CN111971027A - 副甲状腺素类似物的口服制剂及治疗 - Google Patents

副甲状腺素类似物的口服制剂及治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN111971027A
CN111971027A CN202080001216.3A CN202080001216A CN111971027A CN 111971027 A CN111971027 A CN 111971027A CN 202080001216 A CN202080001216 A CN 202080001216A CN 111971027 A CN111971027 A CN 111971027A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
containing compound
oral pharmaceutical
metal
sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080001216.3A
Other languages
English (en)
Inventor
史格瑞·葛林瑟
布尚·德鲁库码·迪赛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bu ShangDelukumaDisai
Omenya Co ltd
Original Assignee
Bu ShangDelukumaDisai
Omenya Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bu ShangDelukumaDisai, Omenya Co ltd filed Critical Bu ShangDelukumaDisai
Publication of CN111971027A publication Critical patent/CN111971027A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括施用包含治疗有效量之副甲状腺素(PTH)类似物及至少一降解抑制剂之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率。本发明亦关于一种口服药物组合物，其以物理分离剂型包含治疗有效量之PTH类似物及至少一降解抑制剂，其中该PTH类似物系肠溶衣形式。该至少一降解抑制剂包括至少一含金属化合物及至少一还原剂的组合，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组。该PTH类似物较佳系特立帕肽或阿巴洛肽。

Description

副甲状腺素类似物的口服制剂及治疗
技术领域
本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，该方法包括施用包含治疗有效量之副甲状腺素(parathyroid hormone,PTH)类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率。本发明还涉及一种预防或治疗疾病或病症的方法，该方法包括施用包含治疗有效量之PTH类似物及至少一降解抑制剂之口服药物组合物。本发明还涉及一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物及至少一降解抑制剂，其中该PTH类似物与该至少一降解抑制剂系以物理上分离之剂型存在。该至少一降解抑制剂系包括至少一含金属化合物及至少一还原剂的组合，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组。
背景技术
人类副甲状腺素系由副甲状腺分泌，其是一种84个胺基酸的循环激素，藉由直接靶向骨、肾及肠来作为钙代谢的调节剂。
PTH类似物系一活性物质，其结构与PTH具有至少部分之相似性，且其作用与PTH至少部分相似。PTH类似物为同化剂，用于增强钙吸收、刺激新骨形成，并降低骨质疏松症骨折风险。本发明PTH类似物包括特立帕肽(teriparatide)及阿巴洛肽(abaloparatide)。
特立帕肽，又称PTH(1-34)，系人类副甲状腺素(1-34)，具有与人类副甲状腺素的84个胺基酸中34个N端胺基酸相同的序列，该序列为PTH的生物活性区域。目前，市售的特立帕肽为用于皮下投药的多剂量预填充式笔型注射剂(礼来股份有限公司(Eli Lilly andCompany)的骨稳注射液(FORTEO))。骨稳注射液含有透过重组DNA技术制备的特立帕肽。目前批准特立帕肽用于治疗以下适应症(每天每剂量20mcg特立帕肽)：
1.治疗处于高度骨折风险之具有骨质疏松症的停经后妇女。
2.使具高度骨折风险的原发性或次发于性腺功能低下之骨质疏松症男性的骨质增加。
3.治疗处于高度骨折风险之糖皮质素诱发骨质疏松症的女性及男性。
阿巴洛肽是人类类副甲状腺素胜肽PTHrP(1-34)的类似物，其与人类副甲状腺素1-34(human parathyroid hormone 1-34,hPTH(1-34))有41％同源性，与人类类副甲状腺素胜肽(human parathyroid hormone-related peptide 1-34,hPTHrP(1-34))有76％同源性。目前批准阿巴洛肽用于治疗具高度骨折风险之患有骨质疏松症的停经后妇女，每天一次皮下注射80mcg。目前已有用于皮下投药的预装配个人抛弃式笔型注射剂。
特立帕肽和阿巴洛肽皆可每日皮下投药。皮下投药需每天注射，相当疼痛并且可能降低患者的顺从性。口服途径是简单、方便且最首选的治疗剂施用途径。然而，肽在消化道中降解阻止其完整实质的吸收。因此，口服途径生体可用率低的主因为消化道中的酶促降解及通过上皮细胞的通透性差。
美国专利公开号US20070155664A1系关于有效量之含钙化合物与有效量之PTH的组合，其中PTH系以缓释形式施用。该专利揭示迄今未成功使用的习用稳定剂。
美国专利公告号US8110547B2系关于具有递送剂如4-MOAC(8-N-(2-羟基-4-甲氧基苄酰基)胺基辛酸)及5-CNAC(8-N-(5-氯柳酰基)胺基辛酸)之PTH组合物的口腔黏膜递送。
美国专利公告号US9566246B2系关于一种药物组合物，其具有治疗有效量之治疗剂及至少一盐，该盐系中链脂肪酸与疏水性介质的盐(如蓖麻油、三辛酸甘油酯或其混合物)。
美国专利公开号US20110046059A1系关于一种药物组合物，其包含医药学上有效量之肽基药物及生体可用率增进剂。
美国专利公开号US20170304195A1系关于一种药物组合物，其包含肽或蛋白质药物与医药学上可接受之铜盐/铜错合物及/或医药学上可接受之锌盐/锌错合物以及医药学上可接受之还原剂的组合。然而，铜及锌与哺乳动物的许多代谢途径有关，因此将其用于长期治疗可能会导致负面的交互作用。
世界专利公开号WO2017060500A1系关于一种药物组合物，其包含肽药物与医药学上可接受之铜盐/铜错合物及/或医药学上可接受之锌盐/锌错合物及/或医药学上可接受之铁盐/铁错合物以及医药学上可接受之错合剂的组合。然而，铜及锌与哺乳动物的许多代谢途径有关，因此将其用于长期治疗可能会导致负面的交互作用。
世界专利公开号WO2018033927A1系关于一种药物组合物多单位剂型，其包含至少二种透过包衣及/或基质相互结合之离散单位剂型，每一该单位剂型包含一治疗活性剂及一吸收增进剂。
世界专利公开号WO2018043942A1系关于一种复合物，由PTH或其片段特立帕肽(PTH(1-34))以及脱氧胆酸衍生物形成。
美国专利公开号US20060252686A1系关于铬或钒与抗糖尿剂之组合，用于葡萄糖失调。
目前市面上没有PTH类似物的口服制剂。因此，需要开发具有改善生体可用率从而提升患者顺从性的PTH类似物口服制剂。
发明内容
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％、0.5-10％、1-9％、2-8％、3-7％或4-6％的相对生体可用率。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％、0.5-10％、1-9％、2-8％、3-7％或4-6％的相对生体可用率。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％、0.5-10％、1-9％、2-8％、3-7％或4-6％的相对生体可用率，并且该口服药物组合物在45分钟至90分钟之间达到最高血浆浓度(Tmax)。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％、0.5-10％、1-9％、2-8％、3-7％或4-6％的相对生体可用率，并且该口服药物组合物在45分钟至90分钟之间达到最高血浆浓度(Tmax)。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一降解抑制剂。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一降解抑制剂。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一降解抑制剂，其中该至少一降解抑制剂系包括至少一含金属化合物及至少一还原剂的组合，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，其中该含金属化合物为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一降解抑制剂，其中该至少一降解抑制剂系包括至少一含金属化合物及至少一还原剂的组合，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，其中该含金属化合物为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含钒化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白(P-glycoprotein,Pgp)流出抑制剂(efflux inhibitor)所组成之群组，其中该至少一含钒化合物系选自由氧化钒(V)(vanadium(V)oxide)、钒酸钠(sodium vanadate)、硫酸钒(vanadium sulfate)、硫酸氧钒(vanadyl sulfate)、双胍钒(vanadium biguanide)、双(麦芽醇)氧钒(IV)(bis(maltolato)oxavanadium(IV))、乙酸钒(vanadium acetate)、吡啶甲酸氧钒(vanadylpicolinate)及柠檬酸氧钒(vanadyl citrate)所组成之群组并且为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含铬化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含铬化合物系选自由吡啶甲酸铬(chromium picolinate)、聚烟碱酸铬(chromium polynicotinate)、烟碱酸铬(chromium nicotinate)、氯化铬(chromiumchloride)及乙酸铬(chromium acetate)所组成之群组并且为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含锰化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含锰化合物系选自由葡萄糖酸锰、硫酸锰、过锰酸钾及氯化锰所组成之群组并且为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含钒化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含钒化合物系选自由氧化钒(V)、钒酸钠、硫酸钒、硫酸氧钒、双胍钒、双(麦芽醇)氧钒(IV)、乙酸钒、吡啶甲酸氧钒及柠檬酸氧钒所组成之群组并且为任何形式包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含铬化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含铬化合物系选自由吡啶甲酸铬、聚烟碱酸铬、烟碱酸铬、氯化铬及乙酸铬所组成之群组并且为任何形式包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含锰化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含锰化合物系选自由葡萄糖酸锰、硫酸锰、过锰酸钾及氯化锰所组成之群组并且为任何形式包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含金属化合物系选自由硫酸钒、吡啶甲酸铬及葡萄糖酸锰所组成之群组并且为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含金属化合物系选自由硫酸钒、吡啶甲酸铬及葡萄糖酸锰所组成之群组并且为任何形式包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物及至少一还原剂，其中：该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物；该至少一还原剂系选自抗坏血酸、还原型麸胱甘肽、半胱胺酸、尿酸、还原糖、甘油醛、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸(α-lipoic acid)、二氢-α-硫辛酸(dihydro-α-lipoic acid)、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、含硫醇化合物、硫醇化高分子(thiomer)及其医药学上可接受的盐中任一种或其组合。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物及至少一还原剂，其中：该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物；该至少一还原剂系选自抗坏血酸、还原型麸胱甘肽、半胱胺酸、尿酸、还原糖、甘油醛、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、含硫醇化合物、硫醇化高分子及其医药学上可接受的盐中任一种或其组合。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物、至少一还原剂及一种或多种吸收增进剂，其中：该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物；该吸收增进剂系选自由辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macrogol-8glycerides；商品名
Figure GDA0002727707330000071
ALF)、聚乙二醇十六十八醇醚20(商品名Solutol HS 15)及维生素E所组成之群组。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物、至少一还原剂及一种或多种吸收增进剂，其中：该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物；该吸收增进剂系选自由辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇十六十八醇醚20及维生素E所组成之群组。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物、至少一还原剂及至少一P-醣蛋白流出抑制剂，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或其盐或其复合物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物、至少一还原剂及至少一P-醣蛋白流出抑制剂，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物及至少一还原剂，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物，其中该PTH类似物与该至少一含金属化合物(形式为其盐、其复合物或其盐与其复合物之组合)系以物理上分开/分离的形式存在于该药物组合物中。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物及至少一还原剂，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物，其中该特立帕肽或其盐或其复合物与该至少一含金属化合物(形式为其盐、其复合物或其盐与其复合物之组合)系以物理上分开的形式存在于该药物组合物中。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物及至少一还原剂，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物，其中该PTH类似物与该至少一含金属化合物(形式为其盐、其复合物或其盐与其复合物之组合)系以物理上分开的形式存在于该药物组合物中，其中该PTH类似物系包含在肠溶衣剂型中，并且该至少一含金属化合物及该至少一还原剂为肠溶衣形式。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物及至少一还原剂，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物，其中该特立帕肽或其盐或其复合物与该至少一含金属化合物(形式为其盐、其复合物或其盐与其复合物之组合)系以物理上分开的形式存在于该药物组合物中，其中该PTH类似物系包含在肠溶衣剂型中，并且该至少一含金属化合物及该至少一还原剂为肠溶衣形式。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％、0.5-10％、1-9％、2-8％、3-7％或4-6％的相对生体可用率。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％、0.5-10％、1-9％、2-8％、3-7％或4-6％的相对生体可用率。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％、0.5-10％、1-9％、2-8％、3-7％或4-6％的相对生体可用率，并且该口服药物组合物在45分钟至90分钟之间达到最高血浆浓度。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％、0.5-10％、1-9％、2-8％、3-7％或4-6％的相对生体可用率，并且该口服药物组合物在45分钟至90分钟之间达到最高血浆浓度。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，并且该口服药物组合物进一步包含至少一降解抑制剂。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，并且该口服药物组合物进一步包含至少一降解抑制剂。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，并且该口服药物组合物进一步包含至少一降解抑制剂，其中该至少一降解抑制剂系包括至少一含金属化合物及至少一还原剂的组合，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，并且该口服药物组合物进一步包含至少一降解抑制剂，其中该至少一降解抑制剂系包括至少一含金属化合物及至少一还原剂的组合，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含钒化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含钒化合物系选自由氧化钒(V)、钒酸钠、硫酸钒、硫酸氧钒、双胍钒、双(麦芽醇)氧钒(IV)、乙酸钒、吡啶甲酸氧钒及柠檬酸氧钒所组成之群组并且为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含铬化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含铬化合物系选自由吡啶甲酸铬、聚烟碱酸铬、烟碱酸铬、氯化铬及乙酸铬所组成之群组并且为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含锰化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含锰化合物系选自由葡萄糖酸锰、硫酸锰、过锰酸钾及氯化锰所组成之群组并且为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含钒化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含钒化合物系选自由氧化钒(V)、钒酸钠、硫酸钒、硫酸氧钒、双胍钒、双(麦芽醇)氧钒(IV)、乙酸钒、吡啶甲酸氧钒及柠檬酸氧钒所组成之群组并且为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含铬化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含铬化合物系选自由吡啶甲酸铬、聚烟碱酸铬、烟碱酸铬、氯化铬及乙酸铬所组成之群组并且为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含锰化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含锰化合物系选自由葡萄糖酸锰、硫酸锰、过锰酸钾及氯化锰所组成之群组并且为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含金属化合物系选自由硫酸钒、吡啶甲酸铬及葡萄糖酸锰所组成之群组并且为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物、至少一还原剂以及任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组，其中该至少一含金属化合物系选自由硫酸钒、吡啶甲酸铬及葡萄糖酸锰所组成之群组并且为任何形式，包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物及至少一还原剂，其中：该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物；该至少一还原剂系选自抗坏血酸、还原型麸胱甘肽、半胱胺酸、尿酸、还原糖、甘油醛、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、含硫醇化合物、硫醇化高分子及其医药学上可接受的盐中任一种或其组合。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物及至少一还原剂，其中：该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物；该至少一还原剂系选自抗坏血酸、还原型麸胱甘肽、半胱胺酸、尿酸、还原糖、甘油醛、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、含硫醇化合物、硫醇化高分子及其医药学上可接受的盐中任一种或其组合。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物、至少一还原剂及一种或多种吸收增进剂，其中：该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物；该吸收增进剂系选自由辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇十六十八醇醚20及维生素E所组成之群组。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物、至少一还原剂及一种或多种吸收增进剂，其中：该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物；该吸收增进剂系选自由辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇十六十八醇醚20及维生素E所组成之群组。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物、至少一还原剂及至少一P-醣蛋白流出抑制剂，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或其盐或其复合物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物、至少一还原剂及至少一P-醣蛋白流出抑制剂，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物及至少一还原剂，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物，其中该PTH类似物与该至少一含金属化合物(形式为其盐、其复合物或其盐与其复合物之组合)系以物理上分开的形式存在于该药物组合物中。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物及至少一还原剂，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物，其中该特立帕肽或其盐或其复合物与该至少一含金属化合物(形式为其盐、其复合物或其盐与其复合物之组合)系以物理上分开的形式存在于该药物组合物中。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物及至少一还原剂，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物，其中该PTH类似物与该至少一含金属化合物(形式为其盐、其复合物或其盐与其复合物之组合)系以物理上分开的形式存在于该药物组合物中，其中该PTH类似物系包含在肠溶衣剂型中，并且该至少一含金属化合物及该至少一还原剂为肠溶衣形式。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一含金属化合物及至少一还原剂，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物，其中该特立帕肽或其盐或其复合物与该至少一含金属化合物(形式为其盐、其复合物或其盐与其复合物之组合)系以物理上分开的形式存在于该药物组合物中，其中该PTH类似物系包含在肠溶衣剂型中，并且该至少一含金属化合物及该至少一还原剂为肠溶衣形式。
于一实施例中，本发明提供一种包含特立帕肽之口服药物组合物，其中该组合物在施用于一个体之后表现出最高血中药物浓度(maximumconcentration,Cmax)约2ng/ml至约10ng/ml之特立帕肽。
于一实施例中，本发明提供一种包含PTH类似物、抗坏血酸钠及硫酸钒之口服药物组合物。
于一实施例中，本发明提供一种包含PTH类似物、抗坏血酸钠及氧化钒(vanadiumoxide)之口服药物组合物。
于一实施例中，本发明提供一种包含PTH类似物、尿酸及钒酸钠之口服药物组合物。
于一实施例中，本发明提供一种包含PTH类似物、抗坏血酸钠及葡萄糖酸锰之口服药物组合物。
于一实施例中，本发明提供一种包含PTH类似物、还原型麸胱甘肽及吡啶甲酸铬之口服药物组合物。
有关本发明的其它功效及实施例的详细内容，配合附图说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1示出了本发明实施例不同制剂中特立帕肽浓度(ng/ml)相对时间的变化曲线图。
具体实施方式
以下为本发明的详细说明及图式，其详细明确地说明本发明的具体实施例。然而，具体实施例中的示例数量并非用以限制本发明的实施例范围。本发明所公开的具体实施例的修饰及变化形态，在不违背本发明的发明精神及范围的情况下皆落于为本发明的保护范围。
术语「PTH类似物」系指结构与PTH具有至少部分之相似性且作用与PTH至少部分相似之活性物质。PTH类似物包括PTH类似物之游离碱、医药学上可接受的盐、药理活性代谢物及其医药学上可接受的盐、水合物、其消旋化合物、其镜像异构物或复合物。本发明PTH类似物包括特立帕肽及阿巴洛肽。
本文所用术语「特立帕肽」包括特立帕肽之游离碱、医药学上可接受的盐、药理活性代谢物及其医药学上可接受的盐、水合物、其消旋化合物、其镜像异构物或复合物。所用特立帕肽或其盐或复合物的特立帕肽含量相当于约0.5mg至约15mg之特立帕肽游离碱。
除非另有说明，否则本文所用术语「阿巴洛肽」包括阿巴洛肽之游离碱、医药学上可接受的盐、药理活性代谢物及其医药学上可接受的盐、水合物、其镜像异构物或其消旋化合物。所用阿巴洛肽或其盐或复合物的阿巴洛肽含量相当于约80mg至约8000mg之阿巴洛肽游离碱。
「治疗有效量」或「有效量」系指当施用于患者以治疗疾病时足以影响该疾病预防或治疗的医药活性剂的量。「治疗有效量」将取决于疾病及其严重性以及待治疗患者的年龄、体重及其他状况。
本文中，术语「口服药物组合物」系指包含口服给药的PTH类似物的任何组合物，其剂型包括但不限于速效型(immediate release)、延迟释放(delayed release)、延长释放(extended release)及搏动式释放(pulsatile release)。
相对生体可用率系指由下式测得之生体可用率：
F％＝(测试药物AUC/参考AUC)x(参考剂量/测试药物剂量)x100
其中，AUC系指血药浓度曲线下面积(area under the blood concentrationcurve)。
术语「降解抑制剂」系指防止PTH类似物酶促降解的一种或多种制剂。
术语「含金属化合物」系指包含至少一金属离子的任何物质、复合物、盐。术语「含钒化合物」系指任何形式之含钒物质、复合物、盐。术语「含铬化合物」系指任何形式之含铬物质、复合物、盐。术语「含锰化合物」系指任何形式之含锰物质、复合物、盐。
术语「还原剂」系指通常在氧化还原化学反应中藉由提供电子将化合物还原的物质。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率。于一相似实施例中，本发明系关于向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物。
于另一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该口服药物组合物在45分钟至90分钟之间达到最高血浆浓度。于一相似实施例中，本发明系关于向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物。
于一实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一降解抑制剂。于一相似实施例中，本发明系关于向有需要之患者施用包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服药物组合物。于另一实施例中，该至少一降解抑制剂系包括至少一含金属化合物及至少一还原剂的组合，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物。于一或多个实施例中，该口服药物组合物进一步包含任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组。于另一实施例中，该PTH类似物与该降解抑制剂系以物理上分开的形式存在于该药物组合物中。于另一实施例中，该PTH类似物及该降解抑制剂在该药物组合物中皆为肠溶衣形式。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率。于一相似实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率。
于另一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该口服药物组合物经口服施用后在45分钟至90分钟之间达到最高血浆浓度。于一相似实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该口服药物组合物经口服施用后45分钟至90分钟之间达到最高血浆浓度。
于一实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之PTH类似物，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一降解抑制剂。于一相似实施例中，本发明系关于一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中该组合物在口服施用时比起皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率，其中该口服药物组合物进一步包含至少一降解抑制剂。于另一实施例中，该至少一降解抑制剂系包括至少一含金属化合物及至少一还原剂的组合，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物。于一或多个实施例中，该口服药物组合物进一步包含任选地一种或多种选自由吸收增进剂及P-醣蛋白流出抑制剂所组成之群组。于另一实施例中，该PTH类似物与该降解抑制剂系以物理上分开的形式存在于该药物组合物中。于另一实施例中，该PTH类似物及该降解抑制剂在该药物组合物中皆为肠溶衣形式。
PTH类似物
PTH类似物系一活性物质，其结构与PTH具有至少部分之相似性，且其作用与PTH至少部分相似。PTH类似物为同化剂，用于增强钙吸收、刺激新骨形成并降低骨质疏松症骨折风险。本发明PTH类似物包括特立帕肽及阿巴洛肽。
特立帕肽，又称PTH(1-34)，系人类副甲状腺素(1-34)，具有与人类副甲状腺素的84个胺基酸中34个N端胺基酸相同的序列，该序列为PTH的生物活性区域。目前，市售的特立帕肽为用于皮下投药的多剂量预填充式笔型注射剂(礼来股份有限公司(Eli Lilly andCompany)的骨稳注射液(FORTEO))。骨稳注射液含有透过重组DNA技术制备的特立帕肽。目前批准特立帕肽用于治疗以下适应症(每天每剂量20mcg特立帕肽)：
a.治疗处于高度骨折风险之具有骨质疏松症的停经后妇女。
b.使具高度骨折风险的原发性或次发于性腺功能低下之骨质疏松症男性的骨质增加。
c.治疗处于高度骨折风险之糖皮质素诱发骨质疏松症的女性及男性。
阿巴洛肽是人类类副甲状腺素胜肽PTHrP(1-34)的类似物，其与人类副甲状腺素1-34(hPTH(1-34))有41％同源性，与人类类副甲状腺素胜肽(hPTHrP(1-34))有76％同源性。目前批准阿巴洛肽用于治疗具高度骨折风险之患有骨质疏松症的停经后妇女，每天一次皮下注射80mcg。目前已有用于皮下投药的预装配个人抛弃式笔型注射剂。
所用PTH类似物或其盐或复合物的PTH类似物含量相当于约0.5mg至约15mg之PTH类似物游离碱。所用特立帕肽或其盐或复合物的特立帕肽含量相当于约0.5mg至约15mg之特立帕肽游离碱。所用阿巴洛肽或其盐或复合物的阿巴洛肽含量相当于约80mg至约800mg之阿巴洛肽游离碱。
相对生体可用率
相对生体可用率系指由下式测得之生体可用率：F％＝(测试药物AUC/参考AUC)x(参考剂量/测试药物剂量)x100。于一或多个实施例中，本发明系关于一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用PTH类似物之口服药物组合物，其中该组合物比起皮下投药提供至少0.5％、0.5-10％、1-9％、2-8％、3-7％或4-6％的相对生体可用率。
同时施用抗骨流失剂(antiresorptive agent)
于一实施例中，本发明包括同时施用至少一抗骨流失剂。抗骨流失剂包括选自双磷酸盐(如伊班膦酸盐(ibandronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、阿仑磷酸盐(alendronate)、唑来膦酸(zoledronic acid)、利塞膦酸盐(risedronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、依替膦酸盐(etidronate)、米诺膦酸盐(minodronate))、选择性雌激素受体调节物(如雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazodoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、奥培米芬(ospemifene))、抑钙素、维生素D或其混合物中之化合物。
降解抑制剂
降解抑制剂系指一种或多种防止蛋白质或肽的酶促降解的制剂。于一或多个实施例中，降解抑制剂系含金属化合物与还原剂的组合。于一或多个实施例中，降解抑制剂系含钒化合物、含铬化合物或含锰化合物与还原剂的组合。
含金属化合物
于一或多个实施例中，含金属化合物系指包含至少一金属离子的任何物质、复合物、盐。于一或多个实施例中，含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组。
含钒化合物
含钒化合物系指任何形式之含钒物质、复合物、盐。含钒化合物的钒含量相当于0.5mg至15mg的钒。于一或多个实施例中，含钒化合物系选自由氧化钒(V)、钒酸钠、硫酸钒、硫酸氧钒、双胍钒、双(麦芽醇)氧钒(IV)、乙酸钒、吡啶甲酸氧钒及柠檬酸氧钒所组成之群组。于一或多个实施例中，含钒化合物系硫酸钒。
含铬化合物
含铬化合物系指任何形式之含铬物质、复合物、盐。含铬化合物的铬含量相当于0.1mg至3mg的铬。于一或多个实施例中，含铬化合物系选自由吡啶甲酸铬、聚烟碱酸铬、烟碱酸铬、氯化铬及乙酸铬所组成之群组。于一或多个实施例中，含铬化合物系吡啶甲酸铬。
含锰化合物
含锰化合物系指任何形式之含锰物质、复合物、盐。含锰化合物的锰含量相当于0.5mg至5mg的锰。于一或多个实施例中，含锰化合物系选自由葡萄糖酸锰、硫酸锰、过锰酸钾及氯化锰所组成之群组。于一或多个实施例中，含锰化合物系葡萄糖酸锰。
还原剂
还原剂系指通常在氧化还原化学反应中藉由提供电子将化合物还原的物质。于一实施例中，还原剂系选自抗坏血酸、还原型麸胱甘肽、半胱胺酸、尿酸、还原糖、甘油醛、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、含硫醇化合物、硫醇化高分子及其医药学上可接受的盐中任一种或其组合。于一实施例中，所述药物组合物包含至少一还原剂，该至少一还原剂之每单位剂量为约1mg至约1000mg。
吸收增进剂
本文全文中，可互换并同义地使用术语「吸收增进剂」及「渗透增强剂」，其含义包括相关领域技术人员已知或理解的吸收增进剂及渗透增强剂。于一实施例中，施用至少一吸收增进剂或渗透增强剂，改善或促进PTH类似物在胃肠道中的黏膜吸收。于一实施例中，该至少一吸收增进剂或渗透增强剂系选自两性离子吸收增进剂及非离子吸收增进剂中任一种或其组合。于一实施例中，该至少一吸收增进剂系选自C8-20烷酰肉碱(alkanoylcarnitine)(较佳为月桂酰肉碱(lauroyl carnitine)、肉豆蔻酰肉碱(myristoylcarnitine)或棕榈酰肉碱(palmitoyl carnitine)；如月桂酰肉碱氯化物(lauroyl carnitine chloride)、肉豆蔻酰肉碱氯化物(myristoyl carnitine chloride)或棕榈酰肉碱氯化物(paimitoyi carnitine chloride))、水杨酸(较佳为水杨酸盐，如水杨酸钠)、水杨酸衍生物(如3-甲氧基水杨酸(3-methoxysalicylicacid)、5-甲氧基水杨酸或高香草酸(homovanillic acid))、C8-20烷酸(alkanoic acid)(较佳为C8-20烷酸酯(alkanoate)，更佳为癸酸盐(caprate)、辛酸盐(caprylate)、肉豆蔻酸盐(myristate)、棕榈酸盐(palmitate)或硬脂酸盐，如癸酸钠、辛酸钠、肉荳蔻酸钠、棕榈酸钠或硬脂酸钠)、柠檬酸(较佳为柠檬酸盐，如柠檬酸钠)、月桂酰丙胺酸钠(sodium lauroyl alaninate)、N-十二酰-L-丙胺酸(N-dodecanoyl-L-alanine)、月桂酰天冬酰胺酸钠(sodium lauroylasparaginate)、N-十二酰-L-天冬酰胺酸(N-dodecanoyl-L-asparagine)、月桂酰天冬胺酸钠(sodium lauroyl aspartic acid)、N-十二酰-L-天冬胺酸(N-dodecanoyl-L-asparticacid)、月桂酰半胱胺酸钠(sodium lauroyl cysteinate)、N-十二酰-L-半胱胺酸(N-dodecanoyl-L-cysteine)、月桂酰麸胺酸钠(sodium lauroyl glutamic acid)、N-十二酰-L-麸胺酸(N-dodecanoyl-L-glutamic acid)、月桂酰麸胺酰胺钠(sodium lauroylglutaminate)、N-十二酰-L-麸酰胺酸(N-dodecanoyl-L-glutamine)、月桂酰甘胺酸钠(sodium lauroyl glycinate)、N-十二酰-L-甘胺酸(N-dodecanoyl-L-glycine)、月桂酰组胺酸钠(sodium lauroyl histidinate)、N-十二酰-L-组胺酸(N-dodecanoyl-L-histidine)、月桂酰异白胺酸钠(sodium lauroyl isoleucinate)、N-十二酰-L-异白胺酸(N-dodecanoyl-L-isoleucine)、月桂酰白胺酸钠(sodium lauroyl leucinate)、N-十二酰-L-白胺酸(N-dodecanoyl-L-leucine)、月桂酰甲硫胺酸钠(sodium lauroylmethioninate)、N-十二酰-L-甲硫胺酸(N-dodecanoyl-L-methionine)、月桂酰苯丙胺酸钠(sodium lauroyl phenylalaninate)、N-十二酰-L-苯丙胺酸(N-dodecanoyl-L-phenylalanine)、月桂酰脯胺酸钠(sodium lauroyl prolinate)、N-十二酰-L-脯胺酸(N-dodecanoyl-L-proline)、月桂酰丝胺酸钠(sodium lauroyl serinate)、N-十二酰-L-丝胺酸(N-dodecanoyl-L-serine)、月桂酰苏胺酸钠(sodium lauroyl threoninate)、N-十二酰-L-苏胺酸(N-dodecanoyl-L-threonine)、月桂酰色胺酸钠(sodium lauroyltryptophanate)、N-十二酰-L-色胺酸(N-dodecanoyl-L-tryptophan)、月桂酰酪胺酸钠(sodium lauroyl tyrosinate)、N-十二酰-L-酪胺酸(N-dodecanoyl-L-tyrosine)、月桂酰缬胺酸钠(sodium lauroyl valinate)、N-十二酰-L-缬胺酸(N-dodecanoyl-L-valine)、月桂酰肌胺酸钠(sodium lauroyl sarcosinate)、N-十二酰-L-肌胺酸(N-dodecanoyl-L-sarcosine)、癸酸丙胺酸钠(sodium capric alaninate)、N-癸酰-L-丙胺酸(N-decanoyl-L-alanine)、癸酸天冬酰胺酸钠(sodium capric asparaginate)、N-癸酰-L-天冬酰胺(N-decanoyl-L-asparagine)、癸酸天冬胺酸钠(sodium capric aspartic acid)、N-癸酰-L-天冬胺酸(N-decanoyl-L-aspartic acid)、癸酸半胱胺酸钠(sodium capriccysteinate)、N-癸酰-L-半胱胺酸(N-decanoyl-L-cysteine)、癸酸麸胺酸钠(sodiumcapric glutamic acid)、N-癸酰-L-麸胺酸(N-decanoyl-L-glutamic acid)、癸酸麸胺酰胺钠(sodium capric glutaminate)、N-癸酰-L-麸酰胺酸(N-decanoyl-L-glutamine)、癸酸甘胺酸钠(sodium capric glycinate)、N-癸酰-L-甘胺酸(N-decanoyl-L-glycine)、癸酸组胺酸钠(sodium capric histidinate)、N-癸酰-L-组胺酸(N-decanoyl-L-histidine)、癸酸异白胺酸钠(sodium capric isoleucinate)、N-癸酰-L-异白胺酸(N-decanoyl-L-isoleucine)、癸酸白胺酸钠(sodium capric leucinate)、N-癸酰-L-白胺酸(N-decanoyl-L-leucine)、癸酸甲硫胺酸钠(sodium capric methioninate)、N-癸酰-L-甲硫胺酸(N-decanoyl-L-methionine)、癸酸苯丙胺酸钠(sodium capricphenylalaninate)、N-癸酰-L-苯丙胺酸(N-decanoyl-L-phenylalanine)、癸酸脯胺酸钠(sodium capric prolinate)、N-癸酰-L-脯胺酸(N-decanoyl-L-proline)、癸酸丝胺酸钠(sodiumcapric serinate)、N-癸酰-L-丝胺酸(N-decanoyl-L-serine)、癸酸苏胺酸钠(sodiumcapric threoninate)、N-癸酰-L-苏胺酸(N-decanoyl-L-threonine)、癸酸色胺酸钠(sodium capric tryptophanate)、N-癸酰-L-色胺酸(N-decanoyl-L-tryptophan)、癸酸酪胺酸钠(sodium capric tyrosinate)、N-癸酰-L-酪胺酸(N-decanoyl-L-tyrosine)、癸酸缬胺酸钠(sodium capric valinate)、N-癸酰-L-缬胺酸(N-decanoyl-L-valine)、癸酸肌胺酸钠(sodium capric sarcosinate)、N-癸酰-L-肌胺酸(N-decanoyl-L-sarcosine)、油酰肌胺酸钠(sodium oleoyl sarcosinate)、N-癸基白胺酸钠(sodium N-decylleucine)、硬脂酰麸胺酸钠(sodium stearoyl glutamate；商品名Amisoft HS-11P)、肉豆蔻酰麸胺酸钠(sodium myristoyl glutamate；商品名Amisoft MS-11)、月桂酰麸胺酸钠(sodium lauroyl glutamate；商品名Amisoft LS-11)、椰油酰麸胺酸钠(sodium cocoylglutamate；商品名Amisoft CS-11)、椰油酰甘胺酸钠(sodium cocoyl glycinate；商品名Amilite GCS-11)、N-癸基白胺酸钠(sodium N-decyl leucine)、椰油酰甘胺酸钠(sodiumcocoyl glycine)、椰油酰麸胺酸钠(sodium cocoyl glutamate)及任何上述化合物之医药学上可接受的盐如C8-20烷酰肌胺酸盐(月桂酰肌胺酸盐，如月桂酰肌胺酸钠)或20种经C8-20烷酸酰化之标准蛋白质原α-胺基酸之一、烷基醣(alkylsaccharide)(C1-20烷基醣，如C8-10烷基多醣(alkylpolysaccharide)，如商品MULTITROPETM 1620-LQ-(MV)，或正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷，或正十二烷基-β-D-麦芽糖苷)、环糊精(α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精)、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)胺基]辛酸钠(N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate,SNAC)、硫醇化高分子(thiomer)(包括Laffleur F等人于Future Med Chem.2012；4(17):2205-16所揭硫醇化高分子)、钙螯合化合物(乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA)、乙二醇四乙酸(ethylene glycol tetraacetic acid,EGTA)、柠檬酸钠或聚丙烯酸)、蓖麻油聚氧乙烯醚(cremophor EL；商品名
Figure GDA0002727707330000241
EL；CAS 61791-12-6)、几丁聚醣、N,N,N-三甲基几丁聚醣(N,N,N-trimethyl chitosan)、氯化卞二甲烃铵、贝他定(bestatin)、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基三甲基铵、C2-20烷醇(如乙醇、癸醇、月桂醇、肉荳蔻醇或棕榈醇)、C8-20烯醇(如油醇)、C8-20烯酸(alkenoic acid)(如油酸)、硫酸葡聚醣、二乙二醇单乙醚(diethyleneglycol monoethyl ether；商品名
Figure GDA0002727707330000242
)、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(1-dodecylazacyclo-heptan-2-one；月桂氮酮(azone))、辛酸乙酯、单月桂酸甘油酯、溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine)、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺(如油胺)、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯(polyethylene glycolmonolaurate)、聚氧乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯(polypropylene glycol monolaurate)、聚山梨醇酯(聚山梨醇酯80)、脱氧胆酸盐(deoxycholate)(脱氧胆酸钠)、甘胆酸钠(sodiumglycocholate)、甘氨脱氧胆酸钠(sodium glycodeoxycholate)、硫酸月桂酯钠(sodiumlauryl sulfate,SDS)、牛磺胆酸盐(如牛磺胆酸钠)、牛磺脱氧胆酸盐(牛磺脱氧胆酸钠)、蔗糖月桂酸酯、亚砜((C1-10烷基)-(C1-10烷基)-亚砜，如癸基甲基亚砜或二甲亚砜)、环戊癸内酯(cyclopentadecalactone)、8-(N-2-羟基)-5-氯基-苯甲酰基)-胺基辛酸(8-(N-2-hydroxy-5-chloro-benzoyl)-amino-caprylic acid,5-CNAC)、2-(N,N-二甲基胺基)-丙酸十二烷酯(dodecyl-2-N,N-dimethylamino propionate,DDAIP)、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(D-α-tocopheryl polyethylene glycol-1000 succinate,TPGS)及上述化合物之医药学上可接受的盐等其中任一种或其组合。于一实施例中，可混合使用任何两种或多种吸收增进剂，包括上述吸收增进剂。然而，本领域技术人员已知或理解的任何一种或多种组合之吸收增进剂皆可用于本文所述预定用途而不背离本发明的范围和精神。
P-醣蛋白流出抑制剂
P-醣蛋白是一种流出转运蛋白(efflux transporter)，可将药物分子从细胞质运输至肠腔以排出。这些转运蛋白位于小肠上皮细胞内腔侧。其限制某些口服药物的生体可用率。于一或多个实施例中，P-醣蛋白流出抑制剂系选自由柚苷、胡椒碱、香柑素、槲皮素、奎宁定、奎宁、利血平(reserpine)、利托那韦(ritonavir)、塔利基达(tariquidar)及维拉帕米(verapamil)所组成之群组。
药物组合物
本文中，术语「口服药物组合物」系指包含用于口服给药的PTH类似物的任何组合物，其剂型包括但不限于速效型(immediate release)、延迟释放(delayed release)、延长释放(extended release)及搏动式释放(pulsatile release)。
于一或多个实施例中，药物组合物所包含治疗有效量之PTH类似物与该至少一降解抑制剂系以物理上分开的形式存在于该药物组合物中。
于一或多个实施例中，药物组合物包含治疗有效量之肠溶衣形式PTH类似物以及肠溶衣形式之含金属化合物与还原剂的组合。
口服药物组合物可藉由任何习用技术制备，包括但不限于干式造粒、湿式造粒、熔融造粒、直接压锭、挤压搓圆或干压锭衣。
于一实施例中，口服药物剂型系选自锭剂(tablet)(着衣锭或无着衣锭)、胶囊(软明胶胶囊、硬明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)胶囊或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate,HPMCP)胶囊)、双胶囊(capsule-in-capsule)、锭片胶囊(tablet in capsule)、口含锭(lozenge)、片剂(troche)、软胶囊(ovule)、溶液、乳剂、悬浮剂、糖浆、酏剂、可回溶粉末及颗粒、可分散粉末及颗粒、加药口香糖(medicated gum)、咀嚼锭(chewable tablet)、发泡锭、多颗粒(multi-particulate)剂型等当中任一种或其组合。然而，本领域技术人员已知或理解的任何或组合口服药物剂型皆可用于本文所述预定用途而不背离本发明的范围和精神。
于一实施例中，该药物组合物进一步包含任选的一种或多种医药学上可接受的赋形剂中任一种或其组合，例如但不限于载体、稀释剂、填充剂、分解剂、润滑剂、黏合剂、着色剂、色素、安定剂、防腐剂、抗氧化剂及/或溶解度增强剂。于一实施例中，该药物组合物任选的进一步包含一种或多种医药学上可接受的添加剂，如维生素E、组胺酸、微晶纤维素(microcrystalline cellulose,MCC)、甘露醇、淀粉、山梨醇及/或乳糖。于一实施例中，可藉由本领域技术人员已知或理解的任何技术配制该药物组合物，以用于本文所述预定用途，而不背离本发明的范围和精神。
于一实施例中，该至少一溶解度增强剂系选自聚乙二醇(包括分子量介于约200至约5000Da范围内的聚乙二醇)、乙二醇、丙二醇、非离子界面活性剂、泰洛沙波(tyloxapol)、聚山梨醇酯80、聚乙二醇-15-羟硬脂酸酯(macrogol-15-hydroxystearate)、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dimyristoyl phosphatidylcholine)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dipalmitoyl phosphatidylcholine)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(distearoylphosphatidylcholine)、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、葡苷基-α-环糊精、葡苷基-β-环糊精、二葡苷基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧烷基硫醚(carboxyalkylthioether)、羟丙基甲基纤维素、羟丙织维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯啶酮、硫酸月桂酯钠、磺琥珀酸钠二辛酯等其中任一种或其组合。
肠溶衣
本发明任何实施例的组合物可使用任何已知方法包覆肠溶衣。肠溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、藻酸盐、卡波姆、羧甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、虫胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、淀粉乙醇酸盐(starch glycolate)、波拉奎林(polacrylin)、乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素(methyl cellulose acetate phthalate)、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose acetate phthalate)、乙酸对苯二甲酸纤维素(cellulose acetate terephthalate)、间苯二甲酸乙酸纤维素(celluloseacetate isophthalate)及乙酸偏苯三酸纤维素(cellulose acetate trimellitate)其中一种或多种。亦可使用由肠溶性聚合物制成的现成胶囊制备组合物，而该组合物也视为肠溶衣形式。
实施例
制剂T1
Figure GDA0002727707330000271
制剂T2
Figure GDA0002727707330000272
Figure GDA0002727707330000281
制剂T3
Figure GDA0002727707330000282
Figure GDA0002727707330000291
制剂T4
Figure GDA0002727707330000292
制剂T5
Figure GDA0002727707330000301
制剂T6
Figure GDA0002727707330000302
Figure GDA0002727707330000311
制剂T7
Figure GDA0002727707330000312
制剂T8
Figure GDA0002727707330000321
制剂T9
Figure GDA0002727707330000322
Figure GDA0002727707330000331
制剂T10
Figure GDA0002727707330000332
[制备方法]
造粒步骤
A.制备黏合剂溶液：将75.0mg之HPMC E5溶解在25.0mL去离子水中，以制备0.3％W/V之HPMC E5溶液。
B.制备粉末掺合物：精确称量液态赋形剂以外的所有成分，并于塑料袋中混合5.0分钟。
C.添加黏合剂：将所称量液态赋形剂与肽一同加入HPMC E5(0.3％)黏合剂溶液中。滴加所得混合物以进行湿式造粒。
D.干燥颗粒：使颗粒在真空干燥器中在二氧化硅床层上干燥过夜。
E.筛分颗粒：使干燥颗粒通过40目筛孔不锈钢网，收集在适宜的玻璃容器中并保存于室温下。
[研究步骤]
A.将各特立帕肽制剂施用于S.D.大鼠之远程小肠(回肠)后，以ELISA套组定量大鼠血浆中的特立帕肽量。
B.以每一个体10mcg的剂量将参考制剂施用于尾巴(个体数n＝3)。接着分别施用测试制剂于个体数N＝3。
C.使用研钵和研杵研磨标有MIRA的胶囊1个，移至微量离心管中，混入2ml/kg的Tris缓冲液，并透过导管施用于一动物的回肠。5分钟后，使用研钵和研杵研磨标有聚酰胺的胶囊1个，移至微量离心管中，混入2ml/kg的Tris缓冲液，然后透过导管施用于同一动物的回肠。
D.使用研钵和研杵研磨标有MIRA的胶囊1个(保存于冰盒上)，移至微量离心管中，混入2ml/kg的Tris缓冲液，并透过导管施用于一动物的回肠。
E.5分钟后，使用研钵和研杵研磨1个活性医药成分加聚酰胺的胶囊(保存于冰盒上)，移至微量离心管中，混入2ml/kg的Tris缓冲液，然后透过导管施用于同一动物的回肠。
F.投药期间，于投药后0、5、10、15、20、30、60和120分钟等时间点进行采血。使用玻璃毛细管穿刺眼窝静脉窦进行采血，以预填充式Na-EDTA微量离心管收集约100μl血液。在4℃下以5000rpm将血液样本离心5分钟，以获得血浆。将血浆样本保存在-80℃直至进行分析。
[研究结果]
Figure GDA0002727707330000341
Figure GDA0002727707330000351
制剂T11
Figure GDA0002727707330000352
[制程]I.内胶囊
1.精确称量序号2至6所有非活性成分。
2.透过40目筛网筛分微晶纤维素、甘露醇、羟丙基甲基纤维素。
3.制备造粒溶剂：于玻璃烧杯中称量所需量的纯水，然后在玻棒持续搅拌下将
Figure GDA0002727707330000361
HS 15溶解于其中，直至形成澄清溶液。
4.将所制备的溶液滴加于步骤2的混合物中，以手动混合达到造粒终点。
5.使用热风烘箱于50℃干燥所得的湿物料。
6.透过40目筛网筛分经干燥的颗粒。
7.透过40目筛网筛分交联羧甲基纤维素钠，并在塑料袋中以几何混合法添加到步骤6中。
8.称量粒状掺合物，以便在必要防备下与所需量的活性医药成分(特立帕肽)混合。以40目筛网将活性医药成分与基础颗粒一起过筛。
9.在塑料袋中手动混合所获掺合物，以确保内容物均匀，然后以40目筛网筛分。
10.在胶囊(尺寸3)填充目标重量130.0mg。
II.外胶囊
11.精确称量表中所有成分(序号7至11)，以40目筛网筛分，然后在塑料袋中混合。
12.将步骤10已填充的尺寸3胶囊装入尺寸0之肠溶性胶囊中。
13.在步骤12之后，将步骤11中制备的掺合物装入尺寸0肠溶性胶囊中，净填充重量为150mg。
14.包装：将胶囊包装在高密度聚乙烯容器中，在封起容器前通入氮气。
[溶解测试]
Figure GDA0002727707330000362
制剂T12
Figure GDA0002727707330000363
Figure GDA0002727707330000371
[制程]
I.内胶囊
1.精确称量序号2至6所有非活性成分。
2.透过40目筛网筛分微晶纤维素、甘露醇、羟丙基甲基纤维素。
3.制备造粒溶剂：于玻璃烧杯中称量所需量的纯水，然后在玻棒持续搅拌下将
Figure GDA0002727707330000372
ALF溶解于其中，直至形成澄清溶液。
4.将所制备的溶液滴加于步骤2的混合物中，以手动混合达造粒终点。
5.使用热风烘箱于50℃干燥所得的湿物料。
6.透过40目筛网筛分经干燥的颗粒。
7.透过40目筛网筛分交联羧甲基纤维素钠，并在塑料袋中以几何混合法添加到步骤6。
8.称量粒状掺合物，以便在必要防备下与所需量的活性医药成分(特立帕肽)混合。以40目筛网将活性医药成分与基础颗粒一起过筛。
9.在塑料袋中手动混合所获掺合物，以确保内容物均匀，然后以40目筛网筛分。
10.在胶囊(尺寸3)填充目标重量130.0mg。
II.外胶囊
11.精确称量表中所有成分(序号7至11)，以40目筛网筛分，然后在塑料袋中混合。
12.将步骤10已填充的尺寸3胶囊装入尺寸0之肠溶性胶囊中。
13.在步骤12之后，将步骤11中制备的掺合物装入尺寸0肠溶性胶囊中，净填充重量为150mg。
14.包装：将胶囊包装在高密度聚乙烯容器中，在封起容器前通入氮气。
[溶解测试]
Figure GDA0002727707330000381
以上所述的实施例及/或实施方式，仅是用以说明实现本发明技术的较佳实施例及/或实施方式，并非对本发明技术的实施方式作任何形式上的限制，任何本领域技术人员，在不脱离本发明内容所公开的技术手段的范围，当可作些许的更动或修改为其它等效的实施例，但仍应视为与本发明实质相同的技术或实施例。

Claims (16)

1.一种预防或治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治疗有效量之副甲状腺素(parathyroid hormone,PTH)类似物之口服药物组合物，其中该组合物相较于皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率。
2.如请求项1所述之方法，其中该口服药物组合物进一步包含至少一降解抑制剂。
3.如请求项2所述之方法，其中该至少一降解抑制剂系包括至少一含金属化合物及至少一还原剂的组合，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，其中该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物。
4.如请求项3所述之方法，其中该至少一含金属化合物系选自由硫酸钒、吡啶甲酸铬及葡萄糖酸锰所组成之群组。
5.如请求项2所述之方法，其中该口服药物组合物系以物理分离的形式包含该副甲状腺素类似物与该至少一降解抑制剂。
6.如请求项2所述之方法，其中该口服药物组合物系包含肠溶衣形式之该副甲状腺素类似物。
7.如请求项2所述之方法，其中该口服药物组合物系包含选自特立帕肽或阿巴洛肽之该副甲状腺素类似物。
8.如请求项2所述之方法，其中该口服药物组合物进一步包含至少一吸收增进剂。
9.一种口服药物组合物，其包含治疗有效量之副甲状腺素类似物，其中该组合物在口服施用时相较于皮下投药提供至少0.5％的相对生体可用率。
10.如请求项9所述之口服药物组合物，其中该组合物进一步包含至少一降解抑制剂。
11.如请求项10所述之口服药物组合物，其中该至少一降解抑制剂系包括至少一含金属化合物及至少一还原剂的组合，其中该至少一含金属化合物系选自由含钒化合物、含铬化合物及含锰化合物所组成之群组，其中该含金属化合物为任何形式包括其盐或复合物。
12.如请求项11所述之口服药物组合物，其中该至少一含金属化合物系选自由硫酸钒、吡啶甲酸铬及葡萄糖酸锰所组成之群组。
13.如请求项10所述之口服药物组合物，其中该组合物系以物理分离的形式包含该副甲状腺素类似物与该至少一降解抑制剂。
14.如请求项10所述之口服药物组合物，其中该组合物系包含肠溶衣形式之该副甲状腺素类似物。
15.如请求项10所述之口服药物组合物，其中该组合物系包含选自特立帕肽或阿巴洛肽之该副甲状腺素类似物。
16.如请求项10所述之口服药物组合物，其中该口服药物组合物进一步包含至少一吸收增进剂。
CN202080001216.3A 2019-03-08 2020-03-06 副甲状腺素类似物的口服制剂及治疗 Pending CN111971027A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201921009082 2019-03-08
IN201921009082 2019-03-08
PCT/IB2020/051958 WO2020183318A1 (en) 2019-03-08 2020-03-06 Oral formulation and treatment of pth analog.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111971027A true CN111971027A (zh) 2020-11-20

Family

ID=72426161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080001216.3A Pending CN111971027A (zh) 2019-03-08 2020-03-06 副甲状腺素类似物的口服制剂及治疗

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220133857A1 (zh)
JP (1) JP2022522550A (zh)
KR (1) KR20210137373A (zh)
CN (1) CN111971027A (zh)
TW (1) TWI821541B (zh)
WO (1) WO2020183318A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4226918A1 (en) * 2022-02-15 2023-08-16 Filip Majewski Pharmaceutical single dosage form for oral delivery of peptides
KR20240013402A (ko) * 2022-07-22 2024-01-30 주식회사 아이큐어비앤피 테리파라타이드를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료를 위한 경구용 약학적 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005002549A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 Nycomed Danmark Aps Parathyroid hormone (pth) containing pharmaceutical compositions for oral use
US9387235B2 (en) * 2004-06-14 2016-07-12 Basf Beauty Care Solutions France S.A.S. Cosmetic preparations containing PTH fragments
AU2016335287A1 (en) * 2015-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs

Also Published As

Publication number Publication date
US20220133857A1 (en) 2022-05-05
TWI821541B (zh) 2023-11-11
JP2022522550A (ja) 2022-04-20
TW202100182A (zh) 2021-01-01
WO2020183318A1 (en) 2020-09-17
KR20210137373A (ko) 2021-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Shaji et al. Protein and peptide drug delivery: oral approaches
KR100498646B1 (ko) 경구용 펩티드 약학적 조성물
EP3204045B1 (en) Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide or protein drugs
KR100679677B1 (ko) 생물학적 활성제의 점막흡수 증강을 위한 전달제
JP2018529749A5 (zh)
AU2016206950B2 (en) Solid oral dosage forms
JP2010184945A (ja) 経口ペプチド医薬投与形および製造方法
AU2017202900B2 (en) Pharmaceuticals for oral delivery
CN111971027A (zh) 副甲状腺素类似物的口服制剂及治疗
US20220288111A1 (en) Pharmaceutical compositions for delivery of peptide
WO2008137054A2 (en) Composition for transmucosal delivery of polypeptides
JP5892940B2 (ja) クラウン化合物及び／又は対イオンと複合体化されたペプチドを含む粘膜送達組成物
US20240041983A1 (en) Improved pharmaceutical formulations of glp-1 receptor agonists
US20220233634A1 (en) Formulations of terlipressin
EP4026566A1 (en) Oral pharmaceutical composition comprising teriparatide and method for preparing same
JP2007535545A (ja) 難吸収性薬剤の経口投与のための製剤
JP6445169B2 (ja) α型インターフェロンを含有する安定したベンジルアルコールフリーの水溶液製剤
US20240108578A1 (en) Composition in which absorbability of poorly absorbable drug is improved
CN118019522A (zh) 包含大的生理活性物质和赋形剂的药物组合物
EA044859B1 (ru) Фармацевтическая композиция для доставки пептида

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination