CN1829499A - 稳定并控制传递(－)－羟基柠檬酸的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供稳定的包囊化含(－)－羟基柠檬酸(“HCA”)组合物及其制备方法。提供通过使其相对纯的和活性形式的HCA吸湿盐，特别包括钾盐，还包括钠盐，不吸湿和稳定(即，不倾向于内酯化，不易于附于抑制吸收或导致排泄的配体等)的方法，以使这些HCA盐可包含于干燥传递形式中、液体传递形式和控制释放溶媒中。当暴露于酸性环境或其它挑战性情况下，所述HCA的非吸湿盐及其衍生物同样可被保护免于酸降解、内酯化作用和不需要的配体结合。当出现于肠腔时，本文所述方法可用于降低HCA盐和衍生物的极性/离子数量，以提供有益的吸收。

Description

稳定并控制传递(-)-羟基柠檬酸的方法和组合物
                  相关申请的交叉引用
[001]本申请是2003年5月29日提交的USSN 10/447,992的部分继续申请，其内容通过引用全文结合到本文中。
                       发明领域
[002]本发明涉及稳定的微包囊的/包衣的(-)-羟基柠檬酸组合物及其制备方法。
                       发明背景
[003](-)-羟基柠檬酸(HCA)是天然形成的酸，它存在于部分藤黄属(genus Garcinia)植物的果实中。HCA可影响哺乳动物包括人的代谢功能。HCA和几种合成的柠檬酸衍生物，可抑制碳水化合物生成脂肪酸，抑制食欲，及抑制体重的增加(Sullivan等，American Journalof Clinical Nutrition.1977，30：767)。还有众多的其它益处已归因于HCA的使用，包括，但不限于，增加用于能量的脂肪贮备的代谢并增加生热作用(以其它浪费的循环代谢能量来源以产生身体热量)。
[004]游离HCA、HCA的钙、镁和钾盐(即，羟基柠檬酸盐，也称为HCA)和性质不佳的两种或多种这些矿物质的混合物在美国市场有售。早在1994年已有HCA钙盐和HCA钠盐出售。目前出售的大部分的HCA商业制品由不同纯度的钙盐组成，或者更近期地，由性质不佳的HCA钙盐和HCA钾盐混合物组成。
[005]然而，其在酸性pH下低吸收和化学不稳定性，例如经暴露于哺乳动物肠道的酸性环境中的内酯化作用，HCA盐失活，限制HCA盐的治疗用途。HCA无论是为其优选的HCA钾盐形式，还是次优选的HCA钠盐形式，都是极其吸湿的。同样地，呈更多生物活性形式的HCA只能在控制的条件下保持粉末状。
[006]HCA盐的现有处理方法未能调节其在酸中的不稳定性和吸湿性。无特别预防措施、呈游离酸形式和其钾盐和钠盐形式的HCA会结合大量的其它化合物。HCA与其它化合物的结合会影响患者对其的生物利用率，例如，结果患者较少吸收HCA。
[007]配制优选的HCA盐(即，HCA钾和HCA钠)的现有方法已经受到限制，因为它们不能产生完全稳定和可使用的HCA制剂，例如在饮料或制备好的零食或控释溶媒中的胶囊、片剂、粉末剂。因此，需要适于包含于干传递形式、液体传递形式和控释溶媒中的含HCA化合物。
                     发明简述
[008]本发明提供用于制片、微包囊化、制备控释溶媒和掺入干燥粉末中的稳定的、不吸湿的含HCA化合物(例如，HCA钾)。本发明的一个实施方案中，含HCA化合物被配制成干燥传递系统。所述干燥传递系统包括，例如，片剂；干燥粉末；干膳食替代混合物。在本发明的另一个实施方案中，所述含HCA化合物被配制成液体传递系统。所述液体传递系统包括(例如，胶囊)；胶囊形片剂和饮料。在本发明的另一个实施方案中，含HCA化合物被配制成控释系统。所述控释系统包括，例如，片剂；胶囊形片剂和胶囊。
[009]在本发明的实施方案中，本发明的含HCA化合物包括HCA、一种或多种吸收增强剂/控制释放剂和一种或多种控制速度的赋形剂。所述HCA可包括，例如，HCA游离酸；HCA盐；HCA衍生物；或它们的任何组合。在本发明的一个实施方案中，HCA的量为含HCA化合物的总重量的约1.0％-约80％。在本发明的一个实施方案中，HCA的量为含HCA化合物的总重量的约5％-约70％。在本发明的一个实施方案中，HCA的量为含HCA化合物的总重量的约10％-约60％。
[0010]所述吸收增强剂/控制释放剂可包括，例如，d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)；Lubritab；火山油(volcanic oils)；高粘度等级的共轭聚乙二醇；乙基纤维素、羧甲基纤维素、丙酸纤维素；乙酸-丙酸纤维素；乙酸-丁酸纤维素；醋酸-邻苯二甲酸纤维素(CAP)；三乙酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基-甲基纤维素；聚甲基丙烯酸甲酯；聚甲基丙烯酸乙酯；聚甲基丙烯酸丁酯；聚甲基丙烯酸异丁基酯；聚甲基丙烯酸己基酯；聚甲基丙烯酸异癸基酯；聚甲基丙烯酸月桂基酯；聚甲基丙烯酸苯基酯；聚丙烯酸甲酯；聚丙烯酸异丙基酯；聚丙烯酸异丁基酯；聚丙烯酸十八烷基酯；聚乙烯；低密度聚乙烯；高密度聚乙烯；聚丙烯；聚环氧乙烷；聚对苯二酸乙二酯；聚乙烯基异丁基醚；聚乙酸乙烯基酯；聚醋酸邻苯二甲酸乙烯基酯；聚氯乙烯；聚氨酯；丙烯酸和甲基丙烯酸和酯的其它共聚物；蜡；虫胶；玉米胶蛋白；氢化植物油；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇；或它们的混合物。在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种吸收增强剂/控制释放剂含量为含HCA化合物的总重量的约1.0％-约50％。在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种吸收增强剂/控制释放剂含量为含HCA化合物的总重量的约1.0％-约40％。在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种吸收增强剂/控制释放剂含量为含HCA化合物的总重量的约1.0％-约30％。
[0011]所述的速度控制赋形剂可包括，例如，Eastacryl；KollicoatIR(聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)；醋酸-邻苯二甲酸纤维素；KollicoatSR；乙基纤维素；Eudragit(基于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯类的包衣)；玉米胶蛋白(植物蛋白)；丙烯酸聚合物；聚醋酸邻苯二甲酸乙烯基酯；邻苯二甲酸羟甲基丙基甲基纤维素；乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素(cenulose acetate trimalleate)；丙烯酸聚合物增塑剂；聚乳酸聚合物；乙醇酸聚合物及其混合物；Primogel；PruvTM(硬脂酰基富马酸钠)；柠檬酸酯；柠檬酸三乙基酯；丙二醇；和癸二酸二丁基酯。在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种速度控制赋形剂的含量为含HCA化合物总重量的约0.0001％-约60％。在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种速度控制赋形剂的含量为含HCA化合物总重量的约0.001％-约50％。在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种速度控制赋形剂的含量为含HCA化合物总重量的约0.01％-约25％。
[0012]在本发明的一个实施方案中，含HCA化合物的氯化物的浓度低于含HCA化合物的总重量的约2.5％。在本发明的一个实施方案中，含HCA化合物的氯化物的浓度低于含HCA化合物的总重量的约1.0％。在本发明的一个实施方案中，含HCA化合物的氯化物浓度低于含HCA化合物的总重量约0.5％。在本发明的一个实施方案中，作为含HCA化合物的氯化物的总卤素含量低于含HCA化合物的总重量的约2.9％。在本发明的一个实施方案中，作为含HCA化合物的氯化物的总卤素含量低于含HCA化合物的总重量的约1.0％。在本发明的一个实施方案中，作为含HCA化合物的氯化物的总卤素含量低于含HCA化合物的总重量的约0.6％。
[0013]在本发明的一个方面，含HCA化合物包括HCA、一种或多种吸收增强剂/控制释放剂、一种或多种速度控制赋形剂和一种或多种润滑剂。所述润滑剂包括，例如硬脂酸镁；硬脂酸钙；硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯；硬脂酸；Lubritab；氢化植物油；蜡；滑石粉；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；油酸钠；十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸镁和聚乙二醇和白陶土。在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种润滑剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.0001％-约10％。在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种润滑剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.001％-约10％。在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种润滑剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.01％-约5％。
[0014]在本发明的一个方面，含HCA化合物包括HCA、一种或多种吸收增强剂/控制释放剂、一种或多种速度控制赋形剂和一种或多种膨胀剂/粘合剂。所述膨胀剂/粘合剂包括，例如，淀粉糊；阿拉伯胶；蔗糖；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；甲基纤维素；明胶；马铃薯淀粉；微晶纤维素(MCC)；预胶化淀粉(PGS)；Primogel(羟基乙酸淀粉钠，USP/NF，Ph.Eur.)；Primellose(交联羧甲基纤维素钠，USP/NF，ph.Eur.)；磷酸二钙和磷酸三钙。在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种膨胀剂/粘合剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.01％-约30％。在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种膨胀剂/粘合剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.1％-约30％。在本发明的一个实施方案中，所述的一种或多种膨胀剂/粘合剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.1％-约25％。
[0015]在本发明的一个方面，含HCA化合物包括HCA、一种或多种吸收增强剂/控制释放剂、一种或多种速度控制赋形剂、一种或多种润滑剂和一种或多种膨胀剂/粘合剂。
[0016]在本发明的一个方面，含HCA化合物包括HCA和一种或多种速度控制赋形剂。在本发明的一个实施方案中，所述HCA含量为含HCA化合物的总重量的约1.0％-约80％。在本发明的一个实施方案中，所述HCA含量为含HCA化合物的总重量的约5％-约70％。在本发明的一个实施方案中，所述HCA含量为含HCA化合物的总重量的约10％-约60％。在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种速度控制赋形剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.0001％-约60％。在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种速度控制赋形剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.001％-约50％。在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种速度控制赋形剂的含量为含(-)-羟基柠檬酸化合物的总重量的约0.01％-约25％。
[0017]在本发明的一个方面，含HCA化合物包括HCA和一种或多种润滑剂。在本发明的一个实施方案中，所述HCA的含量为含HCA化合物的总重量的约50％-约99％。在本发明的一个实施方案中，所述HCA的含量为含HCA化合物的总重量的约50％-约96％。在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种润滑剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.0001％-约50％。在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种润滑剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.001％-约50％。在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种润滑剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.01％-约50％。
[0018]在本发明的一个方面，含HCA化合物包括HCA、一种或多种吸收增强剂/控制释放剂和一种或多种润滑剂。在本发明的一个实施方案中，所述HCA的含量为含HCA化合物的总重量的约1.0％-约80％。在本发明的一个实施方案中，所述HCA的含量为含HCA化合物的总重量的约5％-约70％。在本发明的一个实施方案中，所述HCA的含量为含HCA化合物的总重量的约10％-约60％。在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种吸收增强剂/控制释放剂的含量为含HCA化合物的总重量的约1.0％-约50％。在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种吸收增强剂/控制释放剂的含量为含HCA化合物的总重量的1.0％-约40％。在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种吸收增强剂/控制释放剂含量为含HCA化合物的总重量的约1.0％-约30％。在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种润滑剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.0001％-约10％。在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种润滑剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.001％-约10％。在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种润滑剂的含量为含HCA化合物的总重量的约0.01％-约5％。
[0019]在本发明的一个实施方案中，含HCA化合物包含于含有药学上可接受的载体的药用组合物中。
[0020]一方面，通过向需要抑制食欲的患者提供足以抑制患者食欲的量的本发明的含HCA化合物，本发明提供一种抑制患者食欲的方法。
[0021]一方面，通过向需要减少细胞质的柠檬酸裂解酶活性的患者提供足以减少柠檬酸裂解酶活性的量的本发明的含HCA的化合物，本发明提供一种减少患者细胞质的柠檬酸裂解酶活性的方法。
[0022]一方面，通过向需要增加脂肪代谢的患者提供足以增加脂肪代谢的量的本发明的含HCA化合物，本发明提供增加患者脂肪代谢的方法。
[0023]一方面，通过给予需要减轻体重的患者足以引起体重减轻的量本发明的含HCA化合物，本发明提供引起患者体重减轻的方法。
[0024]一方面，通过向需要降低血脂和食后脂血症的患者提供足以降低血脂和食后脂血症的量的含HCA化合物，本发明提供降低患者血脂和食后脂血症的方法。
                        发明详述
I.定义
[0025]用于本文的“患者”优选哺乳动物，例如人，但也可以是动物，例如家畜(例如，狗、猫等)、农畜(例如，牛、羊、猪、马等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。
[0026]用于本文的“有效量”的本发明的含HCA化合物是足以达到所需治疗和/或预防作用的量，例如，导致预防或减轻与要治疗的疾病、紊乱或不适(例如，肥胖症、体重增加、饥饿、高脂血症、食后脂血症)有关的症状的量。给予患者的本发明的含HCA组合物的量将取决于所述疾病、紊乱或不适的类型和严重性，取决于个人的特征，例如全身健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。它也取决于疾病的严重程度、严重性和类型。根据这些和其它因素，熟练的医务人员能确定适当的剂量。一般说来，足以达到治疗或预防效果的本发明含HCA化合物的有效量会在约0.000001mg/每公斤体重每天-约10,000mg/每公斤体重每天的范围。在一个实施方案中，所述剂量范围为约0.0001mg/每公斤体重每天-约100mg/每公斤体重每天。常用剂量范围为1,000-5,000mg每天。另一个通常的剂量范围是2,000-3,000mg/每天。常用日剂量为3,000mg/每天。本发明的含HCA化合物也可单独或与一种或多种其它治疗化合物联合给药。
II.总论
[0027]本发明的目的是要提供稳定的、不吸湿性的含HCA化合物，例如，HCA钾，它们在制片、胶囊化、控制释放溶媒的制备所需要的那些条件下是有用的，并且可结合到干燥粉末中。因此，本发明描述吸收增强剂/控制释放剂和速度控制赋形剂的用途，即修饰HCA盐的吸湿性和其它性质，以稳定并控制HCA盐和衍生物的传递。本发明提供制备不吸湿和稳定的(例如，不易被抑制其吸收或导致其排泄的试剂引起内酯化作用或酸催化降解或螯合作用)、呈相对纯净和活性形式的不同吸湿性的HCA盐(包括，但不限于，HCA钾盐、HCA钠盐和其它HCA衍生物)的方法。本发明的方法用于当HCA盐和衍生物出现在肠腔时减少其极性/离子性，以提供吸收方面的优势。
[0028]在一个实施方案中，本发明的含HCA化合物包括HCA、一种或多种吸收增强剂/控制释放剂和一种或多种速度控制赋形剂。所述HCA可包括，例如，HCA游离酸；HCA盐；HCA衍生物；或它们的任何组合。在一个实施方案中，所述HCA浓度为含HCA化合物的总重量的约1.0％-约80％。在一个实施方案中，所述HCA浓度为含HCA化合物的总重量的约5％-约70％。在另一实施方案中，所述HCA浓度为含HCA化合物的总重量的约10％-约60％。
[0029]有用的吸收增强剂/控制释放剂可包括，但不限于，例如，d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)；Lubritab；火山油(例如，例如甘油单硬脂酸酯，十六醇，十八醇)；和/或各种高粘度等级的共轭聚乙二醇；乙基纤维素、羧甲基纤维素、丙酸纤维素(低、中或高分子量)、醋酸-丙酸纤维素；醋酸-丁酸纤维素；醋酸-邻苯二甲酸纤维素(CAP)；三醋酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；聚甲基丙烯酸甲酯；聚甲基丙烯酸乙酯；聚甲基丙烯酸丁酯；聚甲基丙烯酸异丁酯；聚甲基丙烯酸己酯；聚甲基丙烯酸异癸酯；聚甲基丙烯酸月桂酯；聚甲基丙烯酸苯酯；聚丙烯酸甲酯；聚丙烯酸异丙酯；聚丙烯酸异丁酯；聚丙烯酸十八烷基酯；聚乙烯；低密度聚乙烯；高密度聚乙烯；聚丙烯；聚环氧乙烷；聚乙烯对苯二甲酸酯；聚乙烯异丁基醚；聚乙酸乙烯酯；聚醋酸邻苯二甲酸乙烯基酯；聚氯乙烯；聚氨酯；丙烯酸和甲基丙烯酸和酯的其它共聚物；蜡；虫胶；玉米胶蛋白(醇溶谷蛋白基团的植物蛋白)；氢化植物油；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇；或它们的混合物。在一个实施方案中，所述吸收增强剂/控制释放剂浓度为含HCA化合物的总重量的约1.0％-约50％。在另一实施方案中，所述吸收增强剂/控制释放剂浓度为含HCA化合物的总重量的约1.0％-约40％。在又一实施方案中，所述吸收增强剂/控制释放剂浓度为含HCA化合物的总重量的约1.0％-约10％。在又一实施方案中，所述吸收增强剂/控制释放剂的浓度为含HCA化合物的总重量的约2.0％-约8.0％。
[0030]适用的速度控制赋形剂可包括，但不限于，例如，聚合物、增塑剂和崩解剂。所述速度控制赋形剂可为疏水的。所述速度控制赋形剂，例如，增塑剂可用于防止屏蔽HCA的聚合物变得过于太脆而易于裂开。所述速度控制赋形剂也用来通过毛细作用将液体送入所述片剂的基质等。有用的速度控制赋形剂可包括，但不限于，例如，Eastacryl(醋酸-邻苯二甲酸纤维素的分散液)；KollicoatIR(聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)；醋酸-邻苯二甲酸纤维素；KollicoatSR(用聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠稳定的聚乙酸乙烯酯分散液)；乙基纤维素；Eudragit(基于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯类的包衣)；玉米胶蛋白(植物蛋白)；丙烯酸聚合物；聚醋酸邻苯二甲酸乙烯基酯；邻苯二甲酸羟甲基丙基甲基纤维素；乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素；丙烯酸聚合物增塑剂；聚乳酸聚合物；乙醇酸聚合物及其混合物；Primogel；PruvTM(硬脂酰基富马酸钠)；柠檬酸酯；柠檬酸三乙基酯；丙二醇；和癸二酸二丁基酯。在一个实施方案中，所述速度控制赋形剂浓度为含HCA化合物的总重量的约0.0001-约60％。在一个实施方案中，所述速度控制赋形剂浓度为含HCA化合物的总重量的约0.001％-约50％。在另一实施方案中，所述速度控制赋形剂浓度为含HCA化合物的总重量的约0.01％-约25％。
[0031]KollicoatIR(聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)是一种即时释放包衣，它用于制备要进一步加工的HCA粒状组合物，当遇到湿气和其它挑战时，该组合物不会立即变成粘性的。KollicoatSR是一种稳定的聚乙酸乙烯酯分散液，它提供持续释放的包衣。出自Eastman的Eastacryl是CAP的分散液，用于提供持续释放的包衣。
[0032]在另一实施方案中，本发明的含HCA化合物包括HCA、一种或多种吸收增强剂/控制释放剂；一种或多种速度控制赋形剂；和一种或多种润滑剂。通过在压制/压缩作用期间和排出期间减少片剂模具中的摩擦力，润滑剂帮助制备片剂。所述润滑剂改善粉末流动特性，防止片剂粘到冲压机等。有用的润滑剂可包括，但不限于，例如，硬脂酸盐或酯(例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯和硬脂酸)；Lubritab；氢化植物油；蜡；滑石粉；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；油酸钠；十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸镁和聚乙二醇和白陶土。在一个实施方案中，所述润滑剂浓度为含HCA化合物的总重量的约0.0001-约10％。在一个实施方案中，所述润滑剂浓度为含HCA化合物的总重量的约0.001％-约10％。在另一实施方案中，所述润滑剂浓度为含HCA化合物的总重量的约0.01％-约5％。
[0033]Lubritab(氢化植物油，1型，NF；氢化油JP；氢化油JP；和氢化植物油，BP由喷雾成干燥细小粉末的完全氢化的精练植物油制备)可用作本发明的含HCA化合物的润滑剂。当片剂和胶囊要遮蔽或制成箔(laminate)时，它也可用作辅助干燥粘合剂。含量高达含HCA化合物的总重量的5％时，Lubritab可避免这些问题并帮助制备满意的含HCA片剂。在压制和搅拌10-15分钟前，以持续搅拌操作中的干燥状态加入作为含HCA化合物的润滑剂的Lubritab会更加有效。当与一种抗粘附剂联合使用时，Lubritab可用作本发明的含HCA化合物的润滑剂。抗粘附剂防止片剂粘在片剂冲压机和冲模壁上。抗粘附剂可包括，但不限于，例如，滑石粉、玉米淀粉、胶态二氧化硅、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸钠和硬脂酸金属盐。某些成份，例如滑石粉，可在同样的制剂中起润滑剂、抗粘附剂和助流剂的作用。助流剂改善颗粒的流动特性。助流剂包括，例如，滑石粉、玉米淀粉和胶态二氧化硅，例如AerosilTM(Degussa)。
[0034]此外，Lubritab可用于本发明的含HCA化合物的释放控制应用方面。在一个实施方案中，Lubritab的用量为含HCA化合物的总重量的20-40％。在另一实施方案中，Lubritab的用量为含HCA化合物的总重量的约5％-约40％。本领域的技术人员会理解，硬脂酸镁、其它硬脂酸盐或酯、氢化植物油和类似的相关化合物可适用于HCA盐和化合物的释放控制的目的。
[0035]在另一实施方案中，本发明的含HCA化合物包括HCA、一种或多种吸收增强剂/控制释放剂；一种或多种速度控制赋形剂；和一种或多种填充剂/粘合剂。这些填充剂/粘合剂也用来调节HCA释放速度。有用的填充剂/粘合剂包括，但不限于，例如，淀粉糊；阿拉伯胶；蔗糖；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；甲基纤维素；和明胶。在一个实施方案中，水毛细作用剂(water-wicking agent)，例如微晶纤维素，用于本发明的含HCA化合物，以调节控释片剂到达高pH区域时的渗透速度。在另一实施方案中，崩解剂用作本发明的含HCA化合物中的填充剂。有用的崩解剂包括，但不限于，例如，马铃薯淀粉；微晶纤维素(MCC)；预胶化淀粉(PGS)；Primogel(羟基乙酸淀粉钠，USP/NF，Ph.Eur.)；Primellose(交联羧甲基纤维素钠，USP/NF，ph.Eur.)
[0036]有用的填充剂/粘合剂可包括，但不限于，例如，磷酸二钙和磷酸三钙。在一个实施方案中，所述填充剂/粘合剂浓度为含HCA化合物的总重量的约0.01％-约30％。在一个实施方案中，所述填充剂/粘合剂浓度为含HCA化合物的总重量的约0.1％-约30％。在另一实施方案中，所述填充剂/粘合剂浓度为含HCA化合物的总重量的约0.1％-约25％。
[0037]在又一实施方案中，本发明的含HCA化合物包括HCA，一种或多种吸收增强剂/控制释放剂；一种或多种速度控制赋形剂；一种或多种润滑剂；和一种或多种填充剂/粘合剂。
[0038]在又一实施方案中，本发明的含HCA化合物包括HCA和一种或多种速度控制赋形剂。
[0039]在又一实施方案中，本发明的含HCA化合物包括HCA和一种或多种润滑剂。
[0040]在又一实施方案中，本发明的含HCA化合物包括HCA，一种或多种吸收增强剂/控制释放剂；和一种或多种润滑剂.
[0041]在另一实施方案中，前述的本发明的含HCA化合物具有小于约2.5％重量的含氯量(chloride content)。在一个实施方案中，本发明含HCA化合物具有小于约1.0％重量的含氯量。在又一实施方案中，本发明的含HCA化合物具有小于约0.5％重量的含氯量。
[0042]在又一实施方案中，前述的本发明的含HCA化合物具有的含量低于约2.9％重量的作为氯化物的总卤素。在一个实施方案中，本发明的含HCA化合物具有低于约1.0％重量的作为氯化物的总卤素含量。在又一实施方案中，本发明的含HCA化合物具有含量低于约0.6％重量的作为氯化物的总卤素。
[0043]在一个实施方案中，本发明的含HCA化合物包含于干燥传递系统中，例如片剂、干燥粉末和干燥膳食替代混合物。在另一实施方案中，本发明的含HCA化合物包含于液体传递系统，例如，胶囊、胶囊形片剂或饮料中。在又一实施方案中，本发明的含HCA化合物以控制释放介质，例如，片剂、胶囊形片剂和胶囊的形式使用。
[0044]本申请涉及2002年9月10日授权的美国专利号6,447,807，其内容通过全文引用结合到本文中。
III.HCA和HCA盐的性质
[0045]早期的研究将体重减轻益处归因于HCA、它的盐及其内酯形式。总体上参见授予John M.Lowenstein的美国专利号3,764,692。对HCA的生物和治疗作用所提出的普遍解释是细胞质的(胞浆的)ATP-柠檬酸裂解酶的抑制作用(D.Clouatre和M.E.Rosenbaum，The Diet and Health Benefits of HCA(羟基柠檬酸)，1994)。在后继研究中，为减少体重的目的，HCA的内酯形式表现得远不及HCA的钠盐形式有效，部分原因在于其内酯形式缺乏对ATP-柠檬酸裂解酶(已知是HCA作用的靶标)适当的亲合力(Lowenstein和Brunengraber，Methods Enzymol.1981；72：486-97)。在促进内酯化作用的条件(例如，酸性条件)下，游离HCA被迅速灭活。事实上，目前市售得到的在制成的酸性pH饮料中HCA无机盐的内含物随着时间的推移向HCA内酯发展。
[0046]美国专利号5,536,516已经描述食品中游离HCA浓缩物的用途，但它没有说明在体重减少或其它医学用途方面使用HCA的任何特殊益处。即使短暂地将HCA钾盐和钠盐暴露于酸性环境或调过味的饮料，也会导致这些HCA盐的化学变化。在某些情况下，一加入HCA钾盐或HCA钠盐，所述饮料竟然变色。
[0047]游离HCA是极为离子化的，且不易于通过肠膜。通过粘合可溶解和不可溶解纤维和通过许多其它化合物，HCA的游离酸形式可以被螯合，从而表现出HCA生物学上的不可得性。有证据表明，如果定期地大量地使用，游离HCA和HCA内酯都会刺激胃肠组织。
[0048]一般说来，HCA钙和HCA镁盐，单独或以各种在一起的混合物的形式，或与HCA钾盐和HCA钠盐组合，不是优选的HCA传递形式。通过胃肠道时，HCA钙和HCA镁盐也不易吸收，因为它们难溶解于含水介质。这些HCA盐也与肠内的胆汁酸和脂肪反应和/或经结合于膳食中的可溶和不溶纤维或其它物质而被螯合，或在消化过程中分泌(Heymsfield，Steven B，等.JAMA 1998；280(18)：1596-1600；Letters，JAMA 1999；282：235)。例如，胃酸的作用可使附着于脂肪、胆汁酸、树胶、纤维、果胶等的二价HCA钙盐或HCA镁盐之一游离，这是不受欢迎的结果。然而，向HCA钾中加入少量HCA镁可促进HCA钾通过细胞膜。作为对比，钙阻止HCA钾通过细胞膜。
[0049]HCA钙/钾(Super CitriMax)没有完全被吸收，用气相色谱/质谱技术，只在血液中检测到被禁食患者吸收的20％的剂量(Loe等，Anal Biochem.2001，1；292(1)：148-54)。Loe及其同事报道HCA钙/钾(Super CitriMaX)在给药2小时后出现吸收峰，摄取后在血液中保持该化合物超过9小时(Loe等，FASEB Journal，154：632，Abs.501.1，2001)。摄取Super CitriMax后立即进食会减少约60％的吸收。而且，动物实验(参见美国专利号6,476,071)还表明，为使钾盐最有效，必须使配体完全结合到只含有微量的污染物，包括大多数其它矿物质或纤维或糖的HCA中。
[0050]HCA钙盐还有一些可限制其治疗用途的其它缺点。经肠的钙摄取被高度调节，在正常环境下不会超过食物和补充物中发现的量的约35％。随着钙剂量的增加，钙摄取下降。这会限制HCA钙的用途，其中需要摄取大剂量。例如，为减少体重和其它目的，最小有效量的衍生自其钙盐的HCA也需要12-15克的50％原料的给药量。除带来给药困难外，这个量的HCA钙还导致不需要的其它饮食矿物质例如锌的结合和排泄的水平上升。
[0051]HCA钠盐不利于向患者长期提供。首先，HCA钠对肥胖症没有积极代谢作用。其次，HCA钠有潜在的高血压作用。事实上，几种早期印度人提供的“钾”盐确实是(-)一羟基柠檬酸钙、钾和钠的混合物。这些HCA制剂中的钠的量仍超过低钠食物中所允许的量，虽然在任何现代食物中加钠是不明智的。作为对比，HCA钾没有与HCA钠有关的缺点。
[0052]优选的药用HCA盐是HCA钾。如其HCA盐一样，天然钾是完全可溶的，且已知具有比钠所具有的大100倍的细胞膜渗透性。然而，HCA钾盐，钠盐也一样，是极为吸湿的，因此，不适于正常环境下制备干燥传递形式。为本身吸收水分，HCA钾也容易结合到其临近的环境中的化合物的可利用的结合位置上，这种作用往往随后会显著妨碍肠对HCA钾的消化。HCA钾也不适于液体传递形式，因为溶液中的HCA钾会慢慢内酯化至pH所决定的平衡。
IV.选择含HCA化合物及其传递
[0053]几项国际专利申请和美国专利公开含HCA化合物及其作为钙、镁和盐的混合物的传递。提交于1999年1月28日的国际专利申请WO 99/03464涉及含14-26％重量HCA钙和约24-40％重量HCA钾或约14-24％重量的HCA钠，或它们的混合物的含HCA化合物，用于饮食补充物和食品的组合物的总HCA含量的百分比各自被算出。对这类组合物的研究评估表明，它的消化极其不足，甚至当空腹摄取时(Loe等，Anal Biochem.2001年5月1日；292(1)：148-54)，而且摄取后立即进食会减少其约60％的吸收(Loe等，TimeCourse of Hydroxycitrate Clearance in Fasting and Fed Humans，FASEBJournal，15，4：632，Abs.501.1，2001)。此外，各种含HCA化合物对大鼠肥胖症模型中的体重和食物摄取的作用的比较研究表明，在降低中年大鼠(用30％脂肪膳食喂养)的体重增加方面，与WO 99/03464所述的相同的HCA钙/钾盐的测试组合物不如HCA钾盐(参见美国专利号6,476,071B1)。明确地，在对30％脂肪饮食的实验采用的摄取水平下，HCA钾提高蛋白的体重百分比而减少脂肪的体重百分比。作为对比，HCA钙/钾盐测试组合物增加脂肪且降低蛋白的体重百分比。
[0054]国际专利申请WO 00/15051涉及通过使原料不充分反应，即除去成品中的大多数量的HCA内酯，使HCA钙更加可溶解。然而这个步骤只稍微改善HCA摄取。上面讨论HCA内酯的问题，且知道大量的HCA内酯是刺激性的(Ishihara等，J Nutr.2000年12月；130(12)：2990-5)。此外，使钙可溶解无助于防止其与肠内化合物例如胆汁盐的反应，或无助于提高HCA钙消化的总速度。值得注意的是，WO 00/15051中所公开的方法被其他人于1997年先行公开(Sawada等，Journal of Japan Oil and Chemicals/Nihon Yukagaku Kaishi1997December；46，12：1467-1474)，在日本更早几个月。
[0055]国际专利申请WO 02/014477涉及一种组合物，它包含与garcinol和花色素苷之一或两者结合的HCA。Garcinol是HCA产物的常见污染物，因此，它往往存在于已经被用于其它临床研究的盐中，即，萃取物不同于合成的纯HCA盐。如果摄取更高剂量的任一组分，表示于WO 02/014477的叠加效应是否超过所报道的适度响应是未知的。然而，所出版的检验衍生自藤黄属藤黄的黄酮类化合物作用的论文发现，剂量响应研究显示两阶段活性。在降低血清和组织的脂水平方面，较大剂量效果更小，尽管没有毒性作用(KoshyAS，Vijayalakshmi NR.Impact of certain flavonoids on lipid profiles--potential action of Garcinia cambogia flavonoids.Phytother Res.2001年8月；15(5)：395-400)。
[0056]美国专利号6,221,901涉及HCA镁的制备和用途。然而，获得预期效果所需的高剂量HCA镁会限制所述组合物的治疗效用。例如，为得到降低血压的效果，例如，本发明者用500mg/kg HCA镁喂其动物。Shrivastava等人对人采用5倍于大鼠的标准剂量的羟基柠檬酸镁，相当于100mg/kg/天或中等身材的病人7克的摄取量。这个量中的45％是元素镁；因此，使人摄取相当约3.15克镁的量。TheRecommended Dietary Allowances，第10版(National ResearchCouncil，1989)指出，多于350mg/天时，大部分人会开始腹泻。换句话说，Shrivastava等所用的试验剂量接近一般预期开始出现副作用的剂量的10倍。所诱发的腹泻本身会快速降低血压。
[0057]美国专利号5,783,603涉及HCA钾的制备技术。用这种方法制备HCA钾要求HCA钾的研磨、筛选、混合和包装在氮气中进行，因为HCA钾制剂是极为吸湿的。即，如果置于湿度控制环境之外的户外空气中，根据该专利方法制备的HCA钾会在几分钟之内开始吸收水分。这种性质会限制这种原料作为干燥药物或营养(nutraceutical)制品的组分的用途。有市售的低pH形式的HCA钾，即，pH介于7-8，但这种形式的羟基柠檬酸钾是反应不完全的，混有内酯的，或有类似的缺点：这使得它们在生理效果方面不如适当制备的产物。完全反应的HCA钾的pH大于9。
[0058]美国专利号6,447,807涉及可用的HCA吸湿盐的制备方法和控制HCA盐传递的方法。由于它们所述的TPGS的用途，本发明的方法不同于所授权的专利方法。通过减去或去除喷雾干燥HCA于单独载体(例如，maltodextan)上的需求和需要特别喷雾或冻干含HCA化合物的步骤，含HCA化合物的制备中的TPGS的使用改进了美国专利号6,447,807的方法。
V.HCA传递
[0059]HCA向有需要的患者的有效传递已经受控制释放形式的HCA的不多的制备方法所限制，与所用的盐无关。确定HCA的食欲抑制作用的试验表明，一次性口服大剂量或分为两次、总量达到一次剂量的四分之一的口服剂量，导致用高糖饮食喂养的实验动物减少10％或更大的食物消耗。随着HCA的缓慢摄取，该结果延续数周。为有效需要将HCA剂量至少分为两次是目前唯一完全确定的方法。
[0060]以多次给药提供HCA(适用于任何药物)，是不方便的且不受患者的良好依从性支持。以任何目前盐的形式提供的多次给药也是浪费，其中超出产生益处所需底线或极限之上的、传递到身体的任何原料完全作为过量而被排泄。一方面，HCA的控制释放避免过量和浪费，另一方面，避免覆盖的间隙。控制释放使剂量方案简化为每日给药一次成为可能。而且预期经控制释放传递的更少量的HCA会提供超过至少两次用药的普通方式之后所用较大量的HCA所发现的益处。
[0061]如上所述，HCA的钾盐是用于人体重减少和其它药物和/或营养制品用途的最有效的HCA形式，对于这些用途的其次是钠盐。在处理和操作方面，HCA的钾和钠盐表现出极为相似的困难。HCA钾极为吸湿，并易于与户外空气中的水结合，形成不可口的、不适用于片剂、胶囊或粉末剂的糊状物。该原料可与橙汁或水混合，但需要在控制湿度的气氛下用真空囊密封，这种原料不便于患者的使用。HCA钾与大量化合物反应(鞣酸、树胶、纤维、果胶等)，因此在药理学有效性方面易于受到大量损失。
VI.含HCA化合物的颗粒化和TPGS的用途
[0062]已知用熔化油，例如氢化植物油、甘油单硬脂酸酯、十六醇、十八醇和各种高粘度等级的共轭聚乙二醇，保护要被颗粒化的原料，特别是吸湿性原料，这是周知的制药学实践。含HCA化合物中的TPGS的用途是先前未知的。
[0063]TPGS的熔点为40℃，像聚乙二醇一样溶于水。用聚乙二醇(PEG)1000酯化琥珀酸d-α-生育酚(即，PEG 1000的分子量约为1,000道尔顿)合成TPGS。所生成的产物是淡黄色的蜡样固体物质，它是两性分子的和亲水的，其分子量约为1,513道尔顿。d-α-生育酚含26％TPGS。TPGS各被称作聚乙二醇1000琥珀酸d-α-生育酚和d-α-生育酚PEG 1000琥珀酸d-α-生育酚。由于α-生育酚有八个立体异构体，TPGS的更完整的化学名称包括RRR-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、2R，4′R，8′R-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和聚乙二醇1000琥珀酸2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃酯。PDRhealth，Medical Economics Company的一种在线组分(参见http：∥www.gettingwell.com/drug_info/nmdrugprofiles/nutsupdrugs/alp_0091.shtml，它提供TPGS药动学说明)。预料将来生育酚的其它异构体会随着本领域的自然延伸用于本文所述的用途。计划将本领域的这类延伸应用置于本发明的范围内。
[0064]在基于水的有机乳液的配制中TPGS有能力担当乳化剂，并可用作有低生物利用率的某些产物上的熔化的直接喷雾。所述产物的HLB(亲水/亲油平衡值)约为13。它对空气稳定，但与碱反应。TPGS可用作肠吸收低的颗粒化材料或油的优良包衣。TPGS还有优于许多其它化学的无营养/非天然的乳化剂的好处。
[0065]所述产物在结构上类似于两亲物。其分子的一部分含有亲水极性端和亲油性的另一端，而有两重性。包含亲水或极性末端或亲油烷基末端的所述分子的确切部分不能由其分子结构说明。一般公认的观点是，当琥珀酸生育酚部分作为亲油末端时，聚乙二醇部分作为亲水极性端。TPGS以387-447IU/g提供维生素E。在约40℃或更高温度下，用热皿或其它装置熔化该材料，并用磁搅拌棒搅拌。然后在流化床干燥器内，用约30℃的入口温度，将其喷雾到要被颗粒化的原料上，要调整所述喷雾以在要颗粒化的原料上喷上细薄雾。一旦所述粉末与熔化相完全混合并干燥至硬固体表面，就施加氢化油的第二层包衣。
[0066]固体油的保护外包衣优选熔化的氢化植物油。该原料的性质完全亲油，没有多少或完全没有两亲特性。在喷到含预先颗粒化TPGS的粉末上时，它经加热和搅拌制成熔融相。所述速度控制聚合物被喷雾和分散到这两种油层之上。
[0067]TPGS促进环孢菌素和许多其它化合物的摄取。为制备癌症化疗的抗肿瘤药物紫杉醇(Taxol)的聚合物纳米球，维生素ETPGS也用于溶剂萃取/蒸发技术(BED-Vol.50，2001 BioengineeringConference ASME 2001)中。含HCA化合物可受益于TPGS的胶束自我生成特性的假设，引起评估TPGS对含HCA化合物的稳定性和吸湿性的影响的研究。评估用TPGS配制含HCA制剂的效果的研究表明，TPGS尤其适合含HCA化合物的造粒，并提高它们的生物利用率。即，本发明者已经成功地将HCA的钾盐形式造粒成可使用的粉末剂。此外，可根据美国专利号6,447,807所述的方法，用该可使用的粉末剂制备配制产物以控制传递。相同结果可扩大到HCA的钠盐和其它盐及其混合物。
[0068]如上所述，美国专利号6,447,807涉及制备可使用的HCA吸湿盐和控制HCA盐传递的方法。根据他们所述的TPGS的用途，本发明的方法截然不同与所授权的专利的方法。通过省略或排除对喷雾干燥HCA于分离载体，例如，maltodextan上的需要和需要特别喷雾或冻干含HCA化合物的步骤，TPGS在含HCA化合物制剂中的使用对美国专利号6,447,807的方法加以改进。本发明可取代这些后续过程的流化床干燥。
VII.含HCA化合物
[0069]包括，但不限于，例如，HCA游离酸、HCA盐、HCA衍生物或它们的任何组合的本发明的含HCA化合物，所制备的有良好传递模式，即适于传递给患者的颗粒可单独使用，或与药学上可接受的化合物、溶媒或辅料进一步配制。这类组合物一般包含本发明的含HCA化合物和药学上可接受的载体。用于本文的“药学上可接受的载体”打算包括与药物给药适配的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌化合物、等渗的和吸收延缓化合物等。适用载体描述于最近编辑的Remington′s Pharmaceutical Sciences，本领域的标准参考教科书，通过引用结合到本文中。这类载体或稀释剂的实例包括，但不限于，水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5％人血白蛋白。也可用脂质体和非水溶媒例如固定油。药用活性物质的这类介质和化合物的用途为本领域所熟知。除非任何常规介质或化合物与所述活性化合物不相容，其在所述组合物中的用途都被考虑。辅助活性化合物也可结合到所述组合物中。
[0070]所配制的本发明的药用组合物要与其预计的给药途径相适应。给药途径的实例包括胃肠外，例如，静脉内、皮内、皮下，经口(例如，吸入)，透皮(即，局部的)，透过粘膜，和直肠给药。可用酸或碱，例如盐酸或氢氧化钠调节pH。
[0071]口服组合物一般包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可装入明胶胶囊、胶囊形片剂中或压入片剂中。为口服治疗，本发明的含HCA化合物可与赋形剂结合并以片剂、锭剂或胶囊形式使用。为用作嗽口剂，也可用流体载体制备口服组合物，其中所述流体载体中的化合物用于口部漱口，再咳出或咽下。作为所述组合物部分，可包括药学上相容的结合化合物和/或辅料。所述片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何下列成分或有相似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖，崩解化合物例如海藻酸，Primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂例如胶态二氧化硅；增甜化合物例如蔗糖或糖精；或矫味化合物例如欧薄荷，水杨酸甲酯或橙矫味剂。
[0072]对于直肠传递，本发明的含HCA化合物也可制备成栓剂形式的药用组合物(例如，与常规栓剂基质例如可可脂和其它甘油酯)或滞留型灌肠剂。
[0073]在一个实施方案中，用保护所述化合物免于从体快速排出的载体制备本发明的含HCA化合物，例如控制释放制剂，包括植入片和微包囊化传递系统。可用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。对本领域的技术人员这类制剂的制备方法是显而易见的。所述原料也可从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc购得。脂质体悬液也可用作药学上可接受的载体。可根据本领域的技术人员所知的方法制备这些，例如，描述于美国专利号4,522,811中的方法。
[0074]为给药方便和剂量一致，将经口或胃肠外组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。用于本文的剂量单位形式指物理上分离的单位，它适于作为要治疗的患者的单一剂量；每个单位含有与所需药用载体结合的预先确定量的经计算可能产生所需治疗作用的活性化合物。为个体治疗，直接根据含HCA化合物的独特性质、要实现的特殊治疗作用和在化合这样的活性化合物的混合技术方面的固有局限性，写出本发明的剂量单位形式的说明书。
[0075]药用组合物可与用药说明书一起包括于容器、包装盒或分配器中。
VIII.用TPGS制备含HCA化合物的方法
[0076]TPGS可应用于干燥HCA制剂包括，但不限于，例如，HCA游离酸，HCA盐，HCA衍生物，或它们的任何组合，以制备有良好传递模式，即适于传递给患者的颗粒，它可单独使用，或与药学上可接受的化合物、溶媒或辅料进一步配制。(-)-羟基柠檬酸和其内酯，都是液体，可如USSN 10/303,117(Clouatre，Clouatre和Dunn)中所述，可先置于适用的干燥剂例如火成二氧化硅上，根据在本发明中的使用制备，其中的实施例包括液体HCA钾。可通过任何适当的途径向需要它的患者提供本发明的HCA制剂，包括，但不限于，例如，经口、腹膜内和静脉内。在一个实施方案中，每天向患者提供一次或多次本发明的HCA制剂。在一个实施方案中，每天向患者提供一次本发明的HCA制剂。
[0077]HCA、HCA盐和HCA衍生物可以制备成与脂质体结合，主要的试剂是TPGS。当制备控制释放片剂或胶囊时，口服后含延时释放聚合物的其它制剂提供在体内的延长的停留时间。也可采用粘膜粘合剂和类似试剂。TPGS的量一般介于终产物的2％-10％。类似范围对用于补足TPGS的作用的氢化植物油或类似试剂是典型的。用实施例1至实施例4详细说明本发明的含HCA化合物的制备方法。
[0078]简要说来，在低湿度环境下，HCA、HCA盐或HCA盐的组合与TPGS混合，生成TPGS/HCA混合物。所述TPGS/HCA混合物再与熔化的油，例如氢化植物油、甘油单硬脂酸酯、十六醇、十八醇和/或各种高粘度等级的共轭聚乙二醇混合，生成粗TPGS/HCA颗粒状混合物。所述粗TPGS/HCA颗粒状混合物再与聚合物混合，其中的聚合物生成本发明的含HCA化合物。所述聚合物薄膜应有肠的特性，如美国专利6,447,807中所述。适用聚合物包括，但不限于，例如，醋酸-邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、Eudragit L55、玉米胶蛋白、丙烯酸聚合物、邻苯二甲酸羟甲基丙基甲基纤维素、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯基酯，乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、丙烯酸聚合物增塑剂、聚乳酸聚合物、乙醇酸聚合物及其混合物。再将本发明的含HCA化合物配制成片剂、胶囊、制备好的干饮料混合物、制备好的可饮用液体制品和可食用棒。
[0079]在一个实施方案中，TPGS以基于干重的HCA的量的约1.0％-约50％重量与所述组合物的其它组分混合。在一个实施方案中，TPGS以基于绝干重量的HCA的量的约1.0％-约20％重量与所述组合物的其它组分混合。在另一实施方案中，TPGS以基于绝干重量的HCA的量的约2％-约10％重量与所述组合物的其它组分混合。
IX.本发明的含HCA制剂的用途
[0080]A.含HCA化合物的预防和治疗用途。
[0081]本发明的含HCA化合物用于可能的与患者的各种紊乱、疾病和病症有关的预防和治疗应用中，包括但不限于，例如，肥胖症、体重过重、饥饿、脂肪代谢不足、高脂血症和食后脂血症(即，进食后血中的脂水平)。通过非限制性实施例，本发明的组合物对患有下文的疾病和紊乱中所介绍的失调的患者的治疗会有效。
[0082]B.含HCA化合物的药动学或生物作用的确定
[0083]可用气相色谱法/质谱法技术测定给予含HCA化合物的患者的血液中的HCA水平确定含HCA化合物的药动学，包括吸收(Loe等，Anal Biochem.2001，1；292(1)：148-54)，这些还被Loe等详述(FASEB Journal，2001，15 4：632，Abs.501.1)。测试化合物的药动学评估和比较为本领域所熟知。
[0084]如Houston和Nimmo所详述的，用ATP-柠檬酸裂解酶检验方法可测定含HCA化合物对ATP-柠檬酸裂解酶活性的影响(Biochim Biophys Acta 1985 Feb 21；844(2)：233-9)。与不存在含HCA化合物时的ATP-柠檬酸裂解酶活性水平相比，在含HCA化合物的存在下，ATP-柠檬酸裂解酶活性降低，这说明含HCA化合物抑制ATP-柠檬酸裂解酶。
[0085]在本发明的各种实施方案中，进行适于体外或体内的试验，以确定特定的基于HCA的治疗剂的作用，以及它的给药对患者的受侵袭组织的治疗是否有效。
[0086]在各种具体的实施方案中，用涉及患者紊乱的有代表性的细胞种类进行体外试验，以确定给定的基于HCA的治疗剂对所述细胞类型是否发挥所需作用。在对人受试者试验前，可在适用动物模型系统包括，但不限于大鼠、小鼠、鸡、牛、猴子、兔子等中试验用于治疗的化合物。同样地，对体内试验，可在向人受试者给药前采用本领域所知的任何动物模型系统。
[0087]C.疾病、紊乱和病症
[0088]本发明提供治疗面临患上与脂肪代谢有关疾病的风险(或易患这样的疾病)的或已患有与脂肪代谢有关的疾病，例如，但不限于，肥胖症、体重过重、脂肪代谢不足、高脂血症、食后脂血症、需要抑制细胞质的柠檬酸裂解酶的紊乱或身体不适例如饥饿的患者的预防和治疗方法。
[0089]本发明的含HCA化合物用于预防或治疗其中抑制ATP-柠檬酸裂解酶，例如降低胆固醇水平为有益的的疾病、紊乱或不适。Berkhout等，(Biochem J.1990年11月15日；272(1)：181-6)研究HCA对人肝细胞瘤细胞系Hep G2中的低密度脂蛋白受体的活性和3-羟基-3-甲基戊二酰基(glutaryl)-辅酶还原酶水平的影响。在与0.5mM或更高浓度HCA一起培养2.5小时和18h小时后，[1，5-14C]柠檬酸盐与脂肪酸和胆固醇的结合被强烈抑制。断定这种减少反映出对ATP柠檬酸裂解酶的有效抑制。通过结合3H2O测出胆固醇生物合成下降到27％的对照值，表明经胆固醇合成途径的碳单位通量下降。
[0090]本发明的含HCA化合物用于预防或治疗与脂肪代谢，例如，但不限于，肥胖症；超重；高脂血症；食后脂血症；和脂肪代谢不足，例如，胰岛素抵抗有关的疾病或紊乱。Ishihara等，(J Nutr.200012月；130(12)：2990-5)研究HCA的长期给药对碳水化合物利用和脂质体氧化的影响。在休息和运动情况下，HCA组中的受试者的呼吸交换率明显更低。这些结果表明，对休息和跑步中的受试者长期提供HCA，促进脂质体氧化和抑制碳水化合物的利用。
[0091]在重新提高人脂肪生成的情况下，HCA减少脂肪合成和增加能量消耗(Kovacs和Westerp-Plantenga，Society for the Study ofIngestive Behavior，Annual Meeting，2001，Abstr.27页)。因此，本发明的含HCA化合物用于与脂肪代谢相关的疾病。
[0092]由于已经报导向患者提供HCA可促进食欲抑制和饱满感(Westerterp-Plantenga和Kovacs，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，2002，26(6)：870-2)，本发明的含HCA化合物用于预防或治疗患者的饥饿和促进饱满感。
实施例
[0093]上一段文字列出的提供这些参考文献的公开内容通过全文引用结合到本文中。
实施例1
[0094]制备含下列组分(参见表1)的制剂：
表1
  项目编号   成分   量(mg/片)   百分比
  1   HCA钙盐   500   71.43
  2   微晶纤维素   17   2.42
  3   磷酸二钙   45   6.42
  4   玉米淀粉   9   1.28
  5   TPGS   46   6.60
  6   氢化植物油   50   7.14
  7   醋酸-邻苯二甲酸纤维素   15   2.14
  8   Carbopol974P卡波姆   15   2.14
  9   硬脂酸镁   3   0.43
  合计   700   100
[0095]制备方法如下：
1.项目编号1-4被称重，并在流化床干燥器中混合4-5分钟。然后通过加热到40℃直到熔融，溶解项目编号5，用磁搅拌棒搅拌。搅拌所述粉末后，边加入熔融液体的TPGS(项目编号5)边继续平稳地搅拌。注入所述流体TPGS直到生成均匀颗粒。接着，熔化所述氢化植物油直到完全熔融和流动。在用磁搅拌棒搅拌的同时，再喷雾该原料。于30℃继续用空气搅拌。所有所述材料被完全包衣且所述颗粒被硬化，喷雾已经完全溶解于氨水的醋酸-邻苯二甲酸纤维素。持续喷雾直到所有所述颗粒被包衣，再伴以持续搅拌下，于室温下在流化床干燥器中干燥。颗粒一俟干燥，就将其移出滚筒，用D3Fitzmill粉碎机使其通过093号筛。
2.所述颗粒一旦干燥并变小，就先与Carbopol-974P在流化床中混合。一俟完全混合，加入硬脂酸镁并搅拌2-3分钟。
3.再将混合的颗粒置于旋转压片机上，压制成具有700mg重量和10-15kg破碎力(fracture force)的片剂。
[0096]在pH 6.8的一磷酸盐缓冲溶液中搅拌，这些片剂抗崩解至少1小时。用磷酸二氢钾(34.02g，5L水中)，再用1N氢氧化钠调节溶液至pH 6.8，制备pH 6.8的磷酸盐缓冲液，它用于模拟肠内崩解。而且没有证据表明，在搅拌下暴露于无胃蛋白酶的模拟胃液(pH1.2的HCl溶液)60分钟时会崩解。因为所述片剂一般会在这个时间段离开空胃，所以认为这个时间是足够的。这有利地区别于先前的、在15-30分钟内于胃液中崩解的含非肠溶HCA的非肠溶胶囊制剂和通常在相同时间段内且往往在不超过60分钟内就崩解的片剂。针对某些用途，在pH 6.8下，对含HCA化合物的HCA延时释放，55分钟是理想的，然而对含HCA化合物的每天一次的剂量，优选更长久的延时释放制剂。
实施例2
[0097]制备含下列组分(参见表2)的制剂：
表2
  项目编号   成分  量(mg/片)   百分比
  1   HCA钾/钙盐  500   64.93
  2   磷酸二钙  50   6.49
  3   微晶纤维素  30   3.90
  4   玉米淀粉  5   0.65
  5   TPGS  30   3.90
  6   氢化棉子油  60   7.79
  7   醋酸-邻苯二甲酸纤维素  30   3.90
  8   Carbopol974-P卡波姆  60   7.79
  9   硬脂酸镁  5   0.65
  合计  770   100
[0098]制备方法如下：
1.项目编号1-4被称重，并在流化床干燥器中混合4-5分钟。然后通过加热到40℃直到熔化，溶解项目编号5，用磁搅拌棒搅拌。搅拌所述粉末后，边加入熔化的液体的TPGS(项目编号5)边继续平稳地搅拌。注入所述流体TPGS直到生成均匀颗粒。接着，熔化所述氢化植物油直到完全熔化和流动。在用磁搅拌棒搅拌的同时，再喷雾该原料。于30℃继续用空气搅拌。所有材料被完全包衣且所述颗粒被硬化时，就喷涂已经完全溶解于氨水的醋酸-邻苯二甲酸纤维素。持续喷涂直到所有颗粒被包衣，再伴以持续搅拌下，于室温下在流化床干燥器中干燥。当颗粒干燥时，就移出滚筒，用D3 Fitzmill粉碎机使其通过093号筛。
2.所述颗粒一旦干燥并变小，就先与Carbopol-974P在流化床中混合。当完全混合时，加入硬脂酸镁并搅拌2-3分钟。
3.再将混合的颗粒置于旋转压片机上，压制成具有700mg重量和10-15kg破碎力的片剂。
[0099]在pH 6.8的一磷酸盐缓冲液中测定这种新的稳定的HCA制剂的崩解是3-4小时。这有利地区别于先前的、在15-30分钟内于胃液中崩解的含非肠溶HCA的非肠溶胶囊制剂和通常在相同时间段内且往往在不超过60分钟内崩解的片剂。
实施例3缓释HCA制剂
[00100]在本发明的一个实施方案中，甲基丙烯酸酯聚合物用作薄膜阻滞剂。在本发明的实施例中，Eudragit是用作含生物粘附的非pH敏感的包衣物的聚合物。
[00101]可得到EudragitRS的粉末或30％含水分散液。这类甲基丙烯酸酯粉末或溶液是水不渗透的。包埋于它的基质的药物经被动扩散而扩散出去，而不考虑其pH。在药用混合物中有粘性组分，从而需要采用辅助试剂，例如，柠檬酸三乙基酯、滑石粉和/或硬脂酸镁。
[00102]根据下列组分(参见表3)制备应用于HCA缓慢释放的这种制剂的实例：
表3
  项目编号   成分   量(mg/片)   百分比
  1   HCA钾盐   750   76.14
  2   微晶纤维素   20   2.03
  3   磷酸二钙   87   8.83
  4   玉米淀粉   9   0.91
  5   TPGS   35   3.55
  6   氢化植物油   35   3.55
  7   Eudragit30％RS   15   1.52
  8   柠檬酸三乙基酯   5   0.51
  9   滑石粉   10   1.02
  10   Carbopol974-P卡波姆   16   1.62
  11   硬脂酸镁   3   0.30
  合计   985   99.98
[00103]制备方法如下：
1.使用前彻底干燥所述HCA钾，制备环境是低湿度的。在流化床干燥器筛中混合项目编号1-5，在不加热的情况下通过混合搅拌混合。
2.接着在37℃下，所述原料与滑石粉、柠檬酸三乙基酯和Eudragit(50mL/kg的、30％Eudragit)的混合物混合并喷雾。所述温度不允许超过37℃。用干燥空气持续搅拌直到LOD＜1.20％。
3.所述颗粒经093 D3 Fitzmill筛筛选，再用干燥空气在流化床干燥器中搅拌。加入Carbopol974并搅拌3分钟或直到与所述颗粒完全混合。
4.接着，向所述颗粒中加入硬脂酸镁，再以相同方式搅拌，直到干燥和自由流动。
5.移出干燥过的颗粒，置于带长方形冲头的旋转压片机上。将所述颗粒压制成重量为950mg、有12-15kg破碎力强度的片剂。
实施例4
[00104]在另一实施方案中，占优势的天然赋形剂被用来延长HCA从片剂基质中的释放。这种制剂中，聚乙酸乙烯酯用作延缓的pH敏感释放聚合物。所有其它的赋形剂都是常用的USP成分。制备含下列组分(参见表4)的制剂：
表4
  项目编号   成分   量(mg/片)   百分比
  1   HCA钾/镁盐   1,000   66.70
  2   磷酸二钙   174   11.60
  3   TPGS   40   2.60
  4   玉米胶蛋白   21   1.40
  5   海藻酸盐(Satialgine)   49.5   3.30
  6   果胶   60   4.00
  7   甘油   100.5   6.70
  8   聚醋酸邻苯二甲酸乙烯基酯(PVAP)   45   3.00
  9   硬脂酸镁   10   0.70
  合计   1,500   100
[00105]制备方法如下：
1.在流化床干燥器中混合HCA和磷酸二钙。当HCA和磷酸二钙混合时，将所述TPGS在加热下熔化直到它自由流动和熔化。再将熔化的TPGS喷雾到HCA和磷酸二钙混合物中。含TPGS混合物在流化床干燥器中进一步搅拌，直到形成硬颗粒。
2.使玉米胶蛋白溶解于250mL甲醇(试剂级)中，直到玉米胶蛋白完全分散。
3.再将流体化玉米胶蛋白和甲醇与步骤1中硬化的混合物在流化床中制成颗粒。
4.当所述玉米胶蛋白和干燥原料混合时，制备果胶。用高剪切力混合机使果胶悬浮于甘油中，直到所述果胶彻底混合和表面平滑，制备果胶。再将所混合的果胶缓慢喷入玉米胶蛋白包衣的HCA中。持续搅拌含果胶的、玉米胶蛋白包衣的混合物，直到所述组分实现均匀分布。进一步搅拌所述混合物，直到颗粒明显生成。持续搅拌直到所述颗粒干燥并完全形成。
5.颗粒化的最后步骤是将过筛的海藻酸盐加入所述混合物中。在过筛的海藻酸盐加入后，于30℃温度下持续搅拌15分钟。搅拌干燥含海藻酸盐的颗粒，直到干燥损失(LOD)＜1.5％。
6.使所述颗粒原料通过120号Fitzmill筛，决定所述颗粒的大小。再将一定大小的颗粒放入流化床干燥器。然后于室温下，边搅拌所述颗粒边向一定大小的干燥颗粒喷PVAP。通过使其分散于含30mL NH3OH 300mL净化的水中制备所述PVAP。全部PVAP被喷到所述颗粒上，所述原料保持于流化床干燥器中直到其LOD＜1.2％。
7.在与硬脂酸镁混合前，移出所述颗粒，使其通过093 Fitzmill筛。
8.再将筛过的颗粒置于旋转压片机上，压制成重量为1,500mg、具有12±4kg破碎力强度的长方形片剂。
实施例5
[00106]为了制备的目的，需要有标准化的肠溶衣起始原料，为了便于处理，它已经被稳定化，而且随后通过加入成分、改变加工和其它技术，它的释放速度可被修饰。表5给出一种配方，它从包衣向初始HCA原料加5％固体。这意味着产出65％HCA的初始HCA盐可作为肠溶包衣颗粒加到配方中，并被计算为60％HCA。KollicoatIR(聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)是即时释放包衣，用于制备要进一步加工的HCA颗粒组合物，在受到水分和其它挑战时，组合物不会马上变得胶粘。产自Eastman的Eastacryl是CAP(醋酸-邻苯二甲酸纤维素)的分粉末剂，它用于提供持续释放包衣。
表5：采用2％Kollicoat IR和3％Eastacryl的肠溶包衣
  项目编号  成分   重量(Kg)   百分比
  1  HCA钾/镁盐(65％HCA)   2.000   76.34
  2  Kollicoat IR   0.040   1.53
  3  水   0.380   14.50
  4  Eastacryl(30％固体)(生成被溶解的CAP固体)   0.2(0.06)   7.63
 总计   2.62   100.00
[00107]制备方法如下：
1.项目编号1-3被称重并在流化床干燥器中与KollicoatIR如下混合：使KollicoatIR溶解于400ml水中。加入约15ml乙醇帮助干燥。再于流化床干燥器内以＜50℃的温度将产物喷雾干燥到HCA盐上，直到水分含量接近2.5％。
2.接着，用Eastacryl在流化床干燥器中对步骤1所生成的原料包衣，以得到肠溶特性。
3.Eastacryl的喷雾干燥器包衣技术信息如下：
喷雾速度：9％
出口：25-33℃
入口：45-55℃
雾化器：55PSI
CFM：200-400
干燥至：45℃出口温度；入口低于60℃
4.随着所加入的水的损失，所生成的肠溶颗粒剂，称作HCActiveTM(60％)肠溶颗粒剂，产生60％HCA，适用于结合到本发明的特定制剂中。
实施例6
[00108]实施例5的方法得到相对持久的颗粒。为某些目的，可利用硬脂酸镁或类似化合物制备适当的肠溶粉末。这类方法需要更少的装置和更少的时间。
表6：采用5％硬脂酸镁的肠溶包衣
  项目编号   成分   重量(Kg)   百分比
  1   HCA钾/镁盐(65％HCA)   2.000   95.24
  2   硬脂酸镁   0.100   4.76
  总计   2.10   100.00
[00109]制备方法如下：
1.项目编号1和2被称重，并彻底混合。
2.接着边接续搅拌边加热步骤1中生成的原料至约35℃。该步骤持续足够久以熔化硬脂酸镁并对HCA盐均匀包衣。
3.保持搅拌，直到所述颗粒冷却到约室温。
4.经093 D3 Fitzmill筛，筛选所生成的颗粒以控制颗粒大小。所生成的颗粒的HCA含量约为60％。
实施例7
[00110]在另一实施方案中，在实施例5中制备的HCActiveTM(60％)肠溶颗粒剂被用于制备含有TPGS的延长释放肠溶制剂。额外的传递控制来自于KollicoatSR的内含物(用聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸钠稳定的聚乙酸乙烯酯分散液)。KollicoatSR提供持续释放包衣。
表7：延长释放剂(含肠溶制剂和TPGS)
  项目编号   关键项目   成分   量(mg/片)   重量(Kg)   百分比
  1   预混合   HCActiveTM(60％)肠溶颗粒剂   833.33   1.000   57.391
  2   TPGS   167   0.200   11.501
  3   Kollicoat SR   12.5   0.015   0.861
  4   二氧化硅(4％Aerosil)   167   0.200   11.501
  5   淀粉   15   0.018   1.033
  6   硬脂酸镁   7   0.0234   0.502
  7   磷酸二钙   250   0.300   17.219
  总计   1451.83   1.7564   100.008
[00111]制备方法如下：
1.如实施例5所述制备预混合HCActiveTM(60％)肠溶颗粒剂。
2.在加到其它成分之前使熔化的TPGS与Aerosil混合，再使产物与预混合物混合并搅拌均匀。
3.经093 D3 Fitzmill筛筛选所生成的颗粒，控制所述颗粒的大小。
4.取出所述粉末，置于带长方形冲头的旋转压片机上。容易地制成片剂。所述颗粒被压制成重量约为1450mg、具有12-15kg破碎力强度的片剂。
[00112]这些延长释放的含肠溶制剂的片剂在搅拌下暴露于无胃蛋白酶的模拟胃液(HCl溶液，pH 1.2)60分钟，没有多少或完全没有崩解。当在pH 6.8的一磷酸盐缓冲液中搅拌时，这些延长释放的含肠溶制剂的片剂在约55分钟内完全溶解(在先前实施例1中所述)。
实施例8
[00113]在另一实施方案中，实施例5中制备的HCActiveTM(60％)肠溶颗粒用于制备含TPGS的延长释放肠溶制剂。与实施例6不同，在这个实施例中，所述TPGS先不与Aerosil混合，而是液化，再加到如下所述的全部粉末中。
表8：延长释放剂(含肠溶制剂和TPGS)
  项目编号   关键项目   成分   量(mg/片)   重量(Kg)   百分比
  1   预混合   HCActiveTM(60％)肠溶颗粒   833.33   1.000   57.391
  2   TPGS   167   0.200   11.501
  3   Kollicoat SR   12.5   0.015   0.861
  4   微晶纤维素   167   0.200   11.501
  5   淀粉   15   0.018   1.033
  6   硬脂酸镁   7   0.0234   0.502
  7   磷酸二钙   250   0.300   17.219
  总计   1451.83   1.7564   100.008
[00114]制备方法如下：
1.如实施例5所述制备预混合HCActiveTM(60％)肠溶颗粒。
2.在机械搅拌下，向预混合物中加入熔化的TPGS。所生成的混合物是油状粉末，通过加入微晶纤维素，接着加入并混合项目编号1、3、5、6至全体中，以利于加工。
3.经093 D3 Fitzmill筛筛选所生成的颗粒，控制所述颗粒的大小。
4.再将所述粉末移出，置于带长方形冲头的旋转压片机上。所述颗粒被压制成重量约为1450mg的片剂。但所述片剂易碎且密度不均匀。
[00115]当在pH 6.8的一磷酸盐缓冲液中搅拌时，这些延长释放的含肠溶制剂的片剂在约55分钟内完全溶解(先前叙述于实施例1中)。
实施例9
[00116]在另一实施方案中，实施例5中制备的HCActiveTM(60％)肠溶颗粒剂用于制备含TPGS的延长释放肠溶制剂。与实施例6不同，在这个实施例中，所述TPGS先与少量的Aerosil混合，再彻夜冷却以利于加工。
表9：延长释放剂(含TPGS和Aerosil的肠溶制剂)
  项目编号   关键项目   成分   量(mg/片)   重量(Kg)   百分比
  1   预混合   HCActiveTM(60％)肠溶颗粒剂   833.33   1.000   0.57339
  2   TPGS   167   0.200   0.11491
  3   Aerosil   61   0.073   0.04197
  4   硬脂酸镁   7   0.0086   0.00482
  5   磷酸二钙   385   0.462   0.26491
  总计   1453.33   1.7436   1.00000
[00117]制备方法如下：
1.如实施例5所述制备预混合HCActiveTM(60％)肠溶颗粒。
2.在不锈钢容器内的热皿上加热TPGS，再加至Aerosil中并用Kitchen Aide搅拌器混合形成固体块，再彻底冷冻。
2.次日，打碎TPGS/Aerosil块，减小成颗粒，再将这些颗粒混入其它成分中。
3.经093 D3 Fitzmill筛筛选所生成的颗粒，控制所述颗粒的大小。
4.取出所述粉末，置于带长方形冲头的旋转压片机上。所述颗粒被压制成重量约为1450mg、具有12-15kg破碎力强度的片剂。
[00118]当在pH 6.8的一磷酸盐缓冲液中搅拌时，这些延长释放的含肠溶制剂的片剂在约45分钟内完全溶解(如先前于实施例1中所述)。
实施例10
[00119]在另一实施方案中，实施例5中制备的HCActiveTM(60％)肠溶颗粒剂用于制备包含替代TPGS的Lubritab的延长释放肠溶制剂。Lubritab可作为干燥粉末混入所述制剂中，而不需要对TPGS所需要的大量的预处理。
表10：延长释放剂(含Lubritab的肠溶制剂)
  项目编号   关键项目   成分   量(mg/片)   重量(Kg)   百分比
  1   预混合   HCA(60％)肠溶颗粒剂   833.33   1.000   55.543
  2   磷酸二钙   332   0.376   22.128
  3   Lubritab   228   0.258   15.197
  4   Kollicoat SR   100   0.113   6.665
  5   硬脂酸镁   7   0.0082   0.466
  总计   1500.33   1.7552   99.999
[00120]制备方法如下：
1.如实施例5所述制备预混合HCActiveTM(60％)肠溶颗粒剂。
2.将所有成分混合在一起。
3.经093 D3 Fitzmill筛筛选所生成的原料，控制所述颗粒的大小。
4.再取出所述粉末，置于带长方形冲头的旋转压片机上。所述颗粒被压制成重量约为1500mg、具有12-15kg破碎力强度的片剂。
[00121]当在pH 6.8的一磷酸盐缓冲溶液中搅拌时，这些含延长释放肠溶制剂的片剂用超过12小时才完全溶解(如先前叙述于实施例1中)。Aerosil、微晶纤维素或某些类似组分的毛细作用用于增强该肠溶制剂，以便减少崩解时间。在pH 6.8时采用本发明的制剂，可在至少约30-超过约12小时的时间段内控制HCA释放速度。Lubritab是本发明的含HCA化合物中的有用的TPGS替代物。
实施例11：本发明的含HCA化合物和另一种市售的含HCA制剂的氯化物含量和总卤素含量的比较分析
[00122]通过Galbraith Laboratories，Inc.(Knoxville，TN)的元素和离子层析法分析选出的含HCA制剂的氯化物含量，概括于下表11和12中。如表11所示，采用满足环境保护局(EPA)方法/EPA 300.0的标准技术，根据离子交换色谱法，本发明的含HCA化合物(RH1-1)的氯化物含量比市售的含HCA制剂(SCM-1)的氯化物含量低至少6倍。
表11：氯化物含量
  重量百分比
  样品ID   试样1   试样2
  RH1-1   0.427   0.424
  SCM-1   2.71   2.65
[00123]出于健康考虑，许多国家严格控制氯化物含量。用美国专利5,656,314和5,536,516中的前述方法制备所述含HCA化合物，并再进一步如下处理。简要说来，使含HCA化合物的溶液通过少量强阴离子交换柱，其中氯化物优先与HCA结合。损失最小量的HCA，但氯化物有相当的减少，以至于氯化物水平达到少于0.6％。然后，根据我们的技术，用活性碳处理所述溶液，再与镁和钾反应，得到Mg-K HCA，随后喷雾干燥得到吸湿更少的自由流动粉末剂。在本发明的一个实施方案中，元素镁和元素钾以约1∶10-约1∶3的比例存在于含HCA化合物中。
[00124]卤素指元素周期表的第17列中的那些元素：氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)和砹(At)。卤化指含有卤原子的化学化合物或混合物。在共价分子中，卤化物原子对另一个原子有强的、定向的化学键。如果所述其它原子是碳原子，则所述材料是卤化有机分子，例如，四氯化碳、亚甲基氯(二氯甲烷)、三氯乙烯、聚氯乙烯(PVC)。卤化有机分子是非常重要一类的化学物质，它们用于制备大量的其它化学品和消费产品。当共价卤化物溶解时，卤素原子仍保持稳定附在它所连结的无论什么原子上，而不会成为电解质。氯化有机分子往往有害健康，某些甚至是已知人致癌物质。一般说来，有机分子有越多的氯原子，它越可能是致癌物质。因此，用GalbraithLaboratories，Inc.(Knoxville，TN)确定选出的含HCA制剂的作为氯化物含量的总卤素，概述于下表12中。
[00125]用环境保护局(EPA)方法/EPA 330.5(产生总残余氯)确定总元素氯。在其中氯以分子连结，以至于通过氧化或其它技术不易于释放的情况和某些其它例子中，元素分析优于离子分析。对两种样品的元素分析的结果略高于用离子确认的那些结果。如表12所示，本发明的含HCA化合物(RH1-1)的作为氯化物含量的总卤素比含HCA制剂商品(SCM-1)的作为氯化物含量的总卤素至少低5倍。
表12：作为氯化物含量的总卤素
  重量百分比
  样品ID   试样1   试样2
  RH1-1   0.603   0.599
  SCM-1   3.02   3.05
实施例12：用大鼠模型测试含HCA化合物
[00126]用OM大鼠模型测试本发明的含HCA化合物的生物学性质。简要说来，在标准条件下，用其中从脂肪中得到30％卡路里的食物喂养10周龄的雄性OM大鼠。每天两次用含HCA试验化合物或安慰剂插管治疗每组5-10只大鼠(例如，0.01mmoles/kg体重-1mole/kg体重)60天。每天从尾巴静脉抽血一次或多次。用气相色谱法/质谱法技术(Loe et等，Anal Biochem.2001，1；292(1)：148-54)和另外由Loe等详述的那些技术(FASEB Journal，2001，154：632，Abs.501.1)，通过测定给予含HCA化合物的受试者的血液中的HCA水平确定含HCA化合物的药动学，包括吸收。测出试验对象的体重，及血脂水平、荷尔蒙和代谢调节剂，例如，但不限于，LDL和HDL、糖皮质类固醇、瘦身蛋白、胰岛素和皮质酮水平(总的参见2002年11月19日授权的美国专利号6,482,858)。在60天实验期的最后，处死动物。通过采用Students t-检验(one-or two-tailed P-values(单或双尾P-值))或ANOVA的统计学分析，将接受含HCA化合物的试验对象的实验参数，例如对试验对象测得的体重，及血脂水平、荷尔蒙和代谢调节剂，例如，但不限于，LDL和HDL、糖皮质类固醇、瘦身蛋白、胰岛素和皮质酮水平，与接受安慰剂的试验对象的那些实验参数比较。小于或等于约0.05的P-值被认为是统计学上有意义的。统计上有意义的变化，例如，与接受安慰剂的对象相比，接受含HCA化合物的试验对象的实验参数的增加或减少表明，含HCA化合物是能够预防或治疗以这类参数的变化为特征的疾病或病症的药物。
                   等效性
[00127]根据前面详述的本发明的说明，已经描述的独特的含HCA化合物及其方法导致改进的含HCA制剂适用于治疗用途是显然的。尽管具体的实施方案已经详细公开于本文，但通过举例所做的仅仅是为了说明，而不是要限制随后所附的权利要求书的范围。尤其是，本发明者预料，对本发明可进行替代、变更和修饰不脱离权利要求书所限定的本发明的精神和范围。例如，HCA盐、包囊化试剂的选择或基于此的适当患者治疗的选择被认为是具有本文所述实施方案的知识的本领域普通技术人员的常规性事务。

Claims (188)

1.一种含(-)-羟基柠檬酸的组合物，它包括：
(a)(-)-羟基柠檬酸盐；
(b)一种或多种吸收增强剂/控制释放剂；和
(c)一种或多种速度控制赋形剂。
2.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸选自：(-)-羟基柠檬酸的游离酸；(-)-羟基柠檬酸盐；和(-)-羟基柠檬酸衍生物，或它们的任何组合。
3.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％-约80％。
4.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约5％-约70％。
5.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约10％-约60％。
6.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种吸收增强剂/控制释放剂选自：d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)；Lubritab；火山油；高粘度等级共轭聚乙二醇；乙基纤维素，羧甲基纤维素，丙酸纤维素；乙酸-丙酸纤维素；乙酸-丁酸纤维素；醋酸-邻苯二甲酸纤维素(CAP)；三醋酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基-甲基纤维素；聚甲基丙烯酸甲酯；聚甲基丙烯酸乙酯；聚甲基丙烯酸丁酯；聚甲基丙烯酸异丁基酯；聚甲基丙烯酸己基酯；聚甲基丙烯酸异癸基酯；聚甲基丙烯酸月桂基酯；聚甲基丙烯酸苯基酯；聚丙烯酸甲酯；聚丙烯酸异丙基酯；聚丙烯酸异丁基酯；聚丙烯酸十八烷基酯；聚乙烯；低密度聚乙烯；高密度聚乙烯；聚丙烯；聚环氧乙烷；聚对苯二甲酸乙二酯；聚乙烯基异丁基醚；聚乙酸乙烯基酯；聚醋酸邻苯二甲酸乙烯基酯；聚氯乙烯；聚氨酯；丙烯酸和甲基丙烯酸和酯的其它共聚物；蜡；虫胶；玉米胶蛋白；氢化植物油；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇；或它们的混合物。
7.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种吸收增强剂/控制释放剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％-约50％。
8.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种吸收增强剂/控制释放剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％-约40％。
9.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种吸收增强剂/控制释放剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％-约30％。
10.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种速度控制赋形剂选自：Eastacryl；KollicoatIR(聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)；醋酸-邻苯二甲酸纤维素；KollicoatSR；乙基纤维素；Eudragit(基于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯类的包衣)；玉米胶蛋白(植物蛋白)；丙烯酸聚合物；聚醋酸邻苯二甲酸乙烯基酯；邻苯二甲酸羟甲基丙基甲基纤维素；乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素；丙烯酸聚合物增塑剂；聚乳酸聚合物；乙醇酸聚合物，及它们的混合物；Primogel；PruvTM(硬脂酰基富马酸钠)；柠檬酸酯；柠檬酸三乙基酯；丙二醇；和癸二酸二丁基酯。
11.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种速度控制赋形剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.0001％-约60％。
12.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种速度控制赋形剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.001％-约50％。
13.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种速度控制赋形剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.01％-约25％。
14.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.5％。
15.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
16.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.5％。
17.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.9％。
18.权利要求的1含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
19.权利要求的1含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.6％。
20.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，它还含有一种或多种润滑剂。
21.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂选自：硬脂酸镁；硬脂酸钙；硬脂酸钠，甘油单硬脂酸酯；硬脂酸；Lubritab；氢化植物油；蜡；滑石粉；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；油酸钠；十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸镁和聚乙二醇和白陶土。
22.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.0001％-约10％。
23.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.001％-约10％。
24.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.01％-约5％。
25.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.5％。
26.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
27.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.5％。
28.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.9％。
29.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
30.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.6％。
31.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，它还含有一种或多种膨胀剂/粘合剂。
32.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种膨胀剂/粘合剂选自：淀粉糊；阿拉伯胶；蔗糖；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；甲基纤维素；明胶；马铃薯淀粉；微晶纤维素(MCC)；预胶化淀粉(PGS)；Primogel(羟基乙酸淀粉钠，USP/NF，Ph.Eur.)；Primellose(交联羧甲基纤维素钠，USP/NF，ph.Eur.)；磷酸二钙和磷酸三钙。
33.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种膨胀剂/粘合剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.01％-约30％。
34.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种膨胀剂/粘合剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.1％-约30％。
35.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种膨胀剂/粘合剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.1％-约25％。
36.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.5％。
37.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
38.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.5％。
39.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.9％。
40.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
41.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.6％。
42.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，它还含有一种或多种润滑剂和一种或多种膨胀剂/粘合剂。
43.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂选自：硬脂酸镁；Lubritab；滑石粉；甘油单硬脂酸酯；和白陶土。
44.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.0001％-约10％。
45.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.001％-约10％。
46.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.01％-约5％。
47.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种膨胀剂/粘合剂选自：淀粉糊；阿拉伯胶；蔗糖；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；甲基纤维素；明胶；马铃薯淀粉；微晶纤维素(MCC)；预胶化淀粉(PGS)；Primogel(羟基乙酸淀粉钠，USP/NF，Ph.Eur.)；Primellose(交联羧甲基纤维素钠，USP/NF，ph.Eur.)；磷酸二钙和磷酸三钙。
48.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种膨胀剂/粘合剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.01％-约30％。
49.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种膨胀剂/粘合剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.1％-约30％。
50.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种膨胀剂/粘合剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.1％-约25％。
51.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.5％。
52.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
53.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.5％。
54.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.9％。
55.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
56.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.6％。
57.一种含(-)-羟基柠檬酸的组合物，它包括：
(a)(-)-羟基柠檬酸；和
(b)一种或多种速度控制赋形剂。
58.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸选自：(-)-羟基柠檬酸的游离酸；(-)-羟基柠檬酸盐；和(-)-羟基柠檬酸衍生物，或它们的任何组合。
59.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％-约80％。
60.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约5％-约70％。
61.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约10％-约60％。
62.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种速度控制赋形剂选自：Eastacryl；KollicoatIR(聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)；醋酸-邻苯二甲酸纤维素；KollicoatSR；乙基纤维素；Eudragit(基于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯类的包衣)；玉米胶蛋白(植物蛋白)；丙烯酸聚合物；聚醋酸邻苯二甲酸乙烯基酯；邻苯二甲酸羟甲基丙基甲基纤维素；乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素；丙烯酸聚合物增塑剂；聚乳酸聚合物；乙醇酸聚合物，及它们的混合物；Primogel；PruvTM(硬脂酰基富马酸钠)；柠檬酸酯；柠檬酸三乙基酯；丙二醇；和癸二酸二丁基酯。
63.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种速度控制赋形剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.0001％-约60％。
64.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种速度控制赋形剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.001％-约50％。
65.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种速度控制赋形剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.01％-约25％。
66.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.5％。
67.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
68.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.5％。
69.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.9％。
70.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
71.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.6％。
72.一种含(-)-羟基柠檬酸的组合物，它包括：
(a)(-)-羟基柠檬酸；和
(b)一种或多种润滑剂。
73.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸选自：(-)-羟基柠檬酸的游离酸；(-)-羟基柠檬酸盐；和(-)-羟基柠檬酸衍生物，或它们的任何组合。
74.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约50％-约99％。
75.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约50％-约96％。
76.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂选自：硬脂酸镁；硬脂酸钙；硬脂酸钠，甘油单硬脂酸酯；硬脂酸；Lubritab；氢化植物油；蜡；滑石粉；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；油酸钠；十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸镁和聚乙二醇和白陶土。
77.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.0001％-约50％。
78.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.001％-约50％。
79.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.01％-约50％。
80.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.5％。
81.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
82.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.5％。
83.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.9％。
84.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
85.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.6％。
86.一种含(-)-羟基柠檬酸的组合物，它包括：
(a)(-)-羟基柠檬酸；
(b)一种或多种吸收增强剂/控制释放剂；和
(c)一种或多种润滑剂。
87.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸选自：(-)-羟基柠檬酸的游离酸；(-)-羟基柠檬酸盐；和(-)-羟基柠檬酸衍生物，或它们的任何组合。
88.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％-约80％。
89.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约5％-约70％。
90.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述(-)-羟基柠檬酸的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约10％-约60％。
91.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种吸收增强剂/控制释放剂选自：d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)；Lubritab；火山油；高粘度等级的共轭聚乙二醇；乙基纤维素，羧甲基纤维素，丙酸纤维素；醋酸-丙酸纤维素；醋酸-丁酸纤维素；醋酸-邻苯二甲酸纤维素(CAP)；三醋酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；聚甲基丙烯酸甲酯；聚甲基丙烯酸乙酯；聚甲基丙烯酸丁酯；聚甲基丙烯酸异丁酯；聚甲基丙烯酸己酯；聚甲基丙烯酸异癸酯；聚甲基丙烯酸月桂酯；聚甲基丙烯酸苯酯；聚丙烯酸甲酯；聚丙烯酸异丙酯；聚丙烯酸异丁酯；聚丙烯酸十八烷基酯；聚乙烯；低密度聚乙烯；高密度聚乙烯；聚丙烯；聚环氧乙烷；聚对苯二甲酸乙二酯；聚乙烯异丁基醚；聚乙酸乙烯基酯；聚醋酸邻苯二甲酸乙烯基酯；聚氯乙烯；聚氨酯；丙烯酸和甲基丙烯酸和酯的其它共聚物；蜡；虫胶；玉米胶蛋白；氢化植物油；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇；或它们的混合物。
92.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种吸收增强剂/控制释放剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％-约50％。
93.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种吸收增强剂/控制释放剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％-约40％。
94.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种吸收增强剂/控制释放剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％-约30％。
95.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种速度控制赋形剂选自：Eastacryl；KollicoatIR(聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)；醋酸-邻苯二甲酸纤维素；KollicoatSR；乙基纤维素；Eudragit(基于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯类的包衣)；玉米胶蛋白(植物蛋白)；丙烯酸聚合物；聚醋酸邻苯二甲酸乙烯基酯；邻苯二甲酸羟甲基丙基甲基纤维素；乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素；丙烯酸聚合物增塑剂；聚乳酸聚合物；乙醇酸聚合物，及其混合物；Primogel；PruvTM(硬脂酰基富马酸钠)；柠檬酸酯；柠檬酸三乙基酯；丙二醇；和癸二酸二丁基酯。
96.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.0001％-约10％。
97.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.001％-约10％。
98.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中一种或多种润滑剂的存在量为含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.01％-约5％。
99.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.5％。
100.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
101.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中氯化物浓度低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.5％。
102.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约2.9％。
103.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约1.0％。
104.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中作为氯化物的总卤素含量低于含(-)-羟基柠檬酸的组合物总重量的约0.6％。
105.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成干燥传递系统。
106.权利要求105的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中干燥传递系统选自：片剂；干燥粉末；和干燥膳食替代混合物。
107.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成干燥传递系统。
108.权利要求107的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中干燥传递系统选自：片剂；干燥粉末；和干燥膳食替代混合物。
109.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成干燥传递系统。
110.权利要求109的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中干燥传递系统选自：片剂；干燥粉末；和干燥膳食替代混合物。
111.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成干燥传递系统。
112.权利要求111的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中干燥传递系统选自：片剂；干燥粉末；和干燥膳食替代混合物。
113.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成干燥传递系统。
114.权利要求113的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中干燥传递系统选自：片剂；干燥粉末；和干燥膳食替代混合物。
115.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成干燥传递系统。
116.权利要求115的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中干燥传递系统选自：片剂；干燥粉末；和干燥膳食替代混合物。
117.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成干燥传递系统。
118.权利要求117的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中干燥传递系统选自：片剂；干燥粉末；和干燥膳食替代混合物。
119.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成液体传递系统。
120.权利要求119的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述液体传递系统选自：胶囊；胶囊形片剂；和饮料。
121.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成液体传递系统。
122.权利要求121的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述液体传递系统选自：胶囊；胶囊形片剂；和饮料。
123.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成液体传递系统。
124.权利要求123的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述液体传递系统选自：胶囊；胶囊形片剂；和饮料。
125.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成液体传递系统。
126.权利要求125的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述液体传递系统选自：胶囊；胶囊形片剂；和饮料。
127.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成液体传递系统。
128.权利要求127的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述液体传递系统选自：胶囊；胶囊形片剂；和饮料。
129.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成液体传递系统。
130.权利要求129的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述液体传递系统选自：胶囊；胶囊形片剂；和饮料。
131.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成液体传递系统。
132.权利要求131的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述液体传递系统选自：胶囊；胶囊形片剂；和饮料。
133.权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成控制释放系统。
134.权利要求133的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述控制释放系统选自：片剂；胶囊形片剂；和胶囊。
135.权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成控制释放系统。
136.权利要求135的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述控制释放系统选自：片剂；胶囊形片剂；和胶囊。
137.权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成控制释放系统。
138.权利要求137的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述控制释放系统选自：片剂；胶囊形片剂；和胶囊。
139.权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成控制释放系统。
140.权利要求139的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述控制释放系统选自：片剂；胶囊形片剂；和胶囊。
141.权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成控制释放系统。
142.权利要求141的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述控制释放系统选自：片剂；胶囊形片剂；和胶囊。
143.权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成控制释放系统。
144.权利要求143的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述控制释放系统选自：片剂；胶囊形片剂；和胶囊。
145.权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中含(-)-羟基柠檬酸的组合物被配制成控制释放系统。
146.权利要求145的含(-)-羟基柠檬酸的组合物，其中所述控制释放系统选自：片剂；胶囊形片剂；和胶囊。
147.一种药用组合物，它包括权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸的组合物和药学上可接受的载体。
148.一种药用组合物，它包括权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸的组合物和药学上可接受的载体。
149.一种药用组合物，它包括权利要求31的含(-)-羟基柠檬酸的组合物和药学上可接受的载体。
150.一种药用组合物，它包括权利要求42的含(-)-羟基柠檬酸的组合物和药学上可接受的载体。
151.一种药用组合物，它包括权利要求57的含(-)-羟基柠檬酸的组合物和药学上可接受的载体。
152.一种药用组合物，它包括权利要求72的含(-)-羟基柠檬酸的组合物和药学上可接受的载体。
153.一种药用组合物，它包括权利要求86的含(-)-羟基柠檬酸的组合物和药学上可接受的载体。
154.一种抑制患者食欲的方法，所述方法包括给予需要食欲抑制的患者足以抑制所述患者食欲的量的权利要求1的组合物。
155.一种抑制患者食欲的方法，所述方法包括给予需要食欲抑制的患者足以抑制患者食欲的量的权利要求20的组合物。
156.一种抑制患者食欲的方法，所述方法包括给予需要食欲抑制的患者足以抑制患者食欲的量的权利要求31的组合物。
157.一种抑制患者食欲的方法，所述方法包括给予需要食欲抑制的患者足以抑制患者食欲的量的权利要求42的组合物。
158.一种抑制患者食欲的方法，所述方法包括给予需要食欲抑制的患者足以抑制患者食欲的量的权利要求57的组合物。
159.一种抑制患者食欲的方法，所述方法包括给予需要食欲抑制的患者足以抑制患者食欲的量的权利要求72的组合物。
160.一种抑制患者食欲的方法，所述方法包括给予需要食欲抑制的患者足以抑制患者食欲的量的权利要求86的组合物。
161.一种降低患者细胞质的柠檬酸裂解酶活性的方法，所述方法包括给予需要降低细胞质的柠檬酸裂解酶活性的患者足以降低柠檬酸裂解酶活性的量的权利要求1的组合物。
162.一种降低患者细胞质的柠檬酸裂解酶活性的方法，所述方法包括给予需要降低细胞质的柠檬酸裂解酶活性的患者足以降低柠檬酸裂解酶活性的量的权利要求20的组合物。
163.一种降低患者细胞质的柠檬酸裂解酶活性的方法，所述方法包括给予需要降低细胞质的柠檬酸裂解酶活性的患者足以降低柠檬酸裂解酶活性的量的权利要求31的组合物。
164.一种降低患者细胞质的柠檬酸裂解酶活性的方法，所述方法包括给予需要降低细胞质的柠檬酸裂解酶活性的患者足以降低柠檬酸裂解酶活性的量的权利要求42的组合物。
165.一种降低患者细胞质的柠檬酸裂解酶活性的方法，所述方法包括给予需要降低细胞质的柠檬酸裂解酶活性的患者足以降低柠檬酸裂解酶活性的量的权利要求57的组合物。
166.一种降低患者细胞质的柠檬酸裂解酶活性的方法，所述方法包括给予需要降低细胞质的柠檬酸裂解酶活性的患者足以降低柠檬酸裂解酶活性的量的权利要求72的组合物。
167.一种降低患者细胞质的柠檬酸裂解酶活性的方法，所述方法包括给予需要降低细胞质的柠檬酸裂解酶活性的患者足以降低柠檬酸裂解酶活性的量的权利要求86的组合物。
168.一种增加患者脂肪代谢的方法，所述方法包括给予需要增加脂肪代谢的患者足以增加脂肪代谢的量的权利要求1的组合物。
169.一种增加患者脂肪代谢的方法，所述方法包括给予需要增加脂肪代谢的患者足以增加脂肪代谢的量的权利要求20的组合物。
170.一种增加患者脂肪代谢的方法，所述方法包括给予需要增加脂肪代谢的患者足以增加脂肪代谢的量的权利要求31的组合物。
171.一种增加患者脂肪代谢的方法，所述方法包括给予需要增加脂肪代谢的患者足以增加脂肪代谢的量的权利要求42的组合物。
172.一种增加患者脂肪代谢的方法，所述方法包括给予需要增加脂肪代谢的患者足以增加脂肪代谢的量的权利要求57的组合物。
173.一种增加患者脂肪代谢的方法，所述方法包括给予需要增加脂肪代谢的患者足以增加脂肪代谢的量的权利要求72的组合物。
174.一种增加患者脂肪代谢的方法，所述方法包括给予需要增加脂肪代谢的患者足以增加脂肪代谢的量的权利要求86的组合物。
175.一种引起患者体重减轻的方法，所述方法包括给予需要减轻体重的患者足以引起体重减轻的量的权利要求1的组合物。
176.一种引起患者体重减轻的方法，所述方法包括给予需要减轻体重的患者足以引起体重减轻的量的权利要求20的组合物。
177.一种引起患者体重减轻的方法，所述方法包括给予需要减轻体重的患者足以引起体重减轻的量的权利要求31的组合物。
178.一种引起患者体重减轻的方法，所述方法包括给予需要减轻体重的患者足以引起体重减轻的量的权利要求42的组合物。
179.一种引起患者体重减轻的方法，所述方法包括给予需要减轻体重的患者足以引起体重减轻的量的权利要求57的组合物。
180.一种引起患者体重减轻的方法，所述方法包括给予需要减轻体重的患者足以引起体重减轻的量的权利要求72的组合物。
181.一种引起患者体重减轻的方法，所述方法包括给予需要减轻体重的患者足以引起体重减轻的量的权利要求86的组合物。
182.一种降低患者血脂和减轻食后脂血症的方法，所述方法包括给予需要降低血脂和食后脂血症的患者足以降低血脂和食后脂血症的量的权利要求1的组合物。
183.一种降低患者血脂和减轻食后脂血症的方法，所述方法包括给予需要降低血脂和食后脂血症的患者足以降低血脂和食后脂血症的量的权利要求20的组合物。
184.一种降低患者血脂和减轻食后脂血症的方法，所述方法包括给予需要降低血脂和食后脂血症的患者足以降低血脂和食后脂血症的量的权利要求31的组合物。
185.一种降低患者血脂和减轻食后脂血症的方法，所述方法包括给予需要降低血脂和食后脂血症的患者足以降低血脂和食后脂血症的量的权利要求42的组合物。
186.一种降低患者血脂和减轻食后脂血症的方法，所述方法包括给予需要降低血脂和食后脂血症的患者足以降低血脂和食后脂血症的量的权利要求57的组合物。
187.一种降低患者血脂和减轻食后脂血症的方法，所述方法包括给予需要降低血脂和食后脂血症的患者足以降低血脂和食后脂血症的量的权利要求72的组合物。
188.一种降低患者血脂和减轻食后脂血症的方法，所述方法包括给予需要降低血脂和食后脂血症的患者足以降低血脂和食后脂血症的量的权利要求86的组合物。
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