TWI821541B - Pth類似物之口服製劑及治療 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括施用包含治療有效量之副甲狀腺素(PTH)類似物及至少一降解抑制劑之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率。本發明亦關於一種口服藥物組合物，其以物理分離劑型包含治療有效量之PTH類似物及至少一降解抑制劑，其中該PTH類似物係腸溶衣形式。該至少一降解抑制劑包括至少一含金屬化合物及至少一還原劑的組合，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組。該PTH類似物較佳係特立帕肽或阿巴洛肽。

Description

PTH類似物之口服製劑及治療
本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，該方法包括施用包含治療有效量之副甲狀腺素(parathyroid hormone, PTH)類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率。本發明還涉及一種預防或治療疾病或病症的方法，該方法包括施用包含治療有效量之PTH類似物及至少一降解抑制劑之口服藥物組合物。本發明還涉及一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物及至少一降解抑制劑，其中該PTH類似物與該至少一降解抑制劑係以物理上分離之劑型存在。該至少一降解抑制劑係包括至少一含金屬化合物及至少一還原劑的組合，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組。
人類副甲狀腺素係由副甲狀腺分泌，其是一種84個胺基酸的循環激素，藉由直接靶向骨、腎及腸來作為鈣代謝的調節劑。
PTH類似物係一活性物質，其結構與PTH具有至少部分之相似性，且其作用與PTH至少部分相似。PTH類似物為同化劑，用於增強鈣吸收、刺激新骨形成，並降低骨質疏鬆症骨折風險。本發明PTH類似物包括特立帕肽(teriparatide)及阿巴洛肽(abaloparatide)。
特立帕肽，又稱PTH (1-34)，係人類副甲狀腺素(1-34)，具有與人類副甲狀腺素的84個胺基酸中34個N端胺基酸相同的序列，該序列為PTH的生物活性區域。目前，市售的特立帕肽為用於皮下投藥的多劑量預填充式筆型注射劑(禮來股份有限公司(Eli Lilly and Company)的骨穩注射液(FORTEO))。骨穩注射液含有透過重組DNA技術製備的特立帕肽。目前批准特立帕肽用於治療以下適應症(每天每劑量20 mcg特立帕肽)： 1.        治療處於高度骨折風險之具有骨質疏鬆症的停經後婦女。 2.        使具高度骨折風險的原發性或次發於性腺功能低下之骨質疏鬆症男性的骨質增加。 3.        治療處於高度骨折風險之糖皮質素誘發骨質疏鬆症的女性及男性。
阿巴洛肽是人類類副甲狀腺素胜肽PTHrP (1-34)的類似物，其與人類副甲狀腺素1-34 (human parathyroid hormone 1-34, hPTH (1-34))有41%同源性，與人類類副甲狀腺素胜肽(human parathyroid hormone-related peptide 1-34, hPTHrP (1-34))有76%同源性。目前批准阿巴洛肽用於治療具高度骨折風險之患有骨質疏鬆症的停經後婦女，每天一次皮下注射80 mcg。目前已有用於皮下投藥的預裝配個人拋棄式筆型注射劑。
特立帕肽和阿巴洛肽皆可每日皮下投藥。皮下投藥需每天注射，相當疼痛並且可能降低患者的順從性。口服途徑是簡單、方便且最首選的治療劑施用途徑。然而，肽在消化道中降解阻止其完整實質的吸收。因此，口服途徑生體可用率低的主因為消化道中的酶促降解及通過上皮細胞的通透性差。
美國專利公開號US20070155664A1係關於有效量之含鈣化合物與有效量之PTH的組合，其中PTH係以緩釋形式施用。該專利揭示迄今未成功使用的習用穩定劑。
美國專利公告號US8110547B2係關於具有遞送劑如4-MOAC (8-N-(2-羥基-4-甲氧基苄醯基)胺基辛酸)及5-CNAC(8-N-(5-氯柳醯基)胺基辛酸)之PTH組合物的口腔黏膜遞送。
美國專利公告號US9566246B2係關於一種藥物組合物，其具有治療有效量之治療劑及至少一鹽，該鹽係中鏈脂肪酸與疏水性介質的鹽(如蓖麻油、三辛酸甘油酯或其混合物)。
美國專利公開號US20110046059A1係關於一種藥物組合物，其包含醫藥學上有效量之肽基藥物及生體可用率增進劑。
美國專利公開號US20170304195A1係關於一種藥物組合物，其包含肽或蛋白質藥物與醫藥學上可接受之銅鹽/銅錯合物及/或醫藥學上可接受之鋅鹽/鋅錯合物以及醫藥學上可接受之還原劑的組合。然而，銅及鋅與哺乳動物的許多代謝途徑有關，因此將其用於長期治療可能會導致負面的交互作用。
世界專利公開號WO2017060500A1係關於一種藥物組合物，其包含肽藥物與醫藥學上可接受之銅鹽/銅錯合物及/或醫藥學上可接受之鋅鹽/鋅錯合物及/或醫藥學上可接受之鐵鹽/鐵錯合物以及醫藥學上可接受之錯合劑的組合。然而，銅及鋅與哺乳動物的許多代謝途徑有關，因此將其用於長期治療可能會導致負面的交互作用。
世界專利公開號WO2018033927A1係關於一種藥物組合物多單位劑型，其包含至少二種透過包衣及/或基質相互結合之離散單位劑型，每一該單位劑型包含一治療活性劑及一吸收增進劑。
世界專利公開號WO2018043942A1係關於一種複合物，由PTH或其片段特立帕肽(PTH(1-34))以及去氧膽酸衍生物形成。
美國專利公開號US20060252686A1係關於鉻或釩與抗糖尿劑之組合，用於葡萄糖失調。
目前市面上沒有PTH類似物的口服製劑。因此，需要開發具有改善生體可用率從而提升患者順從性的PTH類似物口服製劑。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%、0.5-10%、1-9%、2-8%、3-7%或4-6%的相對生體可用率。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%、0.5-10%、1-9%、2-8%、3-7%或4-6%的相對生體可用率。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%、0.5-10%、1-9%、2-8%、3-7%或4-6%的相對生體可用率，並且該口服藥物組合物在45分鐘至90分鐘之間達到最高血漿濃度(Tmax)。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%、0.5-10%、1-9%、2-8%、3-7%或4-6%的相對生體可用率，並且該口服藥物組合物在45分鐘至90分鐘之間達到最高血漿濃度(Tmax)。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一降解抑制劑。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一降解抑制劑。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一降解抑制劑，其中該至少一降解抑制劑係包括至少一含金屬化合物及至少一還原劑的組合，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，其中該含金屬化合物為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一降解抑制劑，其中該至少一降解抑制劑係包括至少一含金屬化合物及至少一還原劑的組合，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，其中該含金屬化合物為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含釩化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白(P-glycoprotein, Pgp)流出抑制劑(efflux inhibitor)所組成之群組，其中該至少一含釩化合物係選自由氧化釩(V) (vanadium (V) oxide)、釩酸鈉(sodium vanadate)、硫酸釩(vanadium sulfate)、硫酸氧釩(vanadyl sulfate)、雙胍釩(vanadium biguanide)、雙(麥芽醇)氧釩(IV) (bis(maltolato)oxavanadium (IV))、乙酸釩(vanadium acetate)、吡啶甲酸氧釩(vanadyl picolinate)及檸檬酸氧釩(vanadyl citrate)所組成之群組並且為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含鉻化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含鉻化合物係選自由吡啶甲酸鉻(chromium picolinate)、聚菸鹼酸鉻(chromium polynicotinate)、菸鹼酸鉻(chromium nicotinate)、氯化鉻(chromium chloride)及乙酸鉻(chromium acetate)所組成之群組並且為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含錳化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含錳化合物係選自由葡萄糖酸錳、硫酸錳、過錳酸鉀及氯化錳所組成之群組並且為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含釩化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含釩化合物係選自由氧化釩(V)、釩酸鈉、硫酸釩、硫酸氧釩、雙胍釩、雙(麥芽醇)氧釩(IV)、乙酸釩、吡啶甲酸氧釩及檸檬酸氧釩所組成之群組並且為任何形式包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含鉻化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含鉻化合物係選自由吡啶甲酸鉻、聚菸鹼酸鉻、菸鹼酸鉻、氯化鉻及乙酸鉻所組成之群組並且為任何形式包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含錳化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含錳化合物係選自由葡萄糖酸錳、硫酸錳、過錳酸鉀及氯化錳所組成之群組並且為任何形式包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含金屬化合物係選自由硫酸釩、吡啶甲酸鉻及葡萄糖酸錳所組成之群組並且為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含金屬化合物係選自由硫酸釩、吡啶甲酸鉻及葡萄糖酸錳所組成之群組並且為任何形式包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物及至少一還原劑，其中：該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物；該至少一還原劑係選自抗壞血酸、還原型麩胱甘肽、半胱胺酸、尿酸、還原糖、甘油醛、α-生育酚、維生素A、α-硫辛酸(α-lipoic acid)、二氫-α-硫辛酸(dihydro-α-lipoic acid)、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖、含硫醇化合物、硫醇化高分子(thiomer)及其醫藥學上可接受的鹽中任一種或其組合。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物及至少一還原劑，其中：該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物；該至少一還原劑係選自抗壞血酸、還原型麩胱甘肽、半胱胺酸、尿酸、還原糖、甘油醛、α-生育酚、維生素A、α-硫辛酸、二氫-α-硫辛酸、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖、含硫醇化合物、硫醇化高分子及其醫藥學上可接受的鹽中任一種或其組合。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物、至少一還原劑及一種或多種吸收增進劑，其中：該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物；該吸收增進劑係選自由辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macrogol-8 glycerides；商品名Labrasol® ALF)、聚乙二醇十六十八醇醚20(商品名Solutol HS 15)及維生素E所組成之群組。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物、至少一還原劑及一種或多種吸收增進劑，其中：該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物；該吸收增進劑係選自由辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇十六十八醇醚20及維生素E所組成之群組。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物、至少一還原劑及至少一P-醣蛋白流出抑制劑，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或其鹽或其複合物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物、至少一還原劑及至少一P-醣蛋白流出抑制劑，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物及至少一還原劑，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物，其中該PTH類似物與該至少一含金屬化合物(形式為其鹽、其複合物或其鹽與其複合物之組合)係以物理上分開/分離的形式存在於該藥物組合物中。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物及至少一還原劑，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物，其中該特立帕肽或其鹽或其複合物與該至少一含金屬化合物(形式為其鹽、其複合物或其鹽與其複合物之組合)係以物理上分開的形式存在於該藥物組合物中。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物及至少一還原劑，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物，其中該PTH類似物與該至少一含金屬化合物(形式為其鹽、其複合物或其鹽與其複合物之組合)係以物理上分開的形式存在於該藥物組合物中，其中該PTH類似物係包含在腸溶衣劑型中，並且該至少一含金屬化合物及該至少一還原劑為腸溶衣形式。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物及至少一還原劑，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物，其中該特立帕肽或其鹽或其複合物與該至少一含金屬化合物(形式為其鹽、其複合物或其鹽與其複合物之組合)係以物理上分開的形式存在於該藥物組合物中，其中該PTH類似物係包含在腸溶衣劑型中，並且該至少一含金屬化合物及該至少一還原劑為腸溶衣形式。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%、0.5-10%、1-9%、2-8%、3-7%或4-6%的相對生體可用率。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%、0.5-10%、1-9%、2-8%、3-7%或4-6%的相對生體可用率。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%、0.5-10%、1-9%、2-8%、3-7%或4-6%的相對生體可用率，並且該口服藥物組合物在45分鐘至90分鐘之間達到最高血漿濃度。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%、0.5-10%、1-9%、2-8%、3-7%或4-6%的相對生體可用率，並且該口服藥物組合物在45分鐘至90分鐘之間達到最高血漿濃度。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，並且該口服藥物組合物進一步包含至少一降解抑制劑。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，並且該口服藥物組合物進一步包含至少一降解抑制劑。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，並且該口服藥物組合物進一步包含至少一降解抑制劑，其中該至少一降解抑制劑係包括至少一含金屬化合物及至少一還原劑的組合，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，並且該口服藥物組合物進一步包含至少一降解抑制劑，其中該至少一降解抑制劑係包括至少一含金屬化合物及至少一還原劑的組合，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含釩化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含釩化合物係選自由氧化釩(V)、釩酸鈉、硫酸釩、硫酸氧釩、雙胍釩、雙(麥芽醇)氧釩(IV)、乙酸釩、吡啶甲酸氧釩及檸檬酸氧釩所組成之群組並且為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含鉻化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含鉻化合物係選自由吡啶甲酸鉻、聚菸鹼酸鉻、菸鹼酸鉻、氯化鉻及乙酸鉻所組成之群組並且為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含錳化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含錳化合物係選自由葡萄糖酸錳、硫酸錳、過錳酸鉀及氯化錳所組成之群組並且為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含釩化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含釩化合物係選自由氧化釩(V)、釩酸鈉、硫酸釩、硫酸氧釩、雙胍釩、雙(麥芽醇)氧釩(IV)、乙酸釩、吡啶甲酸氧釩及檸檬酸氧釩所組成之群組並且為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含鉻化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含鉻化合物係選自由吡啶甲酸鉻、聚菸鹼酸鉻、菸鹼酸鉻、氯化鉻及乙酸鉻所組成之群組並且為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含錳化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含錳化合物係選自由葡萄糖酸錳、硫酸錳、過錳酸鉀及氯化錳所組成之群組並且為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含金屬化合物係選自由硫酸釩、吡啶甲酸鉻及葡萄糖酸錳所組成之群組並且為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物、至少一還原劑以及任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組，其中該至少一含金屬化合物係選自由硫酸釩、吡啶甲酸鉻及葡萄糖酸錳所組成之群組並且為任何形式，包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物及至少一還原劑，其中：該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物；該至少一還原劑係選自抗壞血酸、還原型麩胱甘肽、半胱胺酸、尿酸、還原糖、甘油醛、α-生育酚、維生素A、α-硫辛酸、二氫-α-硫辛酸、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖、含硫醇化合物、硫醇化高分子及其醫藥學上可接受的鹽中任一種或其組合。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物及至少一還原劑，其中：該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物；該至少一還原劑係選自抗壞血酸、還原型麩胱甘肽、半胱胺酸、尿酸、還原糖、甘油醛、α-生育酚、維生素A、α-硫辛酸、二氫-α-硫辛酸、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖、含硫醇化合物、硫醇化高分子及其醫藥學上可接受的鹽中任一種或其組合。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物、至少一還原劑及一種或多種吸收增進劑，其中：該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物；該吸收增進劑係選自由辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇十六十八醇醚20及維生素E所組成之群組。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物、至少一還原劑及一種或多種吸收增進劑，其中：該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物；該吸收增進劑係選自由辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇十六十八醇醚20及維生素E所組成之群組。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物、至少一還原劑及至少一P-醣蛋白流出抑制劑，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或其鹽或其複合物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物、至少一還原劑及至少一P-醣蛋白流出抑制劑，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物及至少一還原劑，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物，其中該PTH類似物與該至少一含金屬化合物(形式為其鹽、其複合物或其鹽與其複合物之組合)係以物理上分開的形式存在於該藥物組合物中。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物及至少一還原劑，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物，其中該特立帕肽或其鹽或其複合物與該至少一含金屬化合物(形式為其鹽、其複合物或其鹽與其複合物之組合)係以物理上分開的形式存在於該藥物組合物中。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物及至少一還原劑，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物，其中該PTH類似物與該至少一含金屬化合物(形式為其鹽、其複合物或其鹽與其複合物之組合)係以物理上分開的形式存在於該藥物組合物中，其中該PTH類似物係包含在腸溶衣劑型中，並且該至少一含金屬化合物及該至少一還原劑為腸溶衣形式。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一含金屬化合物及至少一還原劑，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物，其中該特立帕肽或其鹽或其複合物與該至少一含金屬化合物(形式為其鹽、其複合物或其鹽與其複合物之組合)係以物理上分開的形式存在於該藥物組合物中，其中該PTH類似物係包含在腸溶衣劑型中，並且該至少一含金屬化合物及該至少一還原劑為腸溶衣形式。
於一實施例中，本發明提供一種包含特立帕肽之口服藥物組合物，其中該組合物在施用於一個體之後表現出最高血中藥物濃度(maximum concentration, Cmax)約2 ng/ml至約10 ng/ml之特立帕肽。
於一實施例中，本發明提供一種包含PTH類似物、抗壞血酸鈉及硫酸釩之口服藥物組合物。
於一實施例中，本發明提供一種包含PTH類似物、抗壞血酸鈉及氧化釩(vanadium oxide)之口服藥物組合物。
於一實施例中，本發明提供一種包含PTH類似物、尿酸及釩酸鈉之口服藥物組合物。
於一實施例中，本發明提供一種包含PTH類似物、抗壞血酸鈉及葡萄糖酸錳之口服藥物組合物。
於一實施例中，本發明提供一種包含PTH類似物、還原型麩胱甘肽及吡啶甲酸鉻之口服藥物組合物。
術語「PTH類似物」係指結構與PTH具有至少部分之相似性且作用與PTH至少部分相似之活性物質。PTH類似物包括PTH類似物之游離鹼、醫藥學上可接受的鹽、藥理活性代謝物及其醫藥學上可接受的鹽、水合物、其消旋化合物、其鏡像異構物或複合物。本發明PTH類似物包括特立帕肽及阿巴洛肽。
本文所用術語「特立帕肽」包括特立帕肽之游離鹼、醫藥學上可接受的鹽、藥理活性代謝物及其醫藥學上可接受的鹽、水合物、其消旋化合物、其鏡像異構物或複合物。所用特立帕肽或其鹽或複合物的特立帕肽含量相當於約0.5 mg至約15 mg之特立帕肽游離鹼。
除非另有說明，否則本文所用術語「阿巴洛肽」包括阿巴洛肽之游離鹼、醫藥學上可接受的鹽、藥理活性代謝物及其醫藥學上可接受的鹽、水合物、其鏡像異構物或其消旋化合物。所用阿巴洛肽或其鹽或複合物的阿巴洛肽含量相當於約80 mg至約8000 mg之阿巴洛肽游離鹼。
「治療有效量」或「有效量」係指當施用於患者以治療疾病時足以影響該疾病預防或治療的醫藥活性劑的量。「治療有效量」將取決於疾病及其嚴重性以及待治療患者的年齡、體重及其他狀況。
本文中，術語「口服藥物組合物」係指包含口服給藥的PTH類似物的任何組合物，其劑型包括但不限於速效型(immediate release)、延遲釋放(delayed release)、延長釋放(extended release)及搏動式釋放(pulsatile release)。
相對生體可用率係指由下式測得之生體可用率：F% = ( 測試藥物 AUC/ 參考 AUC) x ( 參考劑量 / 測試藥物劑量 ) x 100 其中，AUC係指血藥濃度曲線下面積(area under the blood concentration curve) 。
術語「降解抑制劑」係指防止PTH類似物酶促降解的一種或多種製劑。
術語「含金屬化合物」係指包含至少一金屬離子的任何物質、複合物、鹽。術語「含釩化合物」係指任何形式之含釩物質、複合物、鹽。術語「含鉻化合物」係指任何形式之含鉻物質、複合物、鹽。術語「含錳化合物」係指任何形式之含錳物質、複合物、鹽。
術語「還原劑」係指通常在氧化還原化學反應中藉由提供電子將化合物還原的物質。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率。於一相似實施例中，本發明係關於向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物。
於另一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該口服藥物組合物在45分鐘至90分鐘之間達到最高血漿濃度。於一相似實施例中，本發明係關於向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物。
於一實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一降解抑制劑。於一相似實施例中，本發明係關於向有需要之患者施用包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽之口服藥物組合物。於另一實施例中，該至少一降解抑制劑係包括至少一含金屬化合物及至少一還原劑的組合，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物。於一或多個實施例中，該口服藥物組合物進一步包含任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組。於另一實施例中，該PTH類似物與該降解抑制劑係以物理上分開的形式存在於該藥物組合物中。於另一實施例中，該PTH類似物及該降解抑制劑在該藥物組合物中皆為腸溶衣形式。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率。於一相似實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率。
於另一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該口服藥物組合物經口服施用後在45分鐘至90分鐘之間達到最高血漿濃度。於一相似實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該口服藥物組合物經口服施用後45分鐘至90分鐘之間達到最高血漿濃度。
於一實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之PTH類似物，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一降解抑制劑。於一相似實施例中，本發明係關於一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之特立帕肽或阿巴洛肽，其中該組合物在口服施用時比起皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一降解抑制劑。於另一實施例中，該至少一降解抑制劑係包括至少一含金屬化合物及至少一還原劑的組合，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組，該含金屬化合物為任何形式包括其鹽或複合物。於一或多個實施例中，該口服藥物組合物進一步包含任選地一種或多種選自由吸收增進劑及P-醣蛋白流出抑制劑所組成之群組。於另一實施例中，該PTH類似物與該降解抑制劑係以物理上分開的形式存在於該藥物組合物中。於另一實施例中，該PTH類似物及該降解抑制劑在該藥物組合物中皆為腸溶衣形式。PTH 類似物
PTH類似物係一活性物質，其結構與PTH具有至少部分之相似性，且其作用與PTH至少部分相似。PTH類似物為同化劑，用於增強鈣吸收、刺激新骨形成並降低骨質疏鬆症骨折風險。本發明PTH類似物包括特立帕肽及阿巴洛肽。
特立帕肽，又稱PTH(1-34)，係人類副甲狀腺素(1-34)，具有與人類副甲狀腺素的84個胺基酸中34個N端胺基酸相同的序列，該序列為PTH的生物活性區域。目前，市售的特立帕肽為用於皮下投藥的多劑量預填充式筆型注射劑(禮來股份有限公司(Eli Lilly and Company)的骨穩注射液(FORTEO))。骨穩注射液含有透過重組DNA技術製備的特立帕肽。目前批准特立帕肽用於治療以下適應症(每天每劑量20mcg特立帕肽)：
a.治療處於高度骨折風險之具有骨質疏鬆症的停經後婦女。
b.使具高度骨折風險的原發性或次發於性腺功能低下之骨質疏鬆症男性的骨質增加。
c.治療處於高度骨折風險之糖皮質素誘發骨質疏鬆症的女性及男性。
阿巴洛肽是人類類副甲狀腺素胜肽PTHrP(1-34)的類似物，其與人類副甲狀腺素1-34(hPTH(1-34))有41%同源性，與人類類副甲狀腺素胜肽(hPTHrP(1-34))有76%同源性。目前批准阿巴洛肽用於治療具高度骨折風險之患有骨質疏鬆症的停經後婦女，每天一次皮下注射80mcg。目前已有用於皮下投藥的預裝配個人拋棄式筆型注射劑。
所用PTH類似物或其鹽或複合物的PTH類似物含量相當於約0.5mg至約15mg之PTH類似物游離鹼。所用特立帕肽或其鹽或複合物的特立帕肽含量相當於約0.5mg至約15mg之特立帕肽游離鹼。所用阿巴洛肽或其鹽或複合物的阿巴洛肽含量相當於約80mg至約800mg之阿巴洛肽。
相對生體可用率
相對生體可用率係指由下式測得之生體可用率：F%=(測試藥物AUC/參考AUC)×(參考劑量/測試藥物劑量)×100。於一或多個實施例中，本發明係關於一種預防或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要之患者施用PTH類似物之口服藥物組合物，其中該組合物比起皮下投藥提供至少0.5%、0.5-10%、1-9%、2-8%、3-7%或4-6%的相對生體可用率。同時施用抗骨流失劑 (antiresorptive agent)
於一實施例中，本發明包括同時施用至少一抗骨流失劑。抗骨流失劑包括選自雙磷酸鹽(如伊班膦酸鹽(ibandronate)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、阿侖磷酸鹽(alendronate)、唑來膦酸(zoledronic acid)、利塞膦酸鹽(risedronate)、替魯膦酸鹽(tiludronate)、依替膦酸鹽(etidronate)、米諾膦酸鹽(minodronate)) 、選擇性雌激素受體調節物(如雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazodoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、奥培米芬(ospemifene))、抑鈣素、維生素D或其混合物中之化合物。降解抑制劑
降解抑制劑係指一種或多種防止蛋白質或肽的酶促降解的製劑。 於一或多個實施例中，降解抑制劑係含金屬化合物與還原劑的組合。於一或多個實施例中，降解抑制劑係含釩化合物、含鉻化合物或含錳化合物與還原劑的組合。含金屬化合物
於一或多個實施例中，含金屬化合物係指包含至少一金屬離子的任何物質、複合物、鹽。於一或多個實施例中，含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組。含釩化合物
含釩化合物係指任何形式之含釩物質、複合物、鹽。含釩化合物的釩含量相當於0.5 mg至15 mg的釩。於一或多個實施例中，含釩化合物係選自由氧化釩(V)、釩酸鈉、硫酸釩、硫酸氧釩、雙胍釩、雙(麥芽醇)氧釩(IV)、乙酸釩、吡啶甲酸氧釩及檸檬酸氧釩所組成之群組。於一或多個實施例中，含釩化合物係硫酸釩。含鉻化合物
含鉻化合物係指任何形式之含鉻物質、複合物、鹽。含鉻化合物的鉻含量相當於0.1 mg至3 mg的鉻。於一或多個實施例中，含鉻化合物係選自由吡啶甲酸鉻、聚菸鹼酸鉻、菸鹼酸鉻、氯化鉻及乙酸鉻所組成之群組。於一或多個實施例中，含鉻化合物係吡啶甲酸鉻。含錳化合物
含錳化合物係指任何形式之含錳物質、複合物、鹽。含錳化合物的錳含量相當於0.5 mg至5 mg的錳。於一或多個實施例中，含錳化合物係選自由葡萄糖酸錳、硫酸錳、過錳酸鉀及氯化錳所組成之群組。於一或多個實施例中，含錳化合物係葡萄糖酸錳。還原劑
還原劑係指通常在氧化還原化學反應中藉由提供電子將化合物還原的物質。於一實施例中，還原劑係選自抗壞血酸、還原型麩胱甘肽、半胱胺酸、尿酸、還原糖、甘油醛、α-生育酚、維生素A、α-硫辛酸、二氫-α-硫辛酸、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖、含硫醇化合物、硫醇化高分子及其醫藥學上可接受的鹽中任一種或其組合。於一實施例中，所述藥物組合物包含至少一還原劑，該至少一還原劑之每單位劑量為約1 mg至約1000 mg。吸收增進劑
本文全文中，可互換並同義地使用術語「吸收增進劑」及「滲透增強劑」，其含義包括相關領域技術人員已知或理解的吸收增進劑及滲透增強劑。於一實施例中，施用至少一吸收增進劑或滲透增強劑，改善或促進PTH類似物在胃腸道中的黏膜吸收。於一實施例中，該至少一吸收增進劑或滲透增強劑係選自兩性離子吸收增進劑及非離子吸收增進劑中任一種或其組合。於一實施例中，該至少一吸收增進劑係選自C8-20烷醯肉鹼(alkanoyl carnitine)(較佳為月桂醯肉鹼(lauroyl carnitine)、肉豆蔻醯肉鹼(myristoylcarnitine)或棕櫚醯肉鹼(palmitoyl carnitine)；如月桂醯肉鹼氯化物(lauroyl carnitine chloride)、肉豆蔻醯肉鹼氯化物(myristoyl carnitine chloride)或棕櫚醯肉鹼氯化物(paimitoyi carnitine chloride))、水楊酸(較佳為水楊酸鹽，如水楊酸鈉)、水楊酸衍生物(如3-甲氧基水楊酸(3-methoxysalicylicacid)、5-甲氧基水楊酸或高香草酸(homovanillic acid))、C8-20烷酸(alkanoic acid)(較佳為C8-20烷酸酯(alkanoate)，更佳為癸酸鹽(caprate)、辛酸鹽(caprylate)、肉豆蔻酸鹽(myristate)、棕櫚酸鹽(palmitate)或硬脂酸鹽，如癸酸鈉、辛酸鈉、肉荳蔻酸鈉、棕櫚酸鈉或硬脂酸鈉)、檸檬酸(較佳為檸檬酸鹽，如檸檬酸鈉)、月桂醯丙胺酸鈉(sodium lauroyl alaninate)、N-十二醯-L-丙胺酸(N-dodecanoyl-L-alanine)、月桂醯天冬醯胺酸鈉(sodium lauroyl asparaginate)、N-十二醯-L-天冬醯胺酸(N-dodecanoyl-L-asparagine)、月桂醯天冬胺酸鈉(sodium lauroyl aspartic acid)、N-十二醯-L-天冬胺酸(N-dodecanoyl-L-aspartic acid)、月桂醯半胱胺酸鈉(sodium lauroyl cysteinate)、N-十二醯-L-半胱胺酸(N-dodecanoyl-L-cysteine)、月桂醯麩胺酸鈉(sodium lauroyl glutamic acid)、N-十二醯-L-麩胺酸(N-dodecanoyl-L-glutamic acid)、月桂醯麩胺醯胺鈉(sodium lauroyl glutaminate)、N-十二醯-L-麩醯胺酸(N-dodecanoyl-L-glutamine)、月桂醯甘胺酸鈉(sodium lauroyl glycinate)、N-十二醯-L-甘胺酸(N-dodecanoyl-L-glycine)、月桂醯組胺酸鈉(sodium lauroyl histidinate)、N-十二醯-L-組胺酸(N-dodecanoyl-L-histidine)、月桂醯異白胺酸鈉(sodium lauroyl isoleucinate)、N-十二醯-L-異白胺酸(N-dodecanoyl-L-isoleucine)、月桂醯白胺酸鈉(sodium lauroyl leucinate)、N-十二醯-L-白胺酸(N-dodecanoyl-L-leucine)、月桂醯甲硫胺酸鈉(sodium lauroyl methioninate)、N-十二醯-L-甲硫胺酸(N-dodecanoyl-L-methionine)、月桂醯苯丙胺酸鈉(sodium lauroyl phenylalaninate)、N-十二醯-L-苯丙胺酸(N-dodecanoyl-L-phenylalanine)、月桂醯脯胺酸鈉(sodium lauroyl prolinate)、N-十二醯-L-脯胺酸(N-dodecanoyl-L-proline)、月桂醯絲胺酸鈉(sodium lauroyl serinate)、N-十二醯-L-絲胺酸(N-dodecanoyl-L-serine)、月桂醯蘇胺酸鈉(sodium lauroyl threoninate)、N-十二醯-L-蘇胺酸(N-dodecanoyl-L-threonine)、月桂醯色胺酸鈉(sodium lauroyl tryptophanate)、N-十二醯-L-色胺酸(N-dodecanoyl-L-tryptophan)、月桂醯酪胺酸鈉(sodium lauroyl tyrosinate)、N-十二醯-L-酪胺酸(N-dodecanoyl-L-tyrosine)、月桂醯纈胺酸鈉(sodium lauroyl valinate)、N-十二醯-L-纈胺酸(N-dodecanoyl-L-valine)、月桂醯肌胺酸鈉(sodium lauroyl sarcosinate)、N-十二醯-L-肌胺酸(N-dodecanoyl-L-sarcosine)、癸酸丙胺酸鈉(sodium capric alaninate)、N-癸醯-L-丙胺酸(N-decanoyl-L-alanine)、癸酸天冬醯胺酸鈉(sodium capric asparaginate)、N-癸醯-L-天冬醯胺(N-decanoyl-L-asparagine)、癸酸天冬胺酸鈉(sodium capric aspartic acid)、N-癸醯-L-天冬胺酸(N-decanoyl-L-aspartic acid)、癸酸半胱胺酸鈉(sodium capric cysteinate)、N-癸醯-L-半胱胺酸(N-decanoyl-L-cysteine)、癸酸麩胺酸鈉(sodium capric glutamic acid)、N-癸醯-L-麩胺酸(N-decanoyl-L-glutamic acid)、癸酸麩胺醯胺鈉(sodium capric glutaminate)、N-癸醯-L-麩醯胺酸(N-decanoyl-L-glutamine)、癸酸甘胺酸鈉(sodium capric glycinate)、N-癸醯-L-甘胺酸(N-decanoyl-L-glycine)、癸酸組胺酸鈉(sodium capric histidinate)、N-癸醯-L-組胺酸(N-decanoyl-L-histidine)、癸酸異白胺酸鈉(sodium capric isoleucinate)、N-癸醯-L-異白胺酸(N-decanoyl-L-isoleucine)、癸酸白胺酸鈉(sodium capric leucinate)、N-癸醯-L-白胺酸(N-decanoyl-L-leucine)、癸酸甲硫胺酸鈉(sodium capric methioninate)、N-癸醯-L-甲硫胺酸(N-decanoyl-L-methionine)、癸酸苯丙胺酸鈉(sodium capric phenylalaninate)、N-癸醯-L-苯丙胺酸(N-decanoyl-L-phenylalanine)、癸酸脯胺酸鈉(sodium capric prolinate)、N-癸醯-L-脯胺酸(N-decanoyl-L-proline)、癸酸絲胺酸鈉(sodium capric serinate)、N-癸醯-L-絲胺酸(N-decanoyl-L-serine)、癸酸蘇胺酸鈉(sodium capric threoninate)、N-癸醯-L-蘇胺酸(N-decanoyl-L-threonine)、癸酸色胺酸鈉(sodium capric tryptophanate)、N-癸醯-L-色胺酸(N-decanoyl-L-tryptophan)、癸酸酪胺酸鈉(sodium capric tyrosinate)、N-癸醯-L-酪胺酸(N-decanoyl-L-tyrosine)、癸酸纈胺酸鈉(sodium capric valinate)、N-癸醯-L-纈胺酸(N-decanoyl-L-valine)、癸酸肌胺酸鈉(sodium capric sarcosinate)、N-癸醯-L-肌胺酸(N-decanoyl-L-sarcosine)、油醯肌胺酸鈉(sodium oleoyl sarcosinate)、N-癸基白胺酸鈉(sodium N-decyl leucine)、硬脂醯麩胺酸鈉(sodium stearoyl glutamate；商品名Amisoft HS-11P)、肉豆蔻醯麩胺酸鈉(sodium myristoyl glutamate；商品名Amisoft MS-11)、月桂醯麩胺酸鈉(sodium lauroyl glutamate；商品名Amisoft LS-11)、椰油醯麩胺酸鈉(sodium cocoyl glutamate；商品名Amisoft CS-11)、椰油醯甘胺酸鈉(sodium cocoyl glycinate；商品名Amilite GCS-11)、N-癸基白胺酸鈉(sodium N-decyl leucine)、椰油醯甘胺酸鈉(sodium cocoyl glycine)、椰油醯麩胺酸鈉(sodium cocoyl glutamate)及任何上述化合物之醫藥學上可接受的鹽如C8-20烷醯肌胺酸鹽(月桂醯肌胺酸鹽，如月桂醯肌胺酸鈉)或20種經C8-20烷酸醯化之標準蛋白質原α-胺基酸之一、烷基醣(alkylsaccharide)(C1-20烷基醣，如C8-10烷基多醣(alkylpolysaccharide)，如商品MULTITROPE™ 1620-LQ-(MV)，或正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷，或正十二烷基-β-D- 麥芽糖苷)、環糊精(α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精或磺丁基醚-β-環糊精)、N- [8-(2-羥基苯甲醯基)胺基]辛酸鈉(N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate, SNAC)、硫醇化高分子(thiomer)(包括Laffleur F等人於Future Med Chem. 2012;4(17):2205-16所揭硫醇化高分子)、鈣螯合化合物(乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA)、乙二醇四乙酸(ethylene glycol tetraacetic acid, EGTA)、檸檬酸鈉或聚丙烯酸)、蓖麻油聚氧乙烯醚(cremophor EL；商品名Kolliphor® EL；CAS 61791-12-6)、幾丁聚醣、N,N,N-三甲基幾丁聚醣(N,N,N-trimethyl chitosan)、氯化卞二甲烴銨、貝他定(bestatin)、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基三甲基銨、C2-20烷醇(如乙醇、癸醇、月桂醇、肉荳蔻醇或棕櫚醇)、C8-20烯醇(如油醇)、C8-20烯酸(alkenoic acid)(如油酸)、硫酸葡聚醣、二乙二醇單乙醚(diethyleneglycol monoethyl ether；商品名TRANSCUTOL®)、1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮(1-dodecylazacyclo-heptan-2-one；月桂氮酮(azone))、辛酸乙酯、單月桂酸甘油酯、溶血磷脂醯膽鹼(lysophosphatidylcholine)、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺(如油胺)、磷脂醯膽鹼、泊洛沙姆、聚乙二醇單月桂酸酯(polyethylene glycol monolaurate)、聚氧乙烯、聚丙二醇單月桂酸酯(polypropylene glycol monolaurate)、聚山梨醇酯(聚山梨醇酯80)、脫氧膽酸鹽(deoxycholate)(脫氧膽酸鈉)、甘膽酸鈉(sodium glycocholate)、甘氨脫氧膽酸鈉(sodium glycodeoxycholate)、硫酸月桂酯鈉(sodium lauryl sulfate, SDS)、牛磺膽酸鹽(如牛磺膽酸鈉)、牛磺脫氧膽酸鹽(牛磺脫氧膽酸鈉)、蔗糖月桂酸酯、亞碸((C1-10烷基)-(C1-10烷基)-亞碸，如癸基甲基亞碸或二甲亞碸)、環戊癸內酯(cyclopentadecalactone)、8-(N-2-羥基)-5-氯基-苯甲醯基)-胺基辛酸(8-(N-2-hydroxy-5-chloro-benzoyl)-amino-caprylic acid, 5-CNAC)、2-(N,N-二甲基胺基)-丙酸十二烷酯(dodecyl-2-N,N-dimethylamino propionate, DDAIP)、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(D-α-tocopheryl polyethylene glycol-1000 succinate, TPGS)及上述化合物之醫藥學上可接受的鹽等其中任一種或其組合。於一實施例中，可混合使用任何兩種或多種吸收增進劑，包括上述吸收增進劑。然而，本領域技術人員已知或理解的任何一種或多種組合之吸收增進劑皆可用於本文所述預定用途而不背離本發明的範圍和精神。P- 醣蛋白流出抑制劑
P-醣蛋白是一種流出轉運蛋白(efflux transporter)，可將藥物分子從細胞質運輸至腸腔以排出。這些轉運蛋白位於小腸上皮細胞內腔側。其限制某些口服藥物的生體可用率。於一或多個實施例中，P-醣蛋白流出抑制劑係選自由柚苷、胡椒鹼、香柑素、槲皮素、奎寧定、奎寧、利血平(reserpine)、利托那韋(ritonavir)、塔利基達(tariquidar)及維拉帕米(verapamil)所組成之群組。藥物組合物
本文中，術語「口服藥物組合物」係指包含用於口服給藥的PTH類似物的任何組合物，其劑型包括但不限於速效型(immediate release)、延遲釋放(delayed release)、延長釋放(extended release)及搏動式釋放(pulsatile release)。
於一或多個實施例中，藥物組合物所包含治療有效量之PTH類似物與該至少一降解抑制劑係以物理上分開的形式存在於該藥物組合物中。
於一或多個實施例中，藥物組合物包含治療有效量之腸溶衣形式PTH類似物以及腸溶衣形式之含金屬化合物與還原劑的組合。
口服藥物組合物可藉由任何習用技術製備，包括但不限於乾式造粒、濕式造粒、熔融造粒、直接壓錠、擠壓搓圓或乾壓錠衣。
於一實施例中，口服藥物劑型係選自錠劑(tablet)(著衣錠或無著衣錠)、膠囊(軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)膠囊或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP)膠囊)、雙膠囊(capsule-in-capsule)、錠片膠囊(tablet in capsule)、口含錠(lozenge)、片劑(troche)、軟膠囊(ovule)、溶液、乳劑、懸浮劑、糖漿、酏劑、可回溶粉末及顆粒、可分散粉末及顆粒、加藥口香糖(medicated gum)、咀嚼錠(chewable tablet)、發泡錠、多顆粒(multi-particulate)劑型等當中任一種或其組合。然而，本領域技術人員已知或理解的任何或組合口服藥物劑型皆可用於本文所述預定用途而不背離本發明的範圍和精神。
於一實施例中，該藥物組合物進一步包含任選的一種或多種醫藥學上可接受的賦形劑中任一種或其組合，例如但不限於載體、稀釋劑、填充劑、分解劑、潤滑劑、黏合劑、著色劑、色素、安定劑、防腐劑、抗氧化劑及/或溶解度增強劑。於一實施例中，該藥物組合物任選的進一步包含一種或多種醫藥學上可接受的添加劑，如維生素E、組胺酸、微晶纖維素(microcrystalline cellulose, MCC)、甘露醇、澱粉、山梨醇及/或乳糖。於一實施例中，可藉由本領域技術人員已知或理解的任何技術配製該藥物組合物，以用於本文所述預定用途，而不背離本發明的範圍和精神。
於一實施例中，該至少一溶解度增強劑係選自聚乙二醇(包括分子量介於約200至約5000 Da範圍內的聚乙二醇)、乙二醇、丙二醇、非離子界面活性劑、泰洛沙波(tyloxapol)、聚山梨醇酯80、聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯(macrogol-15-hydroxystearate)、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(dimyristoyl phosphatidylcholine)、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(dipalmitoyl phosphatidylcholine)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(distearoyl phosphatidylcholine)、環糊精、α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥乙基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、羥乙基-γ-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、二羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精、磺丁基醚-γ-環糊精、葡苷基-α-環糊精、葡苷基-β-環糊精、二葡苷基-β-環糊精、麥芽糖基-α-環糊精、麥芽糖基-β-環糊精、麥芽糖基-γ-環糊精、麥芽三糖基-β-環糊精、麥芽三糖基-γ-環糊精、二麥芽糖基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、羧烷基硫醚(carboxyalkyl thioether)、羥丙基甲基纖維素、羥丙織維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯啶酮、硫酸月桂酯鈉、磺琥珀酸鈉二辛酯等其中任一種或其組合。腸溶衣
本發明任何實施例的組合物可使用任何已知方法包覆腸溶衣。腸溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、藻酸鹽、卡波姆、羧甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、澱粉乙醇酸鹽(starch glycolate)、波拉奎林(polacrylin)、乙酸鄰苯二甲酸甲基纖維素(methyl cellulose acetate phthalate)、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose acetate phthalate)、乙酸對苯二甲酸纖維素(cellulose acetate terephthalate)、間苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate isophthalate)及乙酸偏苯三酸纖維素(cellulose acetate trimellitate)其中一種或多種。亦可使用由腸溶性聚合物製成的現成膠囊製備組合物，而該組合物也視為腸溶衣形式。實施例
製劑T1
製劑 T1 (MIRA 5 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 抗壞血酸鈉 30
2 硫酸釩 0.3
3 微晶纖維素(101) 12
4 甘露醇 5.2
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 50
製劑 T1 ( 聚醯胺 + 特立帕肽 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 特立帕肽 0.5
2 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 5
3 微晶纖維素(101) 17
4 甘露醇 5
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
  總和 30
製劑T2
製劑 T2 (MIRA 2 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 抗壞血酸鈉 30
2 氧化釩 0.3
3 微晶纖維素(101) 12
4 甘露醇 5.2
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 50
製劑 T2 ( 聚醯胺 + 特立帕肽 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 特立帕肽 0.5
2 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 5
3 微晶纖維素(101) 17
4 甘露醇 5
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 30
製劑T3
製劑 T3 (MIRA 5 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 抗壞血酸鈉 30
2 硫酸釩 0.3
3 微晶纖維素(101) 12
4 甘露醇 5.2
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 50
製劑 T3 ( 聚醯胺 + 特立帕肽 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 特立帕肽 0.5
2 柚苷 5
3 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 3
4 微晶纖維素(101) 14
5 甘露醇 5
6 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
7 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 30
製劑T4
製劑 T4 (MIRA 3 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 尿酸 3
2 釩酸鈉 0.3
3 微晶纖維素(101) 14
4 甘露醇 5.2
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 25
製劑 T4 ( 聚醯胺 + 特立帕肽 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 特立帕肽 0.5
2 胡椒鹼 3
3 泊洛沙姆(Pluronic® F-68) 5
4 微晶纖維素(101) 14
5 甘露醇 5
6 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
7 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 30
製劑T5
製劑 T5 (MIRA 5 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 抗壞血酸鈉 30
2 硫酸釩 0.3
3 微晶纖維素(101) 12
4 甘露醇 5.2
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 50
製劑 T5 ( 聚醯胺 + 特立帕肽 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 特立帕肽 0.5
2 胡椒鹼 3
3 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 5
4 微晶纖維素(101) 14
5 甘露醇 5
6 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
7 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 30
製劑T6
製劑 T6 (MIRA 4 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 抗壞血酸鈉 30
2 葡萄糖酸錳 0.3
3 微晶纖維素(101) 12
4 甘露醇 5.2
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 50
製劑 T6 ( 聚醯胺 + 特立帕肽 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 特立帕肽 0.25
2 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 5
3 微晶纖維素(101) 17
4 甘露醇 5.25
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
  總和 30
製劑T7
製劑 T7 (MIRA 5 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 抗壞血酸鈉 30
2 硫酸釩 0.3
3 還原型麩胱甘肽 12
4 吡啶甲酸鉻 0.3
5 微晶纖維素(101) 4.9
6 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
7 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
  總和 50
製劑 T7 ( 聚醯胺 + 特立帕肽 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 特立帕肽 0.5
2 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 5
3 微晶纖維素(101) 17
4 甘露醇 5
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 30
製劑T8
製劑 T8 (MIRA1 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 還原型麩胱甘肽 12
2 吡啶甲酸鉻 0.3
3 微晶纖維素(101) 10
4 甘露醇 5.2
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 30
製劑 T8 ( 聚醯胺 + 特立帕肽 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 特立帕肽 0.5
2 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 5
3 抗壞血酸鈉 30
4 氧化釩 0.3
5 微晶纖維素(101) 11.7
6 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
7 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 50
製劑T9
製劑 T9 (MIRA 5 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 抗壞血酸鈉 30
2 硫酸釩 0.3
3 微晶纖維素(101) 12
4 甘露醇 5.2
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 50
製劑 T9 ( 聚醯胺 + 特立帕肽 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 特立帕肽 0.5
2 聚乙二醇十六十八醇醚20 (Solutol HS 15) 5
3 微晶纖維素(101) 17
4 甘露醇 5
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
  總和 30
製劑T10
製劑 T10 (MIRA 5 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 抗壞血酸鈉 30
2 硫酸釩 0.3
3 微晶纖維素(101) 12
4 甘露醇 5.2
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
總和 50
製劑 T10 ( 聚醯胺 + 特立帕肽 膠囊 )
序號 材料 每一膠囊含量 (mg)
1 特立帕肽 0.5
2 維生素E (TPGS) 5
3 微晶纖維素(101) 17
4 甘露醇 5
5 交聯羧甲基纖維素鈉 2.5
6 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)(黏合劑) 足量
  總和 30
[製備方法]
造粒步驟 A.      製備黏合劑溶液：將75.0 mg之HPMC E5溶解在25.0 mL去離子水中，以製備0.3% W/V之HPMC E5溶液。 B.       製備粉末摻合物：精確稱量液態賦形劑以外的所有成分，並於塑膠袋中混合5.0分鐘。
C.添加黏合劑：將所稱量液態賦形劑與肽一同加入HPMC E5(0.3%)黏合劑溶液中。滴加所得混合物以進行濕式造粒。
D.乾燥顆粒：使顆粒在真空乾燥器中在二氧化矽床層上乾燥過夜。
E.篩分顆粒：使乾燥顆粒通過40目篩孔不鏽鋼網，收集在適宜的玻璃容器中並保存於室溫下。
[研究步驟]
A.將各特立帕肽製劑施用於S.D.大鼠之遠端小腸(迴腸)後，以ELISA套組定量大鼠血漿中的特立帕肽量。
B.以每一個體10mcg的劑量將參考製劑施用於尾巴(個體數n=3)。接著分別施用測試製劑於個體數N=3。
C.使用研缽和研杵研磨標有MIRA的膠囊1個，移至微量離心管中，混入2ml/kg的Tris緩衝液，並透過導管施用於一動物的迴腸。5分鐘後，使用研缽和研杵研磨標有聚醯胺的膠囊1個，移至微量離心管中，混入2ml/kg的Tris緩衝液，然後透過導管施用於同一動物的迴腸。
D.使用研缽和研杵研磨標有MIRA的膠囊1個(保存於冰盒上)，移至微量離心管中，混入2ml/kg的Tris緩衝液，並透過導管施用於一動物的迴腸。
E. 5分鐘後，使用研缽和研杵研磨1個活性醫藥成分加聚醯胺的膠囊(保存於冰盒上)，移至微量離心管中，混入2ml/kg的Tris緩衝液，然後透過導管施用於同一動物的迴腸。
F.       投藥期間，於投藥後0、5、10、15、20、30、60和120分鐘等時間點進行採血。使用玻璃毛細管穿刺眼窩靜脈竇進行採血，以預填充式Na-EDTA微量離心管收集約100 µl血液。在4°C下以5000 rpm將血液樣本離心5分鐘，以獲得血漿。將血漿樣本保存在-80°C直至進行分析。
[研究結果]
組別 Tmax ( 分鐘 ) Cmax (ng/mL) 相對 生體可用率 (%)
製劑I (特立帕肽) 15.00 4,494
製劑T1 35.00 2,853 2.36
製劑T2 15.00 2,752 1.05
製劑T3 15.00 2,184 1.59
製劑T4 5.00 968 0.22
製劑T5 13.33 2,612 1.08
製劑T6 15.00 3,335 3.53
製劑T7 6.67 2,299 0.97
製劑T8 16.67 2,817 3.64
製劑T9 31.67 3,278 3.18
製劑T10 13.33 2,868 2.39
製劑T11
序號 成分 工業級 / 商品名 mg/ 單位
內膠囊組成
1 乙酸特立帕肽 活性醫藥成分 4.08
2 聚乙二醇十六十八醇醚 20 (Macrogol 15 Hydroxystearate, Polyoxyl 15 Hydroxystearate) Kolliphor® HS 15 20.00
3 微晶纖維素 Avicel® PH-101 74.92
4 甘露醇 Pearlitol 160C 16.00
5 交聯羧甲基纖維素鈉 Ac-Di-Sol® SD-711 9.00
6 羥丙基甲基纖維素 PHARMACOAT 606 6.00
內膠囊 填充淨重 130.00
  硬明膠膠囊(尺寸3)    
外膠囊組成
7 抗壞血酸 - 100.00
8 硫酸釩 - 10.00
9 微晶纖維素 Avicel® PH-102 25.00
10 甘露醇 Pearlitol 160C 7.00
11 交聯羧甲基纖維素鈉 Ac-Di-Sol® SD-711 8.00
外膠囊填充淨重 150.00
[製程] I. 內膠囊 1.        精確稱量序號2至6所有非活性成分。 2.        透過40目篩網篩分微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基纖維素。 3.        製備造粒溶劑：於玻璃燒杯中稱量所需量的純水，然後在玻棒持續攪拌下將Kolliphor® HS 15溶解於其中，直至形成澄清溶液。 4.        將所製備的溶液滴加於步驟2的混合物中，以手動混合達到造粒終點。 5.        使用熱風烘箱於50℃乾燥所得的濕物料。 6.        透過40目篩網篩分經乾燥的顆粒。 7.        透過40目篩網篩分交聯羧甲基纖維素鈉，並在塑膠袋中以幾何混合法添加到步驟6中。 8.        稱量粒狀摻合物，以便在必要防備下與所需量的活性醫藥成分(特立帕肽)混合。以40目篩網將活性醫藥成分與基礎顆粒一起過篩。 9.        在塑膠袋中手動混合所獲摻合物，以確保內容物均勻，然後以40目篩網篩分。
10.在膠囊(尺寸3)填充目標重量130.0mg。
II.外膠囊
11.精確稱量表中所有成分(序號7至11)，以40目篩網篩分，然後在塑膠袋中混合。
12.將步驟10已填充的尺寸3膠囊裝入尺寸0之腸溶性膠囊中。
13.在步驟12之後，將步驟11中製備的摻合物裝入尺寸0腸溶性膠囊中，淨填充重量為150mg。
14.包裝：將膠囊包裝在高密度聚乙烯容器中，在封起容器前通入氮氣。
[溶解測試]
Figure 109107457-A0305-02-0047-1
製劑T12
Figure 109107457-A0305-02-0047-2
Figure 109107457-A0305-02-0048-3
[製程]
I.內膠囊
1.精確稱量序號2至6所有非活性成分。
2.透過40目篩網篩分微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基纖維素。
3.製備造粒溶劑：於玻璃燒杯中稱量所需量的純水，然後在玻棒持續攪拌下將Labrasol® ALF溶解於其中，直至形成澄清溶液。
4.將所製備的溶液滴加於步驟2的混合物中，以手動混合達造粒終點。
5.使用熱風烘箱於50℃乾燥所得的濕物料。
6.透過40目篩網篩分經乾燥的顆粒。
7.透過40目篩網篩分交聯羧甲基纖維素鈉，並在塑膠袋中以幾何混合法添加到步驟6。
8.稱量粒狀摻合物，以便在必要防備下與所需量的活性醫藥成分(特立帕肽)混合。以40目篩網將活性醫藥成分與基礎顆粒一起過篩。
9.在塑膠袋中手動混合所獲摻合物，以確保內容物均勻，然後以40目篩網篩分。
10.在膠囊(尺寸3)填充目標重量130.0mg。
II.外膠囊
11.精確稱量表中所有成分(序號7至11)，以40目篩網篩分，然後在塑膠袋中混合。
12.    將步驟10已填充的尺寸3膠囊裝入尺寸0之腸溶性膠囊中。 13.    在步驟12之後，將步驟11中製備的摻合物裝入尺寸0腸溶性膠囊中，淨填充重量為150 mg。 14.    包裝：將膠囊包裝在高密度聚乙烯容器中，在封起容器前通入氮氣。
[溶解測試]
溶解條件 溶解時間 釋放 (%)
酸階段：0.1N HCl，500 mL，75 rpm 2小時 0
緩衝階段：pH 6.8磷酸鹽緩衝液，500 mL，150 rpm 15分鐘 46
30分鐘 85
60分鐘 96
無。
圖1示出本發明實施例不同製劑中特立帕肽濃度(ng/ml)相對時間的變化曲線圖。
無。

Claims (10)

  1. 一種口服藥物組合物在製備藥物的用途，其中，該藥物係用於預防或治療副甲狀腺相關疾病或骨質疏鬆相關病症，其包括向有需要之患者施用包含治療有效量之選自特立帕肽或阿巴洛肽之副甲狀腺素(parathyroid hormone,PTH)類似物之口服藥物組合物，其中該組合物相較於皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率；其中該口服藥物組合物進一步包含至少一降解抑制劑，且該至少一降解抑制劑係包括至少一含金屬化合物及至少一還原劑的組合，其中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該至少一含金屬化合物係選自由硫酸釩、吡啶甲酸鉻及葡萄糖酸錳所組成之群組。
  3. 如請求項1所述之用途，其中該口服藥物組合物係以物理分離的形式包含該副甲狀腺素類似物與該至少一降解抑制劑。
  4. 如請求項1所述之用途，其中該口服藥物組合物係包含腸溶衣形式之該副甲狀腺素類似物。
  5. 如請求項1所述之用途，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一吸收增進劑。
  6. 一種口服藥物組合物，其包含治療有效量之選自特立帕肽或阿巴洛肽之副甲狀腺素類似物，其中該組合物在口服施用時相較於皮下投藥提供至少0.5%的相對生體可用率；其中該組合物進一步包含至少一降解抑制劑，且該至少一降解抑制劑係包括至少一含金屬化合物及至少一還原劑的組合，其 中該至少一含金屬化合物係選自由含釩化合物、含鉻化合物及含錳化合物所組成之群組。
  7. 如請求項6所述之口服藥物組合物，其中該至少一含金屬化合物係選自由硫酸釩、吡啶甲酸鉻及葡萄糖酸錳所組成之群組。
  8. 如請求項6所述之口服藥物組合物，其中該組合物係以物理分離的形式包含該副甲狀腺素類似物與該至少一降解抑制劑。
  9. 如請求項6所述之口服藥物組合物，其中該組合物係包含腸溶衣形式之該副甲狀腺素類似物。
  10. 如請求項6所述之口服藥物組合物，其中該口服藥物組合物進一步包含至少一吸收增進劑。
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