CN105163740A - 治疗和防治肠道损伤、紧密连接部功能障碍相关疾病的方法和组合物 - Google Patents
治疗和防治肠道损伤、紧密连接部功能障碍相关疾病的方法和组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105163740A CN105163740A CN201480009770.0A CN201480009770A CN105163740A CN 105163740 A CN105163740 A CN 105163740A CN 201480009770 A CN201480009770 A CN 201480009770A CN 105163740 A CN105163740 A CN 105163740A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glycerophosphate
- individuality
- compositions
- nsaid
- core
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 216
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 104
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 title claims abstract description 52
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 title abstract description 7
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 title abstract description 7
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 title description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 182
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 167
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 claims abstract description 138
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 claims abstract description 138
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 138
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 138
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 135
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 81
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 33
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003128 glycerophosphate group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 102
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 88
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 81
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 81
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 72
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 69
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 63
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 30
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 claims description 30
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims description 20
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009978 visual deterioration Effects 0.000 claims 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 abstract description 10
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 72
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 41
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 35
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 35
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 35
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 35
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 33
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 30
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 28
- 102100025805 Cadherin-1 Human genes 0.000 description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 22
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 22
- 101000984015 Homo sapiens Cadherin-1 Proteins 0.000 description 22
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 20
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 19
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 17
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 16
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 15
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 15
- 239000000306 component Substances 0.000 description 15
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 14
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 14
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 14
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 10
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 10
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 10
- -1 preferably Chemical compound 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000010408 film Substances 0.000 description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 238000012549 training Methods 0.000 description 6
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 5
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000004887 epithelial permeability Effects 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 5
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 235000001130 magnesium glycerophosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011742 magnesium glycerophosphate Substances 0.000 description 3
- BHJKUVVFSKEBEX-UHFFFAOYSA-L magnesium;2,3-dihydroxypropyl phosphate Chemical compound [Mg+2].OCC(O)COP([O-])([O-])=O BHJKUVVFSKEBEX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 229960002901 sodium glycerophosphate Drugs 0.000 description 3
- REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OCC(O)COP(O)([O-])=O REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 2
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 240000004859 Gamochaeta purpurea Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001264 anterior cruciate ligament Anatomy 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000000592 Artificial Cell Substances 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000975394 Evechinus chloroticus Species 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- 206010061223 Ligament injury Diseases 0.000 description 1
- 206010065433 Ligament rupture Diseases 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101001049056 Manduca sexta Fatty acid-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010065303 Medial Tibial Stress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 102000003940 Occludin Human genes 0.000 description 1
- 108090000304 Occludin Proteins 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 208000010332 Plantar Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038491 Renal papillary necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100034686 Tight junction protein ZO-1 Human genes 0.000 description 1
- 108050001370 Tight junction protein ZO-1 Proteins 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000450 basaloid squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004204 candelilla wax Substances 0.000 description 1
- 229940073532 candelilla wax Drugs 0.000 description 1
- 235000013868 candelilla wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004715 cellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LHRXTFDXJQAGAV-UHFFFAOYSA-L disodium 3-hydroxy-4-(naphthalen-1-yldiazenyl)naphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1c(cc2cc(ccc2c1N=Nc1cccc2ccccc12)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O LHRXTFDXJQAGAV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053650 focalin Drugs 0.000 description 1
- 201000004260 follicular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030878 follicular thyroid adenoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N hentriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021569 high protein beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 201000009863 inflammatory diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000005026 intestinal epithelial barrier Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 235000011496 sports drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000018889 transepithelial transport Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- KORBDTTXVKJAGP-UHFFFAOYSA-H tricalcium propane-1,2,3-triol diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.OCC(O)CO KORBDTTXVKJAGP-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
Abstract
描述了治疗和预防肠损伤的方法和组合物。具体描述了用于治疗和预防肠损伤的方法和甘油磷酸盐的缓释肠溶包衣组合物，所述肠损伤是例如运动诱发肠损伤、由摄入非固醇类抗炎药物(NSAID)诱发或加重的肠损伤、NSAID加剧的运动诱发肠损伤。经口或鼻向参与运动的个体，尤其是参与运动并为治疗或预防运动引起的肌肉骨骼痛而摄入NSAID的个体施用治疗有效量的甘油磷酸盐，尤其是甘油磷酸钙以减轻运动诱发肠损伤、尤其是NSAID加重的运动诱发肠损伤。还描述了增强有此需要的个体中紧密连接部完整性的方法。该方法包括向个体施用含有有效量的甘油磷酸盐，比如甘油磷酸钙的组合物。还描述了治疗或预防紧密连接部功能障碍相关疾病，比如炎症疾病或癌症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年2月20日提交的美国专利申请号为NO.61/766,976的优先权、2013年5月24日提交的美国专利申请号为NO.61/827,080的优先权，以及2013年10月30日提交的美国专利申请号为NO.61/897,672的优先权，它们的内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本发明涉及治疗和预防肠道损伤的方法和组合物。具体地，本发明提供利用甘油磷酸盐来减轻、缓解或预防个体肠道损伤(比如，锻炼引发的肠道损伤或摄入非类固醇抗炎药而引发或加重的肠道损伤)的方法。本发明也涉及调控紧密连接部、预防或治疗紧密连接部功能障碍(tightjunctiondysfunction)相关疾病的方法和组合物。
背景技术
人体以及动物体中的血流分配与氧气需求呈现某种功能关系，而它氧气需求又依赖于活动。也就是说，血流分配到不同的血管床，供应氧需求最高的器官。这一目的通过限制血管供应低氧需求的器官以及松弛供应高氧需求器官的血管来实现。
血流对血管壁有切应力的作用，从而刺激合成细胞保护剂(如一氧化氮和前列腺素)。中断或减少血流能够减少切应力，从而减少这些物质的合成，进而使得组织受到局部缺血的损害(例如，减少或限制血流引起的损害)。
内脏循环(splanchniccirculation)是指血液循环到胃肠道器官，包括胃、小肠、结肠、胰腺、肝脏和脾脏。内脏流(血液流向肠道)是高度可变的，并且当流向肠道的血流量减少时，肠道会在轻度到中度缺血损伤的条件下行使功能。
尤其是，剧烈运动期间的内脏流会被削减，因为血流流向了骨骼肌、心脏和皮肤。因此，在剧烈运动期间肠道常在轻度到中度缺血损伤的条件下行使功能。同时摄入布洛芬(一种非类固醇抗炎药或NSAID)后，这种损伤会进一步加剧(详见vanWijk等，Medicine&ScienceinSports&Exercise，44，2257-2262(2012)；在下文称为“vanWijk”)。
NSAIDS阻止介导疼痛和炎症的前列腺素的合成。然而，前列腺素也是细胞保护剂，对胃肠道的保护作用尤其明显。因此，长期服用NSAID对胃肠(GI)道带来负面效果，比如溃疡和肠道屏障功能受损，结果增加了肠黏膜通透性(E.Focalin,Ann.Clan.Lab.Sci.2,67-81(1998))。
运动员通常会寻找多种方式预防运动带来的身体疼痛，随后改善他们的身体活动能力。运动员通常在体育活动前、期间和/或之后服用NSAID以治疗已有的肌肉骨骼痛，或运动或体育活动预期带来或引发的肌肉骨骼痛。单独摄入NSAID就能够引起肠道损害。然而，当与锻炼相结合时，NSAID对肠道的损害，尤其是对肠道屏障功能的损伤以及对肠黏膜通透性的增加会大大增强。
肠道脂肪酸结合蛋白(I-FABP)是15kDa的蛋白，该蛋白在血浆中出现是肠上皮细胞(肠吸收性细胞)损伤的标记。近年来，vanWijk已经报道了当给正在进行中度运动的个体施用布洛芬时，布洛芬能够加重运动诱发的小肠损伤，尤其增加胃与十二指肠和小肠的通透性。该研究检测了在一给定的运动阶段(周期)之前、期间以及之后，I-FABP在外周血浆中的出现情况。相比于仅运动的个体检测的血浆I-FABP水平，当在运动前给个体施用400mg的布洛芬时，血浆I-FABP水平显著升高。通过测定通常透不过肠道屏障的不可代谢单糖或二糖的吸收量，评估得到个体的肠道通透性也显著增加的结论。总而言之，运动和布洛芬均可以增加肠道的通透性。二者结合的效应高于单个效应的总和，意味着二者通过不同的途径起作用，二者可能均集中在肠上皮细胞活性以及肠上皮细胞-肠上皮细胞的屏障作用。
NSAID通常被一般人群用于减轻微痛，以及减少发热和炎症。另外，尽管有风险，NSAID通常被运动员用于治疗已有的肌肉骨骼痛，以及预防任何潜在的运动伴随的或诱发的肌肉骨骼痛。对于一些特殊的运动，参与者的服用剂量据报道高达90％(T.Gorski等，Br.J.SportsMed.，45(2)，85-90(2011)；E.Taioli，Br.J.SportsMed.，41(7)，439-441(2007)；W.V.Thuyne，Clin.J.SportMed.，18(2)，143-147(2008))。
上皮或上皮细胞之间的空间要密合，使得从一层向另一层运输的分子不会经过这些空间扩散回来。紧密连接部在上皮和上皮细胞内形成了一屏障，以控制水和溶质经细胞旁路空间运动。紧密连接部还通过形成“篱笆”来阻止顶端膜的分子和侧膜的分子混合在一起，从而具有保持细胞极性的功能。在许多疾病中，比如癌症或炎症疾病，都出现了紧密连接部功能紊乱(见C.Forster；HistochemCellBiol.；130(1):55-70(2008年7月))。
据报道，鞘氨醇1-磷酸(S1P)是一种血清生物活性脂质，激活紧密连接部相关的紧密连接蛋白-1(ZQ-1)，进而在调控内皮细胞趋化性和屏障完整性方面起关键作用(见Lee等，JBiolChem.，29；281(39)：29190-200(2006年9月)；电子公布2006年8月6日)。
通常认为，NSAIDS很可能通过两种机制来减少肠上皮细胞紧密连接部的“紧密性”，从而导致增加了肠道的通透性。在美国，一些作为非处方药出售的NSAID有抑制氧化磷酸化作用的副作用。因此，NSAID干扰了细胞能量的产生。在这方面，它们可能会加剧在运动期间观察到的血流减少流向肠道的效应。减少的血流会降低可用的氧，而且NSAID会同时减弱细胞对可用氧的利用能力。
近来的证据表明，在培养的肠上皮细胞中，S1P不仅控制特定紧密连接蛋白的表达，还增加既有的紧密连接部的“紧密性”(Greenspon等，Dig.Dis.Sci.56,1342-1353(2011))。接触S1P后，S1P对接合点完整性的影响在短短30分钟内就能观察到。S1P由细胞鞘脂类(鞘氨醇)的磷酸化作用产生。它只有以磷酸化的形式(即S1P)才能启动重要的调控，即“信号传导”作用。然而，磷酸化状态的S1P通过不断接触去磷酸化的酶，而一直处于下调活性的状态。
本领域迫切需要一种治疗和预防肠道损伤(尤其是由摄入NSAID引起的或运动诱发的肠道损伤)的组合物和方法。更具体地，迫切需要一种治疗和预防运动诱发的肠道损伤的组合物和方法，用于经常在运动前、运动时、或运动后立即服用NSAID以减缓和/或预防运动相关僵硬或疼痛的人们。更优的是，该方法无毒、无害，并且没有严重的副作用。本领域还需要调控紧密连接部的新方法和组合物，以便预防或治疗与紧密连接部功能障碍相关的疾病。
发明概述
本发明提供一种治疗或预防肠道损伤或其症状(包括摄入非固醇类抗炎药(NSAID)诱发或加重的肠道损伤、运动诱发的肠道损伤，以及为治疗或预防运动相关的肌肉骨骼疼痛而摄入的NSAID加重的运动诱发肠道损伤)的方法和组合物，根据本发明的实施方式，给个体施用甘油磷酸盐，尤其施用甘油磷酸钙，是减缓、缓解、和/或预防个体肠道损伤或其症状的有效方法。
在一方面，本发明涉及一种治疗或预防个体肠道损伤或其症状的方法，所述方法包括向个体施用一组合物，所述组合物包括治疗有效量的甘油磷酸盐，从而治疗或预防肠道损伤或其症状。在一个实施方式中，肠道损伤或其症状由运动诱发，并且个体参与运动。较佳的，组合物经口腔或鼻腔给药。更佳地，组合物经口腔给药。
在另一方面，本发明涉及一种治疗或预防个体中由非类固醇抗炎药物(NSAID)而加重的肠道损伤或其症状，其中，个体服用NSAID，所述方法包括向个体施用一组合物，所述组合物包括治疗有效量的甘油磷酸盐，从而治疗或预防NSAID加重的肠道损伤或其症状。较佳的，组合物经口腔或鼻腔给药，更佳地，组合物经口腔给药。在一个实施方式中，肠道损伤或其症状由运动诱发，并且个体参与运动。
根据本发明的实施方式，与个体未服用甘油磷酸盐导致的肠道损伤和/或其症状相比，向个体施用治疗有效量的甘油磷酸盐，尤其是甘油磷酸钙，导致肠道损伤和/或其一种或多种症状，比如那些运动诱发的症状的减缓、缓解或预防。与个体未服用甘油磷酸盐导致的肠道损伤和/或其症状相比，甘油磷酸盐，优选甘油磷酸钙，在减缓、缓解或预防由摄入NSAID进一步加重的肠道损伤和/或其一种或多种症状方面同样有效，比如，那些运动诱发的症状。
本发明还涉及一种新的肠溶包衣组合物，所述组合物包括治疗有效量的甘油磷酸盐，以及治疗或预防个体肠道损伤，增加个体紧密连接部的完整性，以及治疗或预防个体紧密连接部功能障碍相关疾病的方法，包括向个体施用本发明所述的肠溶包衣组合物，比如递送位点特异性组合物。
在一方面，本发明提供了一种肠溶包衣组合物，包括治疗有效量的甘油磷酸盐。根据本发明的实施方式，肠溶包衣组合物包括：核心，包括治疗有效量的甘油磷酸盐；以及包被核心的肠溶包衣。
在一优选的实施方式中，肠溶包衣防止甘油磷酸盐从核心中释放出来，直到确认组合物至少进入个体小肠的空肠/回肠部分、以及大肠为止。
在另一方面，本发明还涉及一种增强个体紧密连接部完整性的方法，所述方法包括向个体施用一组合物，所述组合物包括有效量的甘油磷酸盐。
在另一方面，本发明还涉及一种治疗或预防个体紧密连接部功能障碍相关疾病的方法，所述方法包括向个体施用一组合物，所述组合物包括有效量的甘油磷酸盐。
附图简述
当与附图一起结合阅读时，本发明详述部分会更好理解。为了说明本发明，附图显示的是最佳实施方式。然而，应理解，本发明并不限于所示的实施方式。在附图中：
图1显示了在有和没有浓度增加的CGP存在下，基线甘露醇通量与时间的关系图；
图2显示了在有和没有浓度增加的CGP存在下，CGP对跨上皮电阻(TEER)的影响；
图3显示了CGP对Cacp-2细胞中鞘氨醇1-磷酸基线产量的影响；
图4显示了向Caco-2细胞施用甘油磷酸钙(CGP)4小时后，细胞内甘露醇渗透的增加量；
图5显示了缺氧时跨上皮甘露醇通量图；
图6显示了缺氧时的TEER图；
图7显示了CGP对细胞因子诱导的跨上皮甘露醇通量的影响；和
图8显示了细胞因子混合物((TNF-α)、(IFN-γ)和(IL-β))处理后，CGP对跨上皮电阻的影响。
发明详述
除非有其他定义，否则本文所用的所有技术性和科学性术语是本领域技术人员普遍理解的相同含义。所有本文引用的出版物和专利通过引用的方式并入本文。包括在本发明说明书中的文件、法案、材料、设备、文章等等的讨论均以提供本发明的背景为目的。就所披露的或请求保护的任何发明而言，此类讨论并非承认任何或全部的这些材料构成现有技术的一部分。
必须注意，如本文和附属的权利要求所用，单数形式的“一”、“某”、以及“该”包括复数引用，除非上下文另有明确的说明。
如本文所用，术语“甘油磷酸盐”指任何盐，包括甘油磷酸根基团和无毒阳离子。无毒阳离子的非限制性例子包括钙、钠、钾和镁。适用于本发明的甘油磷酸盐包括(但不限于)：甘油磷酸钙、甘油磷酸钠、甘油磷酸钾和甘油磷酸镁。较佳地，甘油磷酸盐为甘油磷酸钙。
如本文所用，术语“甘油磷酸钙”或“CGP”指具有分子式C3H7CaO6P和分子量为210.04的无水形式的化合物。“CGP”也可以以水合物形式存在，包括一水合物和二水合物的形式。“CGP”也称为1,2,3-丙三醇、单(二氢磷酸)钙盐(1:1)、甘油磷酸钙和CGP存在三种同分异构体，分别为β-甘油磷酸钙盐(HOCH2)2CHOPO3Ca)和D(+)-a-甘油磷酸钙盐(HOCH2CH(OH)CH2OPO3Ca)、L(-)-a-甘油磷酸钙盐(HOCH2CH(OH)CH2OPO3Ca)。任何一种同分异构体，或任何两种或更多种同分异构体的组合可在本发明中用作CGP。
CGP可以用本领域已知的方法合成。CGP还可以通过多种商业途径获得。商业上可获得的CGP的制备包括(但不限于)：从AkPharmaInc.公司购得(Pleasantville，NJ-08232)，从AsthaLaboratoriesPvt,Ltd购得(B-4,IndustrialEstate,Sanathnagar,Hyderabad-18,印度),SeppicInc.公司购得(30TwoBridgesRoad,Fairfield,NJ07004)，以及从世界各地的许多其他的制造商和分销商中购得。
如本文所述，术语“非类固醇抗炎药物”或“NSAID”指一类具有止痛(减轻疼痛)、退热(减轻发热)、和/或抗炎效果的化合物。NSAID的例子包括(但不限于)：布洛芬、阿司匹林、萘普生、非诺洛芬、酪洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、苏灵大、依托度酸、双氯芬酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈恶昔康、氯诺昔康、伊索昔康、以及其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“运动”指任何形式的体育活动。在一实施方式中，运动可以指旨在提高灵活性、或肌肉和关节的运动幅度的任何活动形式，比如拉伸。在另一实施方式中，运动可以指旨在增加心血管耐力的任何有氧运动形式，包括(但不限于)：骑自行车、游泳、划船、跑步、徒步旅行和网球。在另一实施方式中，运动可以指旨在增加短期肌肉力量的任何有氧运动形式，比如，各个年龄段和比赛水平的举重训练、间歇训练、网球训练、橄榄球训练、足球、短跑、或任何其他的身体要求的运动或活动。尽管本发明方法可以治疗现披露的任何运动形式造成的肠道损伤，然而与无氧运动形式相比，肠道损伤更有可能在有氧运动后出现，因为在有氧运动中，氧的需求量更大，因而有氧运动后，对治疗的需求更大。
如本文所用，术语“个体”指将要或已经施用本发明实施方式所述的组合物或化合物的任何动物，较佳地为哺乳动物，更佳地为人。哺乳动物的例子包括(但不限于)：牛、马(更佳地，为赛马)、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、猫、狗、兔、豚鼠、猴、人，等等，更佳地，为人。
如本文所用，术语“肠”指肠道，肠道包括小肠和大肠。小肠由十二指肠(即，胃近端最上面的部分)，空肠(即，中部或中段)，和回肠(即，大肠前的最后一段)组成。如本文所用，“十二指肠和空肠部分之间的连接部分”指十二指肠段和空肠段相接的小肠部分。如本文所用，“十二指肠和空肠部分之间的连接部分”指十二指肠段和空肠段相接的小肠部分。
相对肠细胞通透性的肠屏障取决于毗邻肠细胞之间形成的紧密连接部。紧密连接部由蛋白链组成(主要是闭合蛋白和紧密连接蛋白)，这些蛋白质围绕在肠腔附近的细胞周围。一个细胞的连接蛋白连接到邻近细胞的连接蛋白，在细胞之间形成致密结构，与榫槽接头将地板连接在一起的原理如出一辙。细胞之间紧密连接部的“紧密性”是许多蛋白链的直接功能体现，并且它们会受到细胞氧化状态以及细胞表面可溶性因子的影响。
物质通过跨细胞路径(穿越细胞)，或通过细胞旁路路径(细胞之间)穿过肠屏障。根据定义，在细胞之间穿梭的物质能够穿过紧密连接部。它们穿行的速度不仅取决于它们的分子量，还取决于紧密连接部的“紧密性”。
如本文所用，术语“肠损伤”指肠受损，尤其是肠细胞受损。肠细胞是小肠和大肠粘膜中的主要细胞，负责营养物质、电解质和水的最终消化和吸收。“肠损伤”也指肠细胞之间连接部分受损，即，肠上皮细胞-肠上皮细胞的紧密连接部受损，由此导致正常的肠屏障功能被破坏、减弱或恶化。如本文所用，术语“肠损害”的范围应进一步包括肠通透性增加，该通透性增加是由于肠上皮细胞-肠上皮细胞的紧密连接部遭到破坏，进而破坏了肠上皮屏障的完整性，因此导致一些原本不能透过肠屏障的物质能够扩散穿越肠屏障。如本文所用，“肠损伤”还指肠损伤的症状、以及症状的发作，包括(但不限于)：上腹部疼痛、肠胃气胀、消化不良以及嗳气。
如本文所用，术语“肠道通透性增加”和“肠通透性增加”指肠细胞之间紧密连接部的“紧密性”降低。
如本文所用，“治疗有效量”指能够有效减轻、缓解、降低肠损伤的程度，或预防肠损伤的甘油磷酸盐用量。“治疗有效量”同样也指能够有效减轻、缓解、降低肠损伤的程度，或预防任何肠损伤相关或表明肠损伤的症状的甘油磷酸盐用量。
如本文所用，术语“治疗的”、“治疗”、或“疗法”指向个体施用一定量的甘油磷酸盐，其能够有效减轻、缓解、或预防个体肠道损伤和/或与肠损伤相关的一种或多种症状。
如本文所用，术语“预防的”、“预防”、或“防治”指在肠损伤相关的症状发作之前，向个体施用治疗有效量的甘油磷酸盐，从而能一起阻止任何的肠损伤或其相关症状，或推迟其出现，或仍可能，但是程度有所减轻(与不服用甘油磷酸盐的个体相比)。
本发明的实施方式包括治疗或预防个体肠损伤的方法。由于在运动中，运动诱发血流从内脏循环(即，血液流向肠)改向以满足肌肉骨骼增加的氧需要量，从而导致肠通透性增加，因此运动本身也能够引起肠损伤。摄入NSAID可进一步加重或加剧运动引起的肠损伤。因此，本发明的实施方式还包括治疗或预防个体中运动诱发的肠损伤，治疗或预防由于个体摄入NSAID而加重的肠损伤，以及治疗或预防由于个体摄入NSAID而加重的运动诱发肠损伤。
如本文所用，术语“运动诱发的肠损伤”指运动引起的肠损伤、或肠损伤的各种症状，从而运动诱发的肠损伤或肠损伤的各种症状比没有运动所致的肠损伤或肠损伤的各种症状要严重得多。如本文所用，术语“NSAID加重的运动诱发的肠损伤”指摄入NSAID能够加重或加剧运动诱发的肠损伤或肠损伤的各种症状，从而运动诱发的肠损伤或肠损伤的各种症状比没有运动且摄入NSAID所诱发的肠损伤或肠损伤的各种症状要严重的多。
治疗或预防肠损伤或各种症状的方法
如本发明的实施方式所述，治疗或预防个体肠损伤或其症状的方法包括，向个体施用治疗有效量的甘油磷酸盐。在一实施方式中，治疗或预防的肠损伤或其症状是由运动诱发的。在另一实施方式中，治疗或预防的肠损伤或其症状是由运动诱发，并且由摄入NSAID进一步加重。
因此，如本发明的实施方式所述，要给予有效量甘油磷酸盐的个体可以是进行体育运动的人，从而要治疗或预防的肠损伤或其症状是由运动诱发的。要给予有效量甘油磷酸盐的个体还可以是服用NSAID的人，从而要治疗或预防的肠损伤或其症状是由NSAID诱发的。在本发明中，要给予有效量甘油磷酸盐的个体可以进一步是既进行体育运动，又服用NSAID的人，比如，为了减轻目前的或预期的与运动相关的肌肉骨骼痛。可通过摄入NSAID治疗的运动相关肌肉骨骼痛的非限制性例子包括关节炎，如膝关节炎或肘关节炎；关节损伤，如扭伤；肌腱炎；韧带拉伤或撕裂，如前十字韧带撕裂(ACL)；胫骨应力综合症(外胫夹)；足底筋膜炎；以及扭伤腿筋、四头肌、臀肌、肱二头肌、或肱三头肌(抽筋)。能够通过摄入NSAID治疗的运动相关肌肉骨骼痛还包括运动后的单纯肌肉和关节疼痛，没有特别的创伤经历或表征。就本发明的目的而言，不直接关注NSAID能够缓解体内任何部位的感知的或预期的疼痛的实际有效性，本发明关注的是运动者在运动或接近运动的时段服用NSAID会将肠细胞置于特定的危险中这一事实。
如本发明所述，摄入NSAID和从事体育锻炼不需要同时进行，然而，只有同时进行时，有效量的NSAID才会存在于马上要运动的或在运动初始阶段的个体体内，因而有可能在运动开始时加剧或加重运动自身诱发的任何肠损伤。例如，NSAID，如布洛芬可在运动(如跑步)前60分钟被服用。
在本发明的一个实施方式中，施用治疗有效量的甘油磷酸盐能够带来减轻、缓解、或预防一种或多种肠损伤症状方面的临床上可见的有益效果，从而使得，与个体没有接受治疗有效量的甘油磷酸盐时所述肠损伤所导致的症状相比，施用后的肠损伤症状是约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或更少。
在本发明的另一实施方式中，施用治疗有效量的甘油磷酸盐能够带来在减轻、缓解、或预防一种或多种由NSAID加重的肠损伤症状方面的临床上可见的有益效果，从而使得，与个体没有接受治疗有效量的甘油磷酸盐时，摄入NSAID导致的症状相比，施用后的肠损伤症状是约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或更少。
在本发明的另一实施方式中，施用治疗有效量的甘油磷酸盐能够带来在减轻、缓解、或预防一种或多种运动诱发的肠损伤症状方面的临床上可见的有益效果，从而使得，与个体没有接受治疗有效量的甘油磷酸盐时，仅仅由运动导致的症状相比，施用后的肠损伤症状是约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或更少。
在本发明的另一实施方式中，施用治疗有效量的甘油磷酸盐能够带来在减轻、缓解、或预防一种或多种由NSAID加重的，运动诱发的肠损伤症状方面的临床上可见的有益效果，从而使得，与个体没有接受治疗有效量的甘油磷酸盐时，运动并摄入NSAID导致的症状相比，施用后的肠损伤症状是约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或更少。
在本发明的另一实施方式中，临床上可见的有益效果可以是以下情况：与个体没有接受治疗有效量的甘油磷酸盐时所导致的症状相比，阻止了肠损伤、由NSAID加重的肠损伤、运动诱发的肠损伤或由NSAID加重的运动诱发的肠损伤、和/或其一种或多种症状的进一步恶化或发展，或随后其程度减轻。
在本发明的另一实施方式中，临床上可见的有益效果可以是以下情况：阻止肠损伤、由NSAID加重的肠损伤、运动诱发的肠损伤或由NSAID加重的运动诱发的肠损伤、和/或其一种或多种症状的出现，从而使得个体不经历在个体没有接受治疗有效量的甘油磷酸盐时所导致的任何肠损伤或其症状。
在一优选的实施方式中，施用于个体的甘油磷酸盐是甘油磷酸钙。
鉴于本发明公开的内容，用标准程序评估服用甘油磷酸盐对个体的效果，从而让技术人员确定个体服用的甘油磷酸盐的有效量。甘油磷酸盐在临床上的有益效果对于个体是能够明显观察到的。例如，与服用NSAID、且未服用甘油磷酸盐的个体所经历的消化不良、上腹部疼痛或肠胃气胀的程度相比，在运动前也服用NSAID的服用有效量甘油磷酸盐的个体随后在运动期间或运动后不会出现消化不良、上腹部疼痛、或肠胃气胀。可在个体中直接观察到的症状还包括便秘或腹泻或炎症症状，如关节疼痛、肌肉压痛等。评估的症状还可类似于剧烈运动后通常可以估计到的肌肉骨骼综合症，如肌肉或关节疼痛等。
还可以通过临床检验来确定甘油磷酸盐的临床上的有益效果，以评估甘油磷酸盐在维护肠屏障完整性中的效果，从而治疗或预防肠损伤。在这种情况下，可以客观评定临床上的有益效果，并且临床上的有益效果可以不需要从个体上直接观察到或能够从个体上很明显看到。例如，肠上皮细胞受损(比如可能由于可用的氧和/或氧的利用被破坏所致)从细胞中释放出肠脂肪酸结合蛋白(I-FABP)。I-FABP继而进入循环系统，其在血浆中能够被检测到。因此，血浆I-FABP是肠细胞损伤的标记物，并且I-FABP的水平能够很容易被检测到，比如，通过酶联免疫吸附分析(ELISA)来确定甘油磷酸盐对减轻肠损伤的效果。另一个评价肠损伤和甘油磷酸盐在预防或减轻肠损伤效果的临床实验的例子是多糖分析，如J.Chromatog.BAnalyt.Tech.Biomed.LifeSci.,879(26),2794-2801(2011)中所描述的，该文献通过引用的方式纳入本文。多糖分析通过测定非代谢单糖或二糖的摄入和尿排泄来测定肠细胞的通透性。这些糖通过细胞旁路路径(细胞之间)被吸收，然而此种情况仅仅当肠上皮细胞-肠上皮细胞连接部的紧密性被降低时才能够发生。
施用于个体以提供治疗有效量的甘油磷酸盐的甘油磷酸盐剂量不限于具体的数值。本领域的普通技术人员会认识到，观察到临床上有益效果所需的甘油磷酸盐的治疗有效量还依赖于额外的因素，比如需要治疗的个体的体重、年龄、性别等，以及他们肠道的初始健康状态中，本领域技术人员不难确定所需提供的治疗有效量的合适剂量。在确定根据本发明施用于个体的甘油磷酸盐给药方案和有效治疗量时需要考虑的额外因素包括(但不限于)：个体对NSAID的敏感性以及个体参与运动的强度和规律性。例如，为了治疗或预防个体中摄入NSAID而加重的，运动诱发的肠损伤，可给予个体CGP。相对于NSAID，CGP的剂量可涵盖很广的范围，较佳地，CGP与NSAID以摩尔比为0.1:1-10:1给予。作为一个说明性的例子，如果使用的NSAID为布洛芬，考虑到CGP与NSAID有近乎相同的分子量(MWCGP＝210.04；MW布洛芬＝206.29g/mol)，那么典型的剂量比为CGP与布洛芬的重量比为1:1。在这种情况下，对于200mg剂量的布洛芬可以给予200mg的CGP。同样地，对于400mg剂量的布洛芬可以给予400mg的CGP，等等。如果阿司匹林(MW＝189g/mol)作为NSAID施用，当阿司匹林的施用剂量为650mg时，相应的CGP的剂量可以是800mg。对于其他的NSAID，CGP的剂量同样地与推荐的或典型的NSAID剂量相匹配。在不存在NSAID的情况下，向个体施用CGP或其他甘油磷酸盐，以治疗或预防运动诱发的肠损伤，CGP或其他甘油磷酸盐的剂量可以与个体摄入NSAID时的剂量相同。
甘油磷酸盐和NSAID可以在单一的组合物中给予，比如组合片剂或胶囊，或它们可以在不同的组合物中给予，比如两个单独的药片或胶囊。在任何一种情况下，甘油磷酸盐和NSAID均不需要一起摄入，然而必须同时摄入，从而使得甘油磷酸盐和NSAID都能够彼此同时接触脆弱的肠细胞。
根据本发明的一个实施方式，治疗有效量的甘油磷酸盐以固体或液体的形式，例如粉末或液体混合物的形式口服施用于个体。当以固体的形式口服给药时，甘油磷酸盐可以，例如，以粉末、药片、胶囊、囊片、囊形片、或液体胶囊的形式给药。当以液体的形式口服给药时，甘油磷酸盐可以，例如，以乳剂、溶液、悬浮液、糖浆、酏剂的形式给药。
根据本发明的另一个实施方式，治疗有效量的甘油磷酸盐作为固体粉末或液体混合物以喷鼻剂/吸入混合物经鼻腔施用于个体。当作为喷鼻剂/吸入混合物经鼻腔给药时，甘油磷酸盐可以是颗粒、或作为溶解/悬浮在水载体溶液/悬浮液中的液体乳液、溶液糖浆、或酏剂的形式。在本实施方式中，不需要缓释。
在一优选的实施方式中，甘油磷酸盐可以口服。虽然口服是较佳方式，因为鼻腔给药不是到达肠道的直接途径，但由于鼻膜的实质性吸收水平，一些鼻腔给药的产品很容易经由向下通过食道的后区上呼吸道引流(rearareaupperrespiratorydrainage)而被吞咽，藉此直接进入肠道，尽管经由该途径对于通过胃肠道行进的部分而言没有缓释作用。
根据本发明的另一实施方式，甘油磷酸盐可以结合体育定向(sports-directed)食品或饮料口服施用于个体。如本文所用，术语“体育定向食品或饮料”指任何在市场上明确标示卖给运动员的饮料或食品，其能够提高运动员的表现能力，或从运动、训练、或任何与运动或田径表演相关的活动中恢复。体育定向食品或饮料的非限制性例子包括能量条、蛋白粉、高蛋白饮品、和运动饮料，尤其是那些出于运动后辅助水化功能或替换电解质而设计的食品或饮料。甘油磷酸盐可以溶解、或悬浮在体育指导型饮料中，在个体摄入体育指导型饮料后，以口服的形式将甘油磷酸盐施用于个体。甘油磷酸盐还可以与体育定向食品联用，从而在个体摄入体育定向食品后，以口服的形式将甘油磷酸盐施用于个体。例如，CGP粉末可以与蛋白粉混合，或分解或悬浮在能量棒(proteinbar)中。
在本发明中，可采用本领域技术人员已知的方法配制含有治疗有效量的甘油磷酸盐的组合物以便用于本发明。为了制备施用于个体的组合物，根据传统的药剂配方技术将甘油磷酸盐与药学上可接受的载体混合。以组合物的总重计，用于本发明的组合物可以包括治疗有效量的甘油磷酸盐，其含有约10-90％的甘油磷酸盐，较佳地，50-90％，更佳地，75-90％。尽管组合物的活性部分较佳地含有100％的甘油磷酸盐，然而甘油磷酸盐在全部配制化合物中的比例与相关的保护性包衣的重量呈函数关系，以确保活性盐能够到达小肠和大肠的合适部位。甘油磷酸盐的重量取决于甘油磷酸盐的具体阳离子。较佳地，其核心占组合物的至少95％，余量为保护性包衣。然而，这些百分比不是限制性的，并且可以用常规实验予以确定。
药学上可接受的载体可以包括一种或多种赋形剂，如粘结剂、悬浮剂、乳化剂、润湿剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料、以及涂层。载体可以采取各种形式，取决于给药的制剂形式。对于液体口服制剂，例如，悬浮剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、酒精、调味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂，例如，粉末、胶囊、囊片、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。对于喷鼻剂/吸入混合物，水溶液/悬浮液可以包括水、乙二醇、油、软化剂、稳定剂、润湿剂、防腐剂、芳香剂、调味剂等作为合适的载体和添加剂。
水中CGP的溶解度大约为1g/100mL。因此，为口服给药，可以制备CGP的溶液/悬浮液，如本发明所述，例如，在水中溶解/分解和悬浮CGP的粉末或片剂。如果悬浮液可以接受，则可以使用大于1％的CPG，并且使用任意量的常用、已知的稳定剂使之保持悬浮状态，所述稳定剂包括(但不限于)：琼脂、羧甲基纤维素钠、瓜儿胶等。在一具体的实施方式中，CGP粉末或片剂可以溶解在体育定向饮料中，或崩解、悬浮或混合在体育定向食物中。在本发明中，CGP还可以制备成缓释的形式，以适合使用几个小时。本领域技术人员知晓制备缓释剂的方法。喷鼻剂的典型施用方法如下：根据个体摄入的NSAID量，按需要，每天每个鼻孔喷雾1-2次，每天不止一次。包含其他甘油磷酸盐，例如甘油磷酸钠、甘油磷酸镁或甘油磷酸钾的组合物可以类似于CGP组合物制备。
根据本发明的实施方式，可以在任何时间点向个体施用甘油磷酸盐，以治疗或预防肠损伤。例如，甘油磷酸盐可以一天施用1次或2次，以治疗或预防肠损伤，或根据需要，可以更频繁的施用，没有不良影响。
根据本发明的实施方式，可以在任何时间点向个体施用甘油磷酸盐，以治疗或预防由NSAID加重的肠损伤，前提是，甘油磷酸盐的治疗效果与NSAID的给药及其在加重肠损伤方面的作用重叠，由此可以观察到在临床上的有益效果。甘油磷酸盐可以，例如与NSAID同时给药，在摄入NSAID之前立即给药，或在摄入NSAID后立即给药。
根据本发明的实施方式，可以在任何时间点向个体施用甘油磷酸盐，以治疗或预防运动诱发的肠损伤，前提是，甘油磷酸盐的治疗效果与运动诱导的肠损伤发作或持续期重叠，由此可以观察到临床上的有益效果。较佳地，甘油磷酸盐在运动开始前、运动期间、或运动后立即给药。
根据本发明的实施方式，可以在任何时间点向个体施用甘油磷酸盐，以治疗或预防由NSAID加重的运动诱发的肠损伤，前提是，甘油磷酸盐的治疗效果与NSAID的给药及其在加重肠损伤方面的作用重叠，由此可以观察到临床上的有益效果。甘油磷酸盐可以在，例如摄入NSAID后但运动开始前给药，或甘油磷酸盐可以在摄入NSAID后、运动期间给药。甘油磷酸盐可以在摄入NSAID和运动之前给药。甘油磷酸盐还可以在摄入NSAID之后、运动结束后给药，或在运动初始前，与NSAID一起给药。
由于甘油磷酸盐，尤其是CGP无毒、无害，没有已知的副作用，甘油磷酸盐给药的次数可以不受限制。因此，甘油磷酸盐还可以一天给药数次，比如，一天给药一次、两次或三次、或更多次。例如，当治疗或预防运动诱发的肠损伤时，甘油磷酸盐(如CGP)可以给药数次，比方说在运动前或运动后，或运动前、运动期间、和运动后予以给药。如果是为了预防由NSAID加重的肠损伤，甘油磷酸盐可以在每次NSAID摄入后给药。如果是为了预防任何预期的由NSAID造成加重的运动诱发的肠损伤及其相关症状，甘油磷酸盐宜在摄入NSAID之前、或与NSAID同时给药。上述情况应是非限制性例子，并且应理解，本领域的普通技术人员会认识到，当施用CGP或其他甘油磷酸盐时，尤其是相对于摄入NSAIDCGP或其他甘油磷酸盐，更尤其是相对于摄入NSAID和参与运动施用CGP或其他甘油磷酸盐时，会产生本发明所述的临床上的有益效果。
本发明所使用的，含有治疗有效量的甘油磷酸盐的组合物，可以任选的包括额外的治疗性添加剂，所述治疗性添加剂包括NSAID，具体如上所述。因此，在本发明的一优选实施方式中，甘油磷酸盐和NSAID可以作为同一组分的一部分，同时施用于个体。较佳地，甘油磷酸盐是CGP。本发明所使用的CGP和NSAID组合组合物优选含有一定量的CGP，其重量是CGP和NSAID的混合物中NSAID重量的大概10％-1000％，较佳地，30-70％，更佳地，40-60％，最佳地，为组合物中NSAID重量的50％。当与NSAID同时施用时，并且不是含NSAID的共同组合物的一部分时，CGP与NSAID的重量比宜为1:1。在一个优选的实施方式中，NSAID为布洛芬。作为示范性而非限制性例子，含有CGP和布洛芬的组合物可以在运动(如跑步)前60分钟施用于个体，以治疗和/或预防本发明所述的运动诱发的肠损伤。
为了减轻运动相关的肌肉骨骼痛，而长期在运动前、运动期间、或运动后立即摄入NSAID的个体可以是经历严格训练的运动员，其几乎每天都需要强化训练。对于这类个体，需要甘油磷酸盐的缓释剂型来治疗或预防由NSAID加重的运动诱发的肠损伤。使用甘油磷酸盐的缓释剂型可以限制甘油磷酸盐的施用次数，还不影响治疗效果。然而，如上所述，甘油磷酸盐，尤其是CGP是无毒、无害，且没有已知的副作用的，因此，开出甘油磷酸盐缓释剂型处方的个体可以任选增补标准甘油磷酸盐配方的给药方案，以便最大程度提高治疗效果。较佳地，本发明所使用的延长释放或缓释制剂含有CGP。
增强紧密连接部完整性和治疗或预防紧密连接部功能障碍相关疾病的方
法
本发明意外地发现，甘油磷酸盐，如甘油磷酸钙(CGP)，增强了紧密连接部的完整性，并且降低了跨膜通透性。
相应的，本发明的一方面涉及一种增强有此需要的个体中紧密连接部完整性的方法，所述方法包括：向个体施用一组合物，所述组合物含有有效量的甘油磷酸盐，如甘油磷酸钙(CGP)。甘油磷酸盐有效量的确定、施用效果、施用方法、以及组合物中的组分已经在之前的治疗肠损伤或其症状的方法部分有过相应描述。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防有此需要的个体中紧密连接部功能障碍相关疾病的方法。所述方法包括：向个体施用一组合物，所述组合物含有有效量的甘油磷酸盐，如甘油磷酸钙(CGP)。甘油磷酸盐有效量的确定、施用效果、施用方法、以及组合物中的组分已经在之前的治疗肠损伤或其症状的方法部分有过相应描述。
任何与紧密连接部功能障碍相关的疾病可以用本发明的方法予以预防或治疗。
在本发明的一个实施方式中，与紧密连接部功能障碍相关的疾病是癌症、如乳腺癌(例如，浸润性导管癌)；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；甲状腺癌、滤泡性腺瘤；胃食管反流疾病(例如，巴雷特食管症(不典型增生))；肺癌(例如，基底样鳞状细胞癌)等。(见C.Foster,HistochemCellBiol.；130(1):55-70(2008年7月)，其内容通过引用的方式全文并入本文)。
在本发明的另一实施方式中，与紧密连接部功能障碍相关的疾病是炎症疾病，包括(但不限于)：炎性肠病(IBD)，如胶原性结肠炎克罗恩病；炎性腹泻和克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化；遗传性疾病，如遗传性耳聋、家族性低镁症、神经炎症(见Grin’Kina等，PloSONE7(5)：e36475.doi:10.1371/journal.pone.0036475(2012)，其内容通过引用的方式全文并入本文)，囊性纤维化；视力丧失，如糖尿布眼部疾病：糖尿病视网膜病变；病毒感染，如反转录病毒感染(脑积水、脑炎)；细菌毒素，如产气荚膜梭菌肠毒素；肺组织完整性疾病；淋巴细胞运输中的疾病(见Mandala等,Science296,346(2002),其内容通过引用的方式全文并入本文)，或其他免疫疾病(见Rosen等,NatureReviewsImmunology5,560-570(2005年7月)，其内容通过引用的方式全文并入本文)，等。在一优选的实施方式中，本发明涉及一种预防或治疗有此需要的个体中炎性肠病(IBD)的方法，所述方法包括：向个体施用一组合物，所述组合物含有有效量的甘油磷酸盐，如甘油磷酸钙(CGP)。更佳地，IBD是胶原性结肠炎克罗恩病或克罗恩病，其主要症状为腹泻，主因为上皮屏障功能性障碍，由此导致溶质损失不断增加的“漏通量腹泻”。
尽管不希望束缚于理论，然而通常认为，甘油磷酸盐，如甘油磷酸钙(CGP)提高了鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的浓度和/或其在上皮或内皮细胞中的活性，由此降低跨上皮通透性。不希望束缚于理论，还据信，甘油磷酸盐至少部分通过抑制磷酸酶的作用而发挥作用，包括使得S1P去磷酸化的那些酶，从而导致甘油磷酸盐介导的S1P形成和长久性，并且增加NSAID和运动诱发的局部缺血攻击的肠道中的可用S1P，从而维持连接部完整性。
肠溶包衣组合物
本发明还提供了一种肠溶包衣组合物，所述组合物包括治疗有效量的甘油磷酸盐。根据本发明的实施方式，本发明所述的肠溶包衣组合物是缓释制剂，可以用于治疗肠损伤、由NSAID加重的肠损伤、运动诱发的肠损伤、以及NSAID进一步加重的运动诱发的肠损伤。因此，本发明的实施方式还包括治疗或预防个体中肠损伤或其症状的方法，所述方法包括向个体施用本发明所述的肠溶包衣组合物。本发明的实施方式还包括增强个体中紧密连接部完整性的方法，以及治疗或预防个体中与紧密连接部功能障碍相关疾病的方法，所述方法包括向个体施用本发明所述的肠溶包衣组合物。
根据本发明的实施方式，肠溶包衣组合物包括：(i)核心，所述核心包括治疗有效量的甘油磷酸盐；和(ii)围绕在核心周围的肠溶包衣。在一个优选的实施方式中，甘油磷酸盐为甘油磷酸钙。
如本文所用，术语“肠溶包衣组合物”指这样一种组合物，在该组合物核心的外面，围绕或包围着一层肠溶包衣，其中，所述核心包括治疗或药理活性化合物。如本文所用，术语“核心”指肠溶包衣组合物的组分，其含有治疗活性成分。本发明所述的肠溶包衣组合物中的核心最好制备成口服给药的固体剂型，比如，粉剂、片剂、胶囊、囊片、囊形片、液体凝胶、或颗粒剂等。由于本发明所述的组合物的核心为肠溶包衣所包围或包被，该核心为组合物的内层或组合物的一部分。
如本文所用，术语“肠溶包衣”指围绕或包被在组合物核心周围的一层，并且是组合物的最外层结构。较佳地，肠溶包衣完全包围或包被核心，由此使得向个体给药后，核心不会暴露于体液(如唾液、胃肠道液)中，直到肠溶包衣溶解或崩解为止。肠溶包衣防止组合物核心中的治疗或药学上的活性成分在肠溶衣分解、溶解或崩解之前释放出来，而是使得治疗活性成分在肠溶包衣溶解或分解、或开始溶解或分解时从核心中释放出来。较佳地，肠溶包衣没有分解、溶解或崩解，因此，来自核心的治疗活性成分直到组合物进入肠内才释放出来，更佳地，来自核心的治疗活性成分直到组合物进入个体小肠的空肠或回肠，以及实质性到达大肠时才会定量的释放出来。在一具体的实施方式中，肠溶包衣使得一旦组合物到达小肠的十二指肠和空肠的交界处，即释放来自核心的治疗活性成分，由此使得治疗活性成分在空肠部分开始释放，并且直到组合物到达远端小肠(回肠)以及大肠中才有效的释放。
本发明所述的肠溶包衣组合物的肠溶包衣可以用于控制组合物核心中甘油磷酸盐在胃肠道中释放的位置，由此甘油磷酸盐是位点特异性的递送。如本文所用，术语“位点特异性的递送”指组合物核心中的治疗活性成分在所需的递送位点释放。根据本发明的实施方式，肠溶包衣组合物位点特异性地将甘油磷酸盐递送到肠中，较佳地，递送到小肠或大肠，更佳地，递送到小肠，最佳地，递送到小肠的十二指肠和空肠部分的交界处。因此，肠溶包衣使得组合物通过个体的胃转移，却不释放甘油磷酸盐，并且只有在组合物进入肠道时，肠溶包衣才开始分解或溶解，甘油磷酸盐才会被释放出来。
在一优选的实施方式中，一旦本发明所述的肠溶包衣组合物的肠溶包衣分解或溶解，实质上所有的甘油磷酸盐几乎同时从组合物的核心中释放出来。在一更为优选的实施方式中，在组合物到达个体的小肠时，实质上所有的甘油磷酸盐会从组合物的核心中释放出来。
在一个实施方式中，本发明所述的肠溶包衣组合物能够位点特异性地将甘油磷酸盐递送给小肠。当位点特异性地递送给小肠时，所述递送可以是递送到小肠的十二指肠、空肠、或回肠部分。在另一实施方式中，可以位点特异性地递送给大肠。较佳地，本发明所述的肠溶包衣组合物能够位点特异性地将甘油磷酸盐递送给十二指肠和空肠的交界处，由此使得，直到组合物到达至少空肠，才会开始甘油磷酸盐的最大释放，最大的可能是，它不会像营养物质一样吸收入体内，而是进入小肠的回肠和大肠后继续前行，对这些部位进行冲洗。
根据本发明的实施方式，肠溶包衣由聚合材料组成。较佳地，聚合材料对pH敏感，由此使得聚合材料在高酸的pH条件下依然保持完整或结构稳定，但在弱酸pH条件下则会崩解、溶解或分解。本发明所使用的对pH敏感的合适聚合物为在胃的低pH环境(即，pH大概为3)中依然能具有完整性和稳定性，而在肠道的常见pH环境下(即，大概pH为5-7)会分解或溶解。
根据本发明的实施方式，聚合材料可以是合成材料，如丙烯酸或马来酸基聚合物和聚乙烯衍生物，或有机材料，如纤维素基聚合物。较佳地，聚合材料对pH敏感。本发明所用的对pH敏感的丙烯酸聚合物的例子包括(但不限于)：甲基丙烯酸的聚合物(均聚物或共聚物)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯等，如，(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯)共聚物，(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物可以通过商业途径获得，其商标名为L-30-D55，可获自EvonikIndustries。本发明所用的对pH敏感的纤维素聚合物的例子包括(但不限于)：羧丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸(HPMCAS)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、醋酸琥珀酸纤维素(CAS)和醋酸纤维素偏苯三酸(CAT)。本发明所用的其他商业上可获得的聚合物和肠溶包衣系统包括II和肠溶包衣，均获自Colorcon公司。
根据本发明的实施方式，基于本发明，肠溶包衣可以包括任何聚合物材料、或其组合。聚合物材料可以占(相对于肠溶包衣总重)大概5-90重量％，比如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或90％。
根据本发明的实施方式，肠溶包衣能够稳定存在于胃的酸性环境中(该环境的pH约为3)，却在pH约为5或更高的弱酸环境中溶解或分解，(比如肠道中的pH环境)溶解或分解。例如，肠溶包衣可以在pH为约1、1.5、2、2.5、3、3.5或4、4.5、或5下稳定存在，却在pH约为5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5或9下溶解或分解。
本发明所述的肠溶包衣还可以进一步包括添加剂，以改善肠溶包衣的性质，比如塑化剂、润滑剂、染料、着色剂、消泡剂、乳化剂、表面活性剂等。例如，塑化剂可以增加肠溶包衣的挠性和弹性，降低肠溶包衣的脆性。塑化剂可以是亲水性增塑剂，可以是疏水性增塑剂。用在本发明肠溶包衣上的增塑剂的例子包括(但不限于)：邻苯二甲酸衍生物、邻苯二甲酸正丁酯、丙二醇、三醋精、硅油、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、和聚乙二醇等。用于肠溶包衣的润滑剂的例子包括硬脂酸镁、云母等。
在一个优选的实施方式中，肠溶包衣进一步包括塑化剂。塑化剂可以占相对肠溶包衣总重量的5-60重量％，比如，大概10％、20％、30％、40％、50％或60％。
肠道内的pH逐步升高，从小肠上端(如十二指肠)的pH约为5升至小肠末端(如回肠)和大肠的pH约为7.0-8.0。本发明所述的肠溶包衣组合物应配制成：肠溶包衣在组合物通过胃、以及至少到达小肠上端后才会溶解并释放甘油磷酸盐。因此，肠溶包衣可以在十二指肠的pH范围内开始溶解，并且在小肠的pH范围内继续溶解。肠溶包衣还可以在组合物进入小肠的末端(即回肠)或大肠时才开始溶解。
较佳地，在组合物至少进入个体的小肠或大肠时，本发明所述的肠溶包衣组合物才允许甘油磷酸盐从核心中定量释放出来。更佳地，在组合物至少进入小肠的空肠部分时，本发明所述的肠溶包衣组合物才允许甘油磷酸盐从核心中定量释放出来。
甘油磷酸盐从本发明所述的肠溶包衣组合物中释放出来的位置，可以通过改变参数的方法予以调整，所述参数包括肠溶包衣的厚度、肠溶包衣的聚合物的种类、肠溶包衣的pH敏感性、添加的添加剂等。较佳地，肠溶包衣基本上在穿越肠道期间溶解，这使得甘油磷酸盐在肠道中(较佳地，在空肠或回肠)能够最大化的释放。
在一个实施方式中，肠溶包衣在pH约为5.5下溶解，并且会位点特异性地将甘油磷酸盐输送给小肠的十二指肠部分。在另一实施方式中，肠溶包衣在pH约为5.5-7.0下溶解，并且会位点特异性地将甘油磷酸盐输送给肠的空肠或回肠部分。在另一实施方式中，肠溶包衣在pH约为7.0下溶解，并且会位点特异性地将甘油磷酸盐输送给大肠。较佳地，肠溶包衣在pH约为5.5－7.0下溶解。
根据本发明的实施方式，相对于核心，肠溶包衣的重量比约为5-60％，较佳地，5-30％，比如，10％、25％、20％或25％(例如，相对于核心的总重，肠溶包衣为5重量％)。然而，本领域的普通技术人员应认识到，肠溶包衣的重量比，以及组合物本身的重量比可以根据甘油磷酸盐释放的位置予以调整。例如，相对核心的约为5-30％的重量比适合于进入小肠的十二指肠和空肠部分，但是，进入小肠回肠或大肠的重量比可以高于30％。
根据本发明的实施方式，肠溶包衣的厚度和/或工艺参数(如层数、聚合物的类型等)能够影响肠溶包衣的溶解速度，并且因此影响甘油磷酸盐从核心释放的位置(即，位点特异性释放)。如本文所用，术语“薄”和“厚”不仅包括涂层的厚度，还包括工艺参数(sophistication)。例如，薄的肠溶包衣会比厚的肠溶包衣溶解或分解得更快，并且从含有薄的肠溶包衣的组合物中释放出来的甘油磷酸盐能够在更接近胃的肠道的位置发挥作用，比如十二指肠，而从含有厚的肠溶包衣的组合物中释放出来的甘油磷酸盐在胃的更末端的位置发挥作用，如空肠、回肠或大肠。
通过调整肠溶包衣的层数，从而控制本发明所述肠溶组合物的肠溶包衣的厚度。在一个实施方式中，肠溶包衣组合物包括一层肠溶包衣。在另一实施方式中，肠溶包衣组合物包括一层以上的肠溶包衣，比如，1、2、3、4或5、或更多层肠溶包衣。例如，增加肠溶包衣的层数能够被用于制备位点特异性输送至小肠末端(比如回肠或大肠)的肠溶包衣组合物。
本发明实施例所述的肠溶包衣组合物可以进一步包括内层，其位于肠溶包衣和核心之间。如本文所用，术语“内层”指薄膜或涂层，其在含有治疗活性成分核心和围绕核心的肠溶包衣之间作为物理屏障，从而防止肠溶包衣与核心接触。内层在肠溶包衣之前先覆盖在核心上。内层的功能包括：保护核心组分，由此使得核心组分和肠溶包衣组分之间没有不良反应。例如，肠溶层可以是酸性的，并且直接与核心接触，然而酸性的肠溶层导致治疗活性组分不稳定或分解，产生杂质等。内层还具有在核心上提供一层平滑基底的作用，以便进一步施涂肠溶涂层。适用于内层的材料的例子包括(但不限于)：纤维素聚合物，如甲基纤维素、乙基纤维素等；丙烯酸，如甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯等的均聚物或共聚物；以及乙烯基聚合物，如聚乙烯醇等。内层还可以进一步包括添加剂，如增塑剂、润滑剂、染料、着色剂、消泡剂、乳化剂、表面活性剂等。
本发明所述的肠溶包衣组合物可配制成口服给药。根据本发明的实施方式，肠溶包衣组合物的核心较佳地为固体，比如，片剂、胶囊、丸剂、液体凝胶、颗粒剂、粉剂等。较佳地，核心为片剂的形式。为了制备肠溶包衣组合物的核心部分，用常规的药剂混合技术将甘油磷酸盐与药学上可接受的载体进行混合。
基于本发明的公开内容，核心可以包括任何药学上可接受的载体。例如，药学上可接受的载体可以包括一种或多种赋形剂，比如，粘结剂、悬浮剂、乳化剂、润湿剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料以及涂层。具体地，对于配制成固体(例如，片剂、胶囊等)核心的合适载体和添加剂，包括淀粉、糖、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。
本发明所用的肠溶包衣组合物的核心可以包括治疗有效量的甘油磷酸盐，其为核心总重的10-100％，较佳地，50-100％，更佳地，75-99.9％。甘油磷酸盐的量取决于甘油磷酸盐的特定阳离子。例如，如果使用甘油磷酸钙，核心最好含有以核心的总重计大概99.625％的甘油磷酸钙，以及0.375％重量的载体，并且较佳地，仅含有以核心的总重计0.375％重量的硬脂酸镁且无其他载体。
根据本发明的实施方式，肠溶包衣组合物的核心可以进一步包括NSAID。核心可以包括甘油磷酸盐，其重量是在甘油磷酸盐和NSAID的混合物中NSAID重量的约10-1000％，较佳地，30-70％，更佳地，40-60％，最佳地，为核心中NSAID重量的50％。在一个优选的实施方式中，NSAID为布洛芬。
根据本发明的实施方式，本发明所述的肠溶包衣组合物可以进一步包括控释剂，其存在于至少一个核心或肠溶层中。如本文所用，术语“控释剂”指一种化合物或添加剂，其能够控制组合物中治疗活性成分的释放速度，或导致特定的延迟，从而控制治疗活性成分被施用了该组合物的个体所利用的位置。控释剂的例子包括缓释制剂(用于缓慢释放或延迟释放)、立即释放剂(用于立即释放或分散)以及缓释剂(用于推迟释放)。
如本文所用，术语“缓慢释放”和“延迟释放”指治疗活性组分从药物组合物中的释放经历了一个延迟阶段。如本文所用，术语“立即释放”指在被施用于个体的某部位后，治疗活性组分从药物组合物中立即或短时间内释放或分解。立即释放也可以指本发明所述的肠溶包衣组合物的肠溶层已经开始溶解后，治疗活性组分直接分散。如本文所用，术语“推迟释放”指，在将组合物施用于个体后或在给该个体施用该组合物后过了特定一段时间后，只有在组合物到达该个体的预期的位置后，该治疗活性组分才从药物组合物中释放出来，从而实现定点释放，即在所需位置释放。
较佳地，本发明所述的组合物包括控释剂，其为缓释剂。
如本文所用，术语“缓释剂”指一种化合物或添加剂，其能够控制治疗活性成分从组合物中释放出来，由此使得，释放的发生为位点特异性，或释放在所需的位置发生。缓释剂是这样一种类型，一旦进入预期的位置，它基本上能够同时将所有的治疗活性成分都释放出来，或它只有在已经过了个体施用该组合物后的一段特定时间后，才会释放治疗活性成分，由此使得组合物能够到达所需位置，并且治疗活性成分也输送到所需位置，即具有位点特异性。根据本发明的实施方式，缓释剂可以存在于核心的任何部分，或作为肠溶层的一部分。较佳地，缓释剂作为肠溶层的一部分而存在。
根据本发明的实施方式，肠溶包衣组合物进一步还包括缓释剂，只有当组合物至少已经进入到小肠或大肠时(更佳地只有当组合物已经进入小肠的十二指肠和空肠的交界处)，甘油磷酸盐才能从核心中释放出来。较佳地，甘油磷酸盐从组合物核心中的释放，发生于受控的pH范围内，所述pH至少＞5.0，比如，5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0或更大，并且较佳地发生于pH至少为7.0或更大。
存在于本发明所述组合物中的缓释剂的量取决于所需的甘油磷酸盐释放曲线。例如，缓释剂存在的重量百分比可以为10-90％，以组合物的总重计，比如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。当缓释剂具有特别耐pH的释放曲线时(即，直到高pH才溶解，比如至少pH为7.0)，缓释剂可以以更小的重量百分比存在，以组合物的总重计，比如，10％、20％、30％、40％或50％。
本发明所用的合适的缓释剂的例子包括(但不限于)：凝胶、蜡、脂肪、乳化剂、脂肪和乳化剂的组合、聚合物、淀粉、纤维素聚合物等，及其组合。可以用于提供缓释剂的蜡和蜡质材料的例子包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、小烛树蜡、可可脂、十八醇十六醇混合物、蜂蜡、部分氢化植物油、角苷脂、石蜡、肉豆寇醇、硬脂醇、鲸蜡醇、和硬脂酸。
较佳地，缓释剂包括控速的聚合物。如本文所用，术语“控速的聚合物”指一种聚合物，其控制治疗活性成分从组合物中释放的速度，由此使得，直到组合物已经进入所需的位置(即所需的输送位置)后，治疗活性成分才会释放出来。控速的聚合物的例子包括纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙纤维素(HPC)、羟甲基化纤维素(CMC)、及其混合物。根据本发明的实施方式，缓释剂所用的纤维素聚合物的分子量可以变化，从而优化甘油磷酸盐从核心中释放出来的速度，以实现所需的释放效果。
下列为几个可以商业获得的、适用于本发明的控速聚合物。其包括纤维素醚和乙基纤维素聚合物,可获自Colorcon公司。
根据本发明一个优选的实施方式，控速的聚合物是pH敏感型聚合物，其存在于本发明所述的组合物中，作为肠溶包衣的一部分。在本实施方式中，肠溶包衣自身为组合物提供了缓释特性，由此使得直到组合物到达肠道的某个位置，且在某个pH条件下，对pH敏感的聚合物溶解、瓦解或分解时，肠溶包衣才会溶解，甘油磷酸盐才会从核心中释放出来。
用于形成肠溶包衣组合物的方法，尤其是形成组合物为适合口服的固体形式的肠溶包衣组合物的方法，是本领域中已知。用于本发明方法的肠溶包衣组合物，可以这样生产：在核心上施涂肠溶包衣的溶液或悬浮液，所述核心含有治疗有效量的甘油磷酸盐，其中核心较佳地以固体口服剂型存在，比如片剂、胶囊、丸剂、液体凝胶、颗粒剂、粉剂等，更佳地，为片剂。
根据本发明的实施方式，首先制备用于施涂于核心上的涂层配制物。如本文所用，术语“涂层配制物”指处于悬浮液/分散液或溶液的形式的本发明所述的肠溶包衣。因此，涂层配制物包括肠溶包衣的所有组分，其或者悬浮，或者溶解在溶剂(有机溶剂或水)中。涂层配制物可以是水性悬浮液，可以是水性分散液，或者可以是有机溶液。
以水性悬浮液或分散液形式存在的涂层配制物，可以将聚合物材料以及任何添加剂(润滑剂、增塑剂、缓释剂等)稀释或悬浮于水性溶剂(较佳地，水)而予以制备。以溶液形式存在的涂层配制物，可以将聚合物材料和任何添加剂分散或溶解于有机溶剂中而予以制备。可使用的合适的溶剂例子包括丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、或其混合物等。较佳地，可将增塑剂添加到涂层配制物中，不管其以水悬浮液/分散液，还是以溶液的形式存在。
在本发明中，可以用本领域已知的方法合成悬浮液和溶液，包括(但不限于)：混合、共混、搅拌等。
涂层配方之后涂在核心上，得到了本发明所述的肠溶包衣组合物。任何本领域已知的将涂层配方涂到核心上，以得到本发明所述的肠溶包衣组合物的方法均可以使用。典型的将涂层配方涂到核心上的方法包括喷涂方法，比如流化床方法、喷雾干燥和侧排气涂布盘包衣(pancoating)方法。喷涂方法所用设备的例子包括流化床包衣机、离心流化床包衣机、盘式涂布机等。一般来说，上述方法涉及涂布涂层配制物(如上所述)，其中用喷嘴将涂层配制物喷到核心上，之后烘干以蒸发最初存在于涂层配制物中的溶剂。烘干步骤中的温度应当在所使用的特定肠溶包衣的制造商所建议的温度范围下进行。
根据本发明的实施方式，涂层配方可以在核心上涂一次，也可以在核心上涂不止一次，以获得有一或多层肠溶层的肠溶包衣组合物。在某个实施方式中，涂不止一层的肠溶层是有利的，其中，每层包含一个不同的聚合物材料，或添加剂组分，以优化来自于肠溶包衣组合物中的甘油磷酸盐的溶解特性或释放特征。
内层还可以在涂肠溶层之前就涂到核心上。可以用本领域已知的技术将内层涂到口服剂型的固体药物组合物中。该技术包括将内层喷到颗粒上，比如片剂、胶囊等，放置旋转盘上，用流化床包衣设备等进行涂层。
甘油磷酸盐从肠溶包衣组合物的核心中释放曲线会受到各种不同参数的影响，其中包括肠溶层的厚度、涂层中的添加剂、甘油磷酸盐的溶解度以及聚合物材料的pH敏感性。本领域的普通技术人员能够轻易地优化这些参数，以获得用于本发明方法的、具有所需的溶解和释放效果的肠溶包衣组合物。
使用肠溶包衣组合物的治疗方法
基于本发明公开内容，包括治疗有效量的甘油磷酸盐(较佳地，甘油磷酸钙)的肠溶包衣组合物，可以用于治疗、减轻、缓和或预防个体的肠损伤或其症状。
根据本发明的实施方式，待治疗或预防的肠损伤，可以是被NSAID(较佳地，布洛芬)加重、可被运动诱发、或由运动诱发且因摄入NSAID而进一步加重的肠损伤。较佳地，待治疗或预防的肠损伤是由NSAID加重的肠损伤。例如，本发明所述的肠溶包衣组合物可用于以下方法：治疗或预防个体由NSAID加重的肠损伤或其症状，治疗或预防个体运动诱发的肠损伤或其症状，治疗或预防个体由运动诱发且由NSAID加重的肠损伤或其症状。
较佳地，肠溶包衣组合物以口服的形式施用于个体。较佳地，甘油磷酸盐是甘油磷酸钙。
在一个特别优选的实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防肠损伤或其症状的方法，包括在个体中由运动诱发、由NSAID加重的类型，其中所述个体摄入了NSAID，所述方法包括：以口服的形式向个体施用本发明所述的肠溶包衣组合物，其中，存在于组合物核心中的甘油磷酸盐是甘油磷酸钙。在一个优选的实施方式中，NSAID为布洛芬。
在另一个特别优选实施方式中，所述方法包括向个体施用肠溶包衣组合物，所述组合物含有核心，所述核心含有有效量的甘油磷酸盐(较佳地，甘油磷酸钙)和有效量的NSAID(较佳地，布洛芬)，由此使得，NSAID和甘油磷酸钙作为同一组合物的一部分共同施用于个体。
在另一个特别优选的实施方式中，肠溶包衣组合物进一步包括了缓释剂。
基于本发明的公开内容，包括治疗有效量的甘油磷酸盐(较佳地，甘油磷酸钙)的肠溶包衣组合物，可用于以下方法：提高需要个体的紧密连接的完整性，以及治疗或预防个体紧密连接部功能障碍相关的疾病(如前所述)。
据信，甘油磷酸盐的功能性基团是磷酸甘油成分。尽管钙是甘油磷酸盐优选的阳离子，然而，钙与甘油磷酸盐成分并不是甘油磷酸盐发挥功能必需一起存在的，一些其他无毒的基团也是适合用于本发明的，其中包括(但不限于)：甘油磷酸钠、甘油磷酸钾、和甘油磷酸镁。然而，CGP是较佳的甘油磷酸盐，因为CGP中存在松散结合的钙离子，其很容易在遇到湿时立即从甘油磷酸基团中脱离，导致在水环境能很快提供两个键，尽管与已经存在的钙相比，钙离子的量很少，然而它仍然具有增强甘油磷酸盐对S1P的形成和存续性的影响。另外，对于正常E-钙粘蛋白的功能而言，任何量的钙都是有益的，“钙粘素”这个名字来源于“钙依赖性粘附”。应强调的是，然而，CGP的效果并不是添加了钙而得到的，因为培养基里早已含有1mM的钙，而效果是在1μMGCP时表现的。
本发明没有披露的CGP和其他甘油磷酸盐的其他用途，在其他各种不同专利中已有描述，包括未审定和已授权的。例如，专利号为No.5,869,119的美国专利描述了用CGP增加酸性食物和饮料的pH，以减少心痛和胃肠痛，并且美国专利号为7,402,323的专利描述了CGP在细胞修复中的有益效果。尽管不希望束缚于理论，据信CGP在各种应用中的效果是通过钙离子和存在于CGP分子中的甘油磷酸盐基团而协同地实现。根据本发明，在预防和/或治疗运动诱发的肠损伤和运动诱发且因摄入NSAID加重的肠损伤中，在改善肠细胞之间的紧密连接部而言，在其他益处之中，CGP可能是根本性的。基于此原因，CGP在增强紧密连接部完整性和预防或治疗紧密连接部功能障碍相关疾病方面是有效的。
通过结合下列的不起限定作用的实施例，将更容易理解本发明，但是本领域技术人员应理解，这些实施例只是为了说明本发明，而本发明会由其后的权利要求更全面地进行描述。
实施例
用Caco－2细胞进行实验，Caco－2细胞是一株来源于结直肠癌的、异质的人上皮性结直肠腺癌细胞，它在可渗透的细胞小室装置中生长。尽管来源不同，在培养中，一旦进行长期培养，这些细胞就表现出小肠的肠细胞的特点(C.Jumarie等人.J.Cell.Physiol.149:24-33,(1991))。它们广泛用作小肠中的跨上皮运输的模型，并且被认为是腹腔疾病的模型(G.Iacomino等人.JAgricFoodChem.6；61(5):1088-962013(2013)；I.Caputo等人.PLoSOne.7(9):e45209(2012)；T.Rauhavirta等人.JClinImmunol.；33(1):134-42(2013))。
(1)跨上皮电阻的测定：在运输性上皮细胞中，紧密连接部的紧密性可以通过测量跨膜电阻即跨上皮电阻(TEER)来评估。TEER测量离子通过细胞(跨细胞)和在细胞之间(细胞旁路)的运动。在非常紧密的单层细胞中，运输几乎全部是跨细胞的，因此电阻很高。细胞在渗透性屏障(例如，细胞小室系统)里生长，并且用专为该目的设计的欧姆计(例如，EVOM2上皮伏特欧姆计)测量跨膜电阻。在培养3-4周时，TEER可在700-800Ω/cm2的范围。
(2)甘露醇通量：借助测量甘露醇(一种多羟基醇)通过细胞单层的通量，可验证TEER的结果。甘露醇通量是完全通过细胞旁路路径的，因此它们的运动与紧密连接部的紧密性呈反比。既可以从顶面到底侧面的方向进行测定，也可以从底侧面到顶面的方向进行测定。通量率被用于计算单层的渗透系数。甘露醇的渗透系数可能与TEER反向相关。
(3)E-钙粘蛋白的表达：E-钙粘蛋白是紧密连接部的主要蛋白。用市售的抗体进行Western印迹实验，从而测得均质Caco－2细胞中E-钙粘蛋白的水平。因为钙粘蛋白有可能作为蛋白表达，但是从细胞膜上被掩蔽，因此表面的E-钙粘蛋白还可以用流式细胞术或荧光显微方法进行测定。计算出表面上的E－钙粘蛋白与总E-钙粘蛋白的比例。在CGP存在或不存在的情况下，测量在Caco-2细胞中E-钙粘蛋白的表达水平。基于本发明的公开内容，采用本领域技术人员已知的方法，可以测量，在CGP存在或不存在的情况下，Caco-2细胞中其他的紧密连接部蛋白的表达水平。
(4)1-磷酸-鞘氨醇：甘油磷酸钙具有作为磷酸酶抑制剂的活性。据信，CGP通过抑制去磷酸化作用，从而提高了S1P的浓度。用商业化的ELISA试剂盒(例如，Echelon公司的商品目录#K-1900)，测量在Caco-2细胞介质中的S1P的浓度。在CGP存在和不存在的情况下，测量在Caco-2细胞介质中的S1P的浓度。
实验条件
在存在或不存在浓度逐渐增加的CGP的条件下，获得在未受刺激的细胞中每个参数的基线值。TEER发展的时间过程以及CGP的适宜浓度，都用实验来确定。在单层汇合后，Caco-2细胞中TEER的发展需要18-24天，而CGP的浓度预期为1μM－1mM。甘露醇通量和TEER数据被用于区分跨细胞的和细胞旁路的渗透性。在基线上，与跨细胞的渗透性相比，细胞旁路的渗透性可以很低，这反映出紧密连接部的“紧密性”。
在存在和不存在CGP的条件下，针对每个参数，对低氧对跨上皮渗透性的影响进行测定。在含氧量正常的条件下，细胞在细胞小室中生长至汇合，然后被转移到低氧室(95％N2/5％CO⒉)，培养基更换为经95％N2/5％CO⒉吹洗且不含葡萄糖的培养基。在这些条件下(该条件可以模拟局部缺血)，剩余氧的分压不到25mmHg(6％)。对照孔只含有培养基，剩余的孔含有浓度逐渐增加的甘油磷酸钙。TEER和甘露醇通量在缺氧室中测量。用缺氧室制备的样品，在室内空气下对E-钙粘蛋白的表达或S1P进行测定。缺氧可降低TEER和S1P，增加从顶面到底侧面以及从底侧面到顶面的甘露醇通量，而不改变E-钙粘蛋白的表达。这些影响可被CGP减轻。
在存在和不存在CGP的条件下，针对每个参数，对外源性细胞因子的影响进行测定。缺氧和腹腔疾病的特征是免疫系统的细胞释放细胞因子。这些炎性介导因子增加了单层的渗透性(M.Bayardo等人ClinExpImmunol.；168(1):95-104(2012))。在存在或不存在浓度不断增加的CGP条件下，细胞在细胞小室装置中生长直至汇合，然后用细胞因子TNFα(肿瘤坏死因子α)、ILβ(白介素β)以及IFγ(干扰素γ)的混合物(“细胞因子混合物”)进行侵袭。在合适的时间点，测量从顶面到底侧面的甘露醇通量。在不同的实验中，对TEER、E-钙粘蛋白的表达和培养介质中S1P的浓度进行测定。另外，对iNOS的表达进行测定，以便验证细胞因子处理会导致炎性反应。外源的细胞因子可以降低TEER增加甘露醇通量。
针对每个参数，对α－醇溶蛋白的影响进行测定。α－醇溶蛋白是一种冒犯性蛋白，在易感病人中引发腹腔症状。胃蛋白酶和胰蛋白酶剪切α－醇溶蛋白形成多种肽，这些肽可能是肠病的直接原因。文献(G.Iacomino等人，JAgricFoodChem.6；61(5):1088-962013(2013))建议，由α－醇溶蛋白的氨基酸31-55构成的肽可能是一种候选肽。选出最可能的候选肽(与其他研究者一致)，并且在如表1所示的这些实验条件下对每个参数进行测定。
表1
| 肽31-55 | CGP | 细胞因子 |
| 存在 | 不存在 | 不存在 |
| 存在 | 存在 | 不存在 |
| 存在 | 存在 | 存在 |
肽可能会增加渗透性，并且可能与细胞因子有协同作用。CGP可将渗透性回复到正常。
甘露醇通量分析如下进行。在实验开始(时间为0)时，细胞的培养基更换为不含葡萄糖并且不含胎牛血清的培养基，环境从95％O2/5％CO2变为1％O2,5％CO2和94％N2。这些条件模仿了局部缺氧状态(没有食物，没有氧气)。
实验结果和讨论
基线：甘露醇通量。CGP对Caco－2细胞生长在细胞小室的基线甘露醇通量的影响如图1所示。CGP对跨隔膜(barrier)的甘露醇通量的影响不大。然而，需注意，在每个时间点，甘露醇的渗透性在未处理细胞组中是最大的。
基线：TEER。CGP对基线TEER的影响如图2所示。可以看到，柠檬酸盐产生了一个小的但统计学上显著的TEER下降的作用，尤其是，在2小时是明显的。该作用可被CGP防止，尽管CGP的效果只能维持4个小时。
基线：S1P。CGP对1-磷酸-鞘氨醇在培养基中浓度的影响如图3所示。细胞在逐渐增加的CGP浓度下孵育24小时。取出培养基，用酶联免疫分析法(ELISA)来分析CGP。可以看到，在基线条件下，CGP并没有表现出对1-磷酸-鞘氨醇浓度有影响。
基线：E-钙粘蛋白。可以看到，CGP可能会增加E-钙粘蛋白的表达，但最可能是不会改变E-钙粘蛋白的表达。
总体来说，这些数据显示了在基线条件下，CGP只对跨上皮的渗透性有小的影响。
甘露醇通量分析。可以看到，细胞对缺血条件，通过去除非必要的功能(如维持紧密连接部)而作出反应。似乎，通过添加CGP，细胞能够在很长一段时间里都保持紧密连接部的完整性。
具体地，表2和图4显示了施用CGP后，在2和4小时，甘露醇穿透量的增加的百分比。甘露醇的运动与紧密连接部的紧密性成反比。可以看到，紧密连接部紧密性幅度的增加(或甘露醇通量的减小)，与培养基中的CGP浓度成比例。尽管有可能细胞只是用磷酸甘油替换葡萄糖，但这是非常不可能的，因为即使在0.000001摩尔CGP下依然有效果。常规的葡萄糖的浓度为10mM左右，这比最高的CGP浓度要高10倍，比最低的CGP浓度高10000倍。因此，表2和图4的结果表明，给细胞施用CGP，能够长时间保持紧密连接部的完整性。
表2
缺氧条件下的经上皮渗透性
缺氧/缺血是减少氧和营养物质供应的状态，由此使得不能满足细胞需求。据以往的观察，大量运动(比如长时间的骑自行车)，会诱发了一种增加经上皮渗透性的状态，该状态会被非甾体类抗炎药(如布洛芬)加重。已提出如下假设：经上皮渗透性的上升是肠缺氧(其自身是在剧烈运动过程中血从肠道被分流所导致的结果)的结果；并且，渗透性可通过CGP治疗而缓解。该假设如下进行验证：将Caco－2细胞置于缺氧室，并且测定从顶面到底侧面的甘露醇通量和TEER。
甘露醇通量。图5显示了在缺氧过程中CGP对甘露醇通量的影响。为了研究，[14C]甘露醇被加入到细胞小室的顶面室，而采样来自于底侧面室。CGP以浓度依赖的方式，显著减弱了缺氧所诱导的甘露醇通量。该效果具有时间依赖性，因为它在4小时内减弱，并在5小时消失。
TEER。图6显示了在缺氧过程中CGP对TEER的影响。为了研究，细胞在细胞小室中生长直至汇合，这时测定的TEER值>600mΩ/cm2。由于基线TEER有某些可变性，因此所有的数据以基线TEER的百分比进行表示。缺氧1小时后，对照细胞中的TEER显著下降。在整个实验过程中，对照TEER继续下降。然而，CGP以浓度依赖的方式保护了TEER。对甘露醇来说，CGP的影响随着时间下降，因此，在5小时不再有可分辨的效果。
S1P和E-钙粘蛋白(理论性实施例)
已假定，CGP的效果是由S1P介导。该假设如下进行验证：在存在或不存在CGP的情况下，将细胞置于缺氧室。在2和4小时，取出培养基样品，分析S－1P和E-钙粘蛋白(主要的紧密连接蛋白)。预期的是，在经CGP处理的细胞中，S－1P会更多，而E-钙粘蛋白没有变化。这些结果表明，经上皮细胞完整性的保持是通过S1P介导的，而不是通过E-钙粘蛋白介导的。
在细胞因子刺激后的经上皮渗透性
细胞因子是一类在细胞－细胞信号传导中至关重要的小蛋白。有许多类型和功能的细胞因子。有3种细胞因子，即为TNFα(肿瘤坏死因子α)、ILβ(白介素β)以及IFγ(干扰素γ)，涉及炎症期间的细胞信号传导。因此，用TNF-α,IF-γ和IL-β的组合来处理细胞，可模仿炎症应答早期。炎症与本研究相关，有二个原因。第一，介导免疫应答的中性粒细胞和其他细胞被募集到了缺血组织。第二，腹腔疾病的肠损伤取决于炎症。已假定，细胞因子的刺激会增加Caco－2细胞的经上皮渗透性，并且该效应可通过同时用CGP处理而减少。
甘露醇通量。如图7所示，单独使用细胞因子混合物，以依赖时间的方式增加了经上皮的甘露醇渗透性，并且CGP以浓度依赖的方式推迟了渗透性的增加。令人感兴趣的是，在这些实验里，对照甘露醇渗透性显著高于经CGP/细胞因子混合物处理的细胞的渗透性。这与基线研究形成对比，在基线研究中，单用CGP似乎对甘露醇通量的影响很小(如果有的话)。
TEER。细胞因子混合物/TEER实验的结果很不同，并且是出乎意料的。如图8所示。很明显，细胞因子混合物直到接触8小时才开始减少TEER。在10小时时，所有的CGP处理组，除了1μM处理组具有显著高于单用细胞因子混合物的TEER之外，其余处理组与对照组无异。24小时，所有CGP的效果消失了。这些结果与甘露醇通量形成明显对比，可能意味着甘露醇通量和TEER的维持有不同分子机理。这些结果表明，在8小时和10小时之间时间点的额外实验是有帮助的。
S1P和E-钙粘蛋白。(理论性实施例)
已假设，CGP的效果是由S1P介导。该假设如下进行验证：在存在或不存在CGP的条件下，用细胞因子混合物处理细胞。在2小时和4小时，取出培养基样品，并对S1P和E-钙粘蛋白进行分析(主要的紧密连接蛋白)。
α－醇溶蛋白的影响(理论性实施例)
α－醇溶蛋白的肽片段31-55是冒犯性(offending)片段，它在易感病人中引发腹腔症状。甘露醇通量和TEER在下述实验设定下进行测定：
1.仅用肽。
2.肽+1mMCGP
3.肽+细胞因子混合物
4.肽+细胞因子混合物+1mMCGP
在TEER实验的最后，分析培养基中的S1P和E-钙粘蛋白，并且对细胞本身进行E－钙粘蛋白分析。
应理解，本领域技术人员可以在不背离宽广的本发明概念的情况下，对上述实施例进行改动。因此，应理解，本发明并不受所公开的这些具体实施例的限制，而应覆盖落于由所附权利要求限定的本发明的主旨和范围之内的这些改动形式。
Claims (31)
1.一种治疗或预防个体中肠道损伤或其症状的方法，其特征在于，所述方法包括：向所述个体施用含有治疗有效量的甘油磷酸盐的组合物，从而治疗或预防肠道损伤或其症状。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甘油磷酸盐是甘油磷酸钙。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述肠道损伤或其症状是运动诱发的，并且其中所述个体参与运动。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物是肠溶包衣组合物，包括：
(i)核心，包括治疗有效量的甘油磷酸盐；和
(ii)围绕核心的肠溶包衣。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，直到所述组合物至少到达该个体的小肠或大肠，肠溶包衣才会使得甘油磷酸盐从核心中释放出来，从而治疗或预防肠道损伤或其症状。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述肠道损伤或其症状是运动诱发的，并且其中所述个体参与运动。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述组合物的核心和肠溶包衣的至少一个还含有缓释剂。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述核心进一步含有非类固醇抗炎药物(NSAID)。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物经口或鼻腔给药。
10.一种治疗或预防个体中由非类固醇抗炎药物(NSAID)加重的肠道损伤或其症状的方法，其特征在于，所述个体服用NSAID，所述方法包括向该个体施用含有治疗有效量的甘油磷酸盐的组合物，从而治疗或预防由NSAID加重的肠道损伤或其症状。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述甘油磷酸盐是甘油磷酸钙。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述组合物含有治疗有效量的甘油磷酸盐和NSAID。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述肠道损伤或其症状是运动诱发的，并且其中所述个体参与运动。
14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述组合物是肠溶包衣组合物，包括：
(i)核心，包括治疗有效量的甘油磷酸盐；和
(ii)围绕核心的肠溶包衣。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，直到所述组合物至少到达该个体的小肠或大肠时，肠溶包衣才会使得甘油磷酸盐从核心中释放出来，从而治疗或预防肠道损伤或其症状。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述肠损伤或其症状由运动诱发，并且所述个体参与了运动。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述组合物的核心和肠溶包衣的至少一个还含有缓释剂。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述核心还含有非固醇类抗炎药物(NSAID)。
19.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述组合物经口或鼻腔给药。
20.一种肠溶包衣组合物，包括：
(i)核心，所述核心包括治疗有效量的甘油磷酸盐；和
(ii)围绕核心的肠溶包衣。
21.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述甘油磷酸盐为甘油磷酸钙。
22.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，直到所述组合物至少到达所述个体的小肠或大肠时，肠溶衣才会使得甘油磷酸盐从核心中释放出来。
23.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述核心还包括非类固醇抗炎药物(NSAID)。
24.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述核心和肠溶包衣的至少一个还含有缓释剂。
25.一种增强有此需要的个体中紧密连接部完整性的方法，包括：向所述个体施用一组合物，所述组合物含有有效量的甘油磷酸盐。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述组合物是肠溶包衣组合物，包括：
(i)核心，所述核心包括治疗有效量的甘油磷酸盐；和
(ii)围绕核心的肠溶包衣。
27.一种治疗或预防有此需要的个体中紧密连接部功能障碍相关疾病的方法，包括：向所述个体施用一组合物，所述组合物含有有效量的甘油磷酸盐。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述疾病选自下组：炎性疾病和癌症。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述炎性疾病选自下组：炎性肠病(IBD)、克罗恩病、腹腔炎、口炎性腹泻、溃疡性结肠炎、多发性硬化、遗传性疾病，视力减退、病毒感染，细菌毒素、神经炎症，肺组织完整性疾病，淋巴细胞运输中的疾病以及其他的免疫疾病。
30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述甘油磷酸盐是甘油磷酸钙。
31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述组合物是肠溶包衣组合物，包括：
(i)核心，所述核心包括治疗有效量的甘油磷酸盐；和
(ii)围绕核心的肠溶包衣。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361766976P | 2013-02-20 | 2013-02-20 | |
| US61/766,976 | 2013-02-20 | ||
| US201361827080P | 2013-05-24 | 2013-05-24 | |
| US61/827,080 | 2013-05-24 | ||
| US201361897672P | 2013-10-30 | 2013-10-30 | |
| US61/897,672 | 2013-10-30 | ||
| PCT/US2014/017408 WO2014130678A2 (en) | 2013-02-20 | 2014-02-20 | Methods and compositions of treating and preventing intestinal injury and diseases related to tight junction dysfunction |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105163740A true CN105163740A (zh) | 2015-12-16 |
Family
ID=50240015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480009770.0A Pending CN105163740A (zh) | 2013-02-20 | 2014-02-20 | 治疗和防治肠道损伤、紧密连接部功能障碍相关疾病的方法和组合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150374725A1 (zh) |
| EP (1) | EP2958567A2 (zh) |
| JP (1) | JP2016509059A (zh) |
| KR (1) | KR20150141943A (zh) |
| CN (1) | CN105163740A (zh) |
| AU (1) | AU2014218903A1 (zh) |
| HK (1) | HK1219868A1 (zh) |
| MX (1) | MX2015010765A (zh) |
| WO (1) | WO2014130678A2 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016020901A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Acerta Pharma B.V. | Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1487834A (zh) * | 2001-01-19 | 2004-04-07 | �����깫˾ | 减轻哺乳动物肠道和泌尿生殖道的不适症状和生理状况的方法 |
| CN1816324A (zh) * | 2003-07-04 | 2006-08-09 | 尼克麦德丹麦公司 | 口服用的含甲状旁腺激素(pth)的药物组合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2993837A (en) * | 1959-07-13 | 1961-07-25 | Frosst & Co Charles E | Enteric coated tablets |
| US5665415A (en) | 1995-07-26 | 1997-09-09 | Akpharma Inc. | Composition and method for increasing the pH of acid foods |
| US7402323B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-07-22 | Akpharma, Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions |
| AR045068A1 (es) * | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
| US20100041630A1 (en) * | 2007-02-14 | 2010-02-18 | Prelief Inc. | Methods for Treating or Preventing Inflammation Using a Glycerophosphate Salt |
| US20080220084A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Pfantastic Medical Research Institute, Llc | Combination therapy for alleviating pain-related conditions |
| CA2698457A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Prelief Inc. | Methods for improving healing of an oral lesion using a glycerophosphate salt |
| US8785374B2 (en) * | 2007-10-19 | 2014-07-22 | Alba Therapeutics Corporation | Inhibitors of mammalian tight junction opening |
-
2014
- 2014-02-20 CN CN201480009770.0A patent/CN105163740A/zh active Pending
- 2014-02-20 US US14/768,373 patent/US20150374725A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-20 WO PCT/US2014/017408 patent/WO2014130678A2/en active Application Filing
- 2014-02-20 KR KR1020157025637A patent/KR20150141943A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-02-20 JP JP2015558954A patent/JP2016509059A/ja not_active Abandoned
- 2014-02-20 EP EP14709068.2A patent/EP2958567A2/en not_active Withdrawn
- 2014-02-20 MX MX2015010765A patent/MX2015010765A/es unknown
- 2014-02-20 AU AU2014218903A patent/AU2014218903A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-06-03 HK HK16106374.5A patent/HK1219868A1/zh unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1487834A (zh) * | 2001-01-19 | 2004-04-07 | �����깫˾ | 减轻哺乳动物肠道和泌尿生殖道的不适症状和生理状况的方法 |
| CN1816324A (zh) * | 2003-07-04 | 2006-08-09 | 尼克麦德丹麦公司 | 口服用的含甲状旁腺激素(pth)的药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SANDRA L. GOSS, ET AL.: "Determination of calcium salt solubility with changes in pH and PCO2, simulating varying gastrointestinal environments", 《JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2016509059A (ja) | 2016-03-24 |
| KR20150141943A (ko) | 2015-12-21 |
| US20150374725A1 (en) | 2015-12-31 |
| EP2958567A2 (en) | 2015-12-30 |
| HK1219868A1 (zh) | 2017-04-21 |
| WO2014130678A2 (en) | 2014-08-28 |
| MX2015010765A (es) | 2016-05-09 |
| AU2014218903A1 (en) | 2015-09-17 |
| WO2014130678A3 (en) | 2014-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2366958T3 (es) | Combinación de un inhibidor de la colinesterasa y un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6. | |
| Niinikoski et al. | Onset of small intestinal atrophy is associated with reduced intestinal blood flow in TPN-fed neonatal piglets | |
| JP6250588B2 (ja) | Ｌ−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復 | |
| CN104825430B (zh) | 使用半胱胺制品治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)的方法 | |
| ES2859758T3 (es) | Una composición farmacéutica que contiene ácido nicotínico y/o nicotinamida y/o triptófano para influir positivamente en la microbiota intestinal | |
| CN106456662A (zh) | 口服给药的戊聚糖多硫酸盐的组合物及其使用方法 | |
| ES2788866T3 (es) | Una composición farmacéutica que contiene ácido nicotínico y/o nicotinamida para su uso en influir beneficiosamente en los niveles de lípidos en sangre mediante la modificación de la microbiota intestinal | |
| Goebell et al. | Oroileal transit of slow release 5-aminosalicylic acid. | |
| BR112014026933B1 (pt) | Formulação de fármaco de liberação retardada, e, método para produzir uma formulação de fármaco de liberação retardada | |
| CN106659687A (zh) | 利那洛肽的延迟释放组合物 | |
| JP2009514965A (ja) | 代謝障害を制御するための組成物およびその使用方法 | |
| Holbrook et al. | Effect of repeated oral administration of hypertonic electrolyte solution on equine gastric mucosa | |
| CA3023042A1 (en) | Compositions and methods for the treatment or prevention of oxalate-related disorders | |
| WO2019183037A1 (en) | Compositions and methods for treating or preventing gastrointestinal damage associated with nsaid therapy | |
| CN105163740A (zh) | 治疗和防治肠道损伤、紧密连接部功能障碍相关疾病的方法和组合物 | |
| Radi | Comparative pathophysiology and toxicology of cyclooxygenases | |
| Saber et al. | Age-related gastric changes | |
| EP3060214A2 (en) | Cns stimulant and opioid receptor antagonist combination as a non- addictive, non-aversive and synergistic anti-obesity treatment | |
| Mózsik et al. | Cell Injury and Protection in the Gastrointestinal Tract: From Basic Sciences to Clinical Perspectives 1996 | |
| Özgüney | Conventional and novel pharmaceutical dosage forms on prevention of gastric ulcers | |
| CN110179915A (zh) | 参麦注射液在制备逆转抗肿瘤药的耐药性药物中的应用 | |
| Kanazawa et al. | Potentiation of the bronchoprotective effects of vasoactive intestinal peptide, isoprenaline, and theophylline against histamine challenge in anaesthetised guinea pigs by adrenomedullin. | |
| Kumar et al. | Biochemical Estimation of High Dose of Omeprazole in Experimental Rodents. | |
| Mahardian et al. | Bisacodyl overcomes morphine-induced constipation by decreasing colonic Aquaporin-3 and Aquaporin-4 expression | |
| Özgüney | Conventional and novel pharmaceutical dosage forms on prevention of gastric ulcers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1219868 Country of ref document: HK |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151216 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1219868 Country of ref document: HK |