CN1816324A

CN1816324A - 口服用的含甲状旁腺激素(pth)的药物组合物

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Publication number: CN1816324A
Application number: CNA2004800191107A
Authority: CN
Inventors: 利斯贝思·邦勒克; 卡琳·勒文施泰因·克里斯滕森; 吉米·希施斯普龙·施吕特; 汉内·阿内特·默斯格德
Original assignee: Nycomed Danmark AS
Current assignee: Takeda Pharma AS
Priority date: 2003-07-04
Filing date: 2004-07-05
Publication date: 2006-08-09
Also published as: NO20060329L; CA2531136A1; IL172769A0; EP1643978A1; US20070155664A1; WO2005002549A1; KR20060105735A; JP2007525472A

Abstract

本发明公开了口服用的包括PTH的药物组合物，其中当在药典标准的溶出度试验中进行测试时，PHT的体外释放被延迟至少2小时，一旦开始释放，在最多2小时内，组合物包含的总PTH释放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。组合物还可包括含钙和/或维生素D的化合物。特别地，将PTH和含钙化合物组合施用，用于治疗或预防骨相关疾病，从而I)施用有效量的含钙化合物以降低内源性PTH的血浆水平；和II)一旦内源性PTH水平降低，即施用有效量的PTH以获得PTH峰浓度。这为包括骨质疏松的骨相关病症提供了潜在的治疗或预防方案。

Description

口服用的含甲状旁腺激素(PTH)的药物组合物

发明领域

本发明涉及含甲状旁腺激素(PTH)的药物组合物，所述甲状旁腺激素(PTH)任选地与合适的含钙和/或含维生素D的化合物组合，用于预防和/或治疗其中显示骨吸收抑制剂的病症，包括患有例如骨质疏松或处于例如骨质疏松风险的患者。

此外，本发明涉及新型药物组合物，其特别适于向胃肠道的特定部位如小肠或结肠递送诸如PTH的蛋白质/肽。将所述药物组合物设计成通过两种原理的组合延迟活性物质的释放，即用pH控制机理和/或时间控制机理的组合延迟活性物质的释放。此外，在释放延迟后，所述药物组合物被设计成相对快速地释放活性物质，以保证活性物质等待通过小肠和/或结肠的GI粘膜被吸收。

发明背景

在过去几十年中，越来越多的肽和蛋白质被用作治疗剂。不幸地是，由于这些大分子通常需通过注射给药，因而并未认识到其全部潜力。在动物和人体中，用PTH、PTH相关肽或类似物进行的研究已经证明其在增加骨生成和骨吸收中的用途，这引起了将其用于治疗骨质疏松和相关骨病症的兴趣。事实上，重组甲状旁腺激素(1-34)特立帕肽已经被食品和药物管理局(FDA)批准，用于肠胃外治疗绝经后妇女的骨质疏松和患有特发性或性腺功能减退性骨质疏松的男性，他们处于高度的骨折风险中。

但是，口服施用和递送诸如PTH的肽及其衍生物和类似物对口服递送提出了巨大的挑战，仅仅因为胃肠道具有从膳食中消化蛋白质和肽的功能，即胃肠道中的主要条件能降解蛋白质和肽，因此阻止蛋白质和肽作为完整的蛋白质和肽被吸收。

WO 02/098453(Novartis-Erfingungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H.)涉及口服施用甲状旁腺激素(PTH)和鲑降钙素的方法。5-CNAS被用作吸收促进剂。所用组合物是仅含受试物质的胶囊形式，即没有使用可药用的赋形剂。

WO 03/015822(Novartis AG)涉及5-CNAC作为人甲状旁腺激素片段(hPTH)的口服递送剂。根据描述，5-CNAC在口服施用后能增强PTH的吸收。所施用的组合物是胶囊形式，仅由hPTH组成，或仅由hPTH和5-CNAC的组合组成，即没有使用可药用的赋形剂。

但是，这些组合物不适合大规模生产，因此需要开发如下药物组合物：其易于大批量生产，并适于口服施用诸如PHT的肽与其它治疗和/或预防活性剂的任选组合。为此目的的合适组合的例子为PTH和钙盐的组合。近期研究已经显示，平衡剂量的PTH和分别伴随摄取(adjunct intake)的钙和/或维生素D对减少骨降解过程有积极效果，所述骨降解过程包括骨质疏松。

在过去几十年中，已经出现将一些活性物质用于结肠吸收。因此，已有研究和开发致力于开发出将活性物质定位到结肠的合适递药系统。为此已提出了许多剂型，例如由Fujisawa提供的所谓时间控制爆释系统(TES)(参见例如EP-B-0210 540)。Kinget等人在J.Drug Targeting1998，6，129-149、Leopold在PSTI 1999，2，197-204和Bussemer等人在Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems 2001，18，433-455中对结肠特异性递药剂型进行了回顾。

但是，用于结肠递送的已知递药系统导致在一定滞后时间后相对缓慢地释放活性物质。因此，当希望活性物质在结肠中具有相对快速的释放时，这些体系不是特别合适。对于活性物质仅在结肠的升部被吸收、或对蛋白水解活性敏感、或不易溶解，因此在吸收前需要大量的水/流体来溶解的情况，则在结肠中相对快速地释放活性物质是特别有利的。另一种情况是当活性物质的效果限制在一定的时间段时，或当从结肠的吸收弱于从小肠的吸收时。

此外，一些活性物质的吸收发生在小肠的特定部位，即它们的吸收窗非常窄。对这些物质开发如下递药系统也是有利的：在预定的时间发生活性物质从该体系的快速释放，所述预定时间与到达能吸收活性物质的胃肠道特定部位所需的时间相对应。

发明内容

本发明涉及口服用的包括PTH的药物组合物，其中当按药典标准的溶出度试验进行测试时，PTH的体外释放延迟至少2小时，一旦开始释放，在最多2小时内，组合物所含的总PTH释放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。

这种组合物适用于治疗许多骨相关疾病。尤其是将其与含钙化合物一起以如下方式施用，使得来自钙的效果迅速，而来自PTH的效果则延迟，据信这提供了合适的治疗方案。因此，在特定方面，本发明涉及使用甲状旁腺激素(PTH)和含钙化合物的组合来制备药物，用于治疗或预防骨相关疾病，其中：

i)施用有效量的含钙化合物以降低内源性PTH的血浆水平；

ii)一旦内源性PTH水平降低，就施用有效量的PTH以获得PTH的峰浓度。

下面描述用于本发明组合物的最重要的治疗性和/或预防性活性物质。这些活性物质是甲状旁腺激素(PTH)、含钙和/或含维生素D的化合物。特别合适的是预期基本上同时施用的包括PTH和含钙化合物的组合，将其设计成在胃中释放钙(以获得相对快速的起效，即降低内源性PTH的血浆水平)，然后在小肠或结肠中延迟释放PTH(以使PTH能够吸收，延迟作用的快速发生，直到含钙化合物产生其对内源性PTH血浆水平的降低效果)。通过这种方式实现最有益的治疗。

甲状旁腺激素

甲状旁腺激素(PTH)是由84个氨基酸组成的多肽，由甲状旁腺合成和分泌。作为成骨剂/合成代谢剂，PTH可以单独使用，或与其它现有的骨质疏松药物组合使用，主要用于预防骨的进一步损失。

本发明组合物包括PTH、其片段、类似物或衍生物(在本文中，除非另有说明，所使用的均为广义上的术语PTH，即它包括片段、类似物、衍生物、修饰物如其中一个或多个氨基酸被其它氨基酸取代，或其中一个或多个氨基酸被修饰或去除的PTH(全长，1-84)或其片段)。如下所示，除了PTH，本发明组合物还可以包含其它活性物质，例如：钙或者含钙和/或含维生素D的化合物、维生素D如维生素D₃、适用于治疗骨降解过程的其它活性物质，或者其组合。在本文中给出用于本发明组合物的活性物质的合适选择。在优选实施方案中，组合物包括PTH，或包括PTH与含钙和/或含维生素D的化合物。

氟化物、前列腺素E₂(PGE₂)和甲状旁腺激素(PTH)是显示能刺激人或实验动物骨质量增加的化合物。尽管氟化物能导致骨折率增加，PGE₂可能具有有害的副反应，但似乎PTH的作用对骨具有相对特异性。PTH或其氨基末端(1-34)片段能增加骨质疏松的人、正常大鼠和犬的骨质量。对处于骨损失阶段及已确定骨质缺乏症的、去除雌激素的大鼠，PTH均能改善其骨损失(Morlet等人，Curr Pharm Des 2001；7：671-87)。

通过作用于肾、肠和骨，PTH是钙稳态的主要调节剂。在肾中，PTH作用于肾单位远端小管部分内的细胞，从而增强钙在皮质位置的重吸收，阻断钠、磷酸盐和碳酸氢盐在近端小管内的重吸收。该激素还通过增强1-羟化酶的活性刺激近端小管细胞产生1，25-二羟基维生素D₃。正是该强效维生素D代谢物后来在肠粘膜中促进从进食中摄取钙。

不同组织和器官对PTH的直接响应由细胞表面膜受体调节，该细胞表面膜受体与环化腺苷酸(cAMP)的胞内产生、骨和肾中的二酰甘油样细胞以及血管平滑肌细胞相关。这些受体对全长PTH(1-84)或其氨基末端片段、PTH(如PTH1-34等)有响应，但对中间区域或羧基末端片段没有响应。但是，有时候N-末端片段的活性不同于天然激素，而PTH的C-末端区域通过作用于和典型PTH-1受体不同的受体，产生许多不同的生物学活性。尤其是，PTH的C-末端区域通过促进骨细胞凋亡，在对抗特立帕肽在这些细胞中的抗凋亡效果时起重要作用，从而维持常规的骨细胞转换(Fox J.Curr Opin Pharmacol.2002 Jun；2(3)：338-44)。据信，对施用PTH(1-84)的生物学响应与更详细研究的氨基末端PTH(1-34)或(1-38)中观察到的响应相似。

在骨中，激素的作用机理更加复杂。对内源性PTH分泌的急性响应是净释出钙，在以药理学水平向激素持续分泌PTH时，也是如此。但是，当以超生理水平、以脉冲或间歇(例如每日)形式施用PTH或其任何N-末端(例如PTH1-34)片段时，其长期效果是上调骨生成，这导致新矿化骨组织的净积累。

PTH能诱导骨吸收和骨生成，从而增加骨转换。通常，PTH在骨上发挥作用，从而将钙释放到胞外液作为骨重建过程，并维持血清钙浓度，但确切机理没有被完全理解。在一些情况下，PTH可以在骨上发挥作用，刺激成骨细胞增殖和成骨细胞的功能。施用外源性PTH对骨转换的净效果取决于PTH的递送模式；因此，连续输注能减少骨体积，而每日单独注射会导致净增加。

在常规情况下，70-95％的循环PTH以非活性C-末端片段形式存在。完整PTH(1-84)仅占5-30％的分子循环形式。生物学活性的N-末端片段迅速原位降解，几乎没有它曾以可察觉量存在于循环中的证据。内源性人PTH主要在肝(60-70％)和肾(20-30％)中迅速代谢。

在过去几十年中，已经研究将甲状旁腺激素(PTH)、尤其是完整人PTH(hPTH(1-84))及其各种片段hPTH(1-31)、(1-34)、(1-36)、(1-38)和其修饰物用于治疗骨质疏松。在本文中，PTH包括但不限于：PTH、PTH类似物、PTH衍生物和具有PTH活性或相关活性的物质。已经发现，人甲状旁腺激素片段(其中C-末端氨基酸为35至38氨基酸，优选37或38氨基酸，至少第一个N-末端氨基酸被除去)、其类似物及衍生物能刺激成骨细胞的活性，使骨生成最大化，而没有不合意水平的骨吸收、抗体形成、或转速减敏。根据标准命名法，可以用式(m-n)PTH代表人甲状旁腺激素片段：(3-38PTH)-(28-38PTH)、(3-37PTH)-(28-37PTH)、(2-35PTH)-(2-38PTH)，以及上述化合物的C-末端酰胺衍生物，其中PTH为人甲状旁腺激素(hPTH)或其可药用的盐或可水解的酯。

迄今为止，在试验用于治疗骨质疏松的各种合成代谢剂中，已经证明间歇注射PTH最为有效(Seeman E.等人，Trends Endocrinol Metab2001；12(7)：281-3)。但是，其它给药途径也是有效的。

虽然长期持续过量的PTH会显著增加骨吸收，如原发性甲状旁腺功能亢进症和全身性纤维性骨炎的典型例子中所见，但是已经发现间歇施用PTH能刺激动物体内的骨生成，这为使用PTH作为骨质疏松的治疗剂提供了基础。施用PTH除了显著增加骨小梁密度并维持皮质骨密度外，还能增加骨强度并减少骨折率，例如以40μg/每天施用(1-34PTH)(Neer等人，N Engl J Med 2001，10；344(19)：1434-41)。将PTH和抗吸收剂如雌激素、降钙素、维生素D和二磷酸盐组合施用，能增加PTH的效果，例如以50μg/每天、75μg/每天或100μg/每天施用(1-84PTH)一年，然后以每天10mg施用阿仑膦酸盐一年(Rittmaster RS等人，J Clin Endo Met 2000，85：2129-2134)。

通常相信，所有患者应该经常补充钙和/或维生素D，例如1000-1500mg钙和至少400-800IU维生素D。

因为PTH的骨合成代谢作用，因此预期其对骨重建被抑制的老年患者的骨质疏松有效，这些患者不能顺利地响应抗吸收剂(Fujita T，BioDrugs 2001；15(11)：721-8)。

总结起来似乎是，为了实现PTH的治疗效果，最重要的似乎是PTH的血浆浓度波动或达到峰浓度。此外，似乎重要的是高峰PTH血浆浓度迅速减少到适当的低水平。这对于避免或减少PTH血浆水平持续增加所致的有害反应很重要，所述有害反应即骨质中钙的释放导致BMD(骨矿物密度)降低，这反过来增加了骨折和骨质疏松的风险。换句话说，用PTH治疗需要正确考虑PTH的积极效果和消极效果。通过施用含钙和/或含维生素D的化合物能有利地补充这种治疗，含钙和/或含维生素D的化合物能有利地降低每天施用PTH对血浆PTH的影响，从而对抗内源性PTH从骨质中损耗钙的消极效果。

为此，本发明人开发出了包括PTH的药物组合物，其中，PTH在口服施用一定时间段后释放，此外，为了获得足够的治疗响应，PTH在很窄的时间段内释放。将PTH释放的滞后时间设定成使PTH避免在胃内有任何(或任何显著)的释放。

在胃中，蛋白质/肽在胃的强酸性环境下通常会非常不稳定。强酸性条件会使蛋白质分子水解、聚集、和/或变性，这通常会导致损失生物学活性。

如果口服施用的蛋白质/肽到达小肠，它通常会被蛋白水解酶消化，在GI道区域，分泌的(胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶A和B)和膜结合的(内肽酶、氨肽酶和羧肽酶)蛋白水解酶两者都很丰富。如果蛋白质/肽没有被酶消化掉，则下一个障碍是通过小肠上皮细胞被吸收。“典型的”球状蛋白质分子具有亲水的外表面和疏水的芯。加上具有大分子量，因而蛋白质/肽不被设计用于跨细胞递送，但是可能通过细胞旁途径递送。但是，分子尺寸是该途径的主要限制。

但是，如果口服施用的蛋白质/肽到达结肠，则预期它能较少地暴露于蛋白水解酶，因为在结肠中这些酶不那么丰富。通过上皮细胞吸收遵循与上述(小肠)相同的原理。结肠内容物(食糜)的粘度高于胃肠道其它部分的粘度，因此大蛋白质分子向上皮膜的迁移和扩散可能被减慢。

本发明主要致力于避免PTH在胃中的任何(或基本上任何)释放。通过使用合适的剂型技术，可以克服PTH在小肠和结肠中与降解相关的问题。但通常而言，延迟在胃肠道内释放，同时保证释放开始时非常迅速，这可能存在问题，因为释放的延迟通常使释放更加漫长。

克服上述涉及胃肠道条件的障碍的典型方案如下，这些障碍对摄取完整的蛋白质/肽有消极的影响：

A：避免被酶消化：

A1：添加酶抑制剂，它们能减缓靶蛋白的消化，从而增加吸收的机会，但是：其它蛋白质的消化也会被减缓；

A2：改变蛋白质分子，或添加一些d-氨基酸或非天然氨基酸或衍生物；

A3：通过设计剂型(例如微粒体系)，将蛋白质装入胶囊或保护蛋白质；

B：增加吸收：

B1：通过脂质侧链(共轭)使蛋白质疏水化，或用更疏水的氨基酸代替亲水氨基酸；

B2：设计剂型，例如乳剂、粒子体系、粘膜-粘合剂体系。

本发明的组合物设计成基本上避免在胃中释放PTH。下面描述了基于释放的GI(胃肠)靶的不同类型组合物。因此，下面描述的组合物被设计在i)小肠中(上部或下部)释放或ii)在结肠中释放。如下面的描述所示，根据释放的GI靶使用了不同的方案。

PTH剂量：PTH(1-84)的常规治疗剂量为约0.1mg/剂量，假定口服剂型的生物利用度为1-5％，则相应的口服剂量应该为约10-50mg。

PTH和含钙和/或含维生素D的化合物

如上所述，本发明还提供了药物组合物，其中包括PTH与治疗和/或预防活性的含钙和/或含维生素D化合物的组合。因此，在本发明具体实施方案中提供了药物组合物，其中包含PTH和另一种用于治疗骨疾病的治疗活性物质。在优选方面，该物质为含钙和/或含维生素D的化合物，例如钙盐和胆钙化醇。在此方面，这样的组合是对剂型的挑战，因为PTH不能在胃中释放(因为会在胃中降解)，而为了获得合意的吸收和治疗效果，含钙和/或含维生素D的化合物必须处于胃内主要的酸性环境中。但是，如本文的实施例所示，本发明人已经设计了组合物，其能够获得两种活性物质释放的这种差异。

含钙和/或含维生素D的化合物

本发明组合物所含的含钙和/或含维生素D的化合物为生理相容性的含钙和/或含维生素D的化合物，具有治疗和/或预防活性。

钙作为离子钙和钙络合物两者都对体内的许多关键功能很重要(Campell AK.Clin Sci 1987；72：1-10)。钙能调节细胞行为和生长。钙和肌钙蛋白联合，控制肌肉收缩和松弛(Ebashi S.Proc R Soc Lond 1980；207：259-86)。

钙选择性通道是细胞膜的普遍特征，神经组织的电活性和神经分泌颗粒的放电是细胞内和细胞外钙水平之间平衡的功能(Burgoyne RD.Biochim Biophys Acta 1984；779：201-16)。激素的分泌以及关键酶和蛋白质的活性取决于钙。最后，钙作为磷酸钙络合物赋予骨骼刚性和强度(Boskey AL.Springer，1988：171-26)。因为骨包含超过99％的总体内钙，所以骨骼钙还起主要的长期钙贮库的作用。

尤其对患有骨质疏松或处于骨质疏松风险的患者，钙盐如碳酸钙被用作钙源。此外，在抗酸药片中，碳酸钙被用作酸中和剂。

如上所述，在哺乳动物体内，特别是在人体内，钙具有许多重要的功能。此外，在许多动物模型中，长期低钙摄取会产生骨质缺乏症。骨质缺乏症影响松质骨多于影响皮质骨，通过补充钙不能完全逆转这种影响。如果动物正在成长，则钙摄取减少会导致发育障碍。在早产的人新生儿中，钙摄取的越高，摄取的越多，骨骼钙增积的增加就越大，如果增加足够高，能等于妊娠时的钙保留。在成长过程中，长期钙缺乏会引起佝偻病。在青春期前和青春期后的健康儿童中，补充钙都会导致骨质量增加。在青少年中，钙摄取越高，钙保留就越多，最高的保留就发生在月经初潮后。总结起来，这些数据显示，在儿童和青少年中应考虑摄取足够的钙，通过在饮食中补充钙来优化峰骨质量。在成长过程中，优化钙在骨骼中的沉积所涉及的机理是未知的。它们可能是矿化过程的先天性质，能在钙供应过高时保证最优的骨质钙化。在缺乏钙的情况下，导致成长发育障碍的因素也是未知的，但显然包括调节骨骼尺寸的成长因子。

在成人中，补充钙会减少年龄相关的骨损失率(Dawson-Hughes B.Am J Clin Nut 1991；54：S274-80)。对不能或不会从食物中获得最优钙摄取的个体，补充钙很重要。此外，在骨质疏松等的预防和治疗中，补充钙也很重要。

回顾在绝经后妇女中进行的20个预期钙试验，结论是补充钙每年减少的骨损失为平均约1％。在老年人中，补充钙还能减少骨损失并降低主要的饮食摄取，在骨中响应更好。钙摄取对骨骼的效果是减少骨质疏松骨折的数量，虽然在研究过程中该效果并不稳定(Cumming RG等人，J Bone Miner Res 1997；12：1321-9)。补充钙减缓骨损失的机理可能是通过减少血清PTH。随着年龄增长，因为钙摄取和吸收减少以及维生素D不足的组合效果，血清PTH和骨转换增加。在这种情况下补充钙最为有效。当PTH已经被抑制时，例如在固定和急性雌激素缺乏的情况下，补充钙不可能如此有效。

此外，在结肠内，钙可能具有抗癌作用。几个初步研究显示，高钙饮食或摄取补充钙与结肠直肠癌减少有关。越来越多的证据表明，钙和乙酰水杨酸(ASA)以及其它非甾类消炎药(NSAID)的组合能减少结肠直肠癌的风险。

近期的研究表明，钙能减轻经期前综合征(PMS)。一些研究人员相信，钙调节的中断是产生PMS综合征的潜在因素。在一个研究中，在466名来自全美国的经期前妇女组中，对一半妇女追踪三个月经周期，在整个周期中每天补充1200mg钙。最终结果显示，服用安慰剂的妇女中48％具有PMS相关的症状。在服用钙片的妇女中仅30％具有PMS相关的症状。

钙动力学

西方饮食的钙含量为约1g/天。但是，饮食钙仅存在于少数富含钙的食物中，在个体内和个体间，钙摄取的范围很广泛。在人体中，主要来自十二指肠-空肠的钙吸收是随膳食而间歇的。作为内源性分泌的内脏钙损失是被动的，其量为约100mg/天。另一方面，通过主动和被动机理两者都能吸收钙(Miller J.Z.等人，Am Inst Nutr 1990：265-74)。平均起来，在青年成人中的吸收效率为仅约30％。在人体中，钙吸收效率的主要调节剂是血清1，25-(OH)₂维生素D浓度，虽然钙摄取减少时吸收效率增加，但从未获得100％的效率。一旦钙被吸收，它主要流向骨和肾。在肾中，主要在甲状旁腺激素(PTH)浓度的调节下，每天过滤的钙中约98％被重吸收。2％未被重吸收的钙作为必须的钙损失出现在尿中。在青年成人的骨中，约500mg/天的钙被成骨细胞沉积在生成表面上，在重吸收表面，类似的量被成骨细胞释放回血清(Newton-JohnH等人，Clin Orthop 1970；71：229-52)。总体结果是骨骼维持了矿质平衡。但是，在年长成人中会发生年龄相关的骨损失，存在钙从骨骼的普遍净损失。在儿童中，钙转移率比年青成人高出二到三倍，其中生成大于重吸收，从而钙的净保留为约300mg/天，因而导致骨的增加(gainin bone)(Wastney ME等人，Am J Physiol 1996；271：208-16)。

胃的酸度帮助溶解标准膳食的成分。所有的钙盐在酸性介质中更易溶解。碳酸钙和磷酸钙是相对非水溶性的，因此临床研究证实，来自这些盐的钙吸收取决于胃酸的产生。

钙稳态

在人体中，血清中总钙的常规范围保持在8.8-10.2mg/100ml，即平均浓度在约15％内。这些钙中，约40％与蛋白质结合，10％与磷酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐络合，剩余50％作为离子钙存在。通过钙对甲状旁腺分泌的PTH和对肾分泌的1，25-(OH)₂维生素D的负反馈，密切地调节血清中离子钙的浓度。在甲状旁腺中，对血清钙增加的响应使PTH的分泌减少，这取决于钙感应受体的完整性。在肾中，PTH分泌的改变是产生1，25-(OH)₂维生素D的主要调节剂，虽然血清钙和血清磷酸盐也影响其产生。此外，在此稳态机理中，血清1，25-(OH)₂维生素D也通过调节PTH分泌以及其自身的产生和代谢而起到重要的作用。

用于本发明的含钙化合物可以是例如：二甘氨酸钙、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸马来酸钙、calcium cornate、氟化钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石钙、乳酸钙、乳糖酸钙、乳糖葡萄糖酸钙、磷酸钙、calcium pidolate、硬脂酸钙和磷酸三钙。其它钙源可以是水溶性钙盐或络合物，例如藻酸钙、钙-EDTA等，或含钙的有机化合物例如有机磷酸钙。不鼓励使用骨粉、白云石和其它未精炼的钙源，因为这些来源可能包含铅和其它毒性污染物。但是，如果将这些来源纯化到合意的程度，则对其的采用是合适的。

特别受关注的是：二甘氨酸钙、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸马来酸钙、calcium cornate、氟化钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石钙、乳酸钙、乳糖酸钙、乳糖葡萄糖酸钙、磷酸钙、calcium pidolate、硬脂酸钙和磷酸三钙。其它钙源可以是水溶性钙盐或络合物，例如藻酸钙、钙-EDTA等，或含钙的有机化合物例如有机磷酸钙。也可以使用不同含钙化合物的混合物。如本文的实施例所示，碳酸钙尤其合适用作含钙化合物，其钙含量很高。

在十二指肠和空肠内，钙是主动吸收，在回肠内是被动吸收；口服给药剂量中，仅20-33％被吸收。通常，本发明组合物所含的含钙化合物的量相当于约100mg至约1000mg Ca，例如约150mg至约800mgCa、约200mg至约700mg Ca、约200mg至约600mg Ca或约200mg至约500mg Ca。

通常，用于治疗或预防目的的钙剂量为每天约350mg(例如新生儿)至约1200mg(哺乳妇女)。可以调整片剂中钙的量，从而片剂适合于每天施用1-4次，优选每天施用一次或两次。

维生素D

功能

除了对钙和骨骼稳态的功能外，维生素D还参与调节体内几个重要的系统。通过由主要在肾中产生的1，25-(OH)₂维生素D和维生素D受体(VDR)形成的复合物，从而在基因组介导维生素D所起的作用。后者广泛分布在许多细胞类型中。在细胞分化和免疫系统中，1，25-(OH)₂维生素D/VDR复合物具有重要的调节功能。这些功能中的一些可能依赖于肾之外的某些组织局部产生1，25-(OH)₂维生素D并起旁分泌作用的能力(Adams JS等人，Endocrinology 1996；137：4514-7)。

代谢

维生素D的主要来源是皮肤，在那里，通过紫外线对类固醇前体的作用产生维生素D。像钙一样，维生素D也存在于有限数量的食物中，但是，虽然在日光照射减少的环境下饮食来源很重要，维生素D并不是真正的维生素。在代谢之前，它是生物学惰性的前类固醇激素(Block G.Am J Epidemiol 1985；122：13-26)。在肝中，维生素D被代谢为25-OH维生素D，由于其半衰期长的优点，25-OH维生素D成为主要的贮存形式，这是因为它对血液中维生素D结合蛋白(DBP)有高亲和性。在肾中，25-OH维生素D被1α-羟化酶进一步代谢为1，25-(OH)₂维生素D，维生素D的生物学效果即来自该激素。PTH、钙和磷酸盐的血液水平以及1，25-(OH)₂维生素D自身紧密地控制着1α-羟化酶的活性。因为与25-OH维生素D相比，血清1，25-(OH)₂维生素D对VDR的亲和性高得多，对DBP的亲和性低得多，所以维生素D的功能来自1，25-(OH)₂维生素D，除了血清25-OH维生素D在药理学浓度的环境下。上述情形随着口服消耗维生素D或25-OH维生素D而发生，会导致维生素D中毒(Monkawa T等人，Bioche Biophy Res Commu 1997；239；527-33)。

骨骼病理生理学

在人体中，缺乏维生素D会导致儿童佝偻病和成人骨软化。基本异常是前骨质矿化速率延迟，因为它被成骨细胞所延迟(Peacock M.London Livingstone，1993：83-118)。不清楚这种延迟是否因为成骨细胞中1，25-(OH)₂维生素D依赖机理的失效、或者是因为继发性吸收障碍所致的钙和磷酸盐供应减少、或者因为两者的组合。随着矿化的延迟，出现了钙和磷酸盐的供应减少、伴有低血钙和血磷酸盐过低的恶性继发性甲状旁腺功能亢进和骨转换增加。

维生素D不足，即维生素D缺乏的临床前阶段，还会引起钙供应减少和继发性甲状旁腺功能亢进，虽然比维生素D缺乏时发现的程度更温和。如果这种状态长期保持，就会导致骨质缺乏症。这种钙不足状态下潜在的生化过程可能是其底物25-OHD减少所致的1，25-(OH)₂维生素D水平不合适(Francis RM等人，Eur J Clin Invest 1983；13：391-6)。发现维生素D不足状态在老年人中最为普遍。随着年龄增长，因为日光照射减少，并且可能因为皮肤合成减少，导致血清25-OH维生素D减少。此外，在老年人中，钙摄取减少和反常的钙吸收减少使状况恶化。肾功能随年龄的衰退加剧了肾产生1，25-(OH)₂维生素D的减少，这是辅助因素。关于维生素D补充对老年人骨损失的效用有许多研究。一些没有补充钙，其它补充钙。从研究中发现，虽然为了逆转缺乏和不足，补充维生素D是必要的，但如果考虑到骨骼，则提供钙补充更为重要，因为主要的骨骼缺陷是钙缺乏。在基于临床试验的文献中，近来的发现显示，老年患者存在需要更高剂量维生素D的趋势(Compston JE.BMJ 1998；317：1466-67)。每年注射150.000-300.000IU维生素D(相当于约400-800IU/天)的开放性准随机研究显示，在所治疗的患者中，总骨折率显著减少，但髋骨折率没有显著减少(HeikinheimoRJ等人，Calcif Tissue Int 1992；51：105-110)。从近期发布的试验可判断，四次/月-四次/每年补充100.000IU口服维生素D(相当于约800IU/天)能预防骨折，但是不会充分减少PTH，这提示在未来的试验中可以考虑更频繁的剂量。

维生素中毒的一个方面是骨吸收增加。在体外和体内，高浓度25-OH维生素D和1，25-(OH)₂维生素D两者都能引起骨吸收增加，这可以被抗吸收剂如雌激素和二磷酸盐所阻断(Gibbs等人，Postgrad MedJ.1986；62：937-8)。长期的过量维生素D会导致骨质缺乏症(Adams等人，Annal Intern Med 1997：127；203-6)。

钙和维生素D₃的推荐每日许可量(RDA)

(欧洲委员会，对欧洲共同体内骨质疏松的报告，预防作用，欧洲共同体官方出版物办公室，Luxembourg 1998)

组年龄(年) 钙(mg)^* 维生素D₃(μg)

新生儿 0-0.5 400 10-25

0.5-1.0 360-400 10-25

儿童 1.0-3.0 400-600 10

4.0-7.04 50-600 0-10

8.0-10 550-700 0-10

男性 11-17 900-1000 0-10

18-24 900-1000 0-15

25-65 700-800 0-10

65+ 700-800 10

女性 11-17 900-1000 0-15

18-24 900-1000 0-10

25-50 700-800 0-10

51-65 800 0-10

65+ 700-800 10

妊娠 700-900 10

哺乳期 1200 10

^*各国之间钙的RDA不同，在许多国家中进行了再评估。

通常，本发明组合物基于以下体内目标和体外溶出度曲线的相应目标。

PTH释放的体内和体外靶

胃肠道中的体内靶

PTH的血浆曲线尤其取决于所用的特定PTH。因此，包括PTH1-84或PTH1-34的组合物的血浆曲线应该如下：

PTH-84所期望的曲线：

PTH的峰浓度和基线浓度比，即C_max/C_基线的范围为约2至约20，例如约4至约18、约6至约17、或约8至约15倍；

吸收开始后的T_max为约1小时(间隔0.5-2.5小时)，外限0.2-6小时；

W₅₀，即PTH浓度为峰浓度的50％或更高时的时间段，其范围为约0.1小时至约6小时，例如约1小时至约3小时，例如约1小时。

PTH 1-34所期望的曲线：

PTH的峰浓度和基线浓度比，即C_max/C_基线的范围为约1至约10，例如约4至约9；

吸收开始后的T_max为约0.5小时(间隔0.2-1小时)，外限0.1-3小时；

W₅₀，即PTH浓度为峰浓度的50％或更高时的时间段，其范围为约0.1-4小时，例如约0.5小时至约1.5小时。

PTH的吸收

当在胃肠道中从组合物释放PTH时，即应开始PTH的吸收。因为提供本发明组合物所用的剂型技术不同，所以可以在小肠或结肠中释放。

小肠

设计在空肠中(即GI靶为空肠)释放PTH的组合物被设计成具有滞后时间(即其中基本上避免PTH释放的给药后时间段)，滞后时间相当于胃排空后约0.5-1.5小时，此后PTH迅速释放。在本发明具体实施方案中，设计在小肠中释放PTH的组合物应该具有相对高载量的PTH稳定剂(即抑制PTH在该部分小肠中降解的抑制剂)，可以使用所有种类的不同吸收促进剂。

设计在回肠中(即GI靶为回肠)释放PTH的组合物被设计成具有滞后时间，滞后时间相当于胃排空后约2-4小时，此后PTH迅速释放。在本发明具体实施方案中，这些组合物包含合适载量的PTH稳定剂(抑制剂)。为了利用胆盐在该区域的天然吸收(由于来自胆汁的天然胆盐的肠肝循环)的优点，应该使用胆盐作为吸收促进剂。这种剂型方案似乎非常有希望，因为位于空肠的吸收促进剂(胆盐)会模仿天然过程。在整个胃肠道中使用其它类型的促进剂可能产生其它消化蛋白质的有害吸收，因此，在向回肠递送的组合物中，优选胆盐作为吸收促进剂。

结肠

设计在结肠中(即GI靶为结肠)释放PTH的组合物被设计成具有滞后时间，滞后时间相当于胃排空后约3-6小时，最可能为胃排空后3-4小时，向患者施用剂型后，靶向时间应该为5.5小时。本发明人发现，这些组合物包含合适载量的PTH稳定剂(抑制剂)很重要，这些组合物也可以包括不同种类的吸收促进剂。

本发明所有类型的组合物(即不考虑PTH释放的GI定位)均被设计成避免在胃中释放，例如通过使用肠溶聚合物。此外，例如因为吸收促进剂的存在，预期PTH通过GI粘膜到达体循环的渗透性(一旦在GI道具体部位的主要环境或确定环境下释放)是相对快速的。当失去吸收促进剂和PTH稳定剂的效果时，预期PTH将因为GI道中主要的常规环境而降解，即预期将不会有完整PTH的另外吸收。为了获得窄峰(即PTH血浆浓度迅速上升后迅速下降)并避免PTH的持续或漫长上升，这一点很重要，因为PTH的持续或漫长上升对骨钙损耗的消极效果会导致有害的PTH血浆浓度水平。

体外溶出度曲线

原则上可以使用所有种类的药物组合物，即本发明组合物可以是固体(例如片剂、胶囊、小药囊、粉剂、颗粒剂、珠粒、小丸等)、半固体或液体的形式(包括溶液、乳剂和悬浮液)。尤其是对于向小肠和/或结肠递送，可以使用许多剂型技术。本文更具体地描述了这些技术中的一种，但也可以同样良好地应用其它技术，包括但不限于：乳剂(参见例如Tarr-BD等人，Pharm.Res.1989；6(1)：40-3)、水凝胶(参见例如Lowmann.AM等人，J.Pharm.Sci 1999；88(9)：933-7和Rubinstein-A等人，1995；41：291-5)、微乳(参见例如Watnasirichaikul-S等人，Pharm.Res2000；17(6)：684-9)、微粒体系(参见例如Carino-GP等人，J.Control.Release 2000；65(1-2)：261-9)、酶控制递药，例如在结肠中可被微生物酶降解的市售衣料，像带有直链淀粉的乙基纤维素、或例如分散在合适的油中的含PTH的胶囊(例如用保护衣料进行包衣)。适用于本发明的下列剂型类型被包括用于说明目的，并非意在以任何方式限制本发明。但是，固体剂型如片剂、小丸和胶囊是具有良好患者接受性的剂型，所以下面用这些剂型类型说明本发明的一般原理。根据药典标准，使用合适的溶出度装置和溶出度条件(介质和温度)测定下面所提到的溶出度。本领域技术人员知道如何基于具体组合物和GI释放靶来选择合适的方法。在本文中通常可以使用例如美国/英国药典或欧洲药典中所述的溶出度试验。在一些情况下，可以在本发明组合物中使用如下肠溶聚合物，该肠溶聚合物的pH界限(即在37℃的温度下，肠溶聚合物能溶解的最低pH值)高于pH6。在这些情况下，必须使用缓冲液(在酸性pH的初始试验后)进行下列溶出度试验，该缓冲液的pH值模拟GI道具体片段的体内环境。本领域技术人员会知道如何修改其中的溶出度条件。具体例子在本文的实施例2中给出。

小丸、片剂和胶囊(所有均应为肠溶包衣)：

在空肠、回肠和结肠中释放的小丸；

在空肠中释放的片剂；

在空肠中释放的胶囊。

空肠递送(例如片剂、胶囊或小丸)

在0.1N HCl(约pH1.2)中2小时的溶出度：药物释放约0-1％w/w(限定0-10％w/w)；

将pH改变为pH6.8；

在pH6.8的溶出度：

pH6.8开始后的时间：

在15min：约20％w/w(限定0-50％w/w)；

在30min：约80％w/w(限定25-100％w/w)；

在60min：约100％w/w(限定50-100％w/w)。

更具体地：

在37℃下，在第一pH值如0.1N HCl(约pH 1.2)中2小时的溶出度：在低于约4.0(在本发明具体实施方案中，该第一pH值低于约3.5，例如：低于约3.0、低于约2.5、低于约2.0、低于约1.5，或对应于0.1N HCl的pH值)的第一pH值时，组合物所含的PTH释放最高约10％w/w，例如不大于约7.5％w/w、例如不大于约5％w/w、不大于约2.5％w/w、或不大于约1％w/w；

然后将pH改变为pH6.8；和

在pH6.8的溶出度：

在15min：约0-50％w/w，例如：0-40％w/w、0-35％w/w、0-30％w/w、5-50％w/w、5-40％w/w、5-35％w/w、5-30％w/w、10-50％w/w、10-40％w/w、10-35％w/w或10-30％w/w，例如约20％w/w；

在30min：约25-100％w/w，例如：25-95％w/w、25-90％w/w、25-85％w/w、30-100％w/w、30-95％w/w、30-90％w/w、30-85％w/w、35-100％w/w、35-95％w/w、35-90％w/w、35-85％w/w、40-100％w/w、40-95％w/w、40-90％w/w、40-85％w/w、45-100％w/w、45-95％w/w、45-90％w/w、45-85％w/w、50-100％w/w、50-95％w/w、50-90％w/w、50-85％w/w、55-100％w/w、55-95％w/w、55-90％w/w、55-85％w/w、60-100％w/w、60-95％w/w、60-90％w/w、60-85％w/w、65-100％w/w、65-95％w/w、65-90％w/w、65-85％w/w、70-100％w/w、70-95％w/w、70-90％w/w、70-85％w/w，例如约80％w/w；

在60min：约50-100％w/w，例如：50-95％w/w、50-90％w/w、50-85％w/w、55-100％w/w、55-95％w/w、55-90％w/w、55-85％w/w、60-100％w/w、60-95％w/w、60-90％w/w、60-85％w/w、65-100％w/w、65-95％w/w、65-90％w/w、65-85％w/w、70-100％w/w、70-95％w/w、70-90％w/w、70-85％w/w、80-100％w/w、80-95％w/w，例如约95-100％w/w。

一旦确定合适地对应所需体内释放的具体溶出度曲线，则在任何给定的时间段内，允许释放变异的总数学偏差不应超过10％(在下面给出％点)，例如活性物质标示含量的最高约±7.5％或最高约±5％(参见CPMP(Committee for proprietary medicinal products(EU))。由EMEA(TheEuropean Agency for the Evaluation of Medicinal Products)制订的指导原则：“修饰释放产品质量的指导注解：A：口服剂型，B：透皮剂型，部分I(质量)”，CPMP/QWP/604/96，29 July 1999。10％点导致例如总变异为20％：因此，要求50％+/-10％意味着可接受范围为40-60％。

小丸

回肠递送(胃排空后滞后时间约2小时)

在0.1N HCl(约pH1.2)中2小时的溶出度：药物释放0-1％w/w(限定0-10％w/w)；

将pH改变为pH6.8；

在pH6.8的溶出度：

pH6.8开始后的时间：

在2小时30min：约20％w/w(限定0-50％w/w)；

在3小时30min：约80％w/w(限定25-100％w/w)；

在4小时30min：约100％w/w(限定50-100％w/w)。

即试验时间段与上述在空肠递送下不同，但是在其它方面，上述的相同条件和范围也适用于向回肠递送(以及下述的向结肠递送)的本发明组合物。

小丸

结肠递送(胃排空后滞后时间约3.5小时)

将pH改变为pH6.8；

在pH6.8的溶出度：

pH6.8开始后的时间：

在4小时：约20％w/w(限定0-50％w/w)；

在5小时：约80％w/w(限定25-100％w/w)；

在6小时：约100％w/w(限定50-100％w/w)。

即试验时间段与上述在空肠递送下不同，但是在其它方面，上述的相同条件和范围也适用于向回肠以及结肠递送的本发明组合物。

如上所述，滞后时间为约0.5小时至约8小时。在具体实施方案中，滞后时间为约1.0小时至约7小时，例如：约1.5小时至约6小时、约2.0小时至约5小时、或约2.5小时至约4.5小时、或约2.5小时至约4小时。在利用药物组合物向结肠递送活性物质的情况下，滞后时间通常为约2.5小时至约4.5小时。但是，如上所示，在从小肠的特定部位吸收活性物质的情况下，本发明的药物组合物也很适用。在这些情况下，滞后时间比以结肠吸收或递送为目标时更短。

本发明药物组合物的一个重要特征是，在预定滞后时间后相对快速地释放活性物质。此外，应该将药物组合物设计为释放所有或几乎全部含量的活性物质。

因此，在上述滞后时间后，组合物包含的活性物质中，通常有至少约60％w/w在不大于2小时的第二时间段内释放，例如：至少约70％w/w、至少约75％w/w、至少约80％w/w、至少约85％w/w、至少约90％w/w、至少约95％w/w、或至少约99％w/w。

在具体实施方案中，所述第二时间段不大于约90min，例如：不大于约60min、不大于约50min、不大于约45min、不大于约40min、不大于约35min、不大于约30min、不大于约25min、不大于约20min、不大于约15min、不大于约10min、或不大于约5min。通常，第二时间段为约30-60min。

包括PTH和含钙和/或含维生素D化合物的药物组合物

该组合物可以是包含活性物质的单一组合物形式，例如它可以是含不同类型的小丸/颗粒剂的小丸/颗粒剂形式，例如一种类型包含PTH(小丸)，另一种类型(颗粒剂)包括含钙和/或含维生素D的化合物(两种类型的小丸/颗粒剂可以包含在胶囊、小药囊等中)，或者它可以是包括两种不同组分的试剂盒形式，一种组分包括PTH，另一种组分包括含钙和/或含维生素D的化合物。还可以在任何上述组合物类型中包括其它组分，尤其是包含额外剂量的含钙和/或含维生素D化合物的其它组分，将在PTH和钙组合施用时间以外的其他时间施用所述其他组分。

下面描述了本发明组合物的体内和体外目标，该组合物包括PTH和含钙和/或含维生素D化合物的组合。

体内情况

设计本发明的组合物，从而PTH的血浆曲线：

i)首先因为钙的吸收而得到与基线相比较低的血浆水平；和

ii)然后因为组合物中PTH的吸收而得到峰。

据信，PTH血浆水平的降低和PTH峰对骨生长有益。来自组合物的PTH不应该在钙施加降低血浆PTH的有益效果的时间段内吸收。在约4小时后，消化钙对血浆PTH的效果似乎停止，因此，在给药4小时后，PTH可以从剂型中释放。这意味着，我们可以以4小时或更长的间隔将钙的快速释放和PTH的延迟释放(爆释)组合起来。

因此，本发明组合物包括PTH和含钙和/或含维生素D化合物的组合，该组合物适合于PTH在回肠或结肠中的GI靶释放。此外，非常重要的是，为了使钙处于胃中主要的酸环境中，钙在胃中释放。

剂型类型

如上所述，可以应用适合小肠或结肠递送的所有剂型技术。例子可以是在回肠和结肠中释放的含PTH的小丸。剂型的PTH部分应该经过肠溶包衣以避免在胃中释放，并且应该控制时间以获得延迟PTH释放所需的合适滞后时间，直至它到达回肠或结肠，而钙必须不是肠溶包衣的。钙可以作为单独的组合物或作为小丸/颗粒剂给出，或作为与其它非活性组分和含PTH小丸相混合的粉剂给出。

体外溶出度曲线

崩解

组合物(或者，如果使用了两种单独的组分，则为至少包括含钙和/或含维生素D化合物的组分)的崩解时间应该为15min或更少(通常在约5-15min内)。快速的崩解时间能保证含钙和/或含维生素D化合物快速的释放。

溶出度

组合物(例如小丸)：PTH+含钙和/或含维生素D的化合物

以用于回肠或结肠递送的任意PTH小丸配制的含钙化合物

钙在0.1N HCl(pH约1.2)中的溶出度：

在15min：约20％w/w(限定0-50％w/w)；

在30min：约80％w/w(限定25-100％w/w)；

在45min：约100％w/w(限定50-100％w/w)。

更具体地：

在0.1N HCl(pH约1.2)中的溶出度：

在15min：约0-50％w/w，例如0-40％w/w、0-35％w/w、0-30％w/w、5-50％w/w、5-40％w/w、5-35％w/w、5-30％w/w、10-50％w/w、10-40％w/w、10-35％w/w、或10-30％w/w，例如约20％w/w；

在30min：约25-100％w/w，例如25-95％w/w、25-90％w/w、25-85％w/w、30-100％w/w、30-95％w/w、30-90％w/w、30-85％w/w、35-100％w/w、35-95％w/w、35-90％w/w、35-85％w/w、40-100％w/w、40-95％w/w、40-90％w/w、40-85％w/w、45-100％w/w、45-95％w/w、45-90％w/w、45-85％w/w、50-100％w/w、50-95％w/w、50-90％w/w、50-85％w/w、55-100％w/w、55-95％w/w、55-90％w/w、55-85％w/w、60-100％w/w、60-95％w/w、60-90％w/w、60-85％w/w、65-100％w/w、65-95％w/w、65-90％w/w、65-85％w/w、70-100％w/w、70-95％w/w、70-90％w/w、70-85％w/w，例如约80％w/w；

在60min：约50-100％w/w，例如50-95％w/w、50-90％w/w、50-85％w/w、55-100％w/w、55-95％w/w、55-90％w/w、55-85％w/w、60-100％w/w、60-95％w/w、60-90％w/w、60-85％w/w、65-100％w/w、65-95％w/w、65-90％w/w、65-85％w/w、70-100％w/w、70-95％w/w、70-90％w/w、70-85％w/w、80-100％w/w、80-95％w/w，例如约95-100％w/w。

用于回肠或结肠递送的含PTH小丸

使用和本文上述相同的溶出模式。回肠递送(胃排空后滞后时间约2小时)和结肠递送(胃排空后滞后时间约3.5小时)。

骨质疏松&治疗选择-本发明组合物的应用

疾病背景

发病率

骨质疏松是普遍的骨骼病症，其中骨损失和骨微观结构的退化使骨强度减少，以至最小的创伤就可能发生骨折。例如在美国，对于约4400万年龄大于50岁的男性和女性，骨质疏松是主要的公众健康威胁。在年龄为50岁或更老的所有人中，这4400万占约55％；据估计，到2010年，受影响的人数会增至5200万，到2020年会增至6100万。在具有低骨质量和产生骨质疏松方面，女性比男性的风险高得多。患骨质疏松的人中约80％为女性。在世界范围内，患骨质疏松女性的人数将从2002年的3000万增至2010年的3500万，在2020年增至约4100万。虽然骨质疏松通常被认为是“女性疾病”，女性更倾向于患该病，但是男性也容易患该疾病。据估计，在美国，目前有超过200万男性患有骨质疏松。预计在2010年，该病的人数会增至约300万。

骨质疏松的后果

骨质疏松最破坏性的后果是骨折。每年发生超过150万例骨折，其中700,000例椎骨骨折、300,000例髋骨折、和200,000例腕骨折，接近50％的椎骨骨折未找出原因。每3名女性中有一名、每8名男性中有1名在其一生中会患上骨质疏松相关的骨折。

与任何其他样本人群相比，绝经后妇女骨折的风险更高：15％髋骨折，20％遭受椎骨骨折。在妇女中，每年患骨质疏松相关骨折的人数超过心脏病发作、中风、和乳房癌的总发病率。虽然单次骨折本身是破坏性的，但重要的是指出，经历第一次骨折的患者后来骨折的风险增加近5倍；通常认为这些患者进入了“级联骨折”。

在事变时骨折的发病率很明显；但是，骨折还伴有发病率的增加。髋骨折被认为是骨质疏松最严重的并发症。在髋骨折后，20％的患者死亡，超过50％的幸存者需要长期护理的家庭照顾。据估计，在所有的髋骨折中，五分之一到三分之一发生在男性中。虽然男性较不易患骨质疏松，但男性由于髋和椎骨骨折而患骨质疏松的发病率比女性更高。在90岁时，所有男性的百分之十七患过髋骨折，而妇女为32％。

诊断

有5个主要风险因素导致骨质疏松。随着人年龄增长，骨吸收增加(例如在早期绝经后妇女中)或保持稳定，而骨生成率降低。这导致骨质量降低并最终产生骨质疏松。因为几个体质和遗传因素，妇女更倾向于患骨质疏松。妇女的峰骨质量更低，肌肉质量更低，其骨骼的骨膜直径更小。妇女还会在生殖年龄损失她们的骨，尤其在漫长的哺乳期中(虽然在哺乳停止后这会逆转)，而且妇女的估计寿命更高。总结起来，这些因素增加了妇女骨骼的脆性。骨质疏松在白种人和亚洲人中更流行，因为这些人的峰骨质量更低。这种流行的原因尚未完全理解。在确定骨质疏松相关的问题时，遗传起到了主要作用。约50％至60％的峰骨质由遗传决定。胶原、激素受体的特定基因差别和局部因素(localfactors)导致患骨质疏松的风险。个体的实际体重会影响风险。脂肪组织中发生的雄激素转化为雌激素，这在瘦弱体质(身体虚弱)的人中更少发生。相反，肥胖者具有增加的肌肉质量和更多的皮下脂肪，这为骨骼提供了更大的保护。减少的肌肉质量和雌激素水平被认为是潜在的风险因素。次要风险因素包括：全身激素水平、局部因素、复合病变、和社会历史。

骨矿物密度测定法是诊断骨质疏松、测定骨密度、评估骨折风险、和监测治疗响应的唯一正式方法。骨矿物密度BMD试验是无痛的、非入侵的、安全的、和易于使用的操作。常规试验评价脊骨、髋、和腕的骨密度；但是，BMD试验也可以在手指、足跟、和胫骨上进行。将BMD试验的结果与“青年标准”值和“年龄匹配”值比较。青年标准值(T-分数)表示20岁至30岁成人的平均最佳密度。年龄匹配得分(Z-得分)表示相同性别、年龄、和体型的人作为试验受者的平均值。美国临床内分泌学家协会推荐，所有65岁以上的妇女、有骨折历史的那些人、以及有骨折的临床风险因素的年轻绝经后妇女应该测试骨矿物密度。

目前可以使用许多BMD测试。通常，BMD测试为全身扫描(即测量髋和脊骨的骨密度)或外周扫描(即测量手指、腕、或足跟的骨密度)。双能量x-射线吸收测定法(DXA)被认为是BMD测试的黄金标准。虽然DXA易于开展并广泛可用，但它不能分别定量小梁和皮质的骨矿物密度。而外周定量计算断层显像(pQCT)是更有力的技术，能够定量小梁和皮质的骨矿物密度。该技术在3个维度测定末端骨矿物密度，消除了DXA伴随的许多假象。但是它不能广泛使用。

药物治疗

对于有骨质疏松风险因素或健康处于骨质疏松风险的所有患者，在后期均应考虑预防性药物治疗。已经显示，补充钙和维生素D能增加BMD，通常与其它治疗剂协同使用。用于预防和治疗骨质疏松的药物属于2类：抗吸收剂和合成代谢剂。市场上有几种抗吸收剂，包括：雌激素替代治疗(ERT)、二磷酸盐、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、和降钙素。对于绝经后妇女、早期绝经期的妇女、和外科诱导绝经期的妇女，ERT被认为是标准的初始治疗。向ERT中添加孕激素能预防子宫内膜增生并减少子宫癌的风险，还能预防骨损失。近来，在妇女健康行动的中期结果显示雌激素治疗伴有增加的乳房癌、心肌梗死、和中风风险后，对雌激素治疗的安全关注已经上升。因为这些结果，已经减少将雌激素用于骨质疏松，这强调了对其它骨质疏松治疗选择的需要。

对已经经历过骨折或具有高度骨损失的患者，二磷酸盐被认为是首要可行的治疗。对忌用雌激素的妇女，二磷酸盐也是一种选择。二磷酸盐是强效的抗吸收药物，能增加骨质量并减少骨折风险。阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐两者都显示能明显减少椎骨和非椎骨骨折、包括髋骨折的发生率。阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐显示能预防并治疗绝经后的骨质疏松以及男性和女性糖皮质素诱导的骨质疏松。应鼓励医师保证给患者补充足够的钙和维生素D。阿仑膦酸盐还显示能治疗男性的骨质疏松。通常，二磷酸盐的吸收很弱(＜1％)，必需在没有进食或未服用其它药物的情况下给药。虽然引入每周一次的剂型减少了严格剂量施用的不便之处，但二磷酸盐仍伴有胃肠道副反应。正在开发许多新型二磷酸盐来预防和治疗骨质疏松，包括：伊班膦酸盐、唑来膦酸、米诺膦酸盐、和奈立膦酸盐。这些药剂提供了更良好耐受和更方便施用的二磷酸盐选择。

SERM是典型器官(例如乳房)内的抗雌激素剂，但在骨上也有抗吸收效果。在这一类中，唯一批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松的药剂是雷洛昔芬。它在妇科医生中广泛使用；但是，和二磷酸盐的功效数据相比，其功效数据并不引人注目。其BMD增加少于二磷酸盐的BMD增加，研究未证明其能显著减少非椎骨骨折。这些药剂的潜在优点包括乳房癌的风险减少和积极的心血管参数。雷洛昔芬通常具有良好耐受性；但存在用二磷酸盐治疗时未伴发的风险(潮热、血栓形成)。正在开发许多新型SERM，包括bazodoxifenedoxifene和拉索昔芬。

降钙素被用作抗吸收剂，目前可以作为鼻喷雾剂或皮下注射剂获得。虽然降钙素显示能用于控制绝经后的骨质疏松以预防骨质的持续损失，并用于治疗糖皮质素诱导的骨质疏松，但它预防骨折的功能的证据不确定。通常，大多数医师认为降钙素是更低效的药剂。

合成代谢剂能刺激骨生成。目前唯一可用的合成代谢剂特立帕肽(PTH1-34)被用于治疗绝经后妇女的骨质疏松，这些妇女有高度的骨折风险(包括有骨质疏松骨折历史的那些人、有骨折的多种风险因素的那些人、和对前述骨质疏松治疗不耐受或不响应的那些人)。还显示在美国将其用于有性腺功能减退男性的骨质疏松，但在欧洲还未使用。特立帕肽是重组PTH的N-末端片段。在临床试验中，特立帕肽显示能显著增加骨矿物密度并减少椎骨和一些非椎骨骨折的风险。向包括对照组和/或安慰组的所有患者提供钙和维生素D治疗。除了皮下施用的不方便性以外，特立帕肽通常是良好耐受的，最普通的副反应是恶心、头疼、高钙血症和低血压。该药物忌用于患有开放骺(即儿童、青少年)、佩吉特骨病、累及骨骼的预先辐射治疗、骨转移或骨骼癌、骨质疏松之外的代谢骨疾病、或既存高钙血症的患者。

全长PTH1-84与由甲状旁腺合成分泌的内源性84-氨基酸人PTH相同，同样被开发用于治疗骨质疏松。研究支持全长PTH的开发，其主要通过评估1-84对骨生成、质量结构和强度的效果来评估。

雷奈酸锶由有机部分(雷奈酸)和稳定、无放射性的两个锶原子组成，被配制成口服的粉剂，目前在临床开发中用于治疗骨质疏松。III期临床试验结果显示，它能有效地增加BMD并减少椎骨和非椎骨骨质疏松的风险，同时通常是良好耐受的，在该试验中还向所有患者提供钙和维生素D治疗。

药物组合物

如本文上面所述，可以使用如上述的任意合适原理，尤其是使用具有不同释放模式的两种或多种小丸/颗粒剂类型的组合。下面给出本发明人开发的向小肠或结肠递送活性物质的具体合适技术。也可以在其它组合物类型中应用下述的单个可作药用的赋形剂；本领域技术人员会知道如何根据具体组合物选择合适的赋形剂。另一类特别受关注的组合物是肠溶包衣的组合物，例如肠溶包衣的片剂或胶囊。

本发明提供了在释放活性物质之前具有预定滞后时间的药物组合物。所获得的滞后时间基于两个原理的组合，即pH依赖和/或非pH依赖释放和时间控制释放的组合。

与许多已知的结肠递药系统相反，预期本发明的药物组合物适合大规模制备。

因此，本发明提供了pH控制和/或时间控制的口服用药物组合物，该药物组合物包括一个或多个第一类单元，第一类单元包括PTH并具有至少如下的层状结构：

i)内芯；

ii)环绕内芯的时间控制层；

iii)涂在时间控制层上的薄膜衣料，其中薄膜衣料基本上不溶于水，但能渗透水介质；和

iv)肠溶衣料外层。

在体外测试时，作为至少六次测定的平均值，在低于约4.0的第一pH值下，PTH从单元的释放不大于约10％w/w，在约5.0至约8.0的第二pH值下，活性物质以如下方式释放：在约0.5小时至约8小时的第一时间段内，活性物质释放不大于约10％w/w，经过该滞后时间之后，在不大于约2小时的第二时间段内，单元中所含的活性物质释放至少约50％w/w。

药物组合物可以是包括多种个体单元的多单元组合物形式，或者是单一单元组合物的形式。在多单元组合物的情况下，药物组合物可以包含多于一种类型的单元。因此，为了获得具有特定的活性物质释放模式的组合物，组合物可以包含两种或多种类型单元的混合物，这些单元各自具有特定的活性物质释放模式。

在i)-iii)层的一个或多个单元中和/或在环绕内芯的另外v)层中包含活性物质PTH。在本发明具体实施方案中，在另外v)层中包含活性物质，通常另外v)层位于i)层和ii)层之间。

如上所述，当将活性物质用于结肠吸收和/或在结肠发挥作用时，本发明的药物组合物尤其合适。

本发明人发现，为了获得能以预定的延迟释放活性物质，同时在预定的延迟后能相对快速地释放活性物质的药物组合物，利用延迟活性物质释放的两种不同原理是合适的，即一种原理用于pH处于酸性区的胃肠道部分的延迟，另一种原理用于pH处于中性或碱性区的胃肠道部分的延迟。

在pH处于酸性区的胃肠道部分所用的原理基于肠溶衣料原理，即提供如下衣料的可能性：该衣料在酸性环境中基本不溶解，但在中性和碱性环境中溶解。通过使用所谓“肠溶聚合物”实现了上述目的，该肠溶聚合物在酸性介质中不溶解，但在中性和碱性介质中溶解。因此，释放取决于pH从酸性区到中性/碱性区的转变。

因此，当应用本发明的药物组合物时，胃排空的个体内和个体间变异不很重要。此外，在药物组合物为多单元组合物形式的情况下，多单元的胃通过时间通常相对独立于患者是否处于禁食或进食状态。这与施用单一单元组合物时通常所见的相反。

在本发明具体实施方案中，所用肠溶聚合物为如下聚合物，其pH界限能使肠溶衣料在递药系统进入小肠时开始溶解。在本文中，术语“pH界限”是指在37℃的温度下肠溶聚合物能溶解的最低pH值。与胃内通过时间相反，小肠内的通过时间相对稳定(3-5小时)。因此本发明人发现，设计独立于胃内通过时间的递药系统是有利的，该递药系统具有控制活性物质在进入小肠之后发生释放的时间。

在pH处于中性/碱性区的胃肠道部分中，所用的原理基于时间控制释放。尽管在禁食条件下胃内pH通常为约1.5-2.0，在进食条件下为约3.0-5.0，但是在小肠内，空肠的pH为约5.0-6.5，回肠的pH为约6.0-7.5，结肠的pH为约6-8。从药物剂型的观点上，肠内pH的变化难以利用，但在小肠内相对稳定的通过时间是有利得多的方法。因此，设计本发明的药物组合物，从而在进入小肠后，肠溶衣料相对快速地溶解并开始时间控制过程，通过该过程使单元内可控制的时间控制层经受一过程，从而导致薄膜衣料层破裂。在时间控制层为溶胀层的情况下，该层开始溶胀。在某一时间点，溶胀层溶胀到如此程度，以至包裹溶胀层的薄膜衣料层破裂、瓦解或以其它方式破坏。然后单元中所含的活性物质开始暴露在胃肠道中，等待立即或随后被吸收或发挥其效果。

pH依赖性释放-肠溶衣料

如上所述，用肠溶衣料将本发明药物组合物中所含的单元进行包衣。通常，该衣料是单元的最外层。

如上所述，术语“pH界限”用于指在37℃的温度下肠溶聚合物能溶解的最低pH值。为了保证药物组合物进入小肠后肠溶衣料尽可能快地溶解，肠溶聚合物的pH界限很重要。

因此，用于本发明的肠溶衣料所包括的肠溶聚合物的pH界限最高约8.0，例如：约4至约7.5范围内、约4.5至约7.0范围内、约4.9至约6.9、约5.0至约6.5、约5.0至约6.3、约5.0至约6.0、约5.0至约5.9、约5.0至约5.7、约5.0至约5.6、或约5.0至约5.5。

用于本发明的肠溶衣料包括肠溶聚合物。合适的肠溶聚合物选自：例如醋酸酞酸直链淀粉、醋酸酞酸纤维素CAP(pH界限约6.2)、醋酸琥珀酸纤维素、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素CAT(pH界限约pH5.0)、羧甲基乙基纤维素、福尔马林处理的明胶、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素HPMCAS(pH界限约5.0-5.5)、醋酸酞酸羟丙基甲基纤维素、酞酸羟丙基甲基纤维素HPMC-P(pH界限约5.0和约5.5)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L)(pH界限约5.5和约6)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit S)(pH界限约7)、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit FS)(pH界限约7.5)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯PVAP(sureteric)、虫胶、醋酸琥珀酸淀粉、苯乙烯-顺丁烯二酸共聚物、玉米醇蛋白、及其混合物。

通常，所用肠溶聚合物的浓度范围相当于单元总重量的约2％w/w至约60％w/w。肠溶衣料也可以包含如本文后面所述及的添加剂。因此，例如增塑剂等可以作为合适的添加剂。

芯

本发明药物组合物的内芯可以是惰性的芯或含活性物质的芯。它也可以是小丸、颗粒、微粒或片剂的形式。在后面的情况下，药物组合物以单一单元组合物的形式出现。

适用于本发明的芯的例子为例如：藻酸钙珠子、纤维素球、带电树脂球、玻璃珠子、聚苯乙烯球、沙硅石珠子或单元、氢氧化钠珠子、蔗糖球、胶原基珠子和活性物质的晶体。

通常，在参考Remington′s Pharmaceutical Handbook后，本领域技术人员能找到如何配制并开展单一方法步骤的指导和建议。

时间控制释放

希望在递药系统进入小肠时开始的时间控制释放基于如下想法：在一定程度上，薄膜衣料层能基本上预防任何活性物质从组合物中释放，直到薄膜衣料层被损坏。薄膜衣料层的性质是在水或水介质中基本不溶解，但允许水或水介质渗入组合物(但不如肠溶衣料存在的时间长；肠溶衣料基本上不渗透水)。扩散进体系的水或水介质可以溶解薄膜衣料层之中或以内所含的一些活性物质，可以进行活性物质向外的扩散过程。但是，如果情况是这样的话，则最终结果必然是，通过薄膜衣料将活性物质转移出体系非常缓慢，通过这种方法最高释放约10％w/w的活性物质。

时间控制层可以包括可溶胀的、渗透的和/或泡腾的物质。在具体实施方案中，时间控制层是溶胀层。

时间控制层的目的是当水进入该层时，开始导致薄膜包衣的膜瓦解或破裂的过程。该过程运行的机理可以是溶胀的过程、渗透压驱动的过程和/或基于泡腾的过程。也可以运行这些机理的组合。

水对时间控制层的入侵也可以开启该层或该层内另一层所含的活性物质的溶出过程。在活性物质不易溶于水或其溶出速率相对缓慢的情况下，这是一个优点。

将时间控制层如溶胀层和薄膜衣料层组合的目的是，当水或水介质开始通过薄膜衣料扩散进体系时，即开始溶胀层的溶胀过程。溶胀层能够吸附/吸收特定量的水并使尺寸膨胀。当获得一定尺寸的溶胀层时，薄膜包衣的柔韧性将不足以承受任何瓦解，它会破裂、爆炸或破坏。

以这种方式，可以通过控制溶胀层溶胀到一定程度所需的时间来获得预定的滞后时间，在该程度下薄膜衣料层瓦解或破坏。在渗透活性层(在时间控制层主要包含渗透活性物质的情况下)和泡腾活性层的情况下，最终结果和上述结果一样，即薄膜衣料层瓦解或破裂。

可以通过仔细选择下列因素调整滞后时间：i)时间控制层的具体组成；ii)时间控制层的厚度或量；iii)薄膜衣料层的具体组成；和/或iv)薄膜衣料层的厚度。为了调整滞后时间，可以向时间控制层和/或薄膜衣料层添加合适的添加剂。

在本发明的递药系统中，薄膜衣料通常包括水不溶性聚合物，选自例如：异丁烯酸铵共聚物(Eudragit RL、Eudragit RS)、醋酸纤维素、醋酸-丁酸纤维素、醋酸-丙酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、戊酸纤维素、交聚维酮、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酸酯分散体(Eudragit NE)、聚二乙基氨甲基苯乙烯、聚甲基苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚乙烯醇缩丁醛、蜡、及其混合物。

在具体实施方案中，水不溶性聚合物产生相对不柔韧的薄膜衣料。可以通过使用链长相对较短的聚合物和/或通过避免任何或过量的增塑剂来获得这种薄膜包衣。

在其它实施方案中，薄膜衣料层iii)包括乙基纤维素和/或羟丙基纤维素。如上所述，链长较短的聚合物是适合使用的，例如最高粘度为约20cps的乙基纤维素。

在可溶胀层超过一定尺寸时希望保证薄膜衣料层快速破坏的情况下，使用另外包括添加剂的薄膜衣料层iii)是合适的，当暴露于水介质时，添加剂能促进薄膜衣料层瓦解或破坏。

合适的添加剂可以选自例如：乙酰化单甘油酯、乙酰基三丁醇、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、苯甲酸苄酯、硬脂酸钙、蓖麻油、鲸蜡醇、氯丁醇、胶态二氧化硅、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、马来酸二乙酯、丙二酸二乙酯、富马酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯、甘油、甘油三丁酸酯、甘油三乙酸酯、二十二烷酸甘油酯、一硬脂酸甘油酯、氢化植物油、卵磷酯、亮氨酸、硅酸镁、硬脂酸镁、石蜡、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨醇酯、硅树脂、硬脂酸、滑石、二氧化钛、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸锌、蜡、饱和脂肪酸、及其混合物。

在具体实施方案中，合适的添加剂是聚乙二醇、硬脂酸镁和/或石蜡。聚乙二醇可以是例如：PEG200、300、400、540、600、900、1000、1450、(1500)1540、2000、3000、3350、4000、4600、6000、8000、20000、或35000。分子量为约200至约600的PEG是液体，而分子量为1000和以上的PEG为固体。

本发明药物组合物的时间控制层ii)通常包括溶胀剂、渗透活性剂和/或泡腾剂。

时间控制层也可以包括一种或多种可药用的赋形剂。

用于本发明的溶胀剂可以选自例如：藻酸、藻酸盐、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、交聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素、波拉克林钾、聚丙烯酸、聚卡波菲、聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、plasdone、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠(Explotab)、淀粉、及其混合物。

在时间控制层ii)包括泡腾剂的情况下，该泡腾剂典型地选自：碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、柠檬酸、酒石酸、富马酸等、及其混合物。

当时间控制层ii)包括渗透剂时，渗透剂为例如氯化钠和/或甘露醇。

通常，时间控制层的重量分数按总单元重量计为约25％至约90％。

活性物质

术语“活性物质”包括任何合适形式的活性物质。因此，活性物质可以以可药用的盐、其络合物或其前药的形式存在，或者只要相关，它可以以其外消旋形式或任意对映体的形式存在。此外，活性物质可以以固体、半固体或溶解的形式存在，例如以微粒材料的形式，如以晶体形式，或者它可以以任意无定形或多晶型的形式存在。此外，它可以作为微粉或以固体分散体的形式存在。

用于本发明药物组合物的活性物质的例子通常是具有治疗、预防和/或诊断活性的任何活性物质。如上所述，PTH是本发明组合物的强制活性物质，除了PTH，也可以使用通常用于预防或治疗骨相关病症的其它活性物质。

更具体地，下列种类内的活性物质尤其适用于本发明的药物组合物。下述活性物质的具体例子仅出于例述的目的，不应理解为以任何方式限制本发明。其阐述了适用于骨相关病症的其它活性物质。在本发明组合物中可包括其它的活性物质，此类物质可以在下列种类之外找到。

他汀类

他汀类(例如阿托伐他汀、西立伐他汀(利伐他汀)、达伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、格仑伐他汀、匹伐他汀(伊伐他汀、尼伐他汀)、普伐他汀(依伐他汀、epastatin)、罗苏伐他汀、辛伐他汀(epistatin、synvinolin、velostatin)和tenivastatin能竞争性抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶，该酶参与胆固醇的合成，尤其是在肝中。在降低LDL-胆固醇方面，它们比其它药物种类更有效，但是在降低甘油三酯和升高HDL-胆固醇方面，它们不如贝特类药(fibrate)有效。他汀类能有效减少冠状疾病和所有心血管疾病的发病。在初期预防冠状疾病风险上升的患者中，他汀类具有作用。

骨效果

基于回顾研究的试验证据提示降胆固醇药他汀类能够增加骨生成，显示为服用他汀类的绝经后妇女的骨矿物密度显著增加(EdwardsCJ等人，Lancet 2000；355：2218-2219；Lupattelli G等人.Metabolism.2004 Jun；53(&)：744-8)。

其它效果

对于长期服用他汀类的患有冠状疾病的老年患者，他汀类显示对心理状态有相当的影响，显示能改善心理病症。

其它例子为：

基于每天、每周、每季、每半年或每年服用的抗吸收剂，包括但不限于：二膦酸盐，如伊班膦酸盐、帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐、唑来膦酸、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、米诺膦酸盐；

选择性雌激素受体调节剂(SERM)如雷洛昔芬、拉索昔芬、Bazodoxifene、阿佐昔芬、Ospemifene；

激素替代治疗如替勃龙；

钙调节剂，如降钙素；

雷奈酸锶；

组织蛋白酶K抑制剂；

糖皮质素，如泼尼松龙、布地奈德；

抗雄激素药，如氟他胺；

其它相关的药剂为：例如叶酸、普伐他汀、雷尼替丁、达那唑、维生素B₁₂、钙、维生素K。

本发明药物组合物中具体活性物质的量取决于要治疗的病症以及患者的年龄和状况。此外，该量取决于给药频率，即取决于预期每天1、2、3、4、5或更多次、每周、每月、每季、每半年或每年使用的体系。本领域技术人员会知道如何确定本发明药物组合物的正确剂量。

在含PTH的组合物的情况下，基于临床相关数据，本领域技术人员会知道在组合物中包括哪种剂量。

在组合物包含PTH组合钙化合物和/或维生素D的情况下，上述同样适用。

可药用的赋形剂和其它添加剂

本发明药物组合物还可以包括一种或多种可药用的赋形剂。在药物制剂领域，可药用赋形剂的使用是公知的，可以用来例如方便制备过程和将递药系统填充进合适的剂型(例如胶囊、小药囊等)中。

合适的可药用赋形剂选自：填充剂、稀释剂、粘合剂和甜味剂。

具体的例子包括：琼脂、藻酸盐如藻酸钠、碳酸氢钙、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、羧烷基纤维素、纤维素、荷电聚苯乙烯磺酸钠树脂、右旋糖酐、葡萄糖结合剂、糊精、磷酸氢钙(Emcompress)、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、棕榈酸硬脂酸甘油酯、阿拉伯树胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、碳酸镁、氯化镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、微晶纤维素、改性淀粉、聚乙二醇、聚氧乙烯、多糖如右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、大豆多糖、碳酸钠、氯化钠、磷酸钠、淀粉、右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、异麦芽糖、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、aorbitol、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、阿利坦、阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环拉酸、环拉酸盐(如环拉酸钙、环拉酸钠)、新橙皮苷二氢查耳酮、祝马丁、糖精、糖精盐(如糖精铵、糖精钙、糖精钾、糖精钠)、三氯蔗糖、及其混合物。

为了改善组合物(或组合物中包含的活性物质)的稳定性、味道、贮存时间等，或为了改善活性物质的生物利用度，包括溶出率、吸收率和吸收程度，也可以添加一种或多种赋形剂。为此目的而掺入促进剂是合适的。下面给出适合用于本发明组合物的促进剂的许多例子。虽然讨论集中在肽上，但促进剂适用于任何希望改善吸收的活性物质。因此，下面的讨论不希望以任何方式限制本发明。在本发明组合物中存在促进剂的情况下，所述促进剂可掺入组合物所含的任意层中。通常，将促进剂掺入含有活性物质的层或靠近该层的层中，该活性物质的吸收应该被增强。

吸收促进剂和稳定剂，包括PTH稳定剂

在胃肠(GI)道中肽和蛋白质的吸收很低，因为吸收取决于各种重要的因素：GI道中的尺寸、不稳定性等。肽和蛋白质可以被不同蛋白酶化学失活。可以通过使用导致酶(蛋白酶)失活的酶抑制剂来改善吸收。但是，酶抑制剂可能被吸收并引起包括全身毒性的严重副反应。通常，低分子量吸收促进剂会破坏内脏组织的粘膜层。因此存在的风险为，肽和蛋白质吸收的增强可能伴有这些促进剂的毒性效果。改善口服吸收的另一种方法是：通过化学修饰增加肽和蛋白质在GI道中的稳定性。

因此，重要的是通过打开紧密连接来保证酶抑制剂和吸收促进剂不会与肽或蛋白质一起被吸收。还重要的是，确保源自消化膳食的其它蛋白质当全身暴露时不被吸收或不引起毒性反应。

为了将递药系统的保留时间增加特定的时间段，或为了将肽或蛋白质递送到它们可以被释放或吸收的GI道中的理想吸收位点，载体体系是必需的。这些载体体系应该基本不影响肽或蛋白质的理化性质。

下面列出适合用于本发明组合物的各种类型的物质，它们能通过抑制酶或增强肽和蛋白质的吸收，从而改善一种或多种活性物质、尤其是肽和蛋白质的吸收。

酶抑制剂，例如

蛋白酶抑制剂(例如抑肽酶、阿马他定、羧基酯酶、羧甲基纤维素-Bowman-Birk、羧甲基纤维素-弹性酶抑制剂、鸡卵类粘蛋白、胰凝乳蛋白酶抑制剂、鸭卵类粘蛋白、乳酸脱氢酶、亮抑酶肽、倍司他汀、α2-巨球蛋白、大豆胰蛋白酶)。

这些化合物的有效浓度可以随化合物而改变，例子为：Aproitinin，高剂量浓度为0.5mg/ml至2mg/ml，低浓度为0.125mg/ml；和阿马他定，高浓度为0.03mg/ml，低浓度为0.005mg/ml。

螯合剂(乙二胺四乙酸(EDTA)、壳聚糖-EDTA、壳聚糖-EDTA-抗蛋白酶、壳聚糖-EDTA-胰凝乳蛋白酶抑制剂、壳聚糖-EDTA-弹性酶抑制剂、壳聚糖-EDTA-Bowman-Birk抑制剂)。

各种聚合物(例如卡波姆、壳聚糖、壳聚糖-抗蛋白酶、壳聚糖-胰凝乳蛋白酶抑制剂、壳聚糖-弹性酶抑制剂、壳聚糖-DTPA(DTPA＝二亚乙基三胺五乙酸)、聚卡波菲)。

在上述酶抑制剂中，壳聚糖-EDTA、壳聚糖-EDTA-抗蛋白酶、壳聚糖-EDTA-胰凝乳蛋白酶抑制剂、壳聚糖-EDTA-弹性酶抑制剂、壳聚糖-EDTA-Bowman-Birk抑制剂、壳聚糖-抗蛋白酶、壳聚糖-胰凝乳蛋白酶抑制剂、壳聚糖-弹性酶抑制剂、壳聚糖-DTPA特别适用，因为低分子量的酶抑制剂如抑肽酶或EDTA可能被轻易地吸收，从而引起作为全身毒性的副反应。可以避免其全身吸收并排除副反应(例如通过将酶抑制剂与不能吸收的高分子量亲水基质或具有粘膜粘性的聚合物(例如壳聚糖)共价结合)。此外，这种方法可以增加鲁米那的浓度并更有效地导致酶的失活。

吸收促进剂

理想地，用于本发明组合物的适当吸收促进剂应该具有下列性质：A)在可改变肽和蛋白质的理化结构和药理学活性的可能化学作用方面，其与肽和蛋白质是相容的；B)对于打开紧密连接具有快速响应；C)在全身循环中提供治疗水平的肽或蛋白质；D)为了通过避免有害毒性物质在肠中的摄取以消除可能的副反应，具有迅速的用以关闭紧密连接的可逆效果。

脂肪酸和表面活性剂能通过与肠膜磷脂双层的作用，从而增加上皮膜的渗透性，并可能引起细胞内的毒副反应。

脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯，例如：油酸乙酯、油酸钠、月桂酸、月桂酸甲酯、油酸、癸酸钠。

表面活性剂，例如：磺基丁二酸二辛基钙、磺基丁二酸二辛基钾、十二烷基三甲基溴化铵、单油酸甘油酯、十六烷基三甲基溴化铵、三甲基四癸基溴化铵、聚氧乙烯醚(聚氧乙烯-9-月桂醚)、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠、磺基丁二酸二辛基钠、月桂酸钠、月桂基硫酸钠、5-甲氧基水杨酸钠、水杨酸钠、脱水山梨醇酯。

可以使用高分子量的选择性吸收促进剂如阴离子聚丙烯酸酯和阳离子壳聚糖，用以选择性地打开紧密连接。粘膜粘性物质除了能够与粘液非特异性结合外，还能增加胞旁渗透性并抑制蛋白水解酶的作用。增加的胞旁渗透性不仅使活性物质而且使毒性物质被吸收进入全身循环。壳聚糖及其衍生物(例如N-三甲基氯化壳聚糖)被认为是肽和蛋白质的有效吸收促进剂。它们能够选择性地打开紧密连接，从而实现肽和蛋白质通过胞旁通路的被动吸收。其显示出粘液粘性性质，能增强递药系统和肠粘膜之间的相互作用以延长吸收的持续时间。

粘膜粘性聚合物，例如：

藻酸盐、纤维素衍生物(例如：羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、卡波姆、卡波普(聚丙烯酸)、卡波普-PEG、几丁质、壳聚糖(α(1-4)2-氨基-2-脱氧-β-葡聚糖)、三甲基壳聚糖、N-三甲基氯化壳聚糖、聚(丙烯酰胺)、聚丙烯酸脂(例如聚(氰基丙烯酸烷基酯)、聚(氰基丙烯酸丁酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚(氰基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸-2-羟基乙酯)、聚(氰基丙烯酸异丁酯)、聚(氰基丙烯酸异己酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯))、聚(D，L-乳酸)、聚-DL-交酯-聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚酐(例如聚(富马酸酐)、聚(富马酸-共-癸二酸酐))、聚(乙烯醇)、聚卡波菲、聚卡波菲-半胱氨酸、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚维酮-(聚乙烯吡咯烷酮)、淀粉(例如直链淀粉、支链淀粉)、透明质酸钠、透明质酸、硫醇化聚合物(Thiomers))。特别有益的是壳聚糖。

胆汁盐能增强内源性和外源性亲脂化合物的跨膜转运，还能增强极性亲水分子通过肠上皮的胞旁转运。

胆汁盐，例如：去氧胆酸钠、去氧胆酸、胆酸钠、胆酸、甘胆酸钠、去氧甘胆酸钠、牛磺酸钠、去氧牛磺酸钠。

通过受体-配体样作用，细胞粘连剂特异地与上皮细胞表面结合。所述结合可以传递信号，从而诱导底物特异性的泡囊转运过程。从毒理学的观点，可以优选这些特异性转运过程以全面增加由某些粘膜粘连剂提供的渗透性。凝集素是非免疫源的蛋白质或糖蛋白，能够特异性地识别糖分子，因此能够与糖基化的膜组分结合。

细胞粘连剂，例如：凝集素(例如番茄属凝集素、麦胚凝集素、UrticaDioica Agglutinin)。

已开发出源自N-酰化氨基酸的新一类低分子量载体，其也可以用于本发明中。认为它们能够通过诱导肽分子的构象变化来选择性地增加粘膜的摄取。当与载体形成非共价键时，分子部分地去折叠，从而使其形状松弛并暴露内部的亲脂性残基，因而利于分子的跨膜转运。与常规的表面活性剂和洗涤剂不同，这一类吸收促进剂对肽和蛋白质以及聚氨基多糖具有某些特异性，对肠上皮细胞几乎没有毒性活性。

N-酰化的氨基酸(尤其是N-[8-(2-羟基-4-甲氧基)苯甲酰基]氨基辛酸(4-MOAC)、4-[4-(2-羟基苯甲酰基)氨基]丁酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]-辛酸钠)。

下面列出各种其它合适的吸收促进剂。

磷脂，例如：六癸基磷酸胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、溶血磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、1，2-二(2，4-十八碳二烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱和磷脂酰胆碱(例如二癸酰基-L-磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱)，溶血磷脂酰胆碱是特别有益的。

环糊精，例如：β-环糊精、二甲基-β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基环糊精；特别有益的是二甲基-β-环糊精。

梭链孢酸衍生物，例如：牛磺二氢梭链孢酸钠、糖二氢梭链孢酸钠、磷酸二氢梭链孢酸钠；特别有益的是牛磺二氢梭链孢酸钠。

微球，例如：淀粉微球、右旋糖酐微球、透明质酸酯微球。

其它：钠盐如甘草酸、癸酸、烷烃(例如氮杂环烷烃)、胺和酰胺(例如N-甲基-吡咯烷酮、月桂氮卓酮)、氨基酸和修饰氨基酸化合物(例如乙酰基-L-半胱氨酸)、多元醇(例如丙二醇、水凝胶)、亚砜(例如二甲亚砜)、萜(例如香芹酮)、甘草酸铵、透明质酸、肉豆蔻酸异丙酯、正-月桂基-β-D-麦芽糖吡喃糖苷、皂草昔、DL-辛酰基氯化肉碱、棕榈酰基-DL-氯化肉碱、DL-硬脂酰基氯化肉碱、酰基肉碱、乙二胺二氢氯化物、磷酸-二氢梭链孢酸钠CAP)；尤其正-月桂基-β-D-麦芽糖吡喃糖苷是特别有益的，α1000肽、包括至少6mol％天冬氨酸和g谷氨酸的MW＜1000的肽、分解的王浆、维生素D₂、维生素D₃、羟基-维生素D₃、1，25-二羟基-维生素D₃、螺旋藻属、蛋白聚糖、大豆水解产物、细胞溶素、乳酸、二果糖-酐、木糖醇钙-(乳酸盐)、酪蛋白的水解产物，尤其是酪蛋白磷酸多肽(caseinoglycomacropeptide)、CaCO₃负离子、乙酰水杨酸、维生素K、肌酸。

本发明的其它具体实施方案

为了测试PTH在特定组合物类型中是否完好无损和/或吸收特性是否合适，可以用另一种更廉价的肽代替PTH。这些肽包括：溶菌酶、抑肽酶、去氨加压素、后叶加压素、胰岛素、GLP-1、GLP-1片段7-37、降钙素等。因此，本发明还包括其中掺入上述肽中的一种或多种(代替PTH)的组合物。

本发明药物组合物的制备

可以使用任何便利的方法(参见Remington′s PharmaceuticalHandbook)制备本发明的药物组合物。本文用于制备本发明组合物的合适方法描述于下列实施例中。

本发明的其它方面

本发明还涉及向小肠或结肠施用活性物质的方法，该方法包括向患者施用足够量的本发明药物组合物。此类递药系统的设计通常是当递药系统到达GI靶即小肠或结肠时，能够相对快速地释放。在本发明主要方面所列的上述详情和细节也可以经必要的修改后应用于这些其它方面。

附图说明

图1为按本发明使用的第一单元示意图。该单元包括被含活性物质的层环绕的内芯(在该实施例中为纤维素球)。该层的顶部为用水不溶性膜进行包衣的时间控制层(在这里为溶胀层)。最后，添加肠溶膜。

通常，包含活性物质的层占第一单元的约0.5％w/w至约90％w/w，例如：约1％w/w至约80％w/w、约1.5％w/w至约70％w/w、约2％w/w至约60％w/w、约2％w/w至约50％w/w。

时间控制层通常占第一单元的约10％w/w至约90％w/w，例如：约20％w/w至约90％w/w、约30％w/w至约85％w/w。

水不溶性膜通常占第一单元的约4％w/w至约25％w/w，肠溶膜通常占第一单元的约2％w/w至约25％w/w。

图2为口服施用本发明的含PTH的组合物后，人体内血浆浓度对时间的曲线示意图。

图3为施用含钙化合物和PTH后PTH浓度变化的示意图，其中所采用的施用或组合物确保了钙的迅速释放，而PTH的释放则被延迟。钙的初始效果降低了PTH的血浆水平，随着PTH的释放，PTH的血浆水平显著升高。钙的目标效果是使PTH血浆水平降低约-50％，限定(-5％)-(-100％)，而PTH的目标效果是其一旦释放，则将PTH血浆水平改变约650％(限定10％-1200％)。

下面列出本发明的具体实施方案。

1.一种口服用的包括PTH的药物组合物，其中当在药典标准的溶出度试验中进行测试时，PTH的体外释放被延迟至少2小时，一旦开始释放，在最多2小时内，组合物中包含的总PTH释放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。

2.如第1项所述的药物组合物，其中当在体外溶出度试验中用在37℃平衡的0.1N HCl作为溶出介质时，在试验开始后2小时，组合物所含的PTH释放最多约10％w/w，例如：最多约7.5％w/w、最多约5％w/w、最多约2.5％w/w、最多约1％w/w。

3.如第1或2项所述的药物组合物，其用于向小肠和/或结肠递送PTH。

4.如前面任一项所述的药物组合物，其用于向空肠递送PTH。

5.如第4项所述的药物组合物，其中，当在体外溶出度试验中用pH约6.8、温度约37℃的溶出介质进行测试时，能获得下列PTH溶出模式(于pH6.8开始后)：

在15min：约20％w/w(限定0-50％w/w)；

在30min：约80％w/w(限定25-100％w/w)；

在60min：约100％w/w(限定50-100％w/w)。

6.如第1-3项中任一项所述的药物组合物，其用于向回肠递送PTH。

7.如第6项所述的药物组合物，其中当在体外溶出度试验中用pH约6.8、温度约37℃的溶出介质进行测试时，能获得下列PTH溶出模式(于pH6.8开始后)：

在2小时30min：约20％w/w(限定0-50％w/w)；

在3小时30min：约80％w/w(限定25-100％w/w)；

在4小时30min：约100％w/w(限定50-100％w/w)。

8.如第1-3项中任一项所述的药物组合物，其用于向结肠递送PTH。

9.如第8项所述的药物组合物，其中当在体外溶出度试验中用pH约6.8、温度约37℃的溶出介质进行测试时，能获得下列PTH溶出模式(于pH6.8开始后)：

在4小时：约20％w/w(限定0-50％w/w)；

在5小时：约80％w/w(限定25-100％w/w)；

在6小时：约100％w/w(限定50-100％w/w)。

10.如前面任一项所述的药物组合物，其中PTH为重组PTH或源于包括人的哺乳动物的PTH，选自：全长PTH(1-84)或其氨基末端片段PTH(例如PTH1-34等)。

11.如前面任一项所述的药物组合物，还包括含钙化合物。

12.如第11项所述的药物组合物，其中，当在体外溶出度试验中用在37℃平衡的0.1N HCl作为溶出介质进行测试时，能获得下列的钙溶出模式：

在15min：约20％w/w(限定0-50％w/w)；

在30min：约80％w/w(限定25-100％w/w)；

在45min：约100％w/w(限定50-100％w/w)。

13.如第11或12项所述的药物组合物，其中含钙化合物选自：二甘氨酸钙、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸马来酸钙、calcium cornate、氟化钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石钙、乳酸钙、乳糖酸钙、乳糖葡萄糖酸钙、磷酸钙、calcium pidolate、硬脂酸钙和磷酸三钙。

14.如前面任一项所述的药物组合物，还包括维生素D(例如维生素D₃)。

15.如前面任一项所述的药物组合物，包括对骨相关病症有效的其它治疗性和/或预防性活性物质。

16.如前面任一项所述的药物组合物，还包括吸收促进剂。

17.如前面任一项所述的药物组合物，还包括PTH稳定剂。

18.如前面任一项所述的药物组合物，为固体剂型的形式，包括：片剂、胶囊和小药囊。

19.如前面任一项所述的药物组合物，为多单元剂型的形式，包括多种相同或不同的小丸或颗粒。

20.如前面任一项所述的药物组合物，包括一个或多个第一类单元，所述第一类单元包括PTH并具有至少如下的层状结构：

i)内芯；

ii)环绕内芯的时间控制层；

iv)肠溶衣料外层。

21.如第20项所述的药物组合物，其中当在体外测试时，作为至少三次测定的平均值，在低于约4.0的第一pH值时，活性物质从单元中的释放不大于约10％w/w，在约5.0至约8.0的第二pH值时，活性物质以如下方式释放：在约0.5小时至约8小时的第一时间段内，活性物质释放不大于约10％w/w，经过该滞后时间之后，在不大于约2小时的第二时间段内，单元中所含的活性物质释放至少约50％w/w。

22.如第21项所述的组合物，其中当在体外进行测试时，在低于约4.0的第一pH值时，活性物质从单元中的释放不大于约7.5％w/w，例如：不大于约5％w/w、不大于约2.5％w/w或不大于约1％w/w。

23.如第21项所述的组合物，其中第一pH值低于约3.5，例如：低于约3.0、低于约2.5、低于约2.0、低于约1.5、或对应于0.1N HCl的pH值。

24.如第20-23项中任一项所述的组合物，其中滞后时间为约1.0小时至约7小时，例如：约1.5小时至约6小时、约2.0小时至约5小时、或约2.5小时至约4.5小时、或约2.5小时至约4小时。

25.如第20-24项中任一项所述的组合物，其中在所述滞后时间后，在不大于约2小时的第二时间段内，单元中所含的活性物质释放至少约60％w/w，例如：至少约70％w/w、至少约75％w/w、至少约80％w/w、至少约85％w/w、至少约90％w/w、至少约95％w/w、或至少约99％w/w。

26.如第21-25项中任一项所述的组合物，其中所述第二时间段不大于约90min，例如：不大于约60min、不大于约50min、不大于约45min、不大于约40min、不大于约35min、不大于约30min、不大于约25min、不大于约20min、不大于约15min、不大于约10min、或不大于约5min。

27.如前面任一项所述的药物组合物，所述药物组合物带有包括肠溶聚合物的肠溶衣料，所述肠溶聚合物的pH界限为最高约8.0，例如：约4.0至约7.5的范围内、约4.5至约7.0的范围内、约4.9至约6.9、约5.0至约6.5、约5.0至约6.3、约5.0至约6.0、约5.0至约5.9、约5.0至约5.7、约5.0至约5.6、或约5.0至约5.5。

28.如第20-27项中任一项所述的药物组合物，其中所述芯选自：可药用的珠子、球、颗粒、微粒、和小丸。

29.如第28项所述的药物组合物，其中滞后时间由溶胀层溶胀到使薄膜衣料层被瓦解或破坏的程度所需的时间来控制。

30.如第20-29项中任一项所述的药物组合物，其中滞后时间由时间控制层的厚度和/或组成所控制。

31.如第20-30项中任一项所述的药物组合物，其中滞后时间另外还由薄膜衣料层的厚度和/或组成所控制。

32.如第20-31项中任一项所述的药物组合物，其中薄膜衣料层iii)的瓦解或破坏基本上不依赖pH。

33.如前面任一项所述的药物组合物，其形式为多单元的组合物。

34.如第1-32项中任一项所述的药物组合物，其形式为单一单元的组合物。

35.如前面任一项所述的药物组合物，其包括i)PTH、ii)含钙化合物、和iii)维生素D。

36.如第1-34项中任一项所述的药物组合物，其包括i)PTH或其片段、类似物或衍生物，和ii)作为活性物质的维生素D。

37.包括第一组分和第二组分的药物试剂盒，第一组分包括PTH，第二组分包括含钙化合物，其中当在药典标准的溶出度试验中进行测试时，PTH的体外释放被延迟至少2小时，一旦开始释放，在最多2小时内，组合物中所含的总PTH释放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。

38.如第37项所述的药物试剂盒，其中包括PTH的第一组分包括第1-36项中任一项所定义的组合物。

39.如第37或38项所述的药物试剂盒，其中两种组分被包含在相同或不同的容器内。

40.如第37-39项中任一项所述的药物试剂盒，还包括组分的使用说明。

41.如第37-40项中任一项所述的药物试剂盒，还包括含第二剂量含钙化合物的第三组分，并带有使用说明，用于基本上同时口服摄取第一和第二组分，然后在2小时或更长时间后，例如在3小时或更长时间、4小时或更长时间、5小时或更长时间、6小时或更长时间、7小时或更长时间、或8小时或更长时间后，口服摄取第三组分。

42.如第37-41项中任一项所述的药物试剂盒，还包括维生素D。

43.如第42项所述的药物试剂盒，其中包括维生素D作为第一或第二组分中的一种或者作为单独组分。

44.甲状旁腺激素(PTH)与含钙化合物的组合在制备治疗或预防骨相关疾病的药物中的应用，其中：

i)施用有效量的含钙化合物以降低内源性PTH的血浆水平；

ii)一旦内源性PTH水平降低，即施用有效量的PTH以获得PTH峰浓度。

45.如第44项所述的应用，其中含钙化合物和PTH被包含在相同或不同的药物组合物中。

46.如第44-45项所述的应用，其中含钙化合物是口服施用的。

47.如第46项所述的应用，其中PTH比含钙化合物晚施用至多4小时。

48.如第44-47项中任一项所述的应用，其中PTH基本上和含钙化合物同时施用。

49.如第44-48项中任一项所述的应用，其中PTH和含钙化合物被包含在第1-36项中任一项所定义的组合物中或在第37-43项中任一项所定义的试剂盒中。

50.向小肠或结肠施用活性物质的方法，所述方法包括：向患者施用足够量的第1-36项中任一项所定义的药物组合物、第37-43项中任一项所定义的试剂盒、或第44-49项中任一项所定义的药物。

51.治疗或预防包括骨质疏松的骨相关病症的方法，所述方法包括：向有需要的患者口服施用足够量的PTH，所述PTH在第1-36项中任一项所定义的药物组合物、第37-43项中任一项所定义的试剂盒、或第44-49项中任一项所定义的药物中。

在下列非限制性实施例中进一步说明本发明。

材料和方法

体外溶出度试验方法

装置：欧洲药典/美国药典溶出度装置

溶出介质1(0至2小时)：酸性阶段(高至pH4.0)

溶出介质2(2至10小时)：缓冲液阶段(pH5.0至8.0)

改变介质的时间：2小时

介质温度：37℃±0.5℃

搅拌/流速/每分钟浸渍量：通过评估待测试的具体制剂来确定

检测系统：通过评估待测试的具体制剂来确定

测试了许多单元/胶囊/片剂。使用活性物质的参考标准计算测试结果。以三次或更多次测定的平均值报告测试结果。

对本文所述的具体药物制剂，本领域技术人员能够确定合适的试验方法条件。

实施例

本文的一些实施例说明用于空肠和回肠递送的具有肠溶膜的单元，和用于空肠和回肠递送的具有高达5层球结构的单元，其中包含：芯、药物、溶胀剂、水不溶性膜和肠溶膜。当通过口服途径施用该体系后，只要体系在胃内，肠溶膜就能防止水进入体系。当体系进入更碱性的环境时，肠溶膜迅速溶解，预定的滞后时间启动。水渗过不溶解但可渗透的膜，开始水合所述溶胀剂。当水合的溶胀剂膨胀所产生的应力超过水不溶性膜的张力时，发生膜的瓦解。最终，开始释放药物(见图1)。药物释放由膜的破坏引发，膜破坏前的时间即构成释放的滞后时间。可以通过溶胀剂和水不溶性膜的组成和/或厚度来控制滞后时间，但是延长滞后时间会引起滞后时间的更大变异并降低释放率。

实施例1

用于肠递送(空肠)的含PTH片剂的制备

本实施例说明了用于肠递送(空肠)的片剂的制备。片剂的组成示于表1中。

表1

成分量(g)

PTH(冻干PTH) 120.0

胰岛素抑制剂¹ 600.0

月桂基硫酸钠 34

微晶纤维素 560.0

羧甲基纤维素钠 560.0

聚乙烯吡咯烷酮90 26

硬脂酸镁 10.0

滑石 90.0

总计 2000.0

1.假设有效浓度约0.5mg/ml，100cm肠的最大肠体积为约500ml。爆释覆盖20cm肠，即所需有效剂量为0.5mg/ml×500ml×0.2m＝50mg/剂量。

在高剪切混合器中将组分混合并制湿颗粒，在流化床中干燥至绝对水含量低于2％。用Fette exacta压片机将成粒的粉末压制成片。

在Glatt GPCG 3流化床中，使用1.2mm喷嘴，喷雾压力为2.5bar，用保护衣料和肠溶衣料将1.5kg上述片剂进行包衣。保护衣料(8％w/w干燥物质)和肠溶衣料(22.6％w/w干燥物质)的成分示于表2和3中。

表2

成分量(g)

羟丙基甲基纤维素E5 40.0

滑石 40.0

净化水 920.0

总计 1000.0

表3

成分量(g)

Eudragit L30D 996.4

柠檬酸三乙酯 29.89

滑石 149.46

净化水 944.25

总计 2120.0

在包衣过程中使用2％w/w保护衣料和25％w/w肠溶衣料。所用干燥物质的量以芯重量的百分比计。

将片剂加热到30℃，在整个包衣过程中，通过在10g/min至15g/min之间调整液体流速，将产物温度基本保持在28℃至32℃之间。进气温度和加工气流分别保持在约35℃和150m³/h。在施用包衣之后，将包衣片干燥15分钟。片剂的质量为约200mg。

溶出度

在0.1N HCl中2小时，几乎没有PTH释放(少于0.5％)。2小时后，将溶出介质中的pH变为6.8。pH改变15min后，PTH剂量释放35％，30min后PTH剂量释放75％，60min后PTH剂量释放100％。

实施例2

用于肠递送(回肠)的含PTH片剂的制备

本实施例说明用于肠递送(回肠)的片剂的制备。片剂的成分示于表4中。

表4

成分量(g)

PTH(冻干PTH) 120.0

阿马他定² 31.8

去氧胆酸钠³ 720.0

微晶纤维素 500.1

羧甲基纤维素钠 500.1

聚乙烯吡咯烷酮90 28

硬脂酸镁 10.0

滑石 90.0

总计 2000.0

2.假设有效浓度为约0.0265mg/ml(50μM)，100cm肠的最大肠体积为约500ml。爆释覆盖20cm肠，即所需有效剂量为0.0053mg/ml×532ml×0.2m＝0.56mg/剂量。

3.以固体剂型的3％计算，不以溶解形式计算。

按实施例1所述制备片剂并施用保护包衣。在Glatt GPCG 3流化床中，使用1.2mm喷嘴，喷雾压力为2.5bar，将1.5kg上述片剂用肠溶衣料进行包衣。衣料(27％w/w干燥物质)的组成示于表5中。

表5

成分量(g)

Eudragit FS30D 2000.0

柠檬酸三乙酯 30.0

滑石 180.0

净化水 790

总计 3000

在包衣过程中使用25％w/w肠溶衣料。

将片剂加热到20-25℃，在整个包衣过程中，通过在10g/rnin至15g/min之间调整液体流速，将产物温度基本保持在20℃至25℃之间。进气温度和加工气流分别保持在约35℃和100m³/h。将包衣片在40℃下干燥30分钟。片剂的质量为约200mg。

溶出度

在0.1N HCl中2小时，几乎没有PTH释放(少于0.5％)。2小时后，将溶出介质中的pH变为6.8。pH改变4小时后，PTH剂量释放少于5％。总计6小时后，将溶出介质中的pH变为7.5。最后一次改变30min后，PTH剂量释放100％。

实施例3

用于结肠递送的含PTH芯的制备

本实施例说明用于结肠递送的芯的制备。芯的成分示于表6中。

使用挤出/滚圆技术制备芯。

表6

成分量(g)

PTH(冻干PTH) 400.0

抑肽酶⁴ 250.0

EDTA 1000.0

微晶纤维素 337.5

一水合乳糖 462.5

羧甲基纤维素钠 50.0

净化水 775g

4.假设有效浓度为约0.25mg/ml，100cm肠的最大肠体积为500ml。爆释覆盖20cm肠，即所需有效剂量为0.25mg/ml×500ml×0.2m＝25mg/剂量。

在Fielder高速剪切混合器中将组分混合并润湿。在Nica E 140挤出机中，用0.6mm筛号将湿润后的物质挤出。在实验室单元中将挤出物滚圆，直至表面光滑并且芯为球形。在Glatt GPCG流化床中，在50℃下将芯干燥约30分钟。使干燥的芯筛过600μm的下层筛和800μm的上层筛，从而使之分级。

实施例4

采用悬浮衣料制备带有溶胀层的芯

按实施例1所述，将从实施例3获得的1kg芯用保护衣料进行包衣。此外，在配有旋转处理器的Glatt GPCG流化床中，用溶胀剂和外层衣料将芯进行包衣。喷嘴位于最低位置。壁到喷嘴点的距离为25mm，喷嘴孔尺寸为1.2mm。喷雾压力为2.5bar，盘的翻转速率为500rpm。产物差压为约1.5kPa。悬浮衣料(25％w/w干燥物质)和外层衣料(4.2％w/w干燥物质)的组成示于表7和8中。

表7

成分量(g)

L-HPC LH-31 4472

羟丙基纤维素L-/精细 903

乙醇99.9％ 16125

总计 21500

表8

成分量(g)

羟丙基纤维素L-/精细 63.0

乙醇99.9％ 1437.0

总计 1500.0

在包衣过程中使用400％w/w L-HPC和1％w/w外层衣料。

将芯加热到25℃，在整个包衣过程中，通过在35g/min至45g/min之间调节液体流速，将产物温度保持在约15℃。将潮湿进气的温度和加工气流分别保持在约25℃和100m³/h。在40℃下，将包衣的芯在盘上干燥约24小时。使干燥的芯筛过710μm的下层筛和1000μm的上层筛，从而使之分级。

实施例5

目标为获得3.5小时滞后时间的芯的制备

在Glatt GPCG 3流化床中，将从实施例4获得的2kg芯用水不溶性衣料进行包衣。水不溶性衣料(10.9％w/w干燥物质)的组成示于表9中。

表9

成分量(g)

乙基纤维素20 563.0

聚乙二醇6000 197.0

胶态二氧化硅 113.0

乙醇99.9％ 7127.0

总计 8000.0

在包衣过程中使用42.2％w/w水不溶性衣料。

将芯加热到30℃，在整个包衣过程，通过在10g/min至20g/min之间调节液体流速，将产物温度基本保持在28℃至31℃之间。将进气温度和加工气流分别保持在约35℃和100m³/h。将包衣的芯干燥15分钟。使包衣的芯筛过1200μm筛。尺寸过大的材料：＜5％w/w。

实施例6

用于结肠递送的芯的制备

在Glatt GPCG 3流化床中，将从实施例5获得的2kg芯用肠溶衣料进行包衣。肠溶衣料的成分(7.5％w/w干燥物质)示于表10中。

表10

成分量(g)

羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 480.0

柠檬酸三乙酯 24.0

胶态二氧化硅 96.0

净化水 1110.0

乙醇99.9％ 6290.0

总计 8000.0

在包衣过程中使用29％w/w肠溶衣料。

按实施例5所述将芯进行包衣。将包衣的芯筛过1200μm筛。尺寸过大的材料：＜5％w/w。

溶出度

在0.1N HCl中2小时，几乎没有PTH释放(少于0.5％)。2小时后，将pH变为6.8，另进行5小时的溶出。在pH6.8的溶出介质中，3.5小时后PTH剂量释放5％。4小时后释放30％，4.5小时后释放70％，5小时后剂量释放100％。

实施例7

采用粉末分层法制备带有PTH、与4-MOAC和壳聚糖-EDTA共轭物混合的溶胀剂的芯

按实施例1所述，将1kg粒度为350-500μm的纤维素球用含PTH的衣料和保护衣料进行包衣。PTH衣料(17.8％w/w干燥物质)的组成示于表11中。

表11

成分量(g)

PTH(冻干PTH) 250.0

羟丙基甲基纤维素E5 63.9

滑石 42.6

净化水 1643.5

总计 2000.0

在包衣过程中使用35.6％w/w PTH衣料和2％w/w保护衣料。

此外，在配有旋转处理器的Glatt GPCG流化床中(参见实施例4)，用600g 4-MOAC、540g壳聚糖-EDTA和3.74kg L-HPC LH-31的预筛混合物将芯按层进行包衣，同时喷以粘合剂溶液。粘合剂溶液(5％w/w干燥物质)的组成示于表12中。

表12

成分量(g)

羟丙基纤维素L-/精细 100.0

乙醇99.9％ 1900.0

总计 2000.0

在包衣过程中使用10％w/w 4-MOAC、9％w/w壳聚糖-EDTA、374％w/w L-HPC和1％w/w外层衣料(按芯重量计)。粘合剂溶液也被用作外层衣料。

将芯加热到25℃，在整个包衣过程，通过在35g/min至45g/min之间调节液体流速，将产物温度基本保持在约25℃。将进气温度和加工气流分别保持在约35℃和100m³/h。在30℃下，将包衣的芯在盘上干燥至水含量低于2％w/w。使干燥的芯筛过750μm的下层筛和1000μm的上层筛，从而使之分级。PTH的含量为至少95％w/w。

实施例8

含PTH、4-MOAC和壳聚糖-EDTA共轭物的芯的制备，用于结肠递送

按实施例5和6所述，在Glatt GPCG 3流化床中，将来自实施例7的2kg芯用水不溶性衣料(使用40％w/w)和肠溶衣料(使用20％w/w)进行包衣。将包衣的芯筛过1.2mm筛。尺寸过大的材料：＜5％。

溶出度

在0.1N HCl中2小时，几乎没有PTH释放(少于0.5％)。将pH变为6.8，另进行5小时的溶出。在pH6.8的溶出介质中，3.5小时后PTH剂量释放5％。4小时后释放25％，4.5小时后释放60％，5小时后剂量释放100％。

实施例9

甲状旁腺激素(PTH)修饰释放的组合物的口服制剂，其制造形式为包含多个单元的胶囊形式

除了补充1000-1500mg钙和400-1200IU或更高剂量的维生素D₃(例如1-3 Calcichew-D3片)外，还使用每天口服一次的PTH产品(10mg)。通过将从实施例6或8中获得的芯填充到硬明胶胶囊中，制备修饰释放的PTH产物。胶囊的质量为约400mg。钙应该在白天随膳食补充，PTH产物则应在晚上或和晚餐一起、或者就在睡眠时间之前服用。PTH的释放会被延迟约3.5小时至6小时(取决于胃pH和胃排空)，因此不会干扰从补充钙中获得的有益效果。当患者睡着时，可能发生该PTH治疗的任何可能副反应。

实施例10

包含碳酸钙和维生素D₃的颗粒的制备

按实施例1所述制备颗粒。其组成示于表13中。

表13

成分量(g)

维生素D₃ 50

微晶纤维素 375

羧甲基纤维素钠 50

碳酸钙 2000

聚乙烯吡咯烷酮90 25

实施例11

含碳酸钙、维生素D₃和PTH的组合产物的制备，其形式为含有颗粒和多个单元的小药囊

每天一次的产物包含500mg钙、400-1200IU或更高剂量的维生素D₃和10mg PTH。通过将来自实施例10的颗粒和从实施例6或8中获得的芯混合入小药囊中，从而制得产物。小药囊的质量为约1900mg。

该产物应该在晚上使用。PTH的释放将被延迟约3.5小时至6小时(取决于胃pH和胃排空)，因此不会干扰从补充钙中获得的有益效果。当患者睡着时，可能发生该PTH治疗的任何可能副反应。应该建议患者在白天另外补充钙和维生素D₃(例如1-2 Calcichew-D₃片)。

Claims

1.一种口服用的包括PTH的药物组合物，其中，当在药典标准的溶出度试验中进行测试时，PTH的体外释放被延迟至少2小时，一旦开始释放，在最多2小时内，组合物中包含的总PTH释放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中当在体外溶出度试验中用在37℃平衡的0.1N HCl作为溶出介质进行测试时，在试验开始后2小时，组合物所含的PTH释放最多约10％w/w，例如：最多约7.5％w/w、最多约5％w/w、最多约2.5％w/w、最多约1％w/w。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其用于向小肠和/或结肠递送PTH。

4.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其用于向空肠递送PTH。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其中，当在体外溶出度试验中用pH约6.8、温度约37℃的溶出介质进行测试时，能获得下列PTH溶出模式(于pH6.8开始后)：

在15min：约20％w/w(限定0-50％w/w)；

在30min：约80％w/w(限定25-100％w/w)；

在60min：约100％w/w(限定50-100％w/w)。

6.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其用于向回肠递送PTH。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中当在体外溶出度试验中用pH约6.8、温度约37℃的溶出介质进行测试时，能获得下列PTH溶出模式(于pH6.8开始后)：

在2小时30min：约20％w/w(限定0-50％w/w)；

在3小时30min：约80％w/w(限定25-100％w/w)；

在4小时30min：约100％w/w(限定50-100％w/w)。

8.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其用于向结肠递送PTH。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中当在体外溶出度试验中用pH约6.8、温度约37℃的溶出介质进行测试时，能获得下列PTH溶出模式(于pH6.8开始后)：

在4小时：约20％w/w(限定0-50％w/w)；

在5小时：约80％w/w(限定25-100％w/w)；

在6小时：约100％w/w(限定50-100％w/w)。

10.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中PTH为重组PTH或源于包括人的哺乳动物的PTH，选自：全长PTH(1-84)或其氨基末端片段PTH(例如PTH1-34等)。

11.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，还包括含钙化合物。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其中当在体外溶出度试验中用在37℃平衡的0.1N HCl作为溶出介质进行测试时，获得下列钙溶出模式：

在15min：约20％w/w(限定0-50％w/w)；

在30min：约80％w/w(限定25-100％w/w)；

在45min：约100％w/w(限定50-100％w/w)。

13.如权利要求11或12所述的药物组合物，其中含钙化合物选自：二甘氨酸钙、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸马来酸钙、calcium cornate、氟化钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石钙、乳酸钙、乳糖酸钙、乳糖葡萄糖酸钙、磷酸钙、calcium pidolate、硬脂酸钙和磷酸三钙。

14.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，还包括维生素D(例如维生素D₃)。

15.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，包括对骨相关病症有效的其它治疗性和/或预防性活性物质。

16.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，还包括吸收促进剂。

17.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，还包括PTH稳定剂。

18.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，为固体剂型的形式，包括：片剂、胶囊和小药囊。

19.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，为多单元剂型的形式，包括多种相同或不同的小丸或颗粒。

20.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，包括一个或多个第一类单元，所述第一类单元包括PTH并具有至少如下的层状结构：

i)内芯；

ii)环绕内芯的时间控制层；

iv)肠溶衣料外层。

21.如权利要求20所述的药物组合物，其中，当在体外进行测试时，作为至少三次测定的平均值，在低于约4.0的第一pH值时，活性物质从单元中的释放不大于约10％w/w，在约5.0至约8.0的第二pH值时，活性物质以如下方式释放：在约0.5小时至约8小时的第一时间段内，活性物质释放不大于约10％w/w，经过该滞后时间之后，在不大于约2小时的第二时间段内，单元中所含的活性物质释放至少约50％w/w。

22.如权利要求21所述的组合物，其中当在体外进行测试时，在低于约4.0的第一pH值时，活性物质从单元中的释放不大于约7.5％w/w，例如：不大于约5％w/w、不大于约2.5％w/w或不大于约1％w/w。

23.如权利要求21所述的组合物，其中第一pH值低于约3.5，例如：低于约3.0、低于约2.5、低于约2.0、低于约1.5、或对应于0.1N HCl的pH值。

24.如权利要求20-23中任一项所述的组合物，其中滞后时间为约1.0小时至约7小时，例如：约1.5小时至约6小时、约2.0小时至约5小时、或约2.5小时至约4.5小时、或约2.5小时至约4小时。

25.如权利要求20-24中任一项所述的组合物，其中在所述滞后时间后，在不大于约2小时的第二时间段内，单元中所含的活性物质释放至少约60％w/w，例如：至少约70％w/w、至少约75％w/w、至少约80％w/w、至少约85％w/w、至少约90％w/w、至少约95％w/w、或至少约99％w/w。

26.如权利要求21-25中任一项所述的组合物，其中所述第二时间段不大于约90min，例如：不大于约60min、不大于约50min、不大于约45min、不大于约40min、不大于约35min、不大于约30min、不大于约25min、不大于约20min、不大于约15min、不大于约10min、或不大于约5min。

27.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物带有包括肠溶聚合物的肠溶衣料，所述肠溶聚合物的pH界限为最高约8.0，例如：约4.0至约7.5的范围内、约4.5至约7.0的范围内、约4.9至约6.9、约5.0至约6.5、约5.0至约6.3、约5.0至约6.0、约5.0至约5.9、约5.0至约5.7、约5.0至约5.6、或约5.0至约5.5。

28.如权利要求20-27中任一项所述的药物组合物，其中所述芯选自：可药用的珠子、球、颗粒、微粒和小丸。

29.如权利要求28所述的药物组合物，其中滞后时间由溶胀层溶胀到使薄膜衣料层被瓦解或破坏的程度所需的时间来控制。

30.如权利要求20-29中任一项所述的药物组合物，其中滞后时间由时间控制层的厚度和/或组成所控制。

31.如权利要求20-30中任一项所述的药物组合物，其中滞后时间另外还由薄膜衣料层的厚度和/或组成所控制。

32.如权利要求20-31中任一项所述的药物组合物，其中薄膜衣料层iii)的瓦解或破坏基本上不依赖pH。

33.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其形式为多单元的组合物。

34.如权利要求1-32中任一项所述的药物组合物，其形式为单一单元的组合物。

35.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包括i)PTH、ii)含钙化合物、和iii)维生素D。

36.如权利要求1-34中任一项所述的药物组合物，其包括i)PTH或其片段、类似物或衍生物，和ii)作为活性物质的维生素D。

38.如权利要求37所述的药物试剂盒，其中包括PTH的第一组分包括权利要求1-36中任一项所定义的组合物。

39.如权利要求37或38所述的药物试剂盒，其中两种组分被包含在相同或不同的容器内。

40.如权利要求37-39中任一项所述的药物试剂盒，还包括组分使用说明。

41.如权利要求37-40中任一项所述的药物试剂盒，还包括含第二剂量含钙化合物的第三组分，并带有使用说明，用于基本上同时口服摄取第一和第二组分，然后在2小时或更长时间后，例如在3小时或更长时间、4小时或更长时间、5小时或更长时间、6小时或更长时间、7小时或更长时间、或8小时或更长时间后，口服摄取第三组分。

42.如权利要求37-41中任一项所述的药物试剂盒，还包括维生素D。

43.如权利要求42所述的药物试剂盒，其中包括维生素D作为第一或第二组分中的一种或者作为单独组分。

i)施用有效量的含钙化合物以降低内源性PTH的血浆水平；

45.如权利要求44所述的应用，其中含钙化合物和PTH被包含在相同或不同的药物组合物中。

46.如权利要求44-45所述的应用，其中含钙化合物是口服施用的。

47.如权利要求46所述的应用，其中PTH比含钙化合物晚施用至多4小时。

48.如权利要求44-47中任一项所述的应用，其中PTH基本上和含钙化合物同时施用。

49.如权利要求44-48中任一项所述的应用，其中PTH和含钙化合物被包含在权利要求1-36中任一项所定义的组合物中或被包含在权利要求37-43中任一项所定义的试剂盒中。

50.一种向小肠或结肠施用活性物质的方法，所述方法包括：向患者施用足够量的权利要求1-36中任一项所定义的药物组合物、权利要求37-43中任一项所定义的试剂盒、或权利要求44-49中任一项所定义的药物。

51.一种治疗或预防包括骨质疏松的骨相关病症的方法，所述方法包括：向有需要的患者口服施用足够量的PTH，所述PTH在权利要求1-36中任一项所定义的药物组合物、权利要求37-43中任一项所定义的试剂盒、或权利要求44-49中任一项所定义的药物中。