JP2005508326A - 改質した放出用の投薬形態 - Google Patents

Abstract

一例の実施形態において、一定の投薬形態が（ａ）少なくとも１種類の活性成分、（ｂ）室温において固体である一定の成形処理したコア、（ｃ）上記コアの少なくとも一部分に対して接触している一定の外殻を備えており、この場合に、上記投薬形態は当該投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なう。本発明の別の実施形態において、一定の投薬形態が（ａ）少なくとも１種類の活性成分、（ｂ）複数の粒子を含む一定の成形処理したコア、および（ｃ）上記コアの少なくとも一部分に対して接触している一定の外殻を備えており、この場合に、上記投薬形態は当該投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なう。

Description

【発明の内容の開示】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は改質した放出用の薬剤組成物等のような種々の改質した放出用の投薬形態に関連している。特に、本発明は一定の成形処理したコア、および当該コアの少なくとも一部分の上に存在している一定の外殻を有する種々の改質した放出用の投薬形態に関連している。
【０００２】
２．背景情報
改質した放出用の薬剤投薬形態は、特に患者が一日に摂取する必要のある薬物の用量数を減少することにより、薬物の配給を最適化して患者の応諾感を高めるために長く使用されている。この目的のために、特に体内における薬物の延長された作用を提供するためにその放出を遅らせるように、一定の患者の胃腸（ｇ．ｉ．）における各流体の中への一定の投薬形態からの薬物（一例の特に好ましい種類の活性成分）の放出速度を変更することが望ましい場合が多い。
【０００３】
一定の経口により配給される薬剤の活性成分が体内におけるその作用部位に到達する速度は胃腸の各粘膜を通す薬物の吸収の速度および程度を含む多数の要因により決まる。循環系（血液）の中に吸収されるためには、薬物は胃腸における各流体の中に最初に溶解する必要がある。多くの薬物の場合に、胃腸の各膜の中への拡散は溶解よりも比較的に速やかである。このような場合に、活性成分の溶解は薬物の吸収において速度を制限する工程となり、この溶解の速度を調整することにより、その処方者は一定の患者の循環系の中に到る薬物吸収の速度を制御することが可能になる。
【０００４】
改質した放出用の投薬形態の一定の重要な目的はその薬物に対応する一定の所望の血液濃度対時間（薬物速度論、またはＰＫ）のプロファイルを提供することである。基本的に、一定の薬物に対応するＰＫプロファイルは血液中への薬物の吸収速度、および血液からの薬物の排出速度に左右される。このような望ましいＰＫプロファイルの種類は、種々の要因の中でもとりわけ、その特定の活性成分、および処理される生理学的な状況に依存している。
【０００５】
多数の薬物および状況に対応する特に望ましいＰＫプロファイルは一定の比較的に長い時間の期間にわたり血液中の薬物の量が実質的に一定に保たれる（すなわち、薬物の吸収速度が薬物の排出速度とほぼ等しい）場合のプロファイルである。このようなシステムは投薬の頻度を減らし、患者の応諾感を改善すると共に、副作用を最少にして完全な治療の効力を維持するという有益性を有している。薬物の一定の「ゼロ次（zero-order）」のまたは定常的な放出速度を提供する投薬形態はこの目的において有用である。しかしながら、ゼロ次の放出システムは達成することが困難であるので、例えば、一次のおよび時間の平方根のプロファイル等のような一定の定常的な放出速度に近いシステムが一定の薬物の持続された（例えば、延期された、延長された、または遅らされた）放出を行なうために用いられる場合が多い。
【０００６】
別の特に望ましいＰＫプロファイルは一定の遅延された放出用の溶解プロファイルを行なう一定の投薬形態により達成されており、この場合に、この投薬形態からの薬物の放出は患者による摂取後の所定時間にわたり遅延される。さらに、この遅延期間（「遅れ時間（lag time）」）の後に、活性成分の速やかな放出（「遅延された爆発的な放出（delayed burst）」）が続くことができ、あるいは、活性成分の持続された（延期された、延長された、または遅らされた）放出（「遅延された後に持続された状態（delayed then sustained）」）が続くことも可能である。
【０００７】
一定の投薬形態（または薬物配給システム）が一定の制御または調整された（例えば、持続された、延期された、延長されたまたは遅らされた放出の）速度で薬物を配給できる周知の機構は拡散、侵食、および浸透を含む。
【０００８】
一例のこれまでの拡散制御型の放出システムは活性成分が患者の血流中に吸収されるように拡散する必要のある一定の「膜（membrane）」により囲まれている活性成分を入れた一定の「貯蔵器（reservoir）」を含む。この薬物の放出速度（ｄＭ／ｄｔ）は上記膜の面積（Ａ）、拡散経路の長さ（ｌ）、上記膜を跨ぐ薬物の濃度勾配（ΔＣ）、薬物の膜の中に到る分配係数（Ｋ）、および拡散係数（Ｄ）に依存する。
ｄＭ／ｄｔ＝｛ＡＤKΔＣ｝／ｌ
【０００９】
上記の項の１個以上、特に拡散経路の長さおよび濃度勾配が一定にならない傾向があるので、上記のような拡散制御型のシステムは一般に一定の非定常的な放出速度で配給を行なう。総じて、このような拡散制御型の放出システムからの薬物放出の速度は一般的に一次の速度論に従う。このような膜−貯蔵器型のシステムの一例の不都合点はこれらが「投与量の落ち込み（dose dumping）」の影響を受けやすいということである。このような状況の発生および過剰投薬の可能性ならびにこれに付随する毒性の副作用を防止するために上記のような拡散性の膜はその投薬形態の機能的な寿命を通して破裂することなく無傷な状態に維持する必要がある。このような拡散性の膜−貯蔵器型のシステムの一例の一般的な様式はその拡散性の膜として機能する一定の外殻（または被膜）により囲まれている、上記の腸臓器として作用する一定の圧縮状態の錠剤コアを含む。しかしながら、現行の種々のコア−外殻システムはこれらを製造するために利用可能な方法、ならびに、その現行の方法と共に使用するために適している材料により制限されている。改質された放出特性を与える一定の外殻または被膜は一般的に、例えば、一定の塗料槽の中における吹付塗布等のような従来法により供給されている。このような塗料槽による塗布処理は一定のコアを実質的に囲む単一の外殻を形成する。この塗布処理において一般的に生じる欠陥は「ピッキング（picking）」、「粘着（sticking）」、および「双晶形成（twinning）」を含み、これらは全てその被膜の中に望ましくない穴を生じ、これらの穴が投与量の落ち込みを引き起こす。さらに、上記のような吹付処理により供給できる被膜の組成はそれぞれの粘度により制限される。すなわち、高粘度の溶液は一定のスプレー・ノズルを通してポンプ送給および配給することが困難であり非実用的である。また、吹付塗布処理は時間がかかりコストが嵩むという制限も有している。一定の活性成分の放出を制御または調整するために一定の有効量の被膜を吹き付けるために数時間の吹付処理が必要になることも有り得る。さらに、８時間乃至２４時間の塗布時間になることも稀ではない。
【００１０】
別の一般的な様式の拡散制御型の放出システムは患者の血流中に吸収されるために活性成分が内部を通して拡散する必要のある一定の不溶性の多孔質基質の中の全体に分布した状態の活性成分を含有している。種々の沈降状況における任意時間の薬物の放出量（Ｍ）（すなわち、基質表面における薬物濃度はその全体の溶液中における薬物の濃度よりもはるかに大きい）はその基質の面積（Ａ）、拡散係数（Ｄ）、基質の多孔度（Ｅ）およびくねり係数（Ｔ）、溶媒中における薬物の溶解度（Ｃｓ）、時間（ｔ）および投薬形態内の薬物濃度（Ｃｐ）に依存している。
Ｍ＝Ａ（ＤＥ／Ｔ（２Ｃｐ−ＥＣｓ）（Ｃｓ）ｔ）^1/2
【００１１】
上記の関係式において放出される薬物の量が時間の平方根に対して概ね比例しているということが分かる。投薬形態においてその基質の多孔度およびくねり係数等のような因数が一定であると仮定した場合に、その放出される薬物の量対時間の平方根の一定のプロットは必然的に線形になる。一例の一般的な様式の拡散性の基質システムは上記の活性成分ならびに種々の可溶性の材料と当該可溶性の材料が一定の溶媒または胃腸の流体の中に溶解する際に一定の所望の多孔度およびくねり係数を与えるように設計されている種々の不溶性の材料との一定の混合物の圧縮により調製することができる。
【００１２】
一般的に用いられている侵食制御型の放出システムは一定の「基質（matrix）」を含み、この基質の全体に薬物が分布している。この基質は一般的にその表面において膨潤して、層ごとに徐々に溶けてなくなり、その溶解と共に薬物を遊離させる一定の材料を含んでいる。これらのシステムにおける薬物放出の速度（ｄＭ／ｄｔ）はその基質の侵食の速度（ｄｘ／ｄｔ）、その基質における濃度プロファイル、およびそのシステムの表面積（Ａ）に依存している。
ｄＭ／ｄｔ＝Ａ｛ｄｘ／ｄｔ｝｛ｆ（Ｃ）｝
【００１３】
上記の場合においても、表面積等のような、１個以上の項における変化は一般的に定常的でない薬物の放出速度を生じる。一般に、上記のような侵食制御型の放出システムからの薬物放出の速度は一般的に一次の速度論に従う。このような侵食性の基質システムを調製する一例の一般的な方法は種々の水膨潤性で侵食性の材料を含む圧縮可能な賦形剤の一定の混合物と共に混合されている上記の活性成分の圧縮による方法であり、上記の水膨潤性で侵食性の材料はその膨潤時に一定の一時的なバリアを形成して、その継続的に後退している表面の層が一定の溶媒または胃腸の各流体の中に徐々に溶解するのに従って少量の活性成分が放出されることを可能にする。
【００１４】
別の種類の侵食制御型の配給システムは膨潤して表面の侵食により徐々に溶解して薬剤用の活性成分の一定の遅延された放出を行なう種々の材料を用いている。このような遅延された放出は、例えば、一定の即時放出用の投与量が配給された後に、そのシステムから一定の後続の投与量が配給される前に所定の遅れ時間が続くパルス状のまたは反復式の作用の配給システムにおいて有用である。これらのシステムにおいて、上記の遅れ時間（Ｔ_l ）はその侵食性の層の厚さ（ｈ）、およびその基質の侵食の速度（ｄｘ／ｄｔ）に依存しており、この侵食速度はさらにその基質の各成分の膨潤速度および溶解度に依存している。
Ｔ_l ＝ｈ（ｄｘ／ｄｔ）
【００１５】
さらに、任意の一定の時間において上記のシステムから放出される薬物（Ｍ）の累積的な量は概ね以下の式に従う。
Ｍ＝（ｄＭ／ｄｔ）（ｔ−Ｔ_l ）
この場合に、ｄＭ／ｄｔは上記の拡散制御型または浸食制御型の式のいずれかにより一般に記述され、Ｔ_l は上記の遅れ時間である。
【００１６】
拡散性または浸食性の基質のいずれかを得るために圧縮により調製されている改質した放出用の投薬形態が米国特許第５，７３８，８７４号および同第６，２９４，２００号、およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／５１２０９号において例示されている。このような圧縮型の投薬形態はその達成可能な形状ならびにこれらを製造するための種々の適当な材料により限定されている。
【００１７】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／４９３８４号は一定の治療用の化合物および一定の高分子量ポリ（エチレン・オキシド）のホット−メルト型で押出可能な混合物を記載している。一部の実施形態において、上記の配合物はさらにポリ（エチレン・グリコール）を含有している。この場合に用いられている高分子量ポリ（エチレン・オキシド）は約百万ダルトン乃至約千万ダルトンの範囲の分子量を有している。この高分子量ポリ（エチレン・オキシド）の活性成分に対する最小の比率は８０：２０である。しかしながら、この参考文献の投薬形態はこれらが配給できる活性成分の量において制限されている。すなわち、その組成物の中において配給できる活性成分の最大の量はその組成物の２０重量％以下である。一般的なホット−メルト型のシステムはさらに高い処理温度により制限されており、それゆえ、低融点のまたは熱に対して不安定な活性成分を配給する場合に最適ではない。さらに、一般的なホット−メルト型のシステムは高い処理温度および種々の押出装置または吹付ノズルを通して処理する際に加えられる高い剪断力の両方により、活性成分の被覆処理した粒子を配給する場合に最適ではない。
【００１８】
それゆえ、投与量の落ち込みに対して影響を受け難い改質した放出用の基質システムを調製するための一定の用途の広い費用において効果的な方法を有することが望ましいと考えられる。さらに、例えば、特定の好都合な形状を用いて一定の望ましい放出プロファイルを達成する等のような機能的な目的のために、あるいは、飲み込みやすさ、投薬形態の優雅さ、および製品の認識および区別等のような消費者の選択の目的のために、多様な形状で改質した放出用の基質システムを調製するための一定の方法を有することが望ましいと考えられる。また、一定の比較的に小形の投薬形態の中において一定の比較的に多量の活性成分を配給できる一定の制御または調整された放出用の基質システムを有することが望ましいと考えられる。また、低融点のまたは熱に対して不安定な種々の活性成分を配給するための改質した放出用の基質システムを有することが望ましいと考えられる。さらに、活性成分の被覆処理した粒子を配給できる改質した放出用の基質システムを有することが望ましいと考えられる。加えて、一定の外殻を一定の成形処理したコアに供給する方法を有することも望ましいと考えられる。
【００１９】
本発明の一例の目的は一定の投薬形態を提供することであり、この場合に、この投薬形態の中に含まれている少なくとも１種類の活性成分はその投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に一定の改質された放出プロファイルを示す。また、本発明の別の目的は一定の投薬形態を提供することであり、この場合に、この投薬形態の中に含まれている少なくとも１種類の活性成分はその投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に一定の改質された放出プロファイルを示す。さらに、本発明の別の目的、特徴および利点が以下において記載されている詳細な説明により当該技術分野における熟練者において明らかになる。
【００２０】
発明の概要
一例の実施形態において本発明の投薬形態は（ａ）少なくとも１種類の活性成分、（ｂ）室温において固体である一定の成形処理したコア、および（ｃ）当該コアの少なくとも一部分に対して接触している一定の外殻を含み、この場合に、この投薬形態は当該投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なう。
【００２１】
別の実施形態において、上記の成形処理したコアは一定の成形処理した基質の中に分散している１種類以上の活性成分を含有している。
【００２２】
別の実施形態において、上記外殻は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に少なくとも１種類の活性成分の改質された放出を行なうことができる。
【００２３】
別の実施形態において、上記外殻は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に少なくとも１種類の活性成分の放出の前に一定の時間遅延を与えることができる。
【００２４】
別の実施形態において、上記の時間遅延は上記液体媒体のｐＨ値に無関係である。
【００２５】
別の実施形態において、上記外殻は少なくとも約３０重量％の一定の熱可逆性のキャリアを含有している。
【００２６】
別の実施形態において、上記外殻は少なくとも１種類の活性成分を含有している。
【００２７】
別の実施形態において、上記コアは一定の成形処理した基質を含有している。
【００２８】
別の実施形態において、上記コアは少なくとも１種類の活性成分を含有している。
【００２９】
別の実施形態において、上記コアは上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に少なくとも１種類の活性成分の改質された放出を行なうことができる。
【００３０】
別の実施形態において、上記コアは１種類以上の放出改質用の賦形剤を含有している。
【００３１】
別の実施形態において、上記放出改質用の賦形剤は種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、不溶性の食用に適している材料、および気孔形成剤、およびこれらの誘導体、子ポリマー、および組み合わせ物から成る群から選択される。
【００３２】
別の実施形態において、上記コアは少なくとも３０％の熱可逆性のキャリアを含有している。
【００３３】
別の実施形態において、上記熱可逆性のキャリアはポリエチレン・グリコール、熱可塑性のポリエチレン・オキシド、セラック、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物から成る群から選択される。
【００３４】
別の実施形態において、上記熱可逆性のキャリアは約２０℃乃至約１１０℃の一定の融点を有している。
【００３５】
別の実施形態において、上記コアは少なくとも１種類の活性成分を含有している複数の粒子を含有している。
【００３６】
別の実施形態において、上記粒子の少なくとも一部分はその被覆処理した粒子の一定の液体媒体に対する接触時にその粒子の中に含まれている活性成分の改質された放出を行なうことのできる一定の被膜により被覆されている。
【００３７】
別の実施形態において、上記粒子の少なくとも一部分は種々のｐＨ依存性のポリマー、水溶性のポリマー、非水溶性のポリマー、およびこれらのコポリマーおよび誘導体および混合物から成る群から選択される１０重量％乃至１００重量％の一定の放出改質用のポリマーを含有している一定の被膜により被覆されている。
【００３８】
別の実施形態において、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、一定の時間遅延が上記活性成分の少なくとも一部分の放出の前に生じる。
【００３９】
別の実施形態において、上記時間遅延の後に放出される上記活性成分の部分が一定の持続された様式で放出される。
【００４０】
別の実施形態において、上記投薬形態は第１および第２の活性成分を含み、これらの活性成分は同一であっても異なっていてもよく、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の活性成分が一定の持続された様式で放出され、一定の時間遅延が上記第２の活性成分の放出の前に先行する。
【００４１】
別の実施形態において、上記外殻は第１の活性成分を含有しており、上記コアは第２の活性成分を含有しており、この第２の活性成分は上記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に一定の時間遅延が続き、さらにその後に上記第２の活性成分の放出が続く。
【００４２】
別の実施形態において、上記外殻は第１の活性成分を含有しており、上記コアは第２の活性成分を含有しており、この第２の活性成分は上記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に上記第２の活性成分の持続された放出が続く。
【００４３】
別の実施形態において、上記外殻は第１の活性成分を含有しており、上記コアは第２の活性成分を含有している粒子を含有しており、この第２の活性成分は上記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に上記第２の活性成分の持続された放出が続く。
【００４４】
別の実施形態において、上記活性成分の量は上記コアの少なくとも約２５重量％である。
【００４５】
別の実施形態において、上記成形処理した基質は約２０℃乃至約１００℃の一定の融点を有する一定の熱可逆性のキャリアを含有している。
【００４６】
別の実施形態において、上記成形処理した基質は種々の熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、低融点の疎水性の材料、熱可塑性のポリマー、熱可塑性のデンプン、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の熱可逆性のキャリアを含有している。
【００４７】
別の実施形態において、上記の成形処理した基質はポリカプロラクトン、ポリビニル・アセテート、ポリアルキレン・グリコール、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の低融点の熱可逆性のキャリアを上記基質の約３０重量％乃至約７０重量％の一定の量で含有している。
【００４８】
別の実施形態において、上記の成形処理した基質はポリエチレン・グリコールまたはポリエチレン・オキシドから成る群から選択される一定の熱可逆性のキャリアを上記基質の約１０重量％乃至約１００重量％の一定の量で含有している。
【００４９】
別の実施形態において、上記の成形処理した基質はさらに一定の熱可塑性のポリエチレン・オキシドを約１５％乃至約２５％の一定の量で含有している。
【００５０】
別の実施形態において、上記外殻は約３００ミクロン乃至約２０００ミクロンの一定の厚さを有している。
【００５１】
別の実施形態において、上記外殻は約１５０ミクロン乃至約４００ミクロンの一定の厚さを有している。
【００５２】
別の実施形態において、上記外殻の重量は上記コアの重量の約５０％乃至約４００％である。
【００５３】
別の実施形態において、上記外殻の重量は上記コアの重量の約２０％乃至約１００％である。
【００５４】
別の実施形態において、上記コアは０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの一定の直径を有する気孔を実質的に全く含まない。
【００５５】
別の実施形態において、上記熱可逆性のキャリアは約１００ダルトン乃至約８０００ダルトンの一定の分子量を有するポリエチレン・グリコールである。
【００５６】
別の実施形態において、上記成形処理した基質は一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【００５７】
別の実施形態において、上記放出改質用のポリマーはセラックである。
【００５８】
別の実施形態において、上記放出改質用の賦形剤はクロスカルメロース・ナトリウムである。
【００５９】
別の実施形態において、上記投薬形態はさらに一定の可塑剤としてクエン酸トリブチルを含有している。
【００６０】
別の実施形態において、上記外殻はセルロース・アセテート、アンモニオ・メタクリレート・コポリマーＢ型、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の皮膜形成剤を含有している。
【００６１】
別の実施形態において、上記外殻は種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【００６２】
別の実施形態において、上記放出改質用の賦形剤はクロスカルメロース・ナトリウムである。
【００６３】
別の実施形態において、上記外殻は一定の可塑剤としてクエン酸トリエチルを含有している。
【００６４】
発明の詳細な説明
本明細書において用いられているように、用語の「投薬形態（dosage form）」は、例えば、以下において定められているような一定の活性成分等の、一定の特有の所定量（用量）の特定の成分を含有するように設計されている任意の固体の物体、半固体状、または液体の組成物に適用される。適当な投薬形態は、経口投与用、頬投与用、直腸投与用、局所的または粘膜配給用、または皮下移植片、またはその他の移植型の薬物配給システムのためのシステム、または種々の鉱物質、ビタミン、およびその他の栄養物、口内医療物質、香味料等を配給するための組成物を含む薬事的な種々の薬物配給システムになることができる。好ましくは、本発明の投薬形態は固体であるとして考察されているが、これらは液体または半固体状の要素を含むことができる。さらに、特に好ましい実施形態において、その投薬形態は一定の人体における胃腸管に対して一定の薬剤の活性成分を配給するための一定の経口投与型のシステムである。
【００６５】
本発明の投薬形態はその中に含まれている１種類以上の活性成分の改質された放出を示す。この１種類以上の活性成分は上記の外殻、成形処理した基質、またはその中に分布している被覆状態または無被覆状態の粒子の中において見ることができる。本明細書において用いられているように、用語の「改質された（または改質した）放出（modified release）」は何らかの様式で一定の活性成分の放出を変更する種々の投薬形態、基質、粒子、被膜、これらの一部分、または組成物に適用される。このような一定の改質された様式で放出される１種類以上の活性成分は上記の改質を行なう外殻、コア、組成物、またはこれらの一部分の中に含有させることができる。あるいは、このような改質された放出用の活性成分はその改質を行なう外殻、コア、組成物またはこれらの一部分とは異なるその投薬形態の一部分の中に含有させることも可能であり、例えば、この改質された放出用の活性成分を上記コアの中に含有させて、その改質を一定の上層の外殻部分により行なうことができる。このような改質された放出の様式は制御または調整された、延期された、持続された、延長された、遅延された、パルス状の、反復作用式の様式等を含む。また、これらの様式の改質された放出を達成するのための適当な機構は拡散、侵食、形状および／または非浸透性のバリアによる表面積の調整、または当業界において知られている別の機構を含む。さらに、上記投薬形態の改質された放出特性は上記コアまたはその一部分、上記外殻またはその一部分、または上記投薬形態におけるこれらの部分の一定の組み合わせ物の設計により達成できる。
【００６６】
本発明の第１の実施形態が図１Ａにおいて示されており、この図は一定の成形処理した基質を含む一定の成形処理したコア２０４および当該コア２０４の少なくとも一部分に接触している一定の外殻２０３を含む一定の投薬形態２０２の側断面図である。この図１Ａにおいて、そのコア２０４は複数の無被覆状態の粒子２０６を含んでいるが、このことは本発明のこの実施形態において必ずしも必要ではない。さらに、活性成分を上記の基質、無被覆状態の粒子（用いている場合）、外殻、またはこれらの一定の組み合わせ物の中に含むことができる。この投薬形態は当該投薬形態の水、胃腸の流体等のような一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なう。すなわち、上記の外殻または基質またはこれらの一定の組み合わせ物のいずれかが上記活性成分の改質された放出を行なうことができる。
【００６７】
本発明の別の実施形態が図１Ｂにおいて示されており、この図は一定の成形処理した基質を含む一定の成形処理したコア２５４および当該コア２５４の少なくとも一部分に接触している一定の外殻２５３を含む一定の投薬形態２５２の側断面図である。この図１Ｂにおいて、そのコア２５４は複数の被覆状態の粒子２５６を含んでいる。さらに、活性成分を上記の基質、被覆状態の粒子、外殻、またはこれらの一定の組み合わせ物の中に含むことができる。この投薬形態は当該投薬形態の水、胃腸の流体等のような一定の液体媒体に対する接触時に上記活性成分の改質された放出を行なう。すなわち、上記の外殻、被膜、基質またはこれらの一定の組み合わせ物のいずれかが上記活性成分の改質された放出を行なうことができる。
【００６８】
上記の本発明の投薬形態において使用する活性成分は上記のコア、粒子（被覆状態または無被覆状態の如何によらない）、外殻またはこれらの一定の組み合わせ物の中において見ることができる。本発明において使用するために適当な活性成分は、例えば、種々の薬剤、鉱物、ビタミンおよびその他の栄養素、経口医療物質、香味料およびこれらの混合物を含む。適当な薬剤は種々の鎮痛薬、抗炎症剤、抗関節炎薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗生物質、抗感染剤、抗ウイルス薬、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐薬、抗膨満薬、抗真菌薬、鎮痙薬、食欲抑制薬、気管支拡張薬、心臓血管薬、中枢神経系薬、中枢神経系刺激薬、うっ血除去薬、利尿薬、去痰薬、胃腸薬、偏頭痛製剤、乗物酔い薬、粘液溶解薬、筋弛緩薬、経口避妊薬、骨粗しょう製剤、ポリジメチルシロキサン、呼吸薬、睡眠補助剤、尿路薬およびこれらの混合物を含む。
【００６９】
適当な経口医療物質は種々のブレス・フレッシェナー、歯白色化剤、抗菌剤、歯鉱物質化剤、歯崩壊抑制因子、局所麻酔薬、粘液保護薬等を含む。
【００７０】
適当な香味料はメントール、ペパーミント、ミント・フレーバー、フルーツ・フレーバー、チョコレート、バニラ、バブルガム・フレーバー、コーヒー・フレーバー、リキュール・フレーバーおよびこれらの組み合わせ物等を含む。
【００７１】
適当な胃腸薬の例は炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム等のような制酸薬、ビサコジル、カスカラ・サグラダ、ダントロン、センナ、フェノールフタレイン、アロエ、ヒマシ油、リシノール酸、およびデヒドロコール酸、およびこれらの混合物等のような刺激性緩下薬、ファモタジン、ラニチジン、シメタジン、ニザチジン等のような種々のＨ２レセプタ・アンタゴニスト、オメプラゾールまたはランソプラゾール等のような種々のプロトンポンプ抑制因子、スクラルファートおよびミソプロストール等のような胃腸細胞保護薬、プルカロプリド（prucalopride）等のような胃腸プロキネチックス（prokinetics）薬、クラリスロマイシン、アモキシリン、テトラサイクリン、およびメトロニダゾール等のようなＨ．ピロリに対応する抗生物質、ジフェノキシレートおよびロペラミド等のような下痢止め薬、グリコピロレート、オンダンセトロン等のような制吐薬、メサラミン等のような鎮痛薬を含む。
【００７２】
本発明の一例の実施形態において、上記の活性成分はビサコジル、ファモタジン、ラニチジン、シメチジン、プルカロプリド、ジフェノキシレート、ロペラミド、ラクターゼ、メサラミン、ビスマス、制酸薬、および薬剤的に許容可能なこれらの種々の塩類、エステル、異性体、および混合物から選択できる。
【００７３】
別の実施形態において、上記活性成分は種々の鎮痛薬、抗炎症薬、および、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン等のようなプロピオン酸誘導体、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、トルメチン等のような種々の酢酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸等のようなフェナム酸（fenamic acid）誘導体、例えば、ジフルニサル、フルフェニサル等のようなビフェニルカルボジル酸（biphenylcarbodylic acid）誘導体、および、例えば、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、メロキシカム等のようなオキシカム（oxicams）を含む、例えば、非ステロイド系の種々の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）等のような抗発熱薬から選択される。特に好ましい実施形態において、上記活性成分は、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェン、および薬剤的に許容可能なこれらの塩類、誘導体、および組み合わせ物等のような種々のプロピオン酸誘導体のＮＳＡＩＤから選択される。本発明の別の実施形態において、上記の活性成分はアセトアミノフェン、アセチル・サリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、および薬剤的に許容可能なこれらの塩類、エステル、異性体、および混合物から選択できる。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、上記の活性成分はプソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、アステミゾール、ノラステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラチジン、セチリジン、およびこれらの混合物、および薬剤的に許容可能な塩類、エステル、異性体、およびこれらの混合物から選択できる。
【００７５】
ジメチコーンおよびシメチコーンを含むがこれらに限定されない適当なポリジメチルシロキサンの例は米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号および同第６，１０３，２６０号において開示されている物質であり、これらの開示内容はそれぞれ本明細書に参考文献として含まれる。本明細書において用いられているように、用語の「シメチコーン（simethicone）」はシメチコーンおよびジメチコーンを含むがこれらに限定されない比較的に広い範囲の種類のポリジメチルシロキサンを意味する。
【００７６】
上記の１種類以上の活性成分が一定の治療的に有効な量で上記投薬形態において存在しており、この量は経口投与において所望の治療的な応答を生じて当該技術分野における熟練者により容易に決定できる一定の量である。このような量を決定する場合に、投与する特定の活性成分、その活性成分の生体における有用性の特徴、投薬方法、患者の年齢および体重、およびその他の要因を、当業界において知られているように、考慮する必要がある。一例の好ましい実施形態において、上記投薬形態は当該投薬形態の約２０重量％、例えば、少なくとも約２５重量％、または少なくとも約３０重量％、または少なくとも約５０重量％の一定の混合されている量における１種類以上の活性成分を含有している。
【００７７】
上記の１種類以上の活性成分は任意の形態で上記投薬形態において存在できる。例えば、この活性成分は上記投薬形態中において、例えば、溶融または溶解した状態で、分子のレベルで分散することができ、あるいは、粒子の形態にすることも可能であり、これらの粒子はさらに被覆されていてもよく、無被覆状態であってもよい。上記の活性成分が粒子の形態である場合に、これらの粒子は（被覆状態または無被覆状態にかかわらず）一般的に約１ミクロン乃至２０００ミクロンの一定の平均粒度を有している。一例の好ましい実施形態において、これらの粒子は約１ミクロン乃至３００ミクロンの一定の平均粒度を有する結晶である。また、別の好ましい実施形態においては、上記の粒子は約５０ミクロン乃至２０００ミクロン、好ましくは約５０ミクロン乃至１０００ミクロン、最も好ましくは約１００ミクロン乃至８００ミクロンの一定の平均粒度を有する顆粒またはペレットである。
【００７８】
本発明の成形処理した基質は成形処理により、好ましくは一定の無溶媒型の処理を用いて作成されている。一定の好ましい実施形態において、上記基質は一定の流動可能な材料を含有している。この流動可能な材料は約３７℃乃至約２５０℃の一定温度で流動可能であり、固体または半固体状であり、あるいは、約−１０℃乃至約８０℃の一定温度で一定のゲルを形成できる任意の食用に適している材料とすることができる。一定の好ましい実施形態において、上記の流動可能な材料は１０重量％乃至１００重量％の約１００℃以下、好ましくは約２０℃乃至約１００℃の一定の融点を有する一定の熱可逆性のキャリア、および随意的に約３０重量％までの、例えば、当業界において知られているような種々の可塑剤、ゲル化剤、着色剤、安定化剤、防腐剤等のような種々の補助剤を含有している。さらに、この基質は随意的に約５５重量％までの以下において説明されているような１種類以上の放出改質用の賦形剤を含有することができる。
【００７９】
上記基質が１０重量％乃至１００重量％の約１００℃以下の一定の融点を有する一定の熱可逆性のキャリアを含有している本発明の実施形態において、この低融点の材料は、例えば、種々の熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、低融点の疎水性の材料、熱可塑性のポリマー、熱可塑性のデンプン等を含むことができる。さらに、好ましい低融点の材料は種々の熱可塑性のポリマー、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、低融点の疎水性の材料、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。
【００８０】
上記の成形処理した基質を作成するための適当な熱可逆性のキャリアは一般的に約１１０℃以下の、さらに好ましくは約２０℃乃至約１００℃の一定の融点を有する熱可塑性の材料を含む。無溶媒型の成形処理に適している熱可逆性のキャリアの例は種々の熱可塑性のポリアルカレン・グリコール、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、低融点の疎水性の材料、熱可塑性のポリマー、熱可塑性のデンプン等を含む。さらに、好ましい熱可逆性のキャリアはポリエチレン・グリコールおよびポリエチレン・オキシドを含む。さらに、熱可逆性のキャリアとしての使用に適している熱可塑性のポリアルカレン・グリコールは約１００乃至約２０，０００、例えば、約１００乃至約８，０００、例えば、約１０００乃至約８，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレン・グリコールを含む。また、適当な熱可塑性のポリアルカレン・オキシドは約１００，０００ダルトン乃至約９００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレン・オキシドを含む。また、熱可逆性のキャリアとしての使用に適している低融点の疎水性の材料は種々の脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、および室温で固体の蝋質、チョコレート等のような脂肪含有混合物等を含む。さらに、適当な脂肪の例は、例えば、ココア・バター、水素添加したパーム核油、水素添加した綿実油、水素添加したヒマワリ油、および水素添加したダイズ油等のような種々の水素添加した植物油、および種々の遊離脂肪酸およびこれらの塩類を含む。また、適当な脂肪酸エステルの例は種々のスクロース脂肪酸エステル、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、グリセリル・ベヘネート、グリセリル・パルミトステアレート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・トリステアレート、グリセリル・トリラウリレート、グリセリル・ミリステート、グリコ・ワックス９３２（Glyco Wax-932）、ラウロイル・マクロゴル−３２・グリセリド、およびステアロイル・マクロゴル−３２・グリセリドを含む。また、適当なリン脂質の例はホフファチジル・コリン、ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、およびホスファチジン酸を含む。さらに、適当な蝋質の例はカルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックス等を含む。
【００８１】
一例の好ましい実施形態において、上記基質は当該基質の約３０重量％乃至約７０重量％、例えば、約３５重量％乃至約５０重量％の一定の量で種々のポリカプロラクトン、ポリビニル・アセテート、ポリアルカレン・グリコール、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の低融点の熱可逆性のキャリアを含有している。さらに、この低融点の熱可逆性のポリマーは約１００℃以下の一定の融点を有している。一例のこのような実施形態において、上記基質はさらに一定の補強用のポリマーとして約１５％乃至約２５％の一定の量で一定の熱可塑性のポリエチレン・オキシドを含有している。本発明における使用に適している熱可塑性を有するポリエチレン・オキシドは約１００，０００乃至約９００，０００の一定の分子量を有している。また、別の上記のような実施形態において、上記基質はポリ（エチレン・オキシド）を実質的に全く含んでおらず、例えば、１％以下、または０．１重量％以下のポリ（エチレン・オキシド）を含有している。
【００８２】
上記基質が１００℃以下の一定の融点を有する一定の材料を含有していることが必要でない本発明の別の実施形態においては、この基質の組成は１００℃以下の一定の融点を有する上述した種々の材料のいずれかを含有することができ、この基質の組成はまた、例えば、当業界において知られているような、種々の可塑剤、ゲル化剤、着色剤、安定化剤、防腐剤等のような種々の放出改質用の物質または種々の補助剤等のような別の材料も含有できる。
【００８３】
成形処理により上記の成形処理した基質またはその一部分を作成するための適当な放出改質用の成形可能な賦形剤は種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、不溶性で食用に適している材料、および気孔形成剤を含むがこれらに限定されない。
【００８４】
成形処理により上記の成形処理した基質またはその一部分を作成するための放出改質用の賦形剤としての使用に適している膨潤性で侵食性の親水性の材料は種々の水膨潤性のセルロース誘導体、ポリアルカレン・グリコール、熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、アクリル系ポリマー、ヒドロコロイド、クレー、ゲル化性デンプン、および膨潤性の架橋型ポリマー、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。さらに、適当な水膨潤性のセルロース誘導体の例はカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、架橋型ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースを含む。また、適当なポリアルカレン・グリコールの例はポリエチレン・グリコールを含む。また、適当な熱可塑性ポリアルカレン・オキシドの例はポリ（エチレン・オキシド）を含む。また、適当なアクリル系ポリマーの例はメタクリル酸カリウム・ジビニルベンゼン・コポリマー、ポリメチルメタクリレート、カルボポル（CARBOPOL）（高分子量架橋型アクリル酸の種々のホモポリマーおよびコポリマー）等を含む。また、適当なヒドロコロイドの例は種々のアルギネート、寒天、グアー・ゴム、イナゴマメ・ゴム、カッパ・カラギーナン、イオタ・カラギーナン、タラ、アラビア・ゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン・ゴム、ゲラン・ゴム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビア・ゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサンを含む。また、適当なクレーの例はベントナイト、カオリン、およびラポナイト等のような種々のスメクタイト、マグネシウム・トリシリケート、マグネシウム・アルミニウム・シリケート等、およびこれらの誘導体および混合物を含む。また、適当なゲル化性デンプンの例は種々の酸加水分解デンプン、ナトリウム・デンプン・グリコレート等のような膨潤性デンプン、およびこれらの誘導体を含む。さらに、適当な膨潤性架橋型ポリマーの例は架橋型ポリビニル・ピロリドン、架橋型寒天、および架橋型カルボキシメチルセルロース・ナトリウムを含む。
【００８５】
成形処理により上記の成形処理した基質またはその一部分を作成するための放出改質用の賦形剤として使用することに適しているｐＨ依存性のポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネート、セルロース・アセテート・フタレート等のような種々の腸溶性のセルロース誘導体、セラックおよびゼイン等のような天然樹脂、例えば、ポリビニルアセテート・フタレート等のような腸溶性のアセテート誘導体、および、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（この材料は商品名ユードラジットＳ（EUDRAGIT S）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）、およびポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（この材料は商品名ユードラジットＬ（EUDRAGIT L）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）等のようなポリメタクリレート基材のポリマー等のような種々の腸溶性のアクリレート誘導体、およびこれらの誘導体、塩類、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【００８６】
成形処理により上記の成形処理した基質またはその一部分を作成するための放出改質用の賦形剤として使用することに適している不溶性で食用の材料は種々の非水溶性ポリマー、および低融点の疎水性材料を含む。適当な非水溶性のポリマーの例はエチルセルロース、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・アセテート、ポリカプロラクトン、セルロース・アセテートおよびその種々の誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー等、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。また、適当な低融点の疎水性の材料は種々の脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、および蝋質を含む。さらに、適当な脂肪の例は、例えば、ココア・バター、水素添加したパーム核油、水素添加した綿実油、水素添加したヒマワリ油、および水素添加したダイズ油等のような種々の水素添加した植物油、および種々の遊離脂肪酸およびこれらの塩類を含む。また、適当な脂肪酸エステルの例は種々のスクロース脂肪酸エステル、モノー、ジー、およびトリ−グリセリド、グリセリル・ベヘネート、グリセリル・パルミトステアレート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・トリステアレート、グリセリル・トリラウリレート、グリセリル・ミリステート、グリコ・ワックス９３２（Glyco Wax-932）、ラウロイル・マクロゴル−３２・グリセリド、およびステアロイル・マクロゴル−３２・グリセリドを含む。また、適当なリン脂質の例はホフファチジル・コリン、ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、およびホスファチジン酸を含む。さらに、適当な蝋質の例はカルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質ワックス、およびパラフィン・ワックス、チョコレート等のような脂肪含有混合物等を含む。
【００８７】
成形処理により上記の成形処理した基質またはその一部分を作成するための放出改質用の賦形剤として使用することに適している気孔形成剤は水溶性の種々の有機性および無機質の材料を含む。一例の実施形態において、上記気孔形成剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。適当な水溶性で有機性の材料の例はヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース等のような種々の水溶性のセルロース誘導体、糖類およびデンプン等のような水溶性の炭化水素、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレン・グリコール等のような水溶性のポリマーを含む種々の水溶性のポリマー、および微晶質セルロース等のような非水溶性で膨潤性のポリマーを含む。また、適当な水溶性で無機質の材料の例は塩化ナトリウムおよび塩化カリウム等のような塩類および／またはこれらの混合物を含む。
【００８８】
成形処理により上記の成形処理した基質またはその一部分を作成するための適当な可塑剤はトリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリブチル、グリセリン・ソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、コハク酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブチレート、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、水素添加したヒマシ油、脂肪酸、置換トリグリセリドおよびグリセリド等を含む。
【００８９】
上記の基質は種々の異なる形状にすることができる。例えば、上記基質は一定の立方体、ピラミッド形、角柱等のような一定の多面体の形状にすることができ、あるいは、一定の円錐、円錐台、円筒形、球、円環体等のような一部の非平面状の面を有する一定の空間体の形状を有することも可能である。さらに、特定の実施形態において、上記基質は１個以上の主面部を有している。例えば、特定の実施形態において、上記基質の表面は上方および下方の各金型表面に対して接触することにより形成されている２個の対向している主面部を有している。このような実施形態においては、その基質は一般的にその２個の主面部の間に配置されていて金型の中の側壁部に対する接触により形成されている一定の「腹帯部分（belly-band）」をさらに有することができる。
【００９０】
一例の実施形態において、上記基質は、開示内容が本明細書に参考文献として含まれている、同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４５０号の５７頁乃至６３頁において記載されている方法および装置による熱硬化式の成形処理により作成されている。この実施形態において、上記基質は流動可能な形態の一定の開始材料を一定の成形処理用のチャンバーの中に注入することにより形成されている。この開始材料は好ましくは一定の活性成分および一定の熱硬化性の材料を当該熱硬化性の材料の融点よりも高いがその活性成分の分解温度よりも低い一定の温度において含有している。この開始材料は上記成形処理用のチャンバーの中において冷却されて固化することにより一定の造形された形態になる（すなわち、その金型の形状を有する）。
【００９１】
別の実施形態において、上記基質は、開示内容が本明細書に参考文献として含まれている、同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁乃至５１頁において記載されている方法および装置による熱サイクル式の成形処理により作成されている。この実施形態において、上記基質は流動可能な形態の一定の開始材料を一定の加熱した成形処理用のチャンバーの中に注入することにより形成されている。この開始材料は好ましくは一定の活性成分および一定の熱可塑性の材料を当該熱可塑性の材料の硬化温度よりも高いがその活性成分の分解温度よりも低い一定の温度において含有している。この開始材料は上記成形処理用のチャンバーの中において冷却されて固化することにより一定の造形された形態になる（すなわち、その金型の形状を有する）。
【００９２】
上記の方法によれば、上記の開始材料は流動可能な形態である必要がある。例えば、この開始材料は一定の溶融状態の基質、例えば、一定のポリマー基質の中に懸濁している固体粒子を含むことができる。また、この開始材料は完全に溶融した状態にすることができ、あるいは、一定のペーストの形態にすることも可能である。また、この開始材料は一定の溶融状態の材料の中に溶解している一定の活性成分を含むこともできる。あるいは、この開始材料は一定の溶媒の中に一定の固体を溶解および／または懸濁することにより作成可能であり、この溶媒はその後にその開始材料を成形してからエバポレーションにより除去される。
【００９３】
粒子が上記基質の中に含まれている場合に、これらの粒子は（被覆状態または無被覆状態にかかわらず）一般的に約１ミクロン乃至２０００ミクロンの一定の平均粒度を有している。一例の好ましい実施形態において、これらの粒子は１種類以上の活性成分の結晶であり、その平均の粒度は約１ミクロン乃至３００ミクロンである。また、別の好ましい実施形態においては、上記の粒子は顆粒またはペレットであり、その平均の粒度は約５０ミクロン乃至２０００ミクロン、好ましくは約５０ミクロン乃至１０００ミクロン、最も好ましくは約１００ミクロン乃至８００ミクロンである。
【００９４】
無被覆状態の粒子を用いている本発明の特定の実施形態において、これらの粒子は本明細書において記載されているような活性成分を含有することができ、あるいは、その投薬形態の外観に一定の視覚的な識別能力を与えるために含まれている不活性な粒子にすることもできる。
【００９５】
また、被覆状態の粒子を用いている本発明の特定の実施形態においては、これらの粒子は本明細書において記載されている状態にすることができ、その粒子の被膜は約１０重量％乃至１００重量％（その被膜の重量に基く）の一定の皮膜形成剤、随意的にその被膜の重量に基いて約５０重量％までの一定の皮膜形成剤を含有することができ、さらに随意的に約３０重量％までの種々の可塑剤等のような補助剤または賦形剤を含有できる。また、上記の粒子はコアセルベーション、吹付乾燥処理、および接線スプレー・ローター被覆処理およびボトム・スプレー・ウルスター（wurster）被覆処理を含む流動層被覆処理等のような微小カプセル化（microencapsulation）技法を含む当該技術分野の熟練者において周知である従来的な被覆技法を用いて被覆することが可能である。適当な粒子の被覆方法およびその材料の例は米国特許第５，２８６，４９７号、同第４，８６３，７４２号、同第４，１７３，６２６号、同第４，９８０，１７０号、同第４，９８４，２４０号、同第５，９１２，０１３号、同第６，２７０，８０５号、および同第６，３２２，８１９号において見ることができる。このような被覆処理した粒子は特定の実施形態においてその中に含まれている活性成分の制御または調整された放出を行なうことができる。
【００９６】
粒子の被覆処理のための適当な皮膜形成剤は種々の皮膜形成性の水溶性のポリマー、皮膜形成性のタンパク質、皮膜形成性の非水溶性のポリマー、および皮膜形成性のｐＨ依存性のポリマーを含むがこれらに限定されない。一例の実施形態において、上記粒子の被覆処理用の皮膜形成剤はセルロース・アセテート、アンモニオ・メタクリレート・コポリマーＢ型、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。
【００９７】
粒子の被覆処理のための適当な皮膜形成性で水溶性のポリマーはポリビニルアルコール等のような種々の水溶性のビニル・ポリマー、ヒドロキシプロピル・デンプン、ヒドロキシエチル・デンプン、プルルラン、メチルエチル・デンプン、カルボキシメチル・デンプン、予備ゼラチン化デンプン、および皮膜形成性の変性デンプン等のような水溶性の高分子炭化水素、ヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース（ＨＰＭＣ）、メチル・セルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、およびヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）等のような水膨潤性のセルロース誘導体、メタクリル酸およびメタクリレート・エステルのコポリマー、ポリビニル・アルコールおよびポリエチレン・グリコールのコポリマー、ポリエチレン・オキシドおよびポリビニルピロリドンのコポリマー等のような水溶性のコポリマー、およびこれらの誘導体および組み合わせ物を含む。
【００９８】
適当な皮膜形成性のタンパク質は天然であるか化学的に変性されていてもよく、ゼラチン、ホエー・タンパク質、筋原繊維タンパク質、アルブミン、カゼイン、カゼイン塩およびカゼイン単離物、ダイズ・タンパク質およびダイズ・タンパク質単離物、ゼイン等のような凝固性タンパク質、およびこれらのポリマー、誘導体および混合物を含む。
【００９９】
上記粒子がその粒子の中に含まれている１種類以上の活性成分に対して改質された放出特性を与える実施形態において、適当な皮膜形成剤は種々の皮膜形成性の非水溶性のポリマー、皮膜形成性のｐＨ依存性のポリマー、およびこれらのコポリマーおよび組み合わせ物から選択できる。さらに、上記粒子の被膜が一定の拡散性の膜として機能する特定の実施形態においては、その放出改質用の粒子の被膜は一定の気孔形成剤を含有していることが好ましい。
【０１００】
上記放出改質用の粒子の被膜において使用するための適当な皮膜形成性で非水溶性のポリマーは、例えば、エチルセルロース、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・アセテート、ポリカプロラクトン、セルロース・アセテートおよびその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー等、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【０１０１】
上記放出改質用の粒子の被膜において使用するための適当な皮膜形成性でｐＨ依存性のポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネート、セルロース・アセテート・フタレート等のような腸溶性のセルロース誘導体、セラックおよびゼイン等のような天然樹脂、例えば、ポリビニルアセテート・フタレート、セルロース・アセテート・フタレート、アセトアルデヒド・ジメチルセルロース・アセテート等のような腸溶性のアセテート誘導体、および、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（この材料は商品名ユードラジットＳ（EUDRAGIT S）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）、およびポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（この材料は商品名ユードラジットＬ（EUDRAGIT L）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）等のようなポリメタクリレート基材のポリマー等のような種々の腸溶性のアクリレート誘導体、およびこれらの誘導体、塩類、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【０１０２】
上記放出改質用の粒子の被膜として使用するための適当な気孔形成剤は水溶性の種々の有機性および無機質の材料を含む。一例の実施形態において、上記の気孔形成剤はヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。適当な水溶性で有機性の材料の例はヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース等のような種々の水溶性のセルロース誘導体、糖類およびデンプン等のような水溶性の炭化水素、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレン・グリコール等のような水溶性のポリマーを含む種々の水溶性のポリマー、および微晶質セルロース等のような不溶性で膨潤性のポリマーを含む。また、適当な水溶性の無機材料の例は塩化ナトリウムおよび塩化カリウム等およびこれらの混合物等のような種々の塩類を含む。
【０１０３】
適当な補助剤または賦形剤の例は種々の可塑剤、粘着性除去剤、湿潤剤、界面活性剤、発泡防止剤、着色剤、不透明化剤等を含む。さらに、成形処理により上記のコア、外殻、またはこれらの一部分を作成するための適当な可塑剤はポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、ナタネ油、オリーブ油、およびゴマ油等のような植物油、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、およびジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム等のような界面活性剤、グリセロールのモノ・アセテート、グリセロールのジアセテート、グリセロールのトリアセテート、天然ゴム、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、コハク酸ジブチル、グリセロール・トリブチレート、水素添加ヒマシ油、脂肪酸、置換したトリグリセリドおよびグリセリド等、および／またはこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。一例の実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。また、特定の実施形態において、上記外殻は可塑剤を実質的に含んでおらず、約１％以下の、例えば、約０．０１％以下の可塑剤を含んでいる。
【０１０４】
本発明の特定の特に好ましい実施形態において、上記投薬形態は一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で、さらに好ましくはその投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に実質的に一定の速度で、その中に含まれている１種類以上の活性成分を放出する。このような実施形態においては、その成形処理した基質は一定の拡散性の基質または一定の侵食性の基質として機能できる。さらに、この成形処理した基質がその分散している活性成分が一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で遊離する一定の侵食性の基質として機能する実施形態においては、この成形処理した基質は好ましくは種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、不溶性の食用に適している材料、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の成形可能な賦形剤を含有している。また、上記の成形処理した基質がその中に含まれている活性成分が一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で遊離する一定の拡散性の基質として機能する実施形態においては、この成形処理した基質は好ましくは種々の不溶性の食用に適している材料および気孔形成剤の組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している。あるいは、上記基質が無溶媒型の成形処理により調製される実施形態においては、その熱可逆性のキャリアは溶解して活性成分が遊離できる複数の気孔または通路を形成することにより機能できる。
【０１０５】
本発明の特定の別の好ましい実施形態において、上記投薬形態はその中に含まれている少なくとも第１および第２の活性成分を一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で放出する。特定のこのような実施形態において、その第１および第２の活性成分は異なる改質されていない放出特性を有しているが、この投薬形態は好都合にもその第１および第２の活性成分に対して異なる様式の改質を与えており、この投薬形態からの第１および第２の活性成分の溶解プロファイルは類似している。また、特定の別の上記のような実施形態においては、その投薬形態は好都合にもその第１および第２の活性成分に対して異なる様式の改質を与えており、この投薬形態からの第１および第２の活性成分の溶解プロファイルは実質的に異なっており、例えば、これら第１および第２の活性成分は上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に異なる速度または時間においてその投薬形態からそれぞれ放出される。一定の特に好ましい実施形態において、上記の第１および第２の活性成分は共に上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に実質的に一定の速度でその投薬形態から放出される。
【０１０６】
本発明の特定の別の実施形態において、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、一定の時間遅延が１種類以上の活性成分の少なくとも一部分の放出の前に生じた後にその遅延された放出用の１種類以上の活性成分の持続された放出が続く。このような実施形態においては、上記の時間遅延は上記の成形処理した基質の全部または一部分の溶解により行なわれており、その後の持続された放出は活性成分の粒子における１個以上の被膜により行なわれる。このような実施形態において、その成形処理した基質は好ましくは種々のｐＨ依存性のポリマーから選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している。このような実施形態において、上記粒子の被膜は好ましくは種々の気孔形成剤と不溶性の食用に適している材料との組み合わせ物、膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から選択できる一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【０１０７】
本発明の別の特定の実施形態において、上記投薬形態は第１および第２の活性成分を含有しており、これらの活性成分は同一であっても異なっていてもよく、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の活性成分の持続された放出が生じた後に、上記第２の活性成分の持続された放出がこれに続く。このような実施形態において、上記第１の活性成分の持続された放出は上記成形処理した基質の全部または一部分の制御または調整された溶解により行なわれ、上記第２の活性成分の後続の持続された放出はその活性成分の粒子における１個以上の被膜により行なわれる。このような実施形態においては、上記の成形処理した基質は好ましくは種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、不溶性で食用に適している材料、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している。このような実施形態においては、上記粒子の被膜は好ましくは種々の気孔形成剤と不溶性の食用に適している材料との組み合わせ物、膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から選択できる一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【０１０８】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、上記基質は第１の投与量の活性成分を含有していて、その基質の中に含まれている粒子は第２の投与量の活性成分を含有しており、この第２の活性成分は上記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の投与量の活性成分の即時的な放出が生じた後に、一定の遅れ時間が続き、この遅れ時間の後にさらに上記第２の投与量の活性成分の遅延された放出が続く。このような実施形態においては、上記基質は好ましくは種々の胃腸の流体の中において速やかな溶解を示す種々の材料を含有している。例えば、この即時放出用の１個以上の外殻部分は種々の水溶性または水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤、水溶性または水膨潤性の増粘剤、結晶性および非結晶性の炭化水素から選択される種々の容易に可溶性の材料を含有できる。特定のこのような実施形態において、適当な水溶性または水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤は種々の水膨潤性のセルロース誘導体、熱可塑性のデンプン、ポリアルカレン・グリコール、ポリアルカレン・オキシド、および非晶質の糖硝子質、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。また、特定の別の上記のような実施形態においては、適当な皮膜形成剤は、例えば、種々の水溶性のビニル・ポリマー、水溶性の高分子炭化水素、水膨潤性のセルロース誘導体、および水溶性のコポリマー等のような種々の皮膜形成性の水溶性のポリマー、皮膜形成性のタンパク質、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。また、特定の別の上記のような実施形態においては、適当な増粘剤は種々のゲル化性のポリマーまたはヒドロコロイド、ゲル化性のデンプン、および結晶性の炭化水素、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。さらに、特定の別の上記のような実施形態においては、適当な非結晶性の炭化水素はポリデキストロース、デンプン加水分解産物、および非結晶性の糖アルコール、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。このような実施形態においては、その即時放出用の基質は５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいてＵＳＰ（米国薬局方）様式２（パドル法）による攪拌を伴う３７℃における９００ｍｌの水または０．１規定塩酸、あるいはリン酸塩緩衝溶液の中において３０分以内に破裂するか溶解することによりその被覆処理した粒子から遅延型放出用の活性成分を遊離させることが好ましい。このような実施形態においては、その時間遅延は上記第２の投与量の活性成分を含有している上記粒子における一定の被膜により行なわれる。好ましくは、この遅延型放出用の粒子の被膜は種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、およびｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【０１０９】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、上記基質は第１の投与量の活性成分を含有しており、その基質の中に含まれている粒子は第２の投与量の活性成分を含有しており、この第２の投与量の活性成分は上記第１の投与量の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、上記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の投与量の活性成分の即時的な放出が生じた後に、上記第２の投与量の活性成分の持続された放出が続く。このような実施形態においては、上記基質は好ましくは種々の胃腸の流体の中において速やかな溶解を示す種々の材料を含有している。例えば、この即時放出用の１個以上の外殻部分は種々の水溶性または水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤、水溶性または水膨潤性の増粘剤、結晶性および非結晶性の炭化水素から選択される種々の容易に可溶性の材料を含有できる。特定のこのような実施形態において、適当な水溶性または水膨潤性の熱可塑性の皮膜形成剤は種々の水膨潤性のセルロース誘導体、熱可塑性のデンプン、ポリアルカレン・グリコール、ポリアルカレン・オキシド、および非晶質の糖硝子質、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。また、特定の別の上記のような実施形態においては、適当な皮膜形成剤は、例えば、種々の水溶性のビニル・ポリマー、水溶性の高分子炭化水素、水膨潤性のセルロース誘導体、および水溶性のコポリマー等のような種々の皮膜形成性の水溶性のポリマー、皮膜形成性のタンパク質、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。また、特定の別の上記のような実施形態においては、適当な増粘剤は種々のゲル化性のポリマーまたはヒドロコロイド、ゲル化性のデンプン、および結晶性の炭化水素から選択できる。さらに、特定の別の上記のような実施形態においては、適当な非結晶性の炭化水素はポリデキストロース、デンプン加水分解産物、および非結晶性の糖アルコールから選択できる。このような実施形態においては、その即時放出用の基質は５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいてＵＳＰ様式２（パドル法）による攪拌を伴う３７℃における９００ｍｌの水または０．１規定塩酸、あるいはリン酸塩緩衝溶液の中において３０分以内に破裂するか溶解することによりその被覆処理した粒子から遅延型放出用の活性成分を遊離させることが好ましい。このような実施形態においては、その持続された放出は上記第２の投与量の活性成分を含有している上記粒子における一定の被膜により行なわれる。好ましくは、この持続型放出用の粒子の被膜は種々の気孔形成剤と不溶性の食用に適している材料との組み合わせ物、膨潤性で侵食性の親水性の材料、およびｐＨ依存性のポリマーから選択できる一定の放出改質用の賦形剤を含有している。
【０１１０】
好ましくは、本発明の成形処理した基質は、本明細書において記載されている方法に従って、上記の流動可能な材料を一定のオリフィスを通して一定の金型キャビティの中に注入した後に、この流動可能な材料を固化することにより作成される。上記の投薬形態が粒子を含む一例のこのような実施形態においては、上記オリフィスはその粒子の直径よりも大きな、例えば、約１０００ミクロン乃至約４０００ミクロン、例えば、約２０００ミクロン乃至約３０００ミクロンの一定の直径を有している。特定の上記のような実施形態においては、上記粒子は上記基質の材料中における一定の流動可能なスラリーまたは懸濁液の形態で金型キャビティの中に導入される。この流動可能なスラリーまたは懸濁液は圧力下において上記オリフィスを通して導入できる。一例の実施形態において、上記金型組立体はその注入場所において一定の弁を有していなくてもよい。また、別の実施形態において、上記金型組立体はその閉鎖時に上記粒子を押しつぶさない一定の弾性プラグ様式の弁を有することができる。
【０１１１】
都合の良いことに、上記の方法は本発明の改質した放出用の成形処理した基質システムを調製するための一定の用途の広い費用効果の高い方法を提供している。また、都合の良いことに、本発明の方法は比較的に低い処理温度において実行可能であり、種々の低融点の活性成分、熱に不安定な活性成分、および被覆処理した粒子の上記成形処理した基質の投薬形態内への組み込みを可能にしている。さらに、都合の良いことに、本発明の種々の方法および材料の組み合わせにより、比較的に多量の活性成分の上記成形処理した基質の投薬形態内への組み込みが可能になり、透明、半透明、または半透過性の基質を伴う独特の優雅な投薬形態の製造が可能になる。
【０１１２】
本発明の特定の実施形態において、上記外殻は上記投薬形態の摂取時に実質的に即時に放出される活性成分を含有している。これらの実施形態においては、その外殻は好ましくは胃腸の各流体の中において速やかな溶解を示す材料を含有している。
【０１１３】
特定の別の実施形態において、上記外殻は一定の拡散性の膜として機能し、この膜は種々の流体が上記投薬形態の中に入ることを可能にし、溶解した活性成分が一定の持続された、延長された、延期されたまたは遅らされた様式で放出することを可能にする複数の気孔を含んでいる。これらの実施形態においては、その下層のコアからの活性成分の放出速度はその外殻における合計の気孔の面積、気孔経路の長さ、および活性成分の溶解性および拡散性（さらに、上記コア部分自体からの活性成分の放出速度）により決まる。上記外殻が一定の拡散性の膜として機能する好ましい実施形態において、その投薬形態からの活性成分の放出は制御または調整された、延期された、持続されたまたは延長された状態として説明することができる。これらの実施形態においては、その外殻からの活性成分の溶解に対する影響はゼロ次、一次、または時間の平方根の速度論に従うと考えられる。特定のこのような実施形態において、その拡散性の膜の外殻部分は好ましくは一定の気孔形成剤と、例えば、一定の皮膜形成性の非水溶性のポリマー等のような一定の不溶性で食用に適している材料との一定の組み合わせ物等のような一定の放出改質用の賦形剤を含有している。あるいは、上記外殻が無溶媒型の成形処理により調製されている上記のような実施形態においては、上記熱可逆性のキャリアは溶解して活性成分が遊離することを可能にする複数の気孔または通路を形成することにより機能できる。
【０１１４】
特定の別の実施形態において、上記外殻は当該外殻の中に分散している活性成分がその外殻の表面における連続的な層の溶解により遊離する一定の侵食性の基質として機能する。これらの実施形態においては、その活性成分の放出の速度は上記外殻における基質材料の溶解速度に依存する。表面の侵食を行なうための特に有用な基質材料は最初に液体を吸収して、溶解する前に膨潤および／またはゲル化する材料を含む。特定のこのような実施形態において、この侵食性の基質の外殻は好ましくは一定の膨潤性で侵食性の親水性の材料を含有している。
【０１１５】
特定の別の実施形態において、上記外殻はその下層のコアまたはコア部分の中に含まれている一定の活性成分のその外殻を通過する放出を阻止するための一定のバリアとして機能する。このような実施形態においては、その活性成分は一般的に上記バリアの外殻部分により被覆されていないコアの一定の部分から放出される。このような実施形態は好都合にもその活性成分の放出のための表面積の調整を可能にしている。特定の実施形態において、例えば、活性成分の放出のための表面積は経時的に実質的に一定に維持できる。特定の好ましい実施形態において、少なくとも１種類の活性成分の放出は実質的にゼロ次の速度論に従う。また、特定のこのような実施形態においては、上記バリアの外殻部分は好ましくは、例えば、一定の非水溶性のポリマー等のような一定の非水溶性の材料を含有している。
【０１１６】
特定の別の実施形態において、上記外殻は上記のコアまたはその一部分の中に含まれている一定の活性成分の放出を遅延するための一定の遅延型放出用の被膜として機能する。これらの実施形態においては、その活性成分の放出の開始に対する遅れ時間はその外殻の侵食またはその外殻の拡散、またはこれらの一定の組み合わせにより左右されると考えられる。特定のこのような実施形態において、その侵食性の基質の外殻は好ましくは一定の膨潤性で侵食性の親水性の材料を含有している。
【０１１７】
上記外殻が上記コアまたはその外殻部分の中に含まれている一定の活性成分の放出を改質するように機能する実施形態において、その外殻部分の厚さはその投薬形態の放出特性において重要である。好都合にも、本発明の投薬形態はその外殻の厚さにおいて正確な制御または調整を伴って作成することができる。上記外殻が上記コアまたはその外殻の中に含まれている一定の活性成分の放出を改質するように機能する一定の好ましい実施形態において、その外殻は本明細書において記載されている熱サイクル式または熱硬化式の射出成形の方法および装置により作成される。
【０１１８】
本発明の外殻は一定の無溶媒型の処理または一定の溶媒型の処理による成形処理により調製可能であり、その用いる方法に応じて、一般的にその外殻に種々の所望の特性を与えるために有用である種々の賦形剤を含有している。さらに、この外殻は随意的に１種類以上の活性成分も含有できる。
【０１１９】
上記外殻が一定の無溶媒型の成形処理により調製されている実施形態において、この外殻は一般的に少なくとも約３０重量％、例えば、少なくとも約４５重量％の一定の熱可逆性のキャリアを含有している。さらに、この外殻は随意的に約５５重量％までの一定の放出改質用の賦形剤を含有できる。また、この外殻は随意的にさらに合計で約３０重量％までの種々の可塑剤、補助剤および賦形剤を含有できる。さらに、上記外殻が無溶媒型の成形処理により調製されていて、一定の下層のコア部分からの１種類以上の活性成分の放出を遅延するように機能する特定の実施形態において、その放出改質用の賦形剤は好ましくは種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料から選択される。
【０１２０】
上記外殻が一定の無溶媒型の成形処理により調製されている実施形態において、この外殻は一般的に約２００ミクロン乃至約４０００ミクロン、例えば、約３００ミクロン乃至約２０００ミクロンの一定の厚さを有している。
【０１２１】
上記外殻が一定の無溶媒型の成形処理により調製されている実施形態において、その流動可能な開始材料は完全に溶融していてもよく、一定のペーストの形態であってもよい。また、この開始材料は一定の溶融した材料の中に溶けている一定の活性成分を含有できる。このような開始材料を構成する種々の成分は好ましくは一緒に混合されて、上記熱可逆性のキャリアの溶融温度よりも高い一定の温度に加熱されることにより流動可能な開始材料を形成する。
【０１２２】
上記外殻が一定の溶媒型の成形処理により調製されている実施形態において、この外殻は一般的に少なくとも約１０重量％、例えば、少なくとも約１２重量％または少なくとも約１５重量％または少なくとも約２０重量％または少なくとも約２５重量％の一定の皮膜形成剤を含有している。この場合に、溶媒型の成形により処理した外殻は随意的にさらに約５５重量％までの一定の放出改質用の賦形剤を含有できる。また、この溶媒型の成形により処理した外殻は随意的にさらに合計で約３０重量％までの種々の可塑剤、補助剤、および賦形剤も含有できる。さらに、上記外殻が一定の溶媒型の成形処理により調製されている実施形態において、この外殻は一般的に約８００ミクロン以下の、例えば、約１００ミクロン乃至６００ミクロン、例えば、約１５０ミクロン乃至約４００ミクロンの一定の厚さを有している。
【０１２３】
上記外殻が一定の溶媒型の成形処理により調製されている実施形態において、その流動可能な開始材料は一定の固形物を一定の溶媒の中に溶解および／または懸濁することにより作成できる。その後、この溶媒はその開始材料を成形処理した後にこの開始材料からエバポレーションにより除去される。このような開始材料を構成する種々の成分は好ましくは一緒に混合されて、随意的に上記の皮膜形成剤および随意的な別の成分を分散するために加熱されることにより流動可能な材料を形成する。
【０１２４】
上記外殻の１個以上の部分の合計の重量は好ましくは上記コアの重量の約２０％乃至約４００％である。この外殻の１個以上の部分が一定の無溶媒型の成形処理により調製されている実施形態において、その外殻の１個以上の部分の合計の重量は一般的に上記コアの重量の約５０％乃至約４００％、例えば、約７５％乃至約４００％、または約１００％乃至約２００％である。また、上記外殻の１個以上の部分が一定の溶媒型の成形処理により調製されている実施形態においては、その外殻の１個以上の部分の合計の重量は一般的に上記コアの重量の約２０％乃至約１００％である。
【０１２５】
無溶媒型の成形処理により上記外殻を調製するための適当な熱可逆性のキャリアは一般的に約１１０℃以下の、例えば、約２０℃乃至約１００℃の一定の融点を有している。また、無溶媒型の成形処理により上記外殻を調製するための適当な熱可逆性のキャリアは無溶媒型の成形処理により上記のコアを調製するための本明細書において記載されている熱可逆性のキャリアから選択できる。さらに、無溶媒型の成形処理により上記外殻を調製するための特に好ましい熱可逆性のキャリアはポリエチレン・グリコール、熱可塑性のポリエチレン・オキシド、セラック、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。
【０１２６】
無溶媒型または溶媒型の成形処理により上記外殻部分を作成するための適当な放出改質用の物質は種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、皮膜形成剤、ｐＨ依存性のポリマー、および気孔形成剤を含むがこれらに限定されない。
【０１２７】
無溶媒型または溶媒型の成形処理により上記外殻を作成するための適当な可塑剤はポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、ナタネ油、オリーブ油、およびゴマ油等のような種々の植物油、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、およびジオクチル・スルホコハク酸ナトリウム等のような界面活性剤、グリセロールのモノ・アセテート、グリセロールのジアセテート、グリセロールのトリアセテート、天然ゴム、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、コハク酸ジブチル、グリセロール・トリブチレート、水素添加ヒマシ油、脂肪酸、置換したトリグリセリドおよびグリセリド等、および／またはこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。一例の実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。また、特定の実施形態において、上記外殻は可塑剤を実質的に含んでおらず、約１％以下の、例えば、約０．０１％以下の可塑剤を含んでいる。
【０１２８】
無溶媒型または溶媒型の成形処理により上記外殻を作成するための適当な補助材および賦形剤は、例えば、セラック等のような二次的な皮膜形成剤、例えば、架橋型カルボキシメチルセルロース、架橋型ポリビニルピロリドン、ナトリウム・デンプン・グリコレート等のような二次的なゲル化剤、ならびに種々の防腐剤、アスパルテーム、アセスルファーム・カリウム、スクラロース、およびサッカリン等のような高効力甘味料、香味料、酸化防止剤、界面活性剤、および着色剤等を含み、これらの多くの例が当業界において知られている。
【０１２９】
溶媒型の成形処理により上記外殻を調製するための適当な皮膜形成剤は種々の皮膜形成性の水溶性のポリマー、皮膜形成性のタンパク質、皮膜形成性の非水溶性のポリマー、および皮膜形成性のｐＨ依存性のポリマーを含むがこれらに限定されない。一例の実施形態において、成形処理により上記外殻またはその一部分を作成するための皮膜形成剤はセルロース・アセテート、アンモニオ・メタクリレート・コポリマーＢ型、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物から選択できる。
【０１３０】
適当な皮膜形成性で水溶性のポリマーはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）等のような種々の水溶性のビニル・ポリマー、ヒドロキシプロピル・デンプン、ヒドロキシエチル・デンプン、プルルラン、メチルエチル・デンプン、カルボキシメチル・デンプン、予備ゼラチン化デンプン、および皮膜形成性の変性デンプン等のような水溶性の高分子炭化水素、ヒドロキシプロピル・セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース（ＨＰＭＣ）、メチル・セルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、およびヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）等のような水膨潤性のセルロース誘導体、メタクリル酸およびメタクリレート・エステルのコポリマー、ポリビニル・アルコールおよびポリエチレン・グリコールのコポリマー、ポリエチレン・オキシドおよびポリビニルピロリドンのコポリマー等のような水溶性のコポリマー、およびこれらの誘導体および組み合わせ物を含む。
【０１３１】
適当な皮膜形成性のタンパク質は天然であるか化学的に変性されていてもよく、ゼラチン、ホエー・タンパク質、筋原繊維タンパク質、アルブミン、カゼイン、カゼイン塩およびカゼイン単離物、ダイズ・タンパク質およびダイズ・タンパク質単離物、ゼイン等のような凝固性タンパク質、およびこれらのポリマー、誘導体および混合物を含む。
【０１３２】
適当な皮膜形成性で非水溶性のポリマーは、例えば、エチルセルロース、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・アセテート、ポリカプロラクトン、セルロース・アセテートおよびその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー等、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【０１３３】
適当な皮膜形成性でｐＨ依存性のポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネート、セルロース・アセテート・フタレート等のような腸溶性のセルロース誘導体、セラックおよびゼイン等のような天然樹脂、例えば、ポリビニルアセテート・フタレート、セルロース・アセテート・フタレート、アセトアルデヒド・ジメチルセルロース・アセテート等のような腸溶性のアセテート誘導体、および、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（この材料は商品名ユードラジットＳ（EUDRAGIT S）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）、およびポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（この材料は商品名ユードラジットＬ（EUDRAGIT L）としてローム・ファーマ・ＧｍｂＨ社（Rohm Pharma GmbH）から市場において入手可能）等のようなポリメタクリレート基材のポリマー等のような種々の腸溶性のアクリレート誘導体、およびこれらの誘導体、塩類、コポリマー、および組み合わせ物を含む。
【０１３４】
一定の熱可塑性の皮膜形成性で水溶性のポリマーとして使用するために適している一例のヒドロキシプロピルメチルセルロース化合物はＨＰＭＣ２９１０であり、この化合物は約１．９の一定の置換度および０．２３の一定のヒドロキシプロピルのモル置換度を有していて、この化合物の全重量に基いて、約２９％乃至約３０％のメトキシ基および約７％乃至約１２％のヒドロキシプロピル基を含む一定のセルロース・エーテルである。このＨＰＭＣ２９１０は商品名をメトセルＥ（METHOCEL E.）メトセルＥ５（METHOCEL E5）としてダウ・ケミカル・カンパニー社（Dow Chemical Company）から市場において入手可能であり、この材料は本発明において使用することに適しているＨＰＭＣ−２９１０の一例の品級であり、ウッベローデ（Ubbelohde）粘度計により決定した場合に一定の２％水溶液中において２０℃で約４ｃｐｓ乃至６ｃｐｓ（４ミリパスカル乃至６ミリパスカル−秒）の一定の粘度を有している。同様に、本発明において使用することに適しているＨＰＭＣ−２９１０の別の品級であるメトセルＥ６（METHOCEL E6）はウッベローデ（Ubbelohde）粘度計により決定した場合に一定の２％水溶液中において２０℃で約５ｃｐｓ乃至７ｃｐｓ（５ミリパスカル乃至７ミリパスカル−秒）の一定の粘度を有している。また、本発明において使用することに適しているＨＰＭＣ−２９１０の別の品級であるメトセルＥ１５（METHOCEL E15）はウッベローデ（Ubbelohde）粘度計により決定した場合に一定の２％水溶液中において２０℃で約１５０００ｃｐｓ（１５ミリパスカル−秒）の一定の粘度を有している。本明細書において用いられているように、「置換度（degree of substitution）」は一定の無水グルコース環に結合している置換基の平均数を意味し、「ヒドロキシプロピルのモル置換度（hydroxypropyl molar substitution）」は１モルあたりの無水グルコースにおけるヒドロキシプロピルのモル数を意味する。
【０１３５】
一例の適当なポリビニル・アルコールおよびポリエチレン・グリコール・コポリマーは商品名をコリコートＩＲ（KOLLICOAT IR）としてＢＡＳＦコーポレーション社（BASF Corporation）から市場において入手可能である。
【０１３６】
本明細書において用いられているように、「変性デンプン（modified starches）」は架橋処理により変性されていているか、改善された安定性または最適化された性能のために化学的に変性されているか、あるいは改善された溶解特性または最適化された性能のために物理的に変性されている種々のデンプンを含む。化学的に変性したデンプンの例は当業界において周知であり、一般的にそのヒドロキシル基の一部がエステルまたはエーテルの基のいずれかにより置換されるように化学的に処理されている種々のデンプンを含む。上記の架橋（処理）は、本明細書において用いられているように、隣接している各デンプン分子における２個のヒドロキシル基が化学的に連結する場合に種々の変性デンプン内において生じることができる。また、本明細書において用いられているように、「予備ゼラチン化したデンプン（pre-gelatinized starches）」または「インスタント化したデンプン（instantized starches）」は予備湿潤化した後に乾燥してそれぞれの冷温水における溶解度が高められている種々の変性デンプンを意味する。適当な変性デンプンは、例えば、Ａ．Ｅ．スタレイ・マニュファクチュアリング・カンパニー社（A.E. Staley Manufacturing Company）、およびナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー社（National Starch & Chemical Company）等のような幾つかの供給元から市場において入手可能である。一例の適当な皮膜形成性の変性デンプンは商品名をピュアリテイ・ガム（PURITY GUM）およびフィルムセット（FILMSET）として上記のナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー社（National Starch & Chemical Company）から市場において入手可能な予備ゼラチン化した蝋質のメイズ誘導体のデンプン、およびこれらの誘導体、コポリマー、および混合物を含む。また、このような蝋質のメイズ・デンプンは一般的に、このデンプンの全重量に基いて、約０％乃至約１８％のアミロースおよび約１００％乃至約８８％のアミロペクチンを含有している。
【０１３７】
別の適当な皮膜形成性の変性デンプンはヒドロキシプロピル化したデンプンを含み、この場合に、このデンプンにおけるヒドロキシル基の一部が、通常においてプロピレン・オキシドによる処理により、ヒドロキシプロピル基によりエーテル化されている。このような皮膜形成性を有する一例の適当なヒドロキシプロピル・デンプンが商品名をピュア−コートＢ７９０（PURE-COTE B790）としてグレイン・プロセシング・カンパニー社（Grain Processing Company）から入手可能である。
【０１３８】
上記皮膜形成剤として使用するために適当なタピオカ・デキストリンは商品名をクリスタル・ガム（CRYSTAL GUM）またはＫ−４４８４としてナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー社（National Starch & Chemical Company）から入手可能な材料、および商品名をピュアリテイ・ガム４０（PURITY GUM 40）としてナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（National Starch & Chemical）から入手可能なタピオカから誘導されている変性した食品用デンプン等のような上記材料の誘導体、およびこれらのコポリマーおよび混合物を含む。
【０１３９】
一定の好ましい実施形態において、上記外殻は内容全体が本明細書に参考文献として含まれている同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の２７頁乃至５１頁および５７頁乃至６３頁において記載されている成形処理の方法および装置により調製されている。
【０１４０】
本発明の一定の好ましい実施形態において、上記外殻は開示内容が本明細書に参考文献として含まれている同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁乃至５１頁において記載されている熱サイクル式の方法および装置により一定の流動可能な材料の形態で上記コアに供給される。この実施形態において、上記外殻は上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号における図３において示されている一般的な構成を有する熱サイクル式の成形モジュールを用いて供給されている。この熱サイクル式の成形モジュール２００は周囲に複数の成形ユニット２０４が配置されている一定のローター２０２を備えている。さらに、この熱サイクル式の成形モジュールは上記外殻の流動可能な材料を保持するための一定の貯蔵器２０６（上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号における図４を参照されたい）を備えている。加えて、この熱サイクル式の成形モジュールはその金型ユニットを速やかに加熱および冷却するための一定の温度制御システムを備えている。さらに、図５５および図５６はこのような一定の温度制御システム６００を示している。
【０１４１】
上記熱サイクル式の成形モジュールは好ましくは、一連の成形ユニット２０４を備えている、上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号における図２８Ａにおいて示されている様式である。この成形ユニット２０４はさらに図２８Ｃにおいて示されているような上方金型組立体２１４、回転可能な中央金型組立体２１２および下方金型組立体２１０を有している。各コアがそれぞれの金型組立体に連続的に移されて、これらの組立体がそれぞれのコアの上に閉じる。さらに、上記貯蔵器２０６の中に一定の流動可能な状態に加熱されている上記外殻の流動可能な材料が上記の閉じた金型組立体により形成されているそれぞれの金型キャビティの中に注入される。その後、この外殻の流動可能な材料の温度が低下して、その外殻を硬化する。次に、各金型組立体が開いて、それぞれの被覆処理されたコアが取り出される。一例の特定の実施形態において、上記の被覆処理は二工程で行なわれており、上記コアのそれぞれ半分が上記中央金型組立体の回転により上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図４８Ｂのフロー図において示されているように別々に被覆処理される。
【０１４２】
本発明の一定の好ましい実施形態において、上記外殻は上記コアを完全に囲っている。
【０１４３】
本発明の特定の実施形態において、上記投薬形態の中に含まれている少なくとも１種類の活性成分は一定の遅延された爆発的な放出プロファイルを示す。この「遅延された爆発的な放出プロファイル（delayed burst release profile）」は上記投薬形態からのその特定の活性成分の放出が一定の患者による摂取後に所定の時間にわたり遅延されて、この遅延期間（「遅れ時間（lag time）」の後にその活性成分の即時の（速やかな）放出が続くことを意味する。本発明の少なくとも１個の外殻部分はこの遅延期間を与えて、このような一定の遅延された爆発的な放出の様式で放出されることが目的の活性成分を実質的に全く含まないことが好ましい。このような実施形態においては、上記の遅延された爆発的な放出用の活性成分は一般的にその対応している下層のコア部分の中に含まれている。さらに、このような実施形態においては、そのコア部分は圧縮または成形処理により調製可能であり、当業界において知られているように、即時放出のために配合されているので、このコアは一定の溶媒との接触時に速やかに溶解する。このような実施形態において、そのコア部分は好ましくは一定の崩壊剤を含有しており、さらに随意的に種々の水溶性または低融点の材料から選択される充填剤または熱可塑性の材料、および種々の界面活性剤または湿潤剤等のような付加的な賦形剤を含有している。さらに、このような実施形態においては、上記の爆発的な放出用の活性成分の一定の遅延期間の経過後における溶解はその活性成分を含有している種々の即時放出用の錠剤に関するＵＳＰの仕様を満たしている。例えば、アセトアミノフェンの錠剤の場合に、このＵＳＰ２４はｐＨ５．８のリン酸塩緩衝液中において、５０ｒｐｍでＵＳＰの装置２（パドル）を用いた場合に、一定の投薬形態中に含まれているアセトアミノフェンの内の少なくとも８０％が投薬後の３０分以内にその投薬形態から放出されることを条件として指定しており、イブプロフェンの錠剤の場合には、上記ＵＳＰ２４はｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中において、５０ｒｐｍでＵＰＳの装置２（パドル）を用いた場合に、一定の投薬形態中に含まれているイブプロフェンの内の少なくとも８０％が投薬後の６０分以内にその投薬形態から放出されることを条件として指定している。これについては、ＵＳＰ２４，２０００年版，ｐ．１９−２０および８５６，（１９９９年）を参照されたい。
【０１４４】
本発明の別の特定の実施形態において、上記投薬形態の中に含まれている少なくとも１種類の活性成分は一定の遅延した持続型の放出プロファイルを示す。この「遅延した後に持続した放出プロファイル（delayed then sustained release profile）」は投薬形態からの特定の活性成分の放出が患者による摂取後の所定時間にわたり遅延され、この遅延期間（「遅れの時間（lag time）」の後に持続された（延期された、延長された、または遅らされた）活性成分の放出が続くことを意味している。この場合に、本発明の少なくとも１個の外殻部分は上記の遅延期間を与えて、好ましくは一定の遅延された後に持続される様式で放出される活性成分を実質的に全く含まない。このような実施形態において、この遅延された後に持続される放出用の活性成分は好ましくはその対応している下層のコア部分の中に含まれている。さらに、このような実施形態においては、そのコア部分は、例えば、一定の侵食性の基質または一定の拡散性の基質、または一定の浸透圧式のポンプとして機能できる。さらに、上記コア部分がその活性成分が一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で遊離する一定の拡散性の基質として機能する場合の実施形態において、そのコア部分は好ましくは種々の不溶性で食用に適する材料および気孔形成剤の組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している。あるいは、上記コア部分が成形処理により調製されている実施形態においては、その熱可逆性のキャリアは溶解してその活性成分が遊離できる気孔または通路を形成することにより機能できる。また、上記コア部分がその分散している活性成分が一定の持続された、延長された、延期された、または遅らされた様式で遊離する一定の侵食性の基質として機能する実施形態においては、そのコア部分は好ましくは種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、およびこれらの組み合わせ物から選択される一定の放出改質用の圧縮可能なまたは成形可能な賦形剤を含有している。
【０１４５】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、上記投薬形態は第１および第２の活性成分を含有しており、これらは同一であっても異なっていてもよく、この投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の活性成分の遅延された放出が生じた後に上記第２の活性成分の持続された放出が続く。
【０１４６】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、上記外殻は第１の活性成分を含有しており、上記コアは第２の活性成分を（例えば、上記の基質または被覆状態または無被覆状態の粒子またはこれらの一定の組み合わせ物の中に）含有しており、この第２の活性成分は上記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、この投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に上記第２の活性成分の遅延された放出が続く。
【０１４７】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、上記外殻は第１の活性成分を含有しており、上記コアは第２の活性成分を（例えば、上記の基質または被覆状態または無被覆状態の粒子またはこれらの一定の組み合わせ物の中に）含有しており、この第２の活性成分は上記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよく、この投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、上記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に上記第２の活性成分の持続された放出が続く。
【０１４８】
本発明の一例の実施形態において、本発明のコアまたは基質または外殻は、一定の無溶媒型の成形処理により調製されているか、あるいは、一定の溶媒型の成形処理により調製されているかによらず、０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの一定の直径を有する気孔を実質的に全く含まない。本明細書において用いられているように、この「実質的に全く含まない（substantially free）」は上記外殻の１個以上の部分が０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの気孔の直径範囲内において約０．０２ｃｃ／ｇ以下、好ましくは約０．０１ｃｃ／ｇ以下、さらに好ましくは約０．００５ｃｃ／ｇ以下の一定の気孔容積を有していることを意味する。これに対して、一般的な圧縮処理した材料は上記の直径範囲内において約０．０２ｃｃ／ｇよりも大きな気孔容積を有している。また、本発明の別の実施形態において、上記コアは一定の成形処理したコアであり、このコアまたはコア部分は０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの一定の直径を有する気孔を実質的に全く含まない。
【０１４９】
上記の気孔容積、気孔の直径および密度は一定のクオンタクロム・インストルメンツ・ポアマスター６０（Quantachrome Instruments PoreMaster 60）マーキュリー・イントルージョン・ポロシメーターおよび「ポロウイン（Porowin）」として知られている付属のコンピュータ・ソフトウェア・プログラムを用いて決定できる。さらに、この手順がクオンタクロム・インストルメンツ・ポアマスター・オペレーショナル・マニュアル（Quantachrome Instruments PoreMaster Operational Manual）において詳細に記載されている。このポアマスターは一定の非湿潤性の液体（水銀）の強制的な侵入により一定の固体または粉末における気孔容積および気孔の直径の両方を決定し、この方法は一定のサンプル・セル（ペネトロメーター）の中におけるサンプルの排気、水銀により上記セルを充たしてその水銀によりサンプルを囲む処理、（ｉ）圧縮空気（最大で５０ｐｓｉまで）、および（ｉｉ）一定の液圧式（油圧式）の圧力発生装置（最大で６００００ｐｓｉまで）により上記のサンプル・セルに圧力を加える処理を含む。この侵入した容積は水銀が加えられる圧力によりサンプルの外側からその気孔の中に移動する時のキャパシタンスの変化により測定される。さらに、上記の侵入を生じている対応する気孔の大きさの直径（ｄ）がいわゆる「ウォッシュバーンの式（Washburn Equation）」すなわちｄ＝（４γ（ｃｏｓθ）／Ｐ）により直接的に計算され、この場合に、γは液体の水銀の表面張力であり、θは水銀とサンプルの表面との間の接触角度であり、Ｐは加えられる圧力である。
【０１５０】
気孔容積測定のために使用した装置
（１）クオンタクロム・インストルメンツ・ポアマスター６０（Quantachrome Instruments PoreMaster 60）
（２）０．０００１ｇまで秤量可能なアナリテイカル・バランス（Analytical Balance）
（３）デシケーター
【０１５１】
測定のために使用した試薬
（１）高純度窒素
（２）３回蒸留した水銀
（３）高圧流体（シェル・ケミカル社（Shell Chemical Co.）から入手可能なディラＡＸ（Dila AX））
（４）液体窒素（Ｈｇ蒸気の冷温トラップ用）
（５）各サンプル・セルの浄化用のイソプロパノールまたはメタノール
（６）セルの浄化用の液体洗浄剤
【０１５２】
手順
各サンプルを分析するまでそれぞれ密封した包装の中かデシケーターの中に収容した状態に維持した。真空ポンプをオン（始動）にして、水銀蒸気冷温トラップを液体窒素により充たし、圧縮ガスの供給を５５ｐｓｉに調整してから、上記の器具をオンにして少なくとも３０分間の一定のウォーム・アップ時間にわたり放置する。空のペネトロメーター・セルをその器具のマニュアルに記載されている通りに組み立ててその重量を記録する。その後、このセルを低圧ステーションの中に設置して「排気および充填のみ（evacuation and fill only）」を上記の分析メニューから選択し、以下の設定を採用する。
微細排気時間：１分
微細排気速度：１０
粗排気時間：５分
【０１５３】
その後、上記セル（水銀により充たされている）を取り出してして秤量する。その後、このセルを水銀溜めの中に空けて、各サンプルからの２個の錠剤をセルの中に入れて、このセルを再び組み立てる。その後、このセルおよびサンプルの重量を記録する。その後、このセルを低圧ステーションの中に設置して、低圧オプションをメニューから選択し、以下のパラメーターを設定する。
モード：低圧
微細排気速度：１０
微細排気限度：２００μＨｇ
粗排気時間：１０分
充填圧力：接触＋０．１
最大圧力：５０
方向：侵入および押出
反復数：０
水銀接触角度：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１５４】
その後、データ取得を始める。圧力対侵入した累積容積のプロットをスクリーン上に表示する。低圧分析を完了した後に、上記セルを低圧ステーションから取り出して再び秤量する。この水銀の上方の空間を油圧オイルにより充たして、このセルを組み立ててから高圧キャビティの中に設置する。以下の設定を用いる。
モード：固定速度
モーター速度：５
開始圧力：２０
終了時圧力：６０，０００
方向：侵入および押出
反復数：０
オイル充填長さ：５
水銀接触角度：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１５５】
その後、データ取得を始めて、圧力対侵入した容積の図表プロットをスクリーン上に表示する。高圧の処理が完了した後に、同一サンプルの低圧および高圧のデータ・ファイルを併合する。
【０１５６】
本発明は以下の実施例により説明されているが、これらの実施例はあらゆる点において本発明を限定することを目的としていない。
【０１５７】
実施例１
種々の外殻を伴う成形処理したコアを有する本発明による種々の投薬形態を以下のように作成した。
【０１５８】
上記の成形処理したコア（実施例１Ａ）を以下の成分により作成した。
【表１】

【０１５９】
処理工程：一定のビーカーを水温が７０℃に設定されている一定の水槽（レット・デジ−ビスク（Ret digi-visc）、アンタル−デイレクト（Antal-Direct）、ウエイン、ペンシルバニア州）の中に水没させた。次に、ポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）３３５０を上記のビーカーに加えて、全てのＰＥＧが溶融するまで一定のスパチュラにより混合した。その後、セラック・パウダーを一定の４０番メッシュのスクリーンによりふるいにかけてから、上記の溶融したＰＥＧに加えて、全ての粉末が分散するまで混合した。次に、クロスカルメロース・ナトリウムを加えてから、さらに２分間にわたり混合した。その後、塩酸プソイドエフェドリンの結晶を加えてから、さらに５分間にわたり混合した。その後、この溶融状態の混合物の５７０ｍｇ乃至６１０ｍｇを一定の丸形で凹面状の下方パンチおよびダイのユニット（０．４３７５インチの直径）に加えて、この装置をその上方パンチに対して手動により結合して一定の成形処理した錠剤の投薬形態を形成した。その後、この成形処理した投薬形態を上記ダイから取り出した。
【０１６０】
種々の外殻（実施例１Ｂ）を以下の成分により作成した。
【表２】

【０１６１】
処理工程：一定のビーカーを水温が７０℃に設定されている一定の水槽（レット・デジ−ビスク（Ret digi-visc）、アンタル−デイレクト（Antal-Direct）、ウエイン、ペンシルバニア州）の中に水没させた。次に、ポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）３３５０を上記のビーカーに加えて、全てのＰＥＧが溶融するまで一定のスパチュラにより混合した。その後、セラック・パウダーを一定の４０番メッシュのスクリーンによりふるいにかけてから、上記の溶融したＰＥＧに加えて、全ての粉末が分散するまでこれらの成分を混合した。次に、クエン酸トリブチルを上記の溶融したＰＥＧの混合物に加えてから、１分間にわたり混合した。その後、ポリエチレン・オキシド（分子量＝２００，０００）を加えてから、１０分間にわたり混合した。さらに、クロスカルメロース・ナトリウムを加えてから、２分間にわたり混合した。
【０１６２】
一定の実験室スケールの熱サイクル式成形モジュールを用いて上記外殻を上記コアの上に２個の部分に分けて供給した。一定のキャビティを有する第１の金型組立体を３０秒間にわたり８５℃における高温ステージに設定した。流動可能な形態の上記外殻材料（実施例１Ｂ）の第１の部分を上記キャビティに加えた。その後、一定の成形処理したコア（実施例１Ａ）をこのキャビティの中に挿入した。さらに、上記コアの半分を覆っている一定の空の金型組立体を上記第１の金型組立体の中にねじ込んだ。その後、このように結合した金型組立体を６０秒間にわたり５℃における冷温ステージに設定して上記コアの露出している半分の上の外殻を硬化した。その後、上記空の金型組立体を取り外して、上記第１の外殻部分により被覆されている成形処理したコアをキャビティから取り出した。
【０１６３】
次に、第２のキャビティを有する第２の金型組立体を３０秒間にわたり８５℃における高温ステージに設定した。その後、流動可能な形態の上記外殻材料（実施例１Ｂ）の第２の部分をこのキャビティに加えた。上記の第１の外殻部分を有する成形処理したコアをこの第２の金型組立体の中に挿入して、無被覆状態の（上記第１の外殻部分を伴わない）コアの半分の部分がこの第２の金型組立体の中に挿入されるようにした。さらに、５℃における冷温サイクルに維持されている第１の金型組立体をこの第２の金型組立体の中にねじ込んだ。その後、この第２の金型組立体を６０秒間にわたり５℃における冷温ステージに設定して上記コアの上の第２の外殻部分を硬化した。次に、上記第１の金型組立体を取り外して、その投薬形態すなわち上記第１および第２の外殻部分により被覆されている一定の成形処理したコア（実施例１Ｃ）を金型組立体から取り出した。さらに、上記第１および第２の外殻部分による投薬形態における重量増分を記録した。
【０１６４】
流動可能な形態の外殻材料（実施例１Ｂ）を一定の平坦面状で０．６８７５インチのゴム製の金型の中に加えて、一定の被覆処理したコア（実施例１）をこの金型の中に挿入した。さらに、付加的な外殻材料をこの金型に加えて充たした。その後、この金型の中における５分間の冷却の後に丸形の成形処理した錠剤のコアをその金型から取り出した。この外殻部分による上記コアの重量増分を記録した。
【０１６５】
図２は上記実施例１の投薬形態および別の投薬形態についての活性成分の放出率対時間を示している。特に、この図は本発明の異なる外殻の重量増分の３種類の異なるサンプルの溶解速度を示している。曲線（ａ）は本発明の３１４％の外殻の重量増分を伴う基質からの塩酸プソイドエフェドリンの放出速度を示している。曲線（ｂ）は本発明の１１８％の外殻の重量増分を伴う基質からの塩酸プソイドエフェドリンの放出速度を示している。曲線（ｃ）は本発明の５５％の外殻の重量増分を伴う基質からの塩酸プソイドエフェドリンの放出速度を示している。さらに、これらの全ての曲線は以下の溶解分析法、すなわち、３７℃における０．１規定塩酸およびｐＨ５．６のリン酸塩緩衝液中におけるＵＳＰ様式ＩＩの装置（パドル、５０ＲＰＭ）の使用により導かれている。それぞれのサンプルを１，２，３，４，８，１２，１６，２０および２４時間において塩酸プソイドエフェドリンについて試験した。各溶解サンプルを各化合物の１００％の放出の場合の理論的な濃度において調製されている一定の標準物に対する塩酸プソイドエフェドリンについて分析した。これらのサンプルを一定のウォーターズ（Waters）（登録商標）７１７オートインジェクタおよび２１４ｎｍの波長に設定した一定のウォーターズ（Waters）（登録商標）４８６ＵＶ検出装置を備えているＨＰＬＣ装置により分析した。この移動層を５５％アセトニトリルおよび４５％の１８ｍＭリン酸カリウム緩衝液により調製した。また、この注入容積は２．０ｍＬ／分の一定のポンプ流量で約８分の一定の動作時間において５０μＬであった。さらに、一定のゾルバックス（Zorbax）（登録商標）３００−ＳＣＸ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）のカラムを用いた。
【０１６６】
実施例２
本発明の種々の投薬形態を開示内容が本明細書に参考文献として含まれている同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の１４頁乃至１６頁において記載されているような一定の移送装置を介して連続的に連結している２個の熱サイクル式の成形モジュールを備えている一定の装置による一定の連続的な処理において作成した。これらの投薬形態は一定の成形処理したコアおよび一定の外殻を有している。さらに、このコアは上記実施例１において記載されているように流動可能な形態で供給される上記実施例１Ａの各成分を含有している。また、上記外殻は上記実施例１において記載されているように流動可能な形態で供給される上記実施例１Ｂの各成分を含有している。
【０１６７】
上記熱サイクル式の成形モジュールは上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図３において示されているおおよその構成を有しており、この図３は周囲に複数の成形ユニット２０４が配置されている一定のローター２０２を備えている一定の熱サイクル式成形モジュール２００を示している。さらに、各熱サイクル式の成形モジュールは上記コア用の流動可能な材料および上記外殻用の流動な材料のための一定の貯蔵器２０６（上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図４を参照されたい）をそれぞれ備えている。加えて、各熱サイクル式の成形モジュールはその金型ユニットを速やかに加熱および冷却するための一定の温度制御システムを備えている。さらに、上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図５５および図５６はこのような一定の温度制御システム６００を示している。
【０１６８】
上記コアは第１の熱サイクル式の成形モジュールの中において作成され、この第１の熱サイクル式の成形モジュールは一定の移送装置を介して第２の熱サイクル式の成形モジュールに連結している。この第１の熱サイクル式の成形モジュールは上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号における図２６Ａにおいて示されている特定の構成を有している。また、この第１の熱サイクル式の成形モジュールは図２６Ｃにおいて示されているような中央金型組立体２１２および上方金型組立体２１４を備えており、これらは組み合わされて上記コアの形状を有する種々の金型キャビティを形成する。さらに、ローター２０２が回転すると、対向している中央および上方の金型組立体が閉じる。その後、貯蔵器２０６の中において一定の流動可能な状態に加熱されているコア用の流動可能な材料が上記の結果として得られた各金型キャビティの中に注入される。次に、このコア用の流動可能な材料の温度が下げられて、この流動可能な材料がそれぞれのコアに硬化する。その後、これらの金型組立体が開いてそれぞれのコアが取り出され、これらは上記の移送装置に受容される。
【０１６９】
上記の移送装置は同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４１４号の図３において示されていて、その５１頁乃至５７頁において説明されている構造を有しており、この特許出願の開示内容は本明細書に参考文献として含まれる。この移送装置は上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４１４号の図６８および図６９において示されているような一定のベルト３１２に片持ち式の様式で取り付けられている複数の移送ユニット３０４を備えている。さらに、この移送装置は当該移送装置が連結しているそれぞれの熱サイクル式成形モジュールと同期して回転および動作する。さらに、上記の移送ユニット３０４はこれらが上記移送装置の周囲を移動する時にそれぞれのコアを保持するための保持装置３３０を有している。
【０１７０】
上記移送装置は上記コアを上記第２の熱サイクル式成形モジュールに移動する。この第２の熱サイクル式成形モジュールは上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，４９７号における図２８Ａにおいて示されている様式である。さらに、この第２の熱サイクル式成形モジュールにおけるそれぞれの成形ユニット２０４は図２８Ｃにおいて示されているように上方金型組立体２１４、回転可能な中央金型組立体２１２および下方金型組立体２１０を有している。すなわち、各コアはこれらの金型組立体に連続的に移送された後に、これらの組立体がそれぞれ各コアの上に閉じる。その後、上記貯蔵器２０６の中において一定の流動可能な状態に加熱されている外殻材料が上記の閉じた各金型組立体により形成されているそれぞれの金型キャビティの中に注入される。次に、この外殻材料の温度が低下して、この材料が硬化する。その後、各金型組立体が開いて、それぞれの被覆処理したコアが取り出される。この被覆処理は二工程において行なわれ、各コアのそれぞれ半分が上記中央金型組立体の回転により上記同時係属の米国特許出願第０９／９６６，９３９号における図２８Ｂのフロー図において示されているように別々に被覆処理される。
【０１７１】
本発明は特定の実施形態に基づいて説明されているが、当該技術分野における熟練者において、本発明の範囲に明らかに該当する種々の変形および変更が作成可能であることが明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【０１７２】
【図１Ａ】本発明の投薬形態の一例の実施形態の側断面図を示している。
【図１Ｂ】本発明の投薬形態の別の実施形態の側断面図を示している。
【図２】実施例１の投薬形態について測定した活性成分の放出率対時間を示している。

Claims (49)

1. 投薬形態において、
   （ａ）少なくとも１種類の活性成分、
   （ｂ）室温において固体である一定の成形処理したコア、および
   （ｃ）前記成形処理したコアの少なくとも一部分に対して接触している一定の外殻を備えており、この場合に、前記投薬形態が当該投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に前記活性成分の改質された放出を行なう投薬形態。
2. 前記成形処理したコアが一定の成形処理した基質の中に分散している１種類以上の活性成分を含有している請求項１に記載の投薬形態。
3. 前記外殻が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に少なくとも１種類の活性成分の改質された放出を行なうことができる請求項１に記載の投薬形態。
4. 前記外殻が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に少なくとも１種類の活性成分の放出の前に一定の時間遅延を行なうことができる請求項３に記載の投薬形態。
5. 前記時間遅延が前記液体媒体のｐＨ値に無関係である請求項４に記載の投薬形態。
6. 前記外殻が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に少なくとも１種類の活性成分の改質された放出を行なうための手段を含有している請求項１に記載の投薬形態。
7. 前記外殻が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に一定の持続された様式で少なくとも１種類の活性成分を放出するための手段を含有している請求項３に記載の投薬形態。
8. 前記外殻が少なくとも約３０重量％の一定の熱可逆性のキャリアを含有している請求項１に記載の投薬形態。
9. 前記外殻が少なくとも１種類の活性成分を含有している請求項１に記載の投薬形態。
10. 前記コアが一定の成形処理した基質を含む請求項１に記載の投薬形態。
11. 前記コアが少なくとも１種類の活性成分を含有している請求項１に記載の投薬形態。
12. 前記コアが前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に少なくとも１種類の活性成分の改質された放出を行なうことができる請求項１１に記載の投薬形態。
13. 前記コアが前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に少なくとも１種類の活性成分の改質された放出を行なうための手段を含有している請求項１１に記載の投薬形態。
14. 前記コアが１種類以上の放出改質用の賦形剤を含有している請求項１１に記載の投薬形態。
15. 前記放出改質用の賦形剤が種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料、ｐＨ依存性のポリマー、不溶性の食用に適している材料、および気孔形成剤、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物から成る群から選択される請求項１４に記載の投薬形態。
16. 前記コアが少なくとも３０％の一定の熱可逆性のキャリアを含有している請求項１に記載の投薬形態。
17. 前記熱可逆性のキャリアがポリエチレン・グリコール、熱可塑性のポリエチレン・オキシド、セラック、およびこれらの誘導体、コポリマー、および組み合わせ物から成る群から選択される請求項１６に記載の投薬形態。
18. 前記熱可逆性のキャリアが約２０℃乃至約１１０℃の一定の融点を有する請求項１６に記載の投薬形態。
19. 前記コアが少なくとも１種類の活性成分を含有している複数の粒子を含む請求項１に記載の投薬形態。
20. 前記粒子の少なくとも一部分が一定の被膜により被覆されており、当該被膜がその被覆されている粒子の一定の液体媒体に対する接触時にこれらの粒子の中に含まれている活性成分の改質された放出を行なうことができる請求項１９に記載の投薬形態。
21. 前記粒子の少なくとも一部分が一定の被膜により被覆されており、当該被膜が前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に前記粒子の中に含まれている活性成分の改質された放出を行なうための手段を含有している請求項１９に記載の投薬形態。
22. 前記粒子の少なくとも一部分が一定の被膜により被覆されており、当該被膜が種々のｐＨ依存性のポリマー、水溶性のポリマー、非水溶性のポリマー、およびこれらのコポリマーおよび誘導体および混合物から成る群から選択される１０重量％乃至１００重量％の一定の放出改質用のポリマーを含有している請求項１９に記載の投薬形態。
23. 前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、一定の時間遅延が前記活性成分の少なくとも一部分の放出の前に生じる請求項１に記載の投薬形態。
24. 前記時間遅延の後に放出される活性成分の部分が一定の持続された様式で放出される請求項２３に記載の投薬形態。
25. 前記投薬形態が同一であっても異なっていてもよい第１および第２の活性成分を含有しており、当該投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、前記第１の活性成分が一定の持続された様式で放出され、一定の時間遅延が前記第２の活性成分の放出の前に先行する請求項１に記載の投薬形態。
26. 前記外殻が第１の活性成分を含有しており、前記コアが前記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよい第２の活性成分を含有しており、前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、前記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に一定の時間遅延が続き、さらのその後に前記第２の活性成分の放出が続く請求項１に記載の投薬形態。
27. 前記外殻が第１の活性成分を含有しており、前記コアが前記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよい第２の活性成分を含有しており、前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、前記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に前記第２の活性成分の持続された放出がこれに続く請求項１に記載の投薬形態。
28. 前記外殻が第１の活性成分を含有しており、前記コアが前記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよい第２の活性成分を含有しており、前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、前記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に前記第２の活性成分の遅延された放出がこれに続く請求項１に記載の投薬形態。
29. 前記外殻が第１の活性成分を含有しており、前記コアが前記第１の活性成分と同一であっても異なっていてもよい第２の活性成分を含有している粒子を含み、前記投薬形態の一定の液体媒体に対する接触時に、前記第１の活性成分の即時的な放出が生じた後に前記第２の活性成分の持続された放出がこれに続く請求項１に記載の投薬形態。
30. 前記活性成分の量が前記コアの少なくとも約２５重量％である請求項２に記載の投薬形態。
31. 前記成形処理した基質が約２０℃乃至約１００℃の一定の融点を有する一定の熱可逆性のキャリアを含有している請求項２に記載の投薬形態。
32. 前記成形処理した基質が種々の熱可塑性のポリアルカレン・オキシド、低融点の疎水性の材料、熱可塑性のポリマー、熱可塑性のデンプン、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の熱可逆性のキャリアを含有している請求項２に記載の投薬形態。
33. 前記成形処理した基質が種々のポリカプロラクトン、ポリビニル・アセテート、ポリアルキレン・グリコール、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の低融点の熱可逆性のキャリアを当該基質の約３０重量％乃至約７０重量％の一定の量で含有している請求項２に記載の投薬形態。
34. 前記成形処理した基質がポリエチレン・グリコールまたはポリエチレン・オキシドから成る群から選択される一定の熱可逆性のキャリアを当該基質の約１０重量％乃至約１００重量％の一定の量で含有している請求項２に記載の投薬形態。
35. 前記成形処理した基質がさらに約１５％乃至約２５％の一定の量で一定の熱可塑性のポリエチレン・オキシドを含有している請求項３３に記載の投薬形態。
36. 前記外殻が約３００ミクロン乃至約２０００ミクロンの一定の厚さを有している請求項１に記載の投薬形態。
37. 前記外殻が約１５０ミクロン乃至約４００ミクロンの一定の厚さを有している請求項１に記載の投薬形態。
38. 前記外殻の重量が前記コアの重量の約５０％乃至約４００％である請求項１に記載の投薬形態。
39. 前記外殻の重量が前記コアの重量の約２０％乃至約１００％である請求項１に記載の投薬形態。
40. 前記コアが０．５ミクロン乃至５．０ミクロンの一定の直径を有する気孔を実質的に全く含まない請求項１に記載の投薬形態。
41. 前記熱可逆性のキャリアが約１００ダルトン乃至約８０００ダルトンの一定の分子量を有するポリエチレン・グリコールである請求項３２または３３に記載の投薬形態。
42. 前記成形処理した基質が一定の放出改質用の賦形剤を含有している請求項２に記載の投薬形態。
43. 前記放出改質用のポリマーがセラックである請求項４２に記載の投薬形態。
44. 前記放出改質用の賦形剤がクロスカルメロース・ナトリウムである請求項４２に記載の投薬形態。
45. さらに、一定の可塑剤としてクエン酸トリブチルを含有している請求項２に記載の投薬形態。
46. 前記外殻がセルロース・アセテート、アンモニオ・メタクリレート・コポリマーＢ型、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレン・オキシド、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の皮膜形成剤を含有している請求項１に記載の投薬形態。
47. 前記外殻が種々の膨潤性で侵食性の親水性の材料から選択される一定の放出改質用の賦形剤を含有している請求項１に記載の投薬形態。
48. 前記放出改質用の賦形剤がクロスカルメロース・ナトリウムである請求項４７に記載の投薬形態。
49. 前記外殻が一定の可塑剤としてクエン酸トリエチルを含有している請求項１に記載の投薬形態。

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