic. Another important property of the carrier is the ability to maintain the stability of the agent contained therein during storage and during release of the agent. Representative heat-reacting compositions and their melting points are described in BE-C 901941.

De op warmte reagerende samenstelling is een middel voor het opslaan van een heilzaam middel in een vaste samenstelling bij een temperatuur van 20-33°C, voor het handhaven van een niet mengbare grens op het scheidingsvlak met de zwellende samenstelling en voor het afgeven van het middel in een min of meer 45 vloeibare samenstelling bij een temperatuur hoger dan 33°C en gewoonlijk van 33-40°C. Bij de afgifte van de op warmte reagerende samenstellingen in een biologische omgeving worden deze gemakkelijk uitgescheiden, gemetaboliseerd of geassimileerd zodat het heilzame middel doeltreffend kan worden gebruikt.The heat-reacting composition is an agent for storing a beneficial agent in a solid composition at a temperature of 20-33 ° C, for maintaining an immiscible limit on the interface with the swelling composition and for dispensing the agent in a more or less 45 liquid composition at a temperature higher than 33 ° C and usually from 33-40 ° C. Upon release of the heat-reacting compositions in a biological environment, they are easily excreted, metabolized or assimilated so that the beneficial agent can be used effectively.

De halfdoorlatende wand kan op de expandeerbare wand of zak of op de op warmte reagerende laag 50 worden aangebracht door vormen, gieten, sproeien of dompelen met een halfdoorlatende wand vormende samenstelling.The semipermeable wall can be applied to the expandable wall or bag or to the heat-responsive layer 50 by molding, casting, spraying or dipping with a semipermeable wall-forming composition.

Andere en thans de voorkeur verdienende werkwijzen die kunnen worden gevolgd voor het aanbrengen van de wand zijn de luchtsuspensiemethode en de "pan coating” methode. De luchtsuspensiemethode bestaat uit het suspenderen en doen tuimelen van het laminaat of het zakje in een luchtstroom en een 55 halfdoorlatende wand vormende samenstelling totdat het onderdeel met de wand is omgeven en bekleed.Other and currently preferred methods that can be followed for applying the wall are the air suspension method and the pan coating method. The air suspension method consists of suspending and tumbling the laminate or pouch in an air stream and a 55 semi-permeable wall-forming assembly until the part is surrounded and coated with the wall.

De werkwijze kan worden herhaald met een andere halfdoorlatende wand vormende samenstelling zodat een halfdoorlatende gelaagde wand ontstaat. De luchtsuspensieprocedure wordt beschreven in het 5 194820The process can be repeated with another semi-permeable wall-forming composition to form a semi-permeable layered wall. The air suspension procedure is described in 194820

Amerikaanse octrooischrift 2.799.241, J. Am. Pharm. Assoc., deel 48 (1959), blz. 451—459, en ibid., deel 49 (1960), blz. 82-84. Andere standaardvervaardigingsprocedures worden beschreven in Modem Plastics Encyclopedia, deel 46 (1969), blz. 62-70, en in Pharmaceutical Sciences, van Remington, 14de druk, blz. 1626-1678, 1970, uitgegeven door Mack Publishing Co., Easton, PA.U.S. Patent 2,799,241, J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48 (1959), pp. 451-459, and ibid., Vol. 49 (1960), pp. 82-84. Other standard manufacturing procedures are described in Modem Plastics Encyclopedia, Vol. 46 (1969), pages 62-70, and in Pharmaceutical Sciences, of Remington, 14th edition, pages 1626-1678, 1970, published by Mack Publishing Co., Easton, PA .

5 Oplosmiddelen die geschikt zijn voor vervaardiging van de wanden zijn bijvoorbeeld inerte anorganische en organische oplosmiddelen die de materialen, de op warmte reagerende samenstelling, de expandeerbare wand, het zakje en de uiteindelijke afgifteinrichting niet beschadigen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen staan beschreven in BE-C 901941.Solvents suitable for manufacturing the walls are, for example, inert inorganic and organic solvents which do not damage the materials, the heat-reacting composition, the expandable wall, the pouch and the final dispenser. Examples of suitable solvents are described in BE-C 901941.

In het algemeen wordt in deze uitvinding de halfdoorlatende wand aangebracht bij een temperaturen die 10 enige graden onder het smeltpunt van de op warmte reagerende samenstelling liggen. In plaats daarvan kan de thermoplastische samenstelling in de afgifteinrichting worden aangebracht nadat de halfdoorlatende wand is aangebracht.In general, in this invention, the semi-permeable wall is applied at a temperature that is several degrees below the melting point of the heat-reacting composition. Instead, the thermoplastic composition can be applied to the dispenser after the semipermeable wall has been applied.

De expandeerbare wand, het zakvormige onderdeel of de expandeerbare laag kunnen worden vervaardigd volgens gebruikelijke thermovormende polymeerwerkwijzen, zoals het besproeien van een spil, het 15 dompelen van een mal in een wandvormende samenstelling, blaasgieten, vacuümvormen, persgieten, spuitgieten, extruderen en lamineren. In een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm wordt een zakvormig onderdeel of expandeerbaar gevormd stuwonderdeel vervaardigd volgens de in figuur 10 geïllustreerde persgietwerkwijze. Bij het persgieten worden een gietholte en een plunjer gebruikt. De gietholte (mal) vormt een oppervlak van het gegoten onderdeel en de polymere wandvormende samenstel-20 ling wordt in de mal gebracht. De plunjer vormt het andere oppervlak van het gegoten onderdeel. De plunjer drukt de polymere samenstelling samen wanneer de mal gesloten is tot de vorm van het uiteindelijke zakvormige onderdeel. De mal en de plunjer worden in deze stand gehouden totdat de polymere samenstelling hard is geworden. In figuur 10 is het zakvormige onderdeel of het gegoten stuwonderdeel aangeduid met de letter a en afgebeeld nadat de persgietmal is verwijderd. Vervolgens wordt in een uitvoeringsvorm 25 het zakje naar een vulpunt, b, gebracht waar het onder een vultrechter wordt geplaatst en met een gesmolten samenstelling met daarin het middel wordt gevuld. Na afkoelen wordt het gevulde compartiment bij c bekleed met een halfdoorlatende wand en wordt door de halfdoorlatende wand met een laser een opening geboord hetgeen een afgifteinrichting levert. In een soortgelijk proces wordt het gevormde compartiment a bij d gesloten met een sluiting die is voorzien van een vul- en ontlaadgat en wordt het 30 gesloten compartiment bij het vulpunt e bij kamertemperatuur met een gesmolten samenstelling gevuld. Tenslotte wordt het gevulde compartiment bij f bekleed met een halfdoorlatende wand en wordt door die wand in het verlengde van het gat met een laser een opening geboord en is de afgifteinrichting verkregen.The expandable wall, the bag-shaped part or the expandable layer can be made according to conventional thermoforming polymer methods, such as spraying a mandrel, dipping a mold into a wall-forming composition, blow molding, vacuum forming, compression molding, injection molding, extrusion and laminating. In a presently preferred embodiment, a bag-shaped member or expandably-shaped thrust member is manufactured in accordance with the die-casting method illustrated in Figure 10. A casting cavity and a plunger are used for compression molding. The casting cavity (mold) forms a surface of the molded part and the polymeric wall-forming composition is introduced into the mold. The plunger forms the other surface of the cast part. The plunger compresses the polymeric composition when the mold is closed to the shape of the final bag-shaped member. The mold and the plunger are maintained in this position until the polymeric composition has hardened. In Fig. 10, the bag-shaped part or the cast weir part is indicated by the letter a and shown after the mold has been removed. Subsequently, in one embodiment, the bag is brought to a filling point, b, where it is placed under a hopper and filled with a molten composition containing the agent. After cooling, the filled compartment at c is clad with a semi-transparent wall and an aperture is drilled through the semi-transparent wall to provide a dispensing device. In a similar process, the formed compartment a at d is closed with a closure provided with a fill and discharge hole and the closed compartment is filled at the filling point e at room temperature with a molten composition. Finally, the filled compartment at f is covered with a semi-transparent wall and an opening is drilled through that wall in line with the hole with a laser and the dispensing device is obtained.

In een soortgelijk proces wordt het gesloten compartiment bij g bekleed met een halfdoorlatend membraan en wordt met een laser door de halfdoorlatende wand in het verlengde van het gat een opening geboord 35 waardoor de lege afgifteinrichting ontstaat. Deze wordt dan vervolgens bij h bij kamertemperatuur gevuld met het gesmolten preparaat waarna de uiteindelijke afgifteinrichting ontstaat.In a similar process, the closed compartment is coated at g with a semipermeable membrane and an aperture is drilled through the semipermeable wall in line with the hole, thereby creating the empty dispensing device. This is then filled with the molten preparation at h at room temperature, after which the final delivery device is formed.

De hier gebruikte termen opening en doorgang omvatten voorzieningen in de halfdoorlatende wand waardoor een preparaat met heilzaam middel uit de afgifteinrichting kan worden afgegeven. De opening kan worden gevormd door mechanisch boren of boren met een laser of door eroderen van een erodeerbaar 40 element in de wand zoals een gelatinestop. Een uitvoerige beschrijving van openingen en de bij voorkeur geldende maximale en minimale afmetingen voor een opening worden geopenbaard in de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770 en 3.916.899.The terms opening and passage used herein include provisions in the semi-permeable wall through which a beneficial agent composition can be dispensed from the dispenser. The opening can be formed by mechanical drilling or drilling with a laser or by eroding an erodible element in the wall such as a gelatin stop. A detailed description of openings and the preferred maximum and minimum dimensions for an opening are disclosed in U.S. Pat. Nos. 3,845,770 and 3,916,899.

Molecuulgewichten van de in de voorbeelden gebruikte polymeren kunnen op voor de vakman gangbare wijzen bepaald worden zoals osmometrie, viscometrie, lichtverstrooiing en ’’size-exclusion”, chromatografie 45 zoals bijvoorbeeld gel permeatie chromatografie.Molecular weights of the polymers used in the examples can be determined in ways customary for those skilled in the art such as osmometry, viscometry, light scattering and size exclusion, chromatography 45 such as, for example, gel permeation chromatography.

Voorbeeld IEXAMPLE 1

Een afgifteinrichting wordt als volgt vervaardigd: Een expandeerbare capsulevormige houder wordt gevormd door spuitgieten van een polymeersamenstelling. De houder heeft een diameter van 12 mm en een diepte 50 van 40 mm. De wand van de houder wordt gevormd door een samenstelling die 30 gew.% natriumchloride en 70 gew.% polyethyleenoxide met een molecuulgewicht van 3.000.000 omvat. De wand vormende bestanddelen worden 20 min. in een in de handel verkrijgbare menger tot een homogene samenstelling gemengd. De samenstelling wordt tot tabletten geperst en in een spuitgietapparaat gebracht en de houder wordt gevormd door spuitgieten bij 145-150°C bij 6,5-7,0 x 105 kPa.A delivery device is manufactured as follows: An expandable capsule-shaped container is formed by injection molding a polymer composition. The holder has a diameter of 12 mm and a depth 50 of 40 mm. The wall of the container is formed by a composition comprising 30% by weight of sodium chloride and 70% by weight of polyethylene oxide with a molecular weight of 3,000,000. The wall-forming components are mixed for 20 minutes in a commercially available mixer to a homogeneous composition. The composition is compressed into tablets and placed in an injection molding apparatus and the container is formed by injection molding at 145-150 ° C at 6.5-7.0 x 105 kPa.

55 Vervolgens wordt de houder gevuld met een warmtegevoelige samenstelling die 0,5 gew.% theofylline, 77 gew.% gehydrogeneerde plantaardige olie, 20 gew.% sorbitantrioleaat en 2,5 gew.% bijenwas omvat.The container is then filled with a heat-sensitive composition comprising 0.5% by weight of theophylline, 77% by weight of hydrogenated vegetable oil, 20% by weight of sorbitan trioleate and 2.5% by weight of beeswax.

Het vullen geschiedt bij 36-37°C. Na af koelen tot 21 °C wordt de halfdoorlatende buitenwand op de gevulde 194820 6 houder aangebracht door bekleden in een Wurster-luchtsuspensiebekleder. De halfdoorlatende wand wordt gèvormd uit een oplossing van 5 gew.% celluloseacetaatbutyraat in dichloormethaan. De halfdoorlatende wand wordt aangebracht tot een dikte van 0,4 mm en de gevulde en beklede houder wordt 5 tot 10 dagen in een oven bij 50°C gedroogd. Tenslotte wordt door de halfdoorlatende wand met een laser een opening 5 van 0,75 mm geboord voor de afgifte van het geneesmiddelpreparaat uit het compartiment van de afgifteinrichting.The filling is done at 36-37 ° C. After cooling to 21 ° C, the semi-permeable outer wall is applied to the filled 194820 6 container by coating in a Wurster air suspension coater. The semi-permeable wall is formed from a solution of 5% by weight of cellulose acetate butyrate in dichloromethane. The semi-permeable wall is applied to a thickness of 0.4 mm and the filled and coated container is dried in an oven at 50 ° C for 5 to 10 days. Finally, a 0.75 mm aperture 5 is drilled through the semipermeable wall with a laser for dispensing the drug preparation from the dispenser compartment.

Voorbeeld IIEXAMPLE II

Volgens voorbeeld I wordt een houder gemaakt en deze wordt gevuld met een geneesmiddelpreparaat dat 10 0,20 g paracetamol, 0,02 g codeïnefosfaat, 0,15 g acetylsalicylzuur en 2,0 g Witepsol<R) H35, een mengsel van glycerolesters van verzadigde vetzuren waarin laurinezuur overheerst, omvat. De samenstelling wordt bereid door alle bestanddelen fijn te malen en grondig te mengen en vervolgens bij 38-40°C de Witep-soldrager toe te voegen. De houders worden met de gesmolten samenstelling gevuld die bij het afkoelen een roomachtige consistentie krijgen. De houders worden bekleed met een halfdoorlatende wand en als 15 boven wordt er een opening in geboord.In accordance with Example 1, a container is made and filled with a drug preparation which contains 0.20 g of paracetamol, 0.02 g of codeine phosphate, 0.15 g of acetylsalicylic acid and 2.0 g of Witepsol <R) H35, a mixture of saturated glycerol esters fatty acids in which lauric acid predominates. The composition is prepared by finely grinding and thoroughly mixing all components and then adding the Witep liquor at 38-40 ° C. The containers are filled with the molten composition which on cooling acquires a creamy consistency. The holders are covered with a semi-permeable wall and an opening is drilled in as above.

Voorbeeld IIIEXAMPLE III

Een warmtegevoelige samenstelling voor gebruik in de afgifteinrichting van voorbeeld I wordt bereid door onder warmte 30% polyethylglycol 1500, 30% polyethyleenglycol 4000, 30% polyethyleenglycol 400, 9% 20 cacaoboter en 1 % oxyprenololhydrochloride te mengen. De samenstelling heeft bij 37°C een smelttijd van 15 tot 20 min.A heat-sensitive composition for use in the dispenser of Example 1 is prepared by mixing under heat 30% polyethylglycol 1500, 30% polyethylene glycol 4000, 30% polyethylene glycol 400, 9% cocoa butter and 1% oxyprenolol hydrochloride. The composition has a melting time of 15 to 20 minutes at 37 ° C.

Voorbeeld IVEXAMPLE IV

In een (osmotische) capsule in de vorm van een dunwandige cilinder met een half bolvormige bodem werd 25 door spuitgieten een samenstelling die in hoofdzaak uit 65% natriumchloride, 20% Polyox (R), (een polyoxyethyleen met een molecuulgewicht van ongeveer 200.000) en 15% polyethyleenglycol 200.000 bestaat, gebracht. De spuitgietomstandigheden waren als volgt:In an (osmotic) capsule in the form of a thin-walled cylinder with a hemispherical bottom, a composition consisting of 65% sodium chloride, 20% polyox (R), (a polyoxyethylene with a molecular weight of approximately 200,000) was formed by injection molding and 15% polyethylene glycol 200,000. The injection molding conditions were as follows:

30 temperatuur spuitstuk 180±20°C30 temperature nozzle 180 ± 20 ° C

zone 1zone 1

zone 2 230 ± 25°Czone 2 230 ± 25 ° C

zone 3 220 ± 25°Czone 3 220 ± 25 ° C

temperatuur hete punt 180 ± 25°Chot point temperature 180 ± 25 ° C

35 temperatuur gietholte 18 ± 3°C35 casting cavity temperature 18 ± 3 ° C

temperatuur kempen 8 ± 3°Ctemperature kempen 8 ± 3 ° C

temperatuur stopperplaat 8 ± 3°Cstopper plate temperature 8 ± 3 ° C

lamptijd 13,5 ± 2 sec.lamp time 13.5 ± 2 sec.

spuittijd 1,9 ± 0,5 sec.spray time 1.9 ± 0.5 sec.

40 spuitsnelheid 5 ± 1 spuitdruk 84 ± 7 kg/cm2 tegendruk 42 ± 7 kg/cm2 cyclusduur 20 sec.40 spray speed 5 ± 1 spray pressure 84 ± 7 kg / cm2 back pressure 42 ± 7 kg / cm2 cycle duration 20 sec.

4545

De inwendige en uitwendige diameter waren resp. 11,7 en 13,3 mm en de inwendige en uitwendige lengte resp. 37,0 en 38,5 mm.The internal and external diameter were resp. 11.7 and 13.3 mm and the internal and external lengths respectively. 37.0 and 38.5 mm.

De osmotische capsule werd gevormd met 2,88 g H-15 Witepsol, glycerolester van een verzadigd vetzuur met 0,1% rode kleurstofolie. De gevulde osmotische capsules werden in een pancoater (Accela-50 Cota) bekleed met een celluloseacetaatbutyraat in een oplosmiddel bestaande uit 95% dichloormethaan en 5% ethanol, totdat een halfdoorlatend membraan met een uniforme dikte van 0,5 mm was gevormd. De inrichtingen werden 7 dagen bij 55°C gedroogd en er werd een uitgang van 1 mm geboord. Van deze inrichtingen werd de afgiftesnelheid onderzocht. In figuur 11 is de afgiftesnelheid van de warmtegevoelige samenstelling in mg/uur per dag uit het systeem weergegeven. In figuur 12 is de cumulatieve hoeveelheid 55 warmtegevoelige samenstelling die is afgegeven weergegeven als het percentage van de totale hoeveelheid die door het systeem is afgeleverd. De cirkels hebben betrekking op afgifte uit de inrichting in een verticale stand en de vierkanten op afgifte uit de inrichting in horizontale stand.The osmotic capsule was formed with 2.88 g of H-15 Witepsol, glycerol ester of a saturated fatty acid with 0.1% red dye oil. The filled osmotic capsules were coated in a pan coater (Accela-50 Cota) with a cellulose acetate butyrate in a solvent consisting of 95% dichloromethane and 5% ethanol, until a semi-permeable membrane with a uniform thickness of 0.5 mm was formed. The devices were dried at 55 ° C for 7 days and a 1 mm outlet was drilled. The release rate of these devices was investigated. Figure 11 shows the release rate of the heat-sensitive composition in mg / hour per day from the system. In Figure 12, the cumulative amount of 55 heat-sensitive composition delivered is shown as the percentage of the total amount delivered by the system. The circles relate to delivery from the device in a vertical position and the squares to delivery from the device in a horizontal position.

Claims

194820 Preparation for the controlled release of a beneficial agent composition to an environment of use, comprising: a) an inner wall surrounding an internal compartment containing the beneficial agent composition, which wall is formed by a composition comprising a hybrid bird polymer which swells in the presence of a liquid; b) an outer wall around the inner wall, which outer wall is formed by a composition which is permeable to a liquid and is substantially impermeable to a beneficial agent; C) a passage in the outer wall and inner wall through which the composition of the beneficial agent can be released from the preparation, characterized in that the composition of the beneficial agent is a heat-sensitive composition that is solid up to 33 ° C and melts above 33 ° C and that the inner wall has an opening through which the composition of the beneficial agent can be introduced into the compartment during the manufacture of the preparation and can be released therefrom into the environment of use, which opening is connected to the passage in the outer wall. Hereby 4 sheets of drawing