KR20040045031A - 상이한 형상의 내부 코어와 외부 셸을 가진 제형 - Google Patents

상이한 형상의 내부 코어와 외부 셸을 가진 제형 Download PDF

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KR20040045031A
KR20040045031A KR10-2004-7004658A KR20047004658A KR20040045031A KR 20040045031 A KR20040045031 A KR 20040045031A KR 20047004658 A KR20047004658 A KR 20047004658A KR 20040045031 A KR20040045031 A KR 20040045031A
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프랭크제이. 버니크
덜양 리
제랄드피. 맥널리
마르틴 토마스
해리에스. 소우덴
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맥네일-피피씨, 인코포레이티드
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Abstract

제형은 활성 성분, 외부 표면과 제1 형상을 가진 코어, 및 외부와 내부 표면및 제2 형상을 가진 셸을 포함하고, 상기 셸은 상기 코어의 적어도 일부를 둘러싸고, 상기 제1 및 제2 형상은 실질적으로 상이하다. 일실시예에서, 상기 셸은 필름 형성제, 젤링 폴리머, 서모플라스틱 재료, 저융점 하이드로포빅 재료, 비결정성 당류, 비결정성 당류 알콜, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유동성 재료의 적어도 약 80%를 포함한다. 다른 실시예에서, 셸은 0.5 내지 5.0 미크론의 기공 직경을 가진 기공과 무관하다. 다른 실시예에서, 코어와 셸은 동일한 기준축에 관련하여 상이한 수의 대칭 평면을 가진다. 다른 실시예에서, 상기 코어 외부 표면으로부터 상기 셸 외부 표면까지의 거리는 상기 코어 외부 표면에 위치된 2개의 다른 포인트에서 상이하고 상기 거리의 차는 약 125미크론보다 크다. 상기 코어, 상기 셸 또는 이들의 조합은 적어도 하나의 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 코어 및 상기 셸은 각각 몰드되어 압축된다. 상기 코어는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 인서트를 구성한다. 상기 코어의 형상은 상기 셸의 틈에서 활성 성분의 방출 제어가 가능하게 하여 상기 코어의 활성 재료에 대하여 변경 방출 프로파일을 생성하도록 선택된다.

Description

상이한 형상의 내부 코어와 외부 셸을 가진 제형{DOSAGE FORMS HAVING AN INNER CORE AND OUTER SHELL WITH DIFFERENT SHAPES}
테블릿(tablet), 캡슐 및 젤 캅셀 등의 각종 제형이 종래 조제에 알려져 있다. 일반적으로, 테블릿은 각종 형상으로 상대적으로 압축된 분말에 대한 것이다. 전형적으로 캡슐은 젤라틴이 로드의 단부를 코팅하도록 수성 젤라틴 분산에 스틸 로드를 침지시킴으로써 형성되는 2개의 조각 젤라틴 셸을 사용하여 제조될 수 있다. 이 젤라틴은 2개의 절반 셸와 추출된 로드를 건조시킴으로서 경화된다. 그후 경화된 절만 셸은 분말로 채워지고 두개의 절반은 함께 결합되어 캡슐을 형성한다.(HOWARD C. ANSEL ET AL., Pharmaceutical dosage forms and drug delivery system(7판 1999년))
필름 코팅된 테블릿은 심미감, 안정성, 및 삼킴 가능성에 있어서 커보되지 않은 테블리세 비하여 향상되어 있다. 하나의 타입의 연장된 캡슐 형상 필름 코팅된 테블릿은 통상적으로 "캐플릿"이라 한다. 통상적인 필름 코팅은 약 5 내지 50 마이크로미터의 두께를 가지며, 셀룰로즈 에테르 등의 폴리머를 형성하는 각종 필름을 구성한다. 통상적으로, 이러한 폴리머는 유기 용매의 용액으로부터 또는 액체 분산으로부터 미국 특허 제4,973,480 및 제6,113,945호에 개시된 방법 등의 종래 스프레이 방법을 통해서 상기 테블릿에 인가된다. 종래 스프레이 코팅 처리는 코팅된 테블릿이 코팅되지 않은 테블릿(코어)와 전체 형상이 거의 동일하도록 테블릿 표면에 비교적 얇은 코팅을 생성한다. 또한, 각 단부 또는 면을 코팅한 상이한 컬러로 테블릿을 스프레이 코팅하는 것을 상업적으로 용지하지 않다.
미국 특허 제2,925,365; 3,420,931; 4,456, 629 및 3,361,631에 개시되고 특히 예를 들면 카누바 왁스의 상부 코팅에 의해 연마된 설탕 코팅 테블릿은 통상적으로 전체 표면이 더욱 광택이 나며 필름 코팅 테블릿의 두께보다 두꺼워지지만 설탕 코팅 공정은 소비 시간과 비용이 높아지고 따라서 제조된 코팅은 제형의 융해를 저지하는 것이 불리하다. 설탕 코팅이 통상적으로 필름 코팅보다 두껍지만 테블릿 에지를 둘러싸는 효과를 가질 수 있어 설탕 피복 테블릿의 전체 형상은 코팅되지 않은 코어의 형상에 달려 있으며 거의 동일하다.
젤테이블과 젤캡슐로서 통상적으로 알려진 젤라틴 피복 테블릿은 젤라틴 캡슐에 비해 진보된 것이고 통상적으로 광택이 있는 젤라틴 셸로 코팅된 테블릿을 포함한다. 젤캡슐의 몇 가지 잘 알려진 예는 상표 Tylenol®로 팔리고 있는 McNeil-PPC 사의 아세타미노펜이다. 이러한 젤텝과 젤캡를 제조하는 방법 중 하나의 카테고리는 미국 특허 제4,820,524, 5,538,125, 5,228,916, 5,436,026, 5,679,406호를 참조하여 두개의 상이한 컬러로 이루어질 수 있는 코팅액으로 한번에 반쪽 절반의 테블릿을 침지시키거나, 또는 예를 들면, 미국 특허 제6,113,945를 참조하여 두번 째 컬러의 코팅 용액에 반만 첫번 째 컬러의 테블릿을 침지시키는 단계를 포함한다. 미국 특허 제5,942,034호 및 제6,195,911호는 코팅 테이블을 침지시키는 부가적인 방법 및 장치를 기술한다. 이러한 방법 중 다른 카테고리는 테블릿 형태에 캡슐 절반을 수축 조정하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 미국 특허 제5,415,868; 6126767; 6,080,462; 5,460,824; 5,464,631; 5,795,588; 5,511,361; 5,609,010; 6,245;535호; 및 WO 97/37629 참조. 젤캡을 제조하는 다른 방법은 젤라틴성 재료로 이루어진 2개의 별도의 필름이 미국 특허 제5,146,730호 및 제5,459,983호에 예로서 개시된 한 쌍의 로터리 다이에 의해서 테블릿의 반대측에 인가된다.
젤캡을 형성하는 종래 방법은 일반적으로 독립적으로 홀로 동작하는 다수의 기계를 사용하여 배치와이즈 방식으로 수행된다. 이러한 배치 처리는 알갱이화, 건조, 교반, 압축(예를 들면 테블릿 압력), 필름 코팅(예를 들면 코팅 팬에서 스프레이에 의해), 젤라틴 침지, 캡슐화 또는 피복, 건조 및 인쇄하는 단위 동작을 포함한다. 침지 또는 피복에 의해서 제조된 젤캡과 젤텝은 이들의 코팅되지 않은 코어의 필수 형상 특성을 유지한다.
침지된 젤캡과 젤텝은 피복 또는 셸 두께의 변화의 제약과 코팅 또는 셸의 컬러에서의 비균일성으로부터 문제가 생긴다.
코어에 셸을 형성하는 모든 종래 방법은 코어의 형상에 따라 셸의 형상을 가지는 공통적 한계를 공유하고 일반적으로 그 코어의 형상에 맞게 한다. 종래 캡슐화 및 피복 공정에 의해서 공유되는 다른 제약은 코팅 또는 셸의 두께상의 제약, 고비용 및 고복잡성을 포함하고, 캡슐 절반 및/또는 코팅 사이에서 발생한다. 따라서, 제형은 조제, 영향 및/또는 당제를 전달하기 위한 제형을 포함하는 다수의 애플리케이션에 대한 향상된 제형을 갖는 것이 바람직하고 이는 비정규 형상 기판에 대하여 삼킴성이 향성되거나 또는 사장에서 가치있는 단일 및 아에스테틱 품질을 만족할 수 있는 이점을 제공한다.
압축에 의해서 테블릿에 코팅을 제공하여 다중 적층 또는 코어와 셸 구성 중 어느 하나를 생성한다. 이러한 코팅은 WO00/18447에서의 예에 개시된 바와 같이 코어의 형성에 거의 독립적인 형상을 가진다. 상업적으로 입수 가능한 압축 코팅 기계는 WO 89/11968에 개시되어 있다. 압축을 통해 형성된 변형 방출 제형은 미국 특허 제5,738,874호 및 제6,294,200호 및 WO 99/51209에 예시되어 있다. 2 부분 셸을 제조하기 위해 압축 코팅을 통해 가능하고 이는 배리어 또는 방출 지연 코팅으로서 기능을 하지만 압축 코팅계는 셸 두께, 셸 구성 요소와 처리 비용에 의해서 제한된다. 예를 들면, H.A. Lieberman, L.Lachman, J.B. Schwartz(2nd ed., rev. 및 확장된 Marcel Cekker, Inc)pp.247-284에 의해서 편집된 조제 제형-테블릿(Pharmaceutical Dosage Forms-Tables)에서 Gunsel et al. "Comression-coated and layer tablet" 은 압축 코팅 셸의 두께가 800내지 1200 미크론인 것과 많은 양의 테블릿이 유기 또는 액체 용매에 융해된 필름 형성제로 단시간에 코팅될 수 있기 때문에 건식 코팅의 이점이 많이 없어진 것을 추가적으로 기술하고 있다. 통상적으로, 압축 코팅은 상당한 양의 압축성 재료를 포함한다. WO00/18447의 압축 셸은 약 30%의 레벨로 마이크로크리스탈라인 셀룰로즈를 채용하고 있다.
본 발명의 목적은 내부 코어와 외부 셸이 상당히 다른 내부 코어와 외부 셸을 가진 제형을 제공하는 것에 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 하나의 특징은 코어와 셸이 동일한 축에 대하여 대칭 또는 반사 라인의 상이한 수의 평면을 갖는데 있다. 다른 실시예에서 본 발명의 다른 특징은 코어가 외부 표면을 가지고 있으며 이 셸은 코어 외부 표면 상에서 두개의 다른 포인트에서 측정된 셸의 외면에 코어 외부 표면으로부터의 거리가 약 125미크론 이상이 되고 특히 바람직하게는 약 125 내지 30,000미크론이 되도록 코어 외부 표면과 내부 표면을 갖는다.
본 발명의 다른 목적은, 제1 토포그라피를 가진 외부 표면과 코어와 제2 토포그라피를 가진 외부 표면을 가진 셸을 가지는 조제 구성 요소 또는 제형을 제공하는데 있으며, 제1 토프그라피와 제2 토포그라피는 상이하다.
본 발명의 다른 목적은, 외부 표면을 가진 코어와 내부표면을 가진 셸을 포함하는 제형 또는 조제 구성 요소를 제공하고, 이 셸은 코어 외부 표면에 거의 순응하여 형성되어, 셸의 내부 표면의 피크와 계곡이 코어의 외부 표면의 주요 피크와 계곡에 거의 역으로 대응하고, 셸의 외부 표면은 코어의 외부 표면의 주요 피크와 계곡에 대하여 거의 거의 순응하지 않는다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 여기에 제공된 발명의 상세한 설명으로부터 종래 숙련된 자들에게도 명백하다.
본 발명은 상이한 형상의 내부 코어와 외부 셸을 가진 조제 구성 성분 등의 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는 제형에 관한 것이고, 여기서 제형은 코어 형상과 셸 형상이 거의 다른 내부 코어와 외부 셸을 가지고 있다. 예를 들면, 코어와 셸은 각각 동일한 기준 축에 대하여 동일하거나 또는 상이한 수의 반사 라인과 수가 상이한 축을 갖는다. 코어와 셸의 외부 표면은 상이한 토포그라피(topography)를 가지고 있다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 제형의 예를 나타낸 도면.
도 1c는 도 1a 및 도 1b의 셸 및 코어부의 측부를 나타낸 도면.
도 1d는 본 발명의 다른 실시예의 셸 및 코어부의 측부를 나타낸 도면.
도 2는 도 1a에 나타난 본 발명의 제형을 나타낸 도면.
도 3은 본 발명의 제형의 다른 예를 나타낸 도면.
도 4a 및 도 4b는 본 발명의 제형의 다른 실시예의 상면 및 단면도를 나타나낸 도면.
도 5a 내지 도 5c는 본 발명의 제형의 다른 실시예의 상면 및 단면도를 나타낸 도면.
도 6a 내지 도 6c는 본 발명의 제형의 다른 실시예의 단면 및 저면도를 나타낸 도면.
도 7은 본 발명의 본 발명의 제형의 다른 예를 나타낸 도면.
도 8은 인서트를 포함하는 본 발명의 제형의 다른 예를 나타낸 도면.
도 9는 본 발명의 제형의 다른 실시예의 단면을 나타낸 도면.
도 10은 본 발명의 제형의 다른 실시예의 단면을 나타낸 도면.
도 11은 본 발명의 제형의 다른 실시예의 측부를 나타낸 도면.
도 12는 본 발명의 다른 실시예의 측부를 나타낸 도면.
본 발명의 일 실시예에서, 제형은 적어도 활성 성분, 외부 표면과 제1 형상을 가진 코어, 외부와 내부 표면을 가진 셸, 및 상기 제1 형상과 실질적으로 상이한 제2 형상을 포함하고, 상기 셸은 필름 형성제, 젤링 폴리머, 서모플라스틱 재료, 저융점 하이드로포빅 재료, 비결정성 당류, 비결정성 당류 알콜, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유동성 재료의 적어도 약 80%를 포함하고 상기 셸은 상기 코어의 적어도 일부를 둘러싼다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 적어도 하나의 활성 성분, 외부 표면과 제1 형상을 가진 코어; 및 상기 제1 셸와 실질적으로 상이한 제2 형상을 포함하고, 상기 셸은 05 내지 5.0 미크론의 기공 직경을 가진 기공은 무관하며 상기 셸은 상기 코어의 적어도 일부를 둘러싼다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 적어도 하나의 활성 성분, 제1 토포그라피를 가진 외부 표면을 가진 코어, 및 제1 토포그라피와 상이한 제2 토포그라피를 가진 내부와 외부 표면을 가진 셸을 포함하고, 상기 제1 또는 제2 토포그라피 중 적어도 하나는 폭, 깊이, 높이에 있어서 약 20미크론 이상의 오목부 또는 볼록부를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 적어도 하나의 활성 성분, 폭, 깊이, 높이에 있어서 약 20미크론 이상의 오목부 또는 볼록부가 형성된 외부 표면을 가진 코어, 내부 표면과 외부 표면을 가진 셸을 포함하고, 셸의 내부 표면은 코어의 외부 표면의 주요 돌출부와 톱니형에 실질적으로 역으로 대응하는 돌출부와 오목부를 가지고, 상기 셸의 외부 표면은 상기 코어의 외부 표면의 주요 돌출부와 오목부에 거의 역으로 대응하는 돌출부와 오목부를 갖는다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 적어도 하나의 활성 성분, 오목부 또는 볼록부를 가진 외부 표면을 가진 코어, 및 상기 코어의 적어도 일부를 둘러싸는 셸을 포함하고, 상기 셸은 내부 표면, 외부 표면, 및 두께를 가지며, 하나 이상의 위치에서의 셸의 두께에 대하여 상기 코어 표면에서의 하나 이상의 오목부 또는 볼록부의 폭의 비율은 적어도 약 1:1이고, 상기 셸은 상기 셸의 내부 표면이 상기 코어의 외부 표면의 주요 오목부와 돌출부에 거의 역으로 대응하는 볼록부와 오목부를 갖도록 상기 코어 외부 표면에 거의 순응하고, 상기 셸의 외부 표면은 상기 코어의 외부 표면의 주요 돌출부 및 오목부에 대하여 실질적으로 순응하지 않는다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 적어도 하나의 활성 성분, 제1 토포그라피에 의한 외부 표면을 가진 제1 코어, 제2 토포그라피에 의한 외부 표면을 가지는 제2 코어, 및 상기 제1 토포그라피와 상이한 제3 포트그라피에 의한 내부 표면과 외부 표면을 가진 셸을 포함하고, 상기 제1, 제2, 또는 제3 토포그라피 중 적어도 하나는 폭, 깊이 또는 높이에 있어서 약 20미크론 보다 큰 오목부 또는 볼록부를 포함하고 상기 셸은 상기 코어의 적어도 일부를 둘러싼다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 적어도 하나의 활성 성분, 각각 제1 및 제2 토포그라피에 의한 외부 표면을 갖는 제1 및 제2 코어를 포함하는 코어, 제3 토포그라피에 의한 외부 표면을 가지는 제1 셸부, 제4 토포그라피에 의한 외부 표면을 가진 제2 셸부를 포함하고, 제3 또는 제4 셸 표면 토포그라피 중 적어도 하나는 하부 코어부 토포그라피와 상이하고, 상기 제1, 제2, 제3, 또는 제4 토포그라피 중 적어도 하나는 폭, 깊이 또는 높이에 있어서 약 20미크론보다 큰 오목부 또는 볼록부를 포함하고 상기 셸은 상기 코어의 적어도 일부를 둘러싼다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어 및 상기 셸은 각각 동일 기준축에 대하여 대칭인 상이한 수의 평면을 갖는다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어 외부 표면으로부터 상기 셸 외부 표면까지의 거리는 상기 코어 외부 펴면에 위치된 2개의 상이한 포인트에서의 차이고 이 거리의 차는 약 125마이큰보다 크다.
본 발명의 다른 실시예에서, 거리의 차는 약 125 내지 30,000미크론의 범위 내에 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸은 직접 압축 필터 바인더의 질량에 의해서 10중량%미만이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어의 외부 표면은 기입 정보를 표시하고 상기 셸 외부 표면은 투명 또는 반투명이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸의 표면은 기입 정보를 표시한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸은 투명 또는 반투명이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어 및 상기 셸은 색이 상이하다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어는 가시적으로 관찰될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어, 상기 셸 또는 상기 코어 및 셸 둘다는 활성 성분을 함유한다.
다른 실시예에서, 상기 코어만 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 활성 성분은 융해될 수 있고 상기 활성 성분의 융해는 상기 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 테블릿에 대한 USP 방법을 만족한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어는 압축 제형을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어는 마이크로전자 장치를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어는 인서트를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 인서트는 적어도 일차원에서 상기 코어보다 크다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 인서트의 적어도 일부는 상기 코어로부터 돌출한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 인서트는 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 활성 성분은 융해될 수 있고 상기 인서트에 함듀된 상기 활성 성분의 융해는 상기 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 테블릿에 대하여 USP 방법을 만족한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 인서트는 마이크로전자 장치를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸의 외부 표면은 조직을 이루고 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸의 회부 표면은 사전 배열 패턴이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸은 하나 이상의 개구를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서,상기 셸의 외부 표면은 실질적으로 스무스하다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어의 형상은 상기 셸의 틈에 상기 코어에 포함된 하나 이상의 활성 성분의 방출 제어를 할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸의 외부 표면은 구형, 알형, 타원형 및 그의 평탄 유도체로부터 선택된 형상을 갖는다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 단일 코어를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어 및 상기 셸은 각각 대칭의 주요 평면을 가지고 있으며 상기 코어의 대칭의 주요 평면은 상기 셸의 대칭의 주요 평면에 직교한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어는 내부 표면을 규정하는 개구를 갖는다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어는 토러스(torus)의 형상으로 이루어진다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸은 제1 및 제2 토포그라피를 각각 갖는 제1 및 제2 셸부를 포함하고 상기 제1 및 제2 토피그라피는 서로 상이하다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 제1 및 제2 셸부 각각은 외부 표면을 가지며 상기 외부 표면 중 적어도 하나는 브라유 시볼을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어의 상기 외부 표면은 톱니 모양, 음각, 레터, 심볼 또는 패턴을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸은 상기 코어의 일부를 커버하지만 톱니 모양, 음각, 레터, 심볼 또는 패턴을 거의 커버하지 않는다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제1 셸부는 톱니 모양, 음각, 레터, 심볼 또는 패턴을 커버하지만 상기 코어의 나머지 부분을 커버하지 않는다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제2 셸부는 상기 제1 셸부에 의해서 커버되지 않는 상기 코어의 일부를 커버한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어의 상기 외부 표면은 레터, 심볼 또는 패턴의 형태의 상승 돌출부를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸은 상기 코어의 일부를 커버하지만 상기 상승 돌출부를 거의 커버하지 않는다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제1 셸부는 상기 상승 돌출부를 커버하지만 상기 코어의 나머지 부분을 거의 커버하지 않는다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제2 셸부는 상기 제1 셸부에 의해서 커버되지 않는 상기 코어의 부분을 커버한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코어 외부 표면은 가시 정보로 양각되거나 또는 음각되고 상기 셸 표면은 투명 또는 반투명이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸은 상기 셸 구성 요소의 총 건식 고체 질량에 기초하여 필름 형성제의 약 25% 내지 약 80%, 농화제의 약 0.10% 내지 약 33%, 및 가소제의 약 11% 내지 약 60%를 함유한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 제2 코어를 더 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸 외부 표면은 폭, 깊이, 또는 높이에 있어서 약 20미크론 큰 오목부 또는 볼록부를 포함하는 토토그라피를 갖는 것을 특징으로 하는 제형.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸의 외부 표면은 사전 배열 패턴을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 사전 배열 패턴은 부라유 심볼을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸의 적어도 일부는 하나 이상의 개구를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸은 복수의 개구를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 개구는 사전 배열 패턴을 형성한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸은 제1 및 제2 토포그라피를 각각 갖는 제1 및 제2 부를 포함하고, 상기 제1 및 제2 토포그라피는 상이하다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸의 적어도 일부는 투명 또는 반투명이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸은 상기 셸 구성 요소의 총 건조 고체 중량에 기초하여 필름 형성제의 약 25% 내지 약 80%, 농후제의 약 0.10% 내지 약 33%, 및 가소제의 약 11% 내지 약 60%를 함유한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 셸은 0.5 내지 5.0 미크론의 기공 직경을 가진 기공과 거의 무관한다.
여기에서 사용되는 바와 같이, "제형(dosage form)"란 용어는 임의의 성분, 예를 들면 이하 규정된 바와 같이 활성 성분의 특정 설정량(즉, 복용량)을 포함하도록 설계된 임의의 고체물, 반고체 또는 액체물에 적용된다. 적절한 제형은 경구투여, 구강 투여, 직장 투여, 국소, 경피성 또는 점막 주입 또는 피하 주입, 또는 다른 주입 약제 전달계 등과, 전달 미네랄, 비타민 및 다른 기능 식품, 경구 게어제, 플레이버런트 등의 구성 성분을 포함하는 조제 약제 전달계일 수도 있다. 본 발명의 제형은 고체일 수도 있지만 이들은 액체 또는 반고체 구성 성분을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서, 제형은 인간의 위장 기관에 조제 활성 성분을 전달하는 구경 투여계이다. 다른 바람직한 실시예에서, 제형은 제조 "플라시보"계이고, 제조 비활성 성분 및 제형은 예를 들면, 특히 제조 활성 성분의 안정성과 효능을 검사하기 위해 클리닉 연구에서의 퍼포즈를 제어하기 위해 사용될 수도 있는 특정 제조 활성 제형과 동일한 외관을 갖도록 설계된다.
본 발명에 사용하기 위한 적절한 활성 성분은 예를 들면 조합약, 미네랄, 비타민 등의 기능식품, 구형 케어제, 향료 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적절한 조합약은 진통제, 소염제, 항관절염제, 마취제, 안티히스타민, 진해제, 항생제, 항전염제, 항바이러스제, 항응고제,항당뇨제, 항구토제, 항가스제, 항균제, 항발작제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심장혈관제, 중추신경계제, 중추신경계 자극제, 충혈 완화제, 이뇨제, 거담제, 위장제, 편두통 예방제, 이동 앓음 제품, 점액 용해성, 근육 이완제, 골다공증 예방제, 폴리디메틸실록산, 호흡기제, 수면제, 비교기관제 및 그의 혼합물을 포함한다.
적절한 구경 케어제는 소생제, 치아 표백제, 항미생물제, 치아 광소제, 치아 충치 방지제, 국소 마취제, 점액 보호제 등을 포함한다.
적절한 향료는 멘톨, 페퍼민트, 민트 향료, 과일 향료, 초콜릿, 바닐라, 풍선검 향료. 커피 향료, 리큐어 향료 및 이들의 조합 향료를 포함한다.
적절한 위장제의 예는 칼슘, 카보네이트, 마그네슘 하이드록시드, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 알루미늄 하이드록사이드, 소듐 비카보네이트, 디하이드록시알루미늄 소듐 카보네이트 등의 제산제; 비사코딜, 카스카라 사그라다, 센나, 페놀프탈레인, 알로에, 카스터 오일, 리시놀레익산 및 이들의 혼합물 등의 흥분 완화제; 파모타다인, 라니티다인, 시메타다인, 니자티다인 등의 H2 수용기 길항제; 오메파라졸 또는 란소프라졸 등의 프로톤 펌프 억제제; 수크라플레이트 및 미소프로스톨 등의 위장 세포 보호제; 프루칼로프라이드 등의 위장 프로키네틱, 클라리트로미신, 아목시실린, 테트라싸이클린, 및 메트로니다졸 등의 H. pylori의 항생제, 디페녹시레이트 및 로퍼라미드 등의 항설사제; 글리코피롤레이트; 온다세트론 등의 항구토제, 메살라민 등의 진통제를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 활성제는 바시코다일, 파모타다인, 라니티다인, 시메티다인, 프루칼로프라이드, 디페녹시레이트, 로퍼아미드, 락타제, 메살라민, 비스머스, 제산제 및 조제 수용가능 염제, 에스테르, 이성질체 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
다른 실시예에서, 활성제는 진통제, 항염증제 및 해열제로부터 선택되고 예를 들면 NSAID(non-steroidal anti-finflammatory drug)이며, 예를 들면, 이부프로펜, 나프락센, 케토프로펜 등의 프로피온산 유도체; 예를 들면, 인도메타신, 디클로페낙, 술린댁, 톨메틴 등의 초산 유도체; 예를 들면, 메파나믹산, 메클로페나믹산, 플루페나믹산 등의 페나믹산 유도체; 예를 들면, 디플루니살, 플루페니살 등의비페닐카보딜릭산 유도체; 및 예를 들면, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 멜록시캄 등의 옥시캄 유도체를 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서, 활성제는 예를 들면, 이부프로펜, 나프락센, 플루비프로펜, 펜부펜, 페노부펜, 페노프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 플루프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 수프로펜, 조제 수용가능 연제, 유도체 및 그의 조합 등의 프로피오닉산 유도체 NSAID로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시예에서, 활성제는 아세타미노펜, 아세틸 살리실산, 이부프로펜, 나프락센 케토프로펜, 플루비프로펜, 디클로페낙, 시클로벤자프라인, 멜로시캄, 로페콕시브, 셀로콕시브, 및 조제 수용가능한 염제, 에스테르, 이성질체 및 그의 혼합물로부터 선택될 수도 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 활성제는 슈도페드린, 페닐프로파놀아민, 클로페니라민, 덱스트로메토르판, 디페니드라민, 아스테미졸, 테프페나딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 독실아민, 노라스테미졸, 세티리진, 이들의 혼합물 및 조제 수용 가능한 염제, 에스테르, 이성질체 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다
디메티콘 및 시메티콘을 포함하지만 이에 한정되지 않는 적절한 폴리디메틸실옥산의 예는 미국 특허 번제 제4,906,478, 5275,822 및 6,103,260에 개시되어 있다. 여기에서 사용된 바와 같이, "시메티콘"이란 용어는 시메티콘과 디메티콘을 포함하지만 이에 한정되지 않는 보다 넓은 분류의 폴리디메틸실록산을 말한다.
활성 성분 또는 성분은 경구 투여에 응답하여 소망하는 치료를 이루는 량인 치료 효과량의 제형으로 나타나고, 종래에 알려진 바와 같이, 종래 숙련된 자에 의해서 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 양을 결정하는데 있어서, 투여되는 특정활성 성분, 활성 성분의 새체 이용률 특성, 복용량, 환장의 나이 및 몸무게 및 다른 요인들이 고려되어져야 한다. 일 실시예에서, 제형은 하나 이상의 활성 성분의 적어도 약 25질량%, 예를 들면, 적어도 50질량%를 포함한다.
활성 성분의 변형 방출이 소망되는 임의의 실시예에서, 활성 성분의 적어도 일부는 종래에 알려지 바와 같이 방출 변형 코팅으로 선택적으로 코팅될 수 있다. 적절한 방출 변형 코팅의 예는 미국 특허 번호 제4,173,626; 4863,742; 4,980,170; 4,984,240; 5,286,497; 5,912,013, 6,270,805; 및 6322,819호에 개시되어 있다. 바람직하게는, 입자 코딩은 필름 형성제의 약 10 내지 100 질량%(코팅의 질량에 기초함); 선택적으로, 기공 형성제의 코딩의 질량에 기초하여 약 50 질량%까지; 및 선택적으로 플라스티시저 등의 각종 보조약 또는 첨가제의 약 30질량% 까지 포함할 수도 있다. 입자는 로터(rotor) 코팅 및 워스터(wurster) 코팅을 포함하는유체화된 베드 코팅, 코아세르베이션 및 스프레이-드라잉 등의 마이크로캡슐화 기술을 포함하는 당업자에게 잘 알려진 종래 코팅 기술을 사용하여 코팅될 수 있고, 상업적으로 입수 가능한 변형 방출 활성 성분이 채용될 수 있다. 따라서, 하나이상의 활성 성분의 전부 또는 일부가 방출 변형 재료로 코팅될 수 있다.
활성 성분이 거북스런 맛을 가지고 있으며, 제형이 삼키기에 앞서 입에서 씹히거나 분산되는 경향이 있다면, 활성 성분은 종래 알려진 바와 같이 맛 차탄 코팅으로 코팅될 수 있다. 적절한 맛 차단 코팅의 예는 미국 특허 제4,851,226호, 미국 특허 제5,075, 114호, 및 미국 특허 제5,489,436호에 개시되어 있다. 또한, 상업적으로 입수 가능한 맛 차단 활성 성분이 채용될 수 있다. 예를 들면, 코아세르베시션 처리에 의해서 에틸셀룰로즈 또는 다른 폴리머로 캡슐화되는 아세트아미노펜 입자가 상술한 바와 같이 본발에 사용될 수 있다.
본 발명의 코어는 예를 들면 압축 및 주조(몰딩)를 포함하는 임의의 적절한 방법에 의해서 제조될 수 있고 이에 의해서 이루어지는 방법에 따라, 통상적으로 활성 성분 외에, 각종 첨가제를 포함한다(비활성 성분이 코어 또는 제형에 소망하는 물리적 특성을 부여하기 위해 사용될 수 있음).
압축에 의해서 코어가 제조되는 실시예에서, 압축에 대한 적절한 첨가제는 필러, 바인더, 붕괴제, 윤할유, 글리던트 등을 포함한다.
덱스트로스, 수크로제, 이소말타로제, 프럭토제, 말토제, 및 락토제를 포함하는 당류 등의 카보하이드레이트, 폴리덱스트로제, 매니톨, 소르비톨, 이소몰트, 말티톨, 크실리톨, 에리트리톨, 데스트린과 말토덱스트린등을 함유하는 스타크 하이드로리스테이스, 마이크로크리스탈라인 셀룰로즈 또는 다른 셀룰로즈 유도체 등의 재료를 불수용성 플라스틱 변형 재료, 불수용성 깨지기 쉬운 파쇄 재료,트리칼슘 포스페이트 등과 그 혼합물을 포함한다.
적절한 바인더는 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 등의 건식 바인더; 알긴, 에거(egar), 가르 검, 로커스트 빈, 캐러지넌, 타라, 검 아라비아, 트라가캔트, 펙틴, 산탄, 겔란, 말토독시트린, 갈락토만난, 파스툴란 라미나린, 스레로글루칸, 검 아라비아, 이눌린, 펙틴, 휄란, 람산, 주글란, 메틸렌, 키틴, 시클로덱스트린, 키토산, 폴리비닐 피롤리돈,세룰로식, 스트케스 등과 유도체 및 그 혼합물을 포함한다.
적절한 붕괴제는 소듐 스타크 글리콜레이트, 십자 링크 폴리비닐필로올리돈, 십자 링크 카르복시메틸셀룰로즈, 스타르케스, 마이크로크리스탈라인 셀룰로즈 등을 포함한다.
적절한 윤활제는 긴 체인 지방산 및 마그네슘 스티어레이트 및 스테릭산, 탈크 및 왁스 등의 이들의 염류를 포함한다.
적절한 글리던트는 콜로이드 실리콘 디옥사이드 등을 포함한다.
본 발명의 제형은 또한 예를 들면, 방부제, 아스파르테임, 아세술페림 포타슘, 사이크라메이트, 사카린, 수크라로제, 등의 고밀도 스위트너; 디하이드로알코니스, 글리크리히진, 모넬린TM, 스테비오사이드, 탈린TM등의 다른 스위트너; 향미료, 항상화제, 계면활성제 및 착색제를 포함하는 조제 수용 가능 보조약일 수 있다.
활성 성분이 동물의 조직 순환에서 흡수되는 실시예에서, 활성 성분 또는 성분은 바람직하게는 수분, 위액, 장기액 등의 액체와 접촉시 융해될 수 있는 것이 바람직하다. 일 실시예에서, 활성 성분의 융해 특성은 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 테블릿에 대한 USP 방법을 만족한다. 예를 들면, 아세타미노펜 테블릿에 대하여, USP(24)는 pH5.8 인산염 완충제에서, 50rpm에서 USP 장치(2)를 사용함으로써 제형에 함유된 아세타미로펜의 적어도 80%는 복용후 30분 내에 방출되고, 이부프로펜 테블릿에 대하여, USP(24)는 pH 7.2 인산염 완충체에서, 50rpm에서 USP 장치(2)(패들)를 사용하여, 제형에 함유된 이부프로펜의 적어도 80%는 복용 후 60분 내에 방출된다. USP 24, 2000 버전, p.19 및 p.20 과 p. 856(1999년)을 살펴보면, 다른 실시예에서, 활성 성분의 융해 특성(예를 들면 제어, 중단, 확장, 저지, 지연 등)이 변형된다.
본 발명의 제형의 전반적인 이해는 도 1a 및 도 1b를 참조하여 얻어질 수 있다. 도 1a에서, 제형(10)은 셸(18)이외의 다른 형태를 갖는 코어(12)(성형 코어 또는 압축 코어 또는 하드/소프트 캡슐, 또는 임의 고형의 식용 가능한 형태일 수 있음)의 외부 표면을 둘러싸는 형태를 갖는 셸(18)(성형 셸일 수 있음)을 포함하는 것으로 묘사된다. 도 1b는 셸(18')이외의 다른 형태를 갖는 코어(12')(성형 코어 또는 압축 코어 또는 하드/소프트 캡슐, 또는 임의 고형의 식용 가능한 형태)의 외부 표면을 둘러싸는 형태를 갖는 셸(18')을 포함하는 대체 제형(10')을 나타낸다. 코어(12')는 여기서 더 설명되는 바와 같이 인서트(14')를 포함한다. 도 1a 및 도 1b에서의 코어와 셸의 모양은 단지 예시적일 뿐이며 여하튼 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않음을 이해할 것이다.
본 발명의 제 1 실시예에서, 코어 및 셸의 모양은 본 발명의 제형에서 실질적으로 다르다. 여기서 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 다름"이라는 것은 시각적 관찰 시 다른 개수의 측면을 갖는 것으로, 또는 동일한 개수의 측면을 갖는 경우 이들 측면의 교점의 다른 각도를 갖거나 이들 측면의 다른 곡선도를 갖는 것으로 당업자가 인식하는 모양을 말한다. 따라서, 셸 외부 표면과 코어 외부 표면의 2차원 윤곽은 제형의 임의 평면을 통하는 적어도 하나의 단면에서 기하학적으로 서로 구별된다.
본 발명의 한 바람직한 실시예에서, 코어 및 셸의 실질적으로 다른 모양은 코어와 셸 각각이 동일한 기준축에 대해서 다른 개수의 대칭 평면을 갖기 때문에 쉽게 식별할 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 여기서 사용되는 용어 "대칭 평면"은 주어진 대상을 통해 도안되어 평면의 각 측면의 부분이 서로 좌우대칭인 평면을 말한다. 이것은 또한 "반사선" 또는 "거울선"으로 칭할 수 있다. 본 실시예에서, 주어진 기준선(즉 X축)이 선택된다. 코어가 X축에 대해서 셸의 대칭 평면의 개수이외에 X축에 대해서 대칭 평면의 다른 개수를 갖는 경우, 코어 및 셸의 모양은 실질적으로 다른 것으로 고려된다.
예를 들면, 도 1a는 셸(18)의 내부에 코어(12)를 포함하는 본 발명에 따른 제형을 나타낸다. 셸(18)은 타원형 또는 난자형 회전 타원체의 모양을 갖는다. 단일의 연속 측면 또는 표면(20)은 이 회전 타원체의 외부면이다. 대조적으로, 코어(12)는 단면(22, 24)을 갖는다. 도 1c는 셸(18)(본 실시예에서는 단면도로부터 원형을 가짐) 내부의 단면(22)으로 보이는 제형의 단면도이다. 도 1c에 도시된 바와 같이, 코어(12)는 부가적인 상면과 하면(26, 28), 측면(30, 32), 및 중간면(34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48)을 갖는다. 기준축으로서 Z 중심선을 사용하면, Z축 주위에 셸(18)의 무한 개수의 대칭 평면 또는 거울선이 존재한다. 평면 Z1(대시선으로 도시됨)은 셸(18)에 대한 하나의 이러한 거울선이다. 그렇지만 평면 Z1은 코어(12)에 대한 거울선이 아니다. 따라서, 코어(12) 및 셸(18)의 모양은 실질적으로 다르다.
본 발명의 다른 실시예에서, 예를 들면 도 1d에 도시된 바와 같이, 셸은 원형 단면을 가질 필요가 없으므로 중심선의 주위에 무한 개수의 셸의 대칭 평면 또는 거울선이 존재하지 않는다. 보다 구체적으로, 도 1d는 단면도에서 셸(118)(본 실시예에서의 셸은 단면도로부터 단원형을 가짐)을 나타내고 단면(122)의 단면도에서 코어(112)를 나타낸다. 코어(112)는 부가적인 상면과 하면(126, 128), 측면(130, 132), 및 중간면(134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148)을 갖는다. 기준축으로서 Z 중심선을 사용하면, Z축의 주위에 2개의 셸(18)의 대칭 평면 또는 거울선(Z2, Z3)이 존재한다. 그렇지만, Z축의 주위에 4개의 코어(112)의 대칭 평면 또는 거울선(Z2, Z3, Z4, Z5)이 존재한다. 따라서, 코어(112) 및 셸(118)의 모양은 실질적으로 다르다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 셸, 코어 또는 이 모두는 대칭 평면이 없다. 본 실시예에서 셸과 코어의 모양은 실질적으로 다르다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 코어와 셸의 실질적으로 다른 모양은 쉽게 구별될 수 있는데, 코어의 외부 표면으로부터 외부 셸 표면까지 측정된 거리가 코어의 외부 표면에 위치한 2개의 다른 지점에서 다르고, 그 거리의 차가 약 125 미크론 이상, 바람직하기로 약 125-30,000 미크론, 보다 바람직하기로 약 125-20,000 미크론, 가장 바람직하기로는 약 150-10,000 미크론의 범위 내에 있다. 여기서의 "측정된 거리"는 코어 외부 표면상의 지점으로부터 나와 한 지점에서 셸 외부 표면과 접촉하는 벡터선을 말한다. 예를 들면, 도 2에서 벡터선 R1은 코어의 외부 표면상의 지점으로부터 셸의 외부 표면상의 지점까지 거리 A를 연장한다. 마찬가지로, 벡터선 R2는 코어의 외부 표면상의 다른 지점으로부터 셸의 외부 표면상의 다른 지점까지 거리 B를 연장한다. 거리 A와 B간의 차는 125 미크론 이상, 바람직하기로 약 125-30,000 미크론, 보다 바람직하기로 약 125-20,000 미크론, 가장 바람직하기로는 약 150-10,000 미크론이다. 따라서, 코어 및 셸은 실질적으로 다른 모양을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 코어는 제 1 지형을 갖는 외부 표면을 갖는다; 셸은 내부 표면, 및 제 1 지형과 다른 제 2 지형을 갖는 외부 표면을 갖는데, 제 1 또는 제 2 지형 중 적어도 하나는 폭, 깊이 또는 높이에서 약 20 미크론 이상의 오목부 또는 돌출부를 포함하고, 셸은 코어의 적어도 일부를 둘러싼다.
본 발명의 한 바람직한 실시예에서, 도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 셸은 투명, 반투명일 수 있고, 코어는 셸을 통해 시각적으로 관찰할 수도 있다. 본 실시예에서, 코어는 셸을 통해 관찰할 수 있는 외부 표면상의 기록된 정보를 표시할 수 있다. 다른 실시예에서, 셸의 외부 표면은 기록된 정보를 표시할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 코어의 외부 표면은 예를 들면 레터링 또는 그래픽 또는 로고와 같이 볼록 또는 오목한 설계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 코어의 외부 표면은 오목부, 음각, 문자, 기호 또는 패턴을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 셸은 코어의 일부를 덮을 수 있다. 예를 들면, 코어는 볼록한 설계를 포함할 수 있다. 셸은 볼록한 설계를 포함하지 않는 코어의 그 부분만을 덮어, 볼록한 설계 부분이 보이도록 노출될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 셸은 코어의 일부를 덮을 수 있지만, 실질적으로 코어 상에 오목부, 음각, 문자, 기호 또는 패턴을 덮을 수 없다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 제 1 셸 부분은 코어 상에 오목부, 음각, 문자, 기호 또는 패턴을 덮지만, 실질적으로 코어의 나머지 부분을 덮지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 제 2 셸 부분은 제 1 셸 부분에 의해 덮여지지 않는 코어의 부분을 덮는다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 셸의 외부 표면은 기록된 정보를 표시할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 셸의 외부 표면은 직조될 수 있다. 일 실시예에서, 코어의 외부 표면은 실질적으로 평활할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 셸의 외부 표면은 미리 정해진 패턴을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 셸의 외부 표면은 실질적으로 평활할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 셸은 내부에 하나 이상의 개구부를 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 셸은 코어를 완전히 둘러싸지 않는다. 예를 들면, 코어는 셸의 일부를 통해 돌출하는 하나 이상의 돌기를 가질 수 있다.
코어(또는 기판)는 임의의 고형 또는 반 고형일 수 있다. 코어는 임의의 적절한 방법에 의해 준비될 수 있는데, 예를 들면 코어는 압축 제형이거나, 성형될 수 있다. 여기서 사용되는 바와 같이, "기판"은 표면 또는 하부 지지체를 말하는데, 이 상에 또 다른 기판이 존재하거나 작용하고, "코어"는 또 다른 재료에 의해 적어도 부분적으로 감싸이거나 둘러싸이는 재료를 말한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어는 교체 가능하게 사용될 수 있다: 예컨대, 용어 "코어"는 "기판"을 지칭하는 것으로 사용될 수도 있다. 바람직하기로, 코어는 고체를 포함할 수 있는데, 예를 들면 코어는 압축 또는 성형 태블릿, 하드 또는 소프트 캡슐, 좌약, 또는 정제(lozenge), 누가(nougat), 카라멜, 퐁당(fondant), 또는 지방질 성분과 같은 과자류 형태일 수 있다. 다른 어떤 실시예에서, 코어는 완성된 제형에서 반 고형 또는 액체의 형태일 수 있다.
일 실시예에서, 코어는 하나 이상의 주요 면을 갖는다. 코어는 다양한 모양일 수 있다. 예를 들면, 일 실시예에서 코어는 절두 원추(truncated cone)의 모양일 수 있다. 다른 실시예에서 코어는 정육면체, 피라미드, 프리즘 등과 같은 다면체로서 형성될 수 있거나, 원추, 원기둥, 구, 토러스 등과 같은 평평하지 않은 면을 갖는 공간 도형의 기하 구조를 가질 수 있다. 이용될 수 있는 예시적인 코어 모양은 다음(태블릿 모양은 압축 도구의 모양과 정반대로 대응함)과 같은 "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual"(Elizabeth Carbide Die Co., Inc., p.7(McKeesport, Pa.)(본원에 참고로 반영됨)에서 설명된 압축 도구 모양으로부터 형성되는 태블릿 모양을 포함한다:
1. 얕은 오목.
2. 표준 오목.
3. 깊은 오목.
4. 특별히 깊은 오목.
5. 변형된 볼 오목.
6. 표준 오목 이등분.
7. 표준 오목 이중 이등분.
8. 표준 오목 유럽 이등분.
9. 표준 오목 부분 이등분.
10. 이중 반경.
11. 베벨 & 오목.
12. 평평한 플레인.
13. 평면 베벨형 에지(F.F.B.E.)
14. F.F.B.E. 이등분.
15. F.F.B.E. 이중 이등분.
16. 링.
17. 딤플.
18. 타원.
19. 타원형
20. 캡슐.
21. 직사각형.
22. 정사각형.
23. 삼각형.
24. 6각형.
25. 5각형.
26. 8각형.
27. 다이아몬드.
28. 화살촉.
29. 총알.
30. 배럴.
31. 반달.
32. 방패.
33. 심장.
34. 아몬드.
35. 집/홈 플레이트.
36. 평행 4변형.
37. 사다리꼴.
38. 도 8/바벨.
39. 나비 넥타이.
40. 부등변 삼각형.
코어 표면은 실질적으로 평활할 수 있는데, 예를 들면 폭, 깊이 또는 높이에서 약 20 미크론 미만의 미세한 레벨로 오목부 또는 돌기를 가질 수 있다. 변형적으로 코어 표면은 직조될 수 있는데, 즉 폭, 깊이, 또는 높이에서 약 20 미크론 이상, 예를 들면 약 50 미크론 이상, 또는 약 100 미크론 이상, 즉 대략 1000 미크론 이상의 오목부 또는 돌기를 갖는다. 오목부 또는 돌기는 폭, 깊이 또는 높이에서 약 30,000 미크론, 예컨대 약 2,000 미크론까지일 수 있다. 코어 표면이 직조되는 실시예에서, 코어의 외부 표면은 볼록 또는 오목한 설계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 코어의 외부 표면은 그래픽 또는 로고와 같은 오목, 음각, 문자, 기호 또는 패턴을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 코어는 압축 제형, 즉 압축 분말로부터 얻어지는 태블릿이다. 분말은 활성 성분을 포함할 수 있는 것이 바람직하고, 선택적으로 종래와 같이 바인더, 정제 분해 물질, 윤활유, 필터 등과 같은 다양한 첨가제를 포함하거나, 또는 분말은 태블릿용 불활성 플라시보 블렌드, 과자류 블렌드 등과 같은 의약 또는 비의약 특성의 다른 특성 재료를 포함할 수 있다. 하나의 구체적인 형식은 활성 성분, 분말 왁스(셸락 왁스, 미정질 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 선택적으로 정제 분해 물질 및 윤활유를 포함하고, 계류중인 미국특허출원 제 09/966,493 페이지 4-11에 보다 상세히 기술되어 있으며, 본원에 참고로 반영되어 있다.
코어는 선택적으로 서브-코어("인서트"로 칭할 수도 있음)를 포함하는데, 이는 임의의 방법, 예를 들면 압축 성형에 의해 제조될 수 있고, 선택적으로 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
코어 또는 서브-코어는 선택적으로 압축, 성형, 또는 스프레이 서브-코팅에 의해 적어도 부분적으로 덮일 수 있다. 그렇지만, 바람직한 일 실시예에서, 코어는 실질적으로 서브코팅이 없을 수 있다: 즉, 코어의 외부 표면과 셸의 내부 표면 사이에 위치한 서브코팅이 존재하지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 제형은 약 50 내지 약 500 미크론, 예컨대 약 100 내지 약 500 미크론의 평균 입자 사이즈를 갖는 분말의 혼합으로 제조된 코어를 포함한다. 일 실시예에서, 활성 성분은 약 50 내지 500 미크론, 예컨대 약 100 내지 약 500 미크론의 평균 입자 사이즈를 갖는다. 또 다른 실시예에서, 적어도 하나의 첨가제는 약 50 내지 500 미크론, 예컨대 약 100 내지 500 미크론의 평균 입자 사이즈를 갖는다. 이러한 일 실시예에서, 주요 첨가제, 즉 코어 중량에 적어도 50%를 포함하는 첨가제는 약 50 내지 500 미크론, 예컨대 약 100 내지 500 미크론의 평균 입자 사이즈를 갖는다. 이 사이즈 범위 내의 입자는 직접 압축 공정에 특히 유용하다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 코어는 직접 압축 공정에 의해 준비될 수 있다.
이러한 본 발명의 일 실시예에서, 코어는 실질적으로 수용 폴리머 바인더 및 하이드레이티드 폴리머가 없는 분말로 이루어진 직접 압축 태블릿이다. 이 조성물은 즉각적인 방출 용해 프로파일을 유지하여 공정 처리 및 재료 비용을 최소화하고, 제형의 최적한 물리화학적 안정성을 제공하는데 유리하다.
코어가 직접 압축에 의해 준비되는 실시예에서, 코어, 예컨대 활성 성분 또는 성분 및 첨가제를 포함하는 재료는 함께 혼합되고, 바람직하기로 분말로서, 압력을 가하여 코어를 형성하는 장치에 공급된다. 칠소네이너(chilsonator) 또는 드롭 롤러(drop roller)와 같은 롤러 콤팩터, 또는 종래의 태블릿 프레스 등을 포함하는 임의의 적절한 콤팩트 장치가 사용될 수 있다.
바람직하기로, 코어는 공지된 회전식 태블릿 프레스를 사용하여 압밀에 의해 형성된다. 회전식 태블릿 프레스에서, 분말의 계량된 용량이 다이 캐비티 내로 충전되는데, 이는 충전 위치로부터 분말이 상하부 천공 사이에 압밀되는 압밀 위치로 결과적인 태블릿이 하부 천공에 의해 다이 캐비티로부터 푸싱되는 분사 위치로 "다이 테이블"의 일부로서 회전한다. 직접 압축 공정은 분해에 악영향을 줄 수 있는 폴리비닐 피롤리돈, 알기네이트(alginate), 하이드록시프로필 셀룰로스, 히도록시프로필메틸셀루로스, 하이드록시에틸셀루로스 등과 같은 수용성, 비-사카라이드 폴리머 바인더의 최소화 또는 제거를 가능하게 한다.
바람직한 실시예에서, 코어는 계류중인 미국특허출원 제 09/966,509호 페이지 16-27에서 기술된 압축 방법 및 장치에 의해 준비되는데, 이는 본원에 참고로 반영되어 있다. 구체적으로, 코어는 미국특허출원 제 09/966,509호의 도 6에 도시된 바와 같이 2중의 열 다이 구조를 갖는 단일 장치에 충전 영역, 삽입 영역, 압축 영역, 분사 영역, 및 정화 영역을 포함하는 회전식 압축 모듈을 사용하여 제조된다. 압축 모듈의 다이는 필터가 각 다이에 또는 그 부근에 위치한 상태로 진공을 이용하여 충전되는 것이 바람직하다. 압축 모듈의 정화 영역은 선택적인 분말 회수 시스템을 포함하여 필터로부터 초과 분말을 회수하고 초과 분말을 다이로 반송한다.
또 다른 실시예에서, 코어는 습식 과립화 방법에 의해 준비되는데, 여기서 활성 성분 또는 성분, 적절한 첨가제, 및 웨트 바인더의 용액 또는 분산(예컨대, 수성의 조리된 전분, 또는 폴리비닐 피롤리돈)이 혼합되어 과립화된다. 적절한 습식 과립화용 장치는 저 전다기, 예컨대 플래너테리 믹서, 고 전단기 믹서, 및 회전식 유체 베드를 포함하는 유체 베드를 포함한다. 결과적인 과립화 재료는 건조되고, 선택적으로 부가적인 성분, 예컨대 윤활유, 염료 등과 같은 보조약 및/또는 첨가제와 건조 혼합된다. 최종의 건조 혼합은 선행 문단에서 설명된 방법에 의한 압축에 알맞다.
직접 압축 및 습식 과립화 공정용 방법은 공지되어 있고, Lachman 등의 The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 11(3rd ed. 1986) 등에 상세히 기술되어 있다.
또 다른 실시예에서, 코어는 계류중인 미국특허출원 제 09/966,450호 페이지 57-63에 기술된 방법 및 장치를 사용하여 열경화 성형에 의해 준비되는데, 이는 본원에 참고로 반영되어 있다. 본 실시예에서, 코어는 유동 가능한 형태의 개시 재료를 성형 챔버 내로 주입하여 형성된다. 개시 재료는 열경화성 재료의 용융점 이상 활성 성분의 분해 온도 이하의 온도에서 활성 성분 및 열경화성 재료를 포함하는 것이 바람직하다. 개시 재료는 성형 챔버에서 구체화된 형태(예컨대, 주형의 모양을 가짐)로 냉각 및 응고된다.
본 방법에 따라, 개시 재료는 유동 가능한 형태이어야 한다. 예를 들면, 이것은 폴리머 매트릭스 등의 용해된 매트릭스에 부유하는 고형 입자를 포함할 수 있다. 개시 재료는 완전히 용해되거나 페이스트의 형태일 수 있다. 개시 재료는 용해 재료 내에 용해된 활성 성분을 포함할 수 있다. 변형적으로, 개시 재료는 용매에 고체를 용해시켜 제조될 수 있는데, 용매는 성형된 후 개시 재료로부터 기화된다.
또 다른 실시예에서, 코어는 계류중인 미국특허출원 제 09/966,497호 페이지 27-51에 기술된 방법 및 장치를 사용하여 열 사이클 성형에 의해 준비되는데, 이는 본원에 참고로 반영되어 있다. 본 실시예에서, 코어는 유동 가능한 형태의 개시 재료는 가열 성형 챔버 내로 주입하여 형성된다. 개시 재료는 열가소성 재료의 설정 온도 이상 활성 성분의 분해 온도 이하의 온도에서 활성 성분 및 열가소성 재료를 포함하는 것이 바람직하다. 개시 재료는 성형 챔버에서 구체화된 형태(예컨대, 주형의 모양을 가짐)로 냉각 및 응고된다.
개시 재료는 코어에 대해서 앞서 설명한 활성 성분을 포함하는 구체화된 형태, 즉 영양물, 비타민, 미네랄, 조미료, 감미료 등에 합체하는데 바람직한 임의의 식용 재료를 포함할 수 있다. 바람직하기로, 개시 재료는 활성 성분 및 열경화성 재료를 포함한다. 열경화성 재료는 약 37과 250℃ 사이의 온도에서 유동 가능하고 약 -10와 35℃ 사이의 온도에서 고체 또는 반 고체인 임의의 식용 재료일 수 있다. 바람직한 열경화성 재료는 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 유도체, 및 수크로오스 에스테르와 같은 수용성 폴리머; 코코아 버터, 팜 커널 오일, 면실유, 해바라기 오일, 및 콩 오일과 같은 수소화 야채 오일; 무지방산과 그 염; 모노-디-트리글리세라이드, 포스포리피드, 카누바(carnuba) 왁스, 경랍(spermaceti) 왁스,밀랍(beeswax), 칸데릴라 왁스, 셸락 왁스, 미정질 왁스, 및 파라핀 왁스와 같은 왁스; 초콜릿과 같은 지방 포함 혼합물; 딱딱한 캔디 형태를 제조하는데 사용되는 무정형 유리 상의 형태의 설탕, 퐁당 형태를 제조하는데 사용되는 과포화 용액 내의 설탕; "구미(gummi)" 과자 형태를 제조하는데 사용되는 약 30%까지의 수분을 갖는 젤라틴과 다른 하이드로콜로이드의 혼합물과 같은 저 수분 폴리머 용액을 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서, 열경화성 재료는 지방과 모노-디글리세라이드의 혼합이다.
또 다른 실시예에서, 코어는 중공 코어일 수 있다. 예를 들면, 코어는 빈 캡슐 셸일 수 있다. 변형적으로, 중공 코어는 예를 들면 성형에 의해 준비될 수 있다. 이러한 한가지 방법에서, 유동 가능한 재료는 주형 캐비티 내로 주입되고, 캐비티는 코어의 외부 표면(주형과 접촉됨)이 응고 또는 경화되기 시작하는 온도가 초래된다. 코어의 중심으로부터의 과잉의 유동 가능한 재료는 적당한 수단, 예를 들면 피스톤 펌프를 사용하여 주형으로부터 인출된다. 또 다른 방법에서, 빈 캡슐은 서브-코어로서 사용되고, 미국특허출원 제 09/966,497호 페이지 27-51에 기술된 바와 같이 스프레이 코팅, 딥 코팅, 또는 열 사이클 성형 등의 공지된 방법에 의해 상부에 코팅 층이 형성되고, 이는 본원에 참고로 반영되어 있다.
미국특허출원 제 09/966,497호의 열 사이클 방법 및 장치에서, 도 3에 도시된 일반적인 구성을 갖는 열 사이클 성형 모듈이 사용된다. 열 사이클 성형 모듈(200)은 복수의 주형 유닛(204)이 배치된 로터(202)를 포함한다. 열 사이클 성형 모듈은 코어를 제조하도록 유동 가능한 재료를 유지하는 저장소(206)(도 4 참조)를 포함한다. 또한, 열 사이클 성형 모듈에는 주형 유닛을 급속히 가열 및 냉각시키는 온도 제어 시스템이 제공된다. 도 55 및 도 56은 온도 제어 시스템(600)을 나타낸다.
본 실시예에서, 주형 유닛은 바람직하기로 도 26c에 도시된 바와 같이 중앙 주형 조립체(212) 및 상부 주형 조립체(214)를 포함하는데, 이는 코어의 바람직한 모양을 갖는 주형 캐비티를 형성하도록 짝을 이룬다. 로터(202)가 회전하면서, 대향하는 중앙 및 상부 주형 조립체가 폐쇄된다. 저장소(206) 내에 유동 가능한 상태로 가열되는 코어 유동 가능 재료가 결과적인 주형 캐비티 내로 주입된다. 코어 유동 가능 재료의 온도는 감소되어, 코어 내로 코어 유동 가능 재료를 경화시킨다. 주형 조립체는 코어를 개방 및 배출시킨다.
본 발명의 어떤 실시예에서, 코어는 임의의 방법, 예를 들면 분무, 압축, 또는 성형에 의해 적용되는 서브코팅을 더 포함한다. 본 발명의 다른 어떤 실시예에서, 코어는 실질적으로 서브코팅이 없을 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 코어는 적어도 부분적으로 하나 이상의 인서트를 포함한다. 인서트는 임의 모양 또는 사이즈일 수 있다. 예를 들면, 불규칙적인 모양의 인서트가 제조될 수 있는데, 그 모양은 단지 하나의 대칭축을 갖는다. 원통형 인서트가 또한 제조될 수 있다. 인서트는 패닝(panning) 또는 압축과 같은 종래의 방법에 의해 준비될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 인서트는 미국특허출원 제 09/966,450호 페이지 57-63에 기술된 상술한 열경화 방법 및 장치를 사용하여 준비된다.
본 발명의 일 실시예에서, 인서트는 약 100 내지 약 1000 미크론의 평균 직경을 가질 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 인서트는 코어의 직경 또는 두께의 약 10% 내지 약 90%의 평균 직경 또는 두께를 가질 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 코어는 복수의 인서트를 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 인서트는 코어의 직경 또는 두께의 약 90% 이상의 평균 직경, 길이 또는 두께를 가질 수 있는데, 예를 들면 인서트는 코어 두께의 약 100% 이상의 평균 길이를 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 코어, 인서트(사용되는 경우) 또는 이 모두는 활성 성분으로서 사용되거나 또는 입력 신호에 응답하여 코어 또는 인서트 내의 활성 성분의 방출 속도를 제어하는데 사용될 수 있는 마이크로 전자 장치(예컨대, 전자 "칩")를 포함할 수 있다. 이러한 마이크로 전자 장치의 예는 다음과 같다.
(1) 완전히 일체화된 바이오센서, 전자 피드백 및 약/대책 방출 장치를 포함하는 일체식 자기 조절 응답 치료 장치. 이러한 장치는 원격 측정법 및 사람의 개입의 필요성을 해소하고, 예를 들면 www.chiprx.com/products.html에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참고로 반영되어 있다.
(2) 비디오 카메라가 담긴 삼킬 수 있는 캡슐을 포함하고, 예를 들면 www.givenimaging.com/usa/default.asp에 개시되어 있는 소형 진단 이미징 시스템. 이는 본원에 참고로 반영되어 있다.
(3) 장액 내의 포도당 농도의 변화를 검출하여, 외부 검출기 및 데이터 저장 장치에 전달하는 이식 또는 삽입 가능한 센서 장치를 포함하는 피하 포도당 모니터. 이러한 장치는 예를 들면 www.applied-medical.co.uk/glucose.htm에 개시되어 있고, 이는 본원에 참고로 반영되어 있다.
(4) 인공 안구내 렌즈에 캡슐 봉입된 마이크로디스플레이 시각 장치. 이러한 장치는 전원, 데이터 및 클록 회복용 수신기, 및 실리콘 CMOS 구동 회로와 마이크로 광학 기기에 결합된 소형 LED 어레이 플립-칩을 포함하고, 예를 들면 http://ios.oe.uni-duisberg.de/e/에 개시되어 있고, 이는 본원에 참고로 반영되어 있다. 마이크로디스플레이 장치는 디지털 신호 처리 장치(DAP)에 의해 대략 1 Mbit/s의 데이터 속도를 갖는 일련의 비트스트림으로 변환되는 디지털 흑백 화상을 발생시키는 안구의 외부에 배치된 고 다이나믹 범위 CMOS 카메라로부터 비트스트림+에너지 무선 신호를 수신한다. 이미지는 망막에 투영된다.
(5) 손상된 망막 세포를 자극하여, 이 세포가 반점 변질 또는 다른 망막 질환이 있는 환자를 위해 시각 신호를 뇌에 전달하도록 하는데 사용되는 마이크로칩. 칩은 2mm x 25 미크론이고, 각각 자신의 자극 전극을 갖는 대략 5,000개의 미세한 태양 전지("마이크로포토다이오드")를 포함한다. 이 마이크로포토다이오드는 이미지로부터의 광 에너지를 AMD 및 RP로 환자의 망막의 나머지 기능 세포를 작극하는 전기 화학 임펄스로 변환시킨다. 이러한 마이크로칩은 예를 들면 www.optobionics.com/artificialretina.htm에 개시되어 있고, 이는 본원에 참고로 반영되어 있다.
(6) 실시간으로 결과를 표시하는 가슴 생체 검사용 일회용 "스마트 니들". 이 장치는 니들이 의심스러운 환부에 삽입되는 동안 컴퓨터에 접속되는 20-21 구경일회용 니들에 끼워진다. 이 장치는 산소 부분압, 전기 임피던스, 온도, 및 디옥시지네이티드 헤모글로빈, 혈관화, 세포 밀도를 포함하는 광 산란 및 흡수 특성을 측정한다. 6번의 동시 측정, 및 장치의 실시간 특성으로부터의 정확도 이익으로 인해, 코어 니들 생체 검사에 의해 성취되는 정확도 레벨을 초과하고 외과적 생체 검사와 연관된 고 레벨의 정확도에 접근하는 것이 기대된다. 또한, 암이 발견되는 경우, 장치는 암 마커(cancer marker), 레이저 가열, 저온학, 약제 및 방사능 시드와 같은 다양한 치료법을 전달하도록 구성될 수 있다. 이러한 장치는 예를 들면 www.bioluminate.com/description.html에 개시되어 있고, 이는 본원에 참고로 반영되어 있다.
(7) UVB 노출을 측정 및 기록하는 도구 계기 등급 장치로서 손목 시계면에 끼워지는 개인용 UV-B 기록기. 이것은 또한 패치(patch)로서 착용될 수 있다.
본 발명의 셸(또는 코팅)은 예를 들면 막 형성기, 저 용융 소수성 재료, 젤링 폴리머, 농축기, 열가소성 재료, 비정질 카보하이드레이트, 가소제, 보조약, 및 첨가제를 포함하여 성형될 수 있는 임의의 재료를 포함할 수 있다.
본 발명의 어떤 바람직한 실시예에서, 셸은 성형에 의해 준비된다. 이러한 실시예에서, 셸은 유동 가능한 재료로 이루어진다. 유동 가능한 재료는 약 37℃와 250℃ 사이의 온도에서 유동 가능하고 약 -10℃와 약 35℃ 사이의 온도에서 고체, 반고체이거나 겔을 형성할 수 있는 임의의 식용 재료일 수 있다. 이것이 유체 또는 유동 가능한 상태에 있는 경우, 유동 가능한 재료는 용해 또는 용융 성분, 및 선택적으로 물이나 유기 용매, 또는 이들 화합물 등의 용매를 포함할 수 있다. 용매는 부분적으로 또는 실질적으로 건조에 의해 제거될 수 있다. 적절한 유동 가능한 재료는 막 형성기; 젤링 폴리머 또는 하이드로콜로이드와 같은 농축기; 열가소성 재료; 지방 및 왁스와 같은 저 용융 소수성 재료; 비정질 카보하이드레이트 등을 포함한다. 일 실시예에서, 셸은 적어도 약 50%, 바람직하기로 적어도 약 80%, 가장 바람직하기로는 막 형성기, 젤링 폴리머, 열가소성 재료, 저 용융 소수성 재료, 비정질 설탕 또는 설탕 알코올, 및 이들 혼합물로부터 선택된 재료의 적어도 약 90%를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 셸은 적어도 50%, 바람직하기로 적어도 약 80%, 가장 바람직하기로는 막 형성기, 젤링 폴리머, 저 용융 소수성 재료, 및 이들 혼합물로부터 선택된 재료의 적어도 약 90%를 포함한다.
공지된 임의의 막 형성기는 본 발명의 유동 가능한 셸 재료에 사용하기에 적합하다. 적합한 막 형성기의 예는 폴리비닐알코올(PVA), 하이드록시에틸 전분, 풀루란(pullulan), 메틸에틸 전분, 카복시메틸 전분, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시부틸메틸셀룰로오스(HBMC), 하이드록시에틸에틸셀룰로오스(HEEC), 하이드록시에틸하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HEMPMC), 메타트릴릭산 및 메타크릴레이트 에스테르 코폴리머, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 코폴리머, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리비닐피롤리돈 코폴리머, 젤라틴, 유장 단백질과 같은 단백질, 알부민, 카세인 및 카세인 아이솔레이트와 같은 응고 단백질, 콩 단백질 및 콩 단백질 아이솔레이트, 프리-젤라틴 전분, 막 형성 변질 전분, 및 폴리머, 유도체 및 그 혼합물을 포함하지만, 이것에 제한되지 않는다.
하나의 적당한 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 화합물은 "HPMC 2910"이고, 이는 약 1.9의 치환도와 0.23의 하이드록시프로필 몰농도 치환을 갖고, 화합물의 총 중량에 기초하여 약 29% 내지 약 30%의 메톡실군 및 약 7% 내지 약 12%의 하이드록실프로필군을 포함하는 셀룰로오스 에테르이다. HPMC 2910은 상표 METHOCEL E. METHOCEL E5로 Dow Chemical Company로부터 상업적으로 입수할 수 있는데, 이는 본 발명에 사용하기에 적절한 HPMC-2910의 한 등급이고, Ubbelohde 점도계에 의해 결정되는 바와 같이 2% 수용액의 20℃에서 약 4 내지 6 cps(4 내지 6 밀리파스칼-초)의 점도를 갖는다. 마찬가지로, 본 발명에 사용하기에 적합한 또 다른 등급의 HPMC-2910인 METHOCEL E6은 Ubbelohde 점도계에 의해 결정되는 바와 같이 2% 수용액의 20℃에서 약 5 내지 7 cps(5 내지 7 밀리파스칼-초)의 점도를 갖는다. 본 발명에 사용하기에 적합한 또 다른 등급의 HPMC-2910인 METHOCEL E15는 Ubbelohde 점도계에 의해 결정되는 바와 같이 2% 수용액의 20℃에서 약 15000 cps(15 밀리파스칼-초)의 점도를 갖는다. 여기서 사용되는 바와 같이, "치환도"는 안하이드로글루코오스 링에 부착된 치환군의 평균 개수를 의미하고, "하이드록시프로필 몰농도 치환"은 몰 안하이드로글루코오스 당 하이드록시프로필의 몰수를 의미한다.
하나의 적당한 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 코폴리머는 상표 KOLLICOAT IR로 BASF Corporation으로부터 상업적으로 입수 가능하다.
여기서 사용되는 바와 같이, "변질 전분"은 크로스링크에 의해 변질되고, 향상된 안정성 또는 최적 퍼포먼스를 위해 화학적으로 변질되거나, 또는 향상된 용해 특성 또는 최적 퍼포먼스를 위해 물리적으로 변질된 전분을 포함한다. 화학적으로변질된 전분의 예는 널리 공지되어 있고 전형적으로 화학적으로 처리되어 하이드록실군의 일부를 에스테르 또는 에테르군 중 어느 하나로 치환시킨 전분을 포함한다. 여기서 사용되는 바와 같이, 크로스링크는 이웃하는 전분 분자 상의 2개의 하이드록실군이 화학적으로 링크되는 경우 변질된 전분에서 발생할 수 있다. 여기서 사용되는 바와 같이, "프리-젤라틴화 전분" 또는 "인스턴화 전분"은 미리 젖시고 나서 건조시켜 냉수 용해성을 향상시키는 변질된 전분을 말한다. 적절한 변질 전분은 예를 들면 A.E. Staley Manufacturing Company, 및 National Starch & Chemical Company와 같은 몇몇 공급업체로부터 상업적으로 입수 가능하다. 하나의 적절한 막 형성 변질 전분은 상표 PURITY GUM 및 FILMSET로 National Starch & Chemical Company로부터 상업적으로 입수 가능한 프리-젤라틴화 왁스 메이즈 유도체 전분, 유도체, 코폴리머, 및 이들 혼합물을 포함한다. 이러한 왁스 메이즈 전분은 전형적으로 전분의 총 중량에 기초하여 약 0% 내지 약 18%의 아밀로오스 및 약 100% 내지 약 88%의 아밀로펙틴을 포함한다.
또 다른 적절한 막 형성 변질 전분은 전분의 하이드록실군의 일부가 보통 프로필렌 옥사이드의 처리를 통해 하이드록시프로필군과 함께 에테르화된 하이드록시프로필레이티드 전분을 포함한다. 막 형성 특성를 갖는 적절한 하이드록시프로필 전분의 일례는 상표 PURE-COTE B790으로 Grain Processing Company로부터 입수 가능하다.
막 형성기로서 사용되는 적절한 타피오카 덱트린은 상표 CRYSTAL GUM 또는 K-4484로 National Starch & Chemical Company로부터 입수 가능한 것과, 상표PURITY GUM 40으로 National Starch and Chemical로부터 입수 가능한, 타피오카로부터 유도되는 변질된 식품 전분 등의 유도체, 및 코폴리머 및 그 혼합물을 포함한다.
종래 공지된 소정의 시커너는 본 발명의 유동성 재료에 사용하는데 적합하다. 이러한 시커너의 예로는 알지네이트, 아가, 규러 금, 로커스트 빈, 카라지난, 타라, 금 아라빅, 트라가샌스, 펙틴, 잔탄, 겔란, 맬토덱트린, 갈락토마난, 푸스툴란, 라미나린, 스컬레로글루칸, 금 아라빅, 이눌린, 펙틴, 헬란, 람산, 주글란, 메틸란, 치틴, 사이클로덱트린, 치토산, 클레이스, 액시드 하이드롤라이즈화 스타치 등의 겔링 스타치, 하이드로콜로이드(또는, 본 명세서에서는 겔링 폴리머라 함), 알지네이트 등의 하이드로콜로이드, 그 유도체 및 그 혼합물이 있지만 이것에 한정되지는 않는다. 부가적인 적절한 두께화 하이드로콜로이드로는, 예를 들면 "구미" 당제 형태로 만들기 위해 사용되는 것 등의 약 30%까지 상승한 수분 함유량에서, 겔라틴 혼합물 등의 저-습윤성 폴리머 용액 및 다른 하이드로콜로이드를 들 수 있다. 부가적인 적절한 시커너로는 크리스탈화가능 카보하이드레이트 등과 그 유도체 및 그 조성물을 들 수 있다. 적절한 크리스탈라이저블 카보하이드레이트로는 모노사차라이드 및 그 올리고사카라이드를 들 수 있다. 모노사카라이드 중 알도헥소세스, 예를 들면 알로스, 알트로스, 글루코스, 마노스, 걸로스, 이도스, 갈락토스, 탈로스 및 케토헥소스의 D 및 L 이소머, 예를 들면 하이드로지네이트 아날로그스와 함께 프럭토스, 소보스의 D 및 L 이소머, 예를 들면 글루시톨(소비톨) 및 마니톨이 바람직하다. 올리고사카라이드 중 1, 2-디사카라이드 수크로스 및 트레할로스, 1, 4-디사카라이드 말토스, 락토스 및 셀로비오스, 및 1, 6-디사카라이드 진티오비오스 및 멜리비오스와 함께 트리사카라이드 라피노스가 이소말투로스로 알려진 수크로스의 이소머화된 형태와 그 하이드로제네이티드 하알로그 이소말트와 같이 하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 말티톨 및 락티톨의 디사카라이드(말토스 및 락토스 등)를 환원하는 하이드로지네이티드 형태도 바람직하다. 부가적으로, 예를 들면 리보스, 아라비노스, 실록스 및 릭소스 등의 알도펜토스의 하이드로지네이티드 형태 하이드로지네이티드 형태, 및 알도테트로스의 하이드로지네이티드 형태, 예를 들면 D 및 L 에리트로오스 및 트레오스가 바람직하며 엑실톤과 에릴트리톨 각각을 예로 들었다.
본 발명의 일 실시예에서, 유동성 재료로는 겔링 폴리머로서 겔라틴을 포함한다. 젤라틴은 천연 테모겔링 폴리머로서, 정상적으로 따뜻한 물에서 용해가능한 알부미노드 글래스의 유도 프로틴의 무색 무취 혼합물이다. 일반적으로 겔라틴-타입 A 및 타입 B의 2가지 형태가 사용된다. 타입 A의 겔라틴은 액시드-처리된 원재료의 유도체이다. 타입 B의 겔라틴은 알카리-처리된 원 재료의 유도체이다. 겔리틴의 수분 함유량과 함께 그 블룸 강도, 조성 및 원 겔라틴 처리 조건은 액체와 고체 사이의 전이 온도를 결정한다. 블룸은 겔라틴 겔 강도의 표분 측정치로서, 분자 줄량과 러프하게 관련된다. 블룸은 하프-인티 직경의 플라스틱 플런저 4mm를 10℃에서 17시간동안 유지된 6.67% 겔라틴 겔로 이동시키기 위해 필요한 그램 중량으로 정의된다. 바람직한 실시예에서, 유동성 재료는 20% 275 블룸 포크 스킨 겔라틴, 20% 250 블룸 본 겔라틴 및 대략 60% 물 함유의 수용액이다.
적절한 잔탄 금으로는 상표 KEL TROL 1000, XANTROL 180 또는 K9B310인 C.P 켈코사제의 것이 이용가능하다.
적절한 서모플라스틱 재료는 가열될 때 몰드 주형될 수 있고, 일반적으로는 선형이지만 크로스연결되지는 않고 인접한 폴리머 사슬과 접합되지 않는 강 하이드로겐인 물 용해가능 및 물 용해불가능의 양자를 갖춘다. 적절한 서머플라스틱 재료의 예로는, 하이드록시프로필 셀룰로옷(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 금속 셀룰로오스(MC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 에틸 셀룰로오스(EC), 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이프 부트레이트(CAB), 셀룰로오스 프로피오네이트, 폴리비닐 알콜(PVA) 폴리비닐 피롤리돈(PVP 등의 비닐 폴리머, 서머플라스틱 스타치, 겔라틴, 소이 프로틴 이소레이트, 헤이 프로틴, 미오피브릴러 프로틴 밀크 유도 카세이네이트 프로틴 등의 자연 및 화학적 변화된 프로틴 및 그 유도체와 그 화합물을 들 수 있다. 다른 적절한 서머플라스틱 재료로는 단단한 캔디 형태를 만들기 위해 사용되는 아모르퍼스 글래스 형태의 슈거를 들 수 있다.
적절한 클래이로는, 벤토나이트, 카올린 및 래포나이트 등의 스멕타이트, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 등 및 그 유도체와 그 혼합물을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "액시스-하이드롤라이즈드 스타치"는 스타치의 젤라틴화 포인트 아래의 온도에서 약산에 의해 스타치 서스팬션 처리의 결과인 변형된 스타치의 한 종류이다. 액시드 하이드롤리시스 중, 스타치의 그라뉼러 형태는 스타치 서스팬션에서 유지되고, 하이드롤리시스 리액션은 일단 소망하는 정도의 하이드롤리시스에 도달하면, 중화, 필프레이션 및 건조에 의해 종료된다. 그 결과, 스타치 폴리머의 평균 분자 크기는 감소한다. 액시스-하이드롤라이즈드 스타치(또는, "약한 보일링 스타치"라고도 알려져 있음)는 냉각될 때마다 강하게 겔화하는 경향과 함께 같은 천연 스타치보다는 훨씬 낮은 고온 점성을 갖는 경향이 있다.
본 명세서에서 사용되는 "겔링 스타치"로는 물과 조합될 때 용액을 형성하기에 충분한 온도로 가열되고, 그 후에 스타치의 겔화 포인트 아래의 온도까지 냉각할 때 겔을 형성하는 스타치를 들 수 있다. 겔링 스타치의 예로는, 상표 PURE-SET B950인 그레인 처리사 제의 액시드 하이드롤라이즈드 스타치, 상표 PURE-GEL B990의 그레인 처리사 제의 하이드록시프로필 디스타치 포스페이트와 그 혼합물을 들 수 있지만 이들에 한정되지는 않는다.
적절한 저-융점 하이드로포빅 재료로는 수크로스-패티 액시스 에스테르, 코코아 버터, 팜 커널 오일 등의 하이드로지테이티드 채소 오일, 코톤시드 오일, 선플라워 오일 소이빈 오일 등의 패트, 프리 패티 액시스 및 그 염분, 모노-디 및 트리글리서라이드, 포스폴리피드, 카르누바 왁스, 스퍼머세티 왁스, 비스왁스 칸델릴라 왁스, 셀락 왁스, 마이크로크리스탈라인 왁스, 파라핀 왁스 등의 왁스 및 코콜레이트 등의 패트-함유 혼합물을 들 수 있다.
적절한 비결정화 탄수화물에는 폴리덱스트로스와 같은 비결정화 설탕과, 전분 가수 분해물, 즉 글루코스 시럽, 콘(corn) 시럽 및 고과당 콘 시럽이 포함되며, 비결정화 설탕-알콜류에는 말티톨(maltitol) 시럽이 포함된다.
다른 적절한 유동 가능한 재료로는 퐁당(fondant) 형상을 만들 때 사용되는것과 같은 과포화 용액 내의 설탕이 포함된다.
코어(core) 또는 셸(shell)을 성형(molding) 가공하여 제조하는데 적합한 유동 가능한 재료에는, 선택적으로, 보조제 또는 첨가제가 포함될 수 있으며, 여기에는 대략 최대 20 중량 % 정도의 유동 가능한 재료가 포함될 수 있다. 적절한 보조제 또는 첨가제의 예에는 가소제(plasticizer), 디택키파이어(detackifier), 습윤제(humectant), 계면 활성제(surfactant), 소포제(anti-foaming agent), 착색제(colorant), 향미료(flavorant), 감미료(sweetener), 유백제(opacifier) 등이 포함된다. 유리한 일 실시예에 있어서, 유동 가능한 재료에는 5 % 미만의 휴멕턴트를 포함하거나, 다르게는 글리세린(glycerin), 솔비톨(sorbitol), 말티톨(maltitol), 자일리톨(xylitol) 또는 프로필렌 글리콜(propylene glycol)과 같은 습윤제를 실질적으로 전혀 포함하지 않는다. 습윤제는 공정의 진행 중에 필름의 적절한 탄력성 또는 가소성 및 접착성을 보장하기 위해 통상적으로 인로빙(enrobing) 공정 중에 채택되는 프리폼 필름에 포함되며, 그 예로는 미국 특허 제 5,146,730 호 및 제 5,459,983 호에서 개시된 것들이 있다. 습윤제는 물(water)과 결합하고 이를 필름 내에 유지하는 기능을 한다. 인로빙 공정 중에 사용되는 프리폼 필름은 통상적으로 최대 45 %의 물을 포함한다. 불리하게도 습윤제의 존재는 건조 공정을 연장시키며, 최종 제형(dosage form)의 안정성을 해치는 부작용이 있을 수 있다.
본 발명에서는 제약 기술 분야에서 공지된 모든 종류의 가소제(plasticizer)를 사용할 수 있으며, 여기에는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 솔비톨, 트리에틸사이트레이트(triethly citrate), 트리부틸 사이트레이트, 디부틸 세베케이트(sebecate), 피마자유(castor oil)와 같은 식물성 오일, 폴리솔베이트(polysorbate), 나트륨 로릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 및 디옥틸-나트륨 술포석시네이트와 같은 계면 활성제, 폴리필렌 글리콜, 글리콜 모노 아세테이트, 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 천연 검(gum) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있지만 이들로만 한정되지는 않는다. 셀룰로스 에테르 필름 형성제(former)를 포함하는 용액에서, 선택적인 가소제는 용액 전체의 중량에 기초하여 약 0 % 내지 약 40 %의 양을 나타낼 수 있다. 어떤 실시예에서 셸(shell)은 실질적으로 가소제가 전혀 없는, 즉 약 1 % 미만, 다시 말하자면 0.01 %의 가소제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 유리한 실시예에서 최종 제형의 셸은 필름 형성제(film former), 겔화 폴리머(하이드로콜로이드), 열가소성 재료, 저온 용해 소수성 재료, 비결정화 설탕, 및 이들의 혼합물에서 선택된 재료를 최소한 약 80%, 바람직하게는 최소한 약 90 % 포함하고 있다. 본 발명의 셸은 사출 성형(injection molding)하여 형성될 수 있으며, 유리하게는 마이크로결정 셀룰로스, 스프레이 건조형 락토스(lactose), 인산 칼슘과 같은 광물염, 슈크로스(sucrose)와 같은 결정화 설탕, 덱스트레이트(dextrate) 등과 같은 필러 바인더(filler-binder)를 직접 가압할 필요가 없거나 최소화하는 것이 바람직하다. 이들 재료는 셸의 투명도와 안정성에 손상을 가한다는 불리한 점이 있다. 유리하게는 본 발명의 셸은 약 10 % 미만, 즉 1 % 미만 또는 약 0.1 % 미만의 직접 가압 필러 바인더를 포함하는 것이 바람직하다.따라서 본 발명의 셸은, 예를 들어서 WO 00/18447에 개시된 것과 같은 직접 가압 필러 바인더를 통상적으로 최소한 약 30 %를 포함하고 있는 가압 코팅 셸에 비해서 개선되었다.
본 발명의 다른 유리한 실시예에서, 셸은 참조에 의해서 본원에 합체되는 계류 중인 미국 특허 출원 제 호[변리사 문서 참조 번호 MCP320]에 기술된 모든 조성을 포함한다.
본 발명의 또 다른 유리한 실시예에서, 셸은 참조에 의해서 본원에 합체되는 계류 중인 미국 특허 출원 제 호[변리사 문서 참조 번호 MCP321]에 기술된 모든 조성을 포함한다.
본 발명의 또 다른 유리한 실시예에서, 유동 가능한 재료는 셀룰로스 에테르, 즉 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 변형 전분, 즉 왁스상 메이즈(maize) 전분과 같은 필름 형성제를 포함하며, 선택적으로 폴리카보하이드레이트, 즉 말토덱스트린과 같은 증량제를 포함하거나, 선택적으로 하이드로콜로이드, 즉 크산 검(gum)이나 카라기닌(carrageenan), 또는 슈크로스와 같은 설탕과 같은 증점제(thickner)를 포함할 수도 있으며, 선택적으로 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 피마자유와 같은 식물 오일, 글리세린과 같은 가소제를 포함할 수도 있으며, 이들의 혼합물을 포함할 수도 있다.
또 다른 유리한 실시예에서, 셸은 셸 조성의 전체 건조 고형 중량에 기초하여, 예를 들어 화학적으로 변형된 전분, 즉 하이드록시프로필 전분을 약 25 퍼센트 내지 약 80 퍼센트, 즉 약 50 내지 약 75 퍼센트의 필름 형성제와, 약 0.10 퍼센트내지 약 33 퍼센트, 즉 약 0.15 퍼센트 내지 약 1 퍼센트, 또는 약 10 퍼센트 내지 약 25 퍼센트의 증점제(thickening agent), 및 약 11 퍼센트 내지 약 60 퍼센트, 즉 약 20 퍼센트 내지 약 40 퍼센트의 가소제를 함유한다.
일 실시예에서, 필름 형성제는 화학적으로 변형된 전분이며, 증점제는 카파(kappa) 또는 이오타(iota) 카라기닌, 말토덱스트린, 겔란 검, 아가르(agar), 겔화 전분 및 유도체와 이들의 혼합물로 구성된 단체(group)로부터 선택될 수도 있다.
일 실시예에서, 필름 형성제는 화학적으로 변형된 전분이며, 가소제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 설탕 알콜 및 유도체와 이들의 혼합물로 구성된 단체(group)로부터 선택될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 유리한 어떤 실시예에서, 셸은 실질적으로 겔라틴(gelatin)이 없는, 즉 약 1 % 미만, 또는 0.01 % 미만의 겔라틴을 함유하고 있다.
또 다른 어떤 실시예에서, 셸은 실질적으로 보빈(bovine) 유도 재료가 없는, 즉 약 1 % 미만, 또는 약 0.01 % 미만의 보빈 유도 재료를 함유하고 있다.
본 발명의 유리한 실시예에서, 셸은 참조에 의해서 본원 발명에 합체되는 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제 09/966,497호의 27-51 페이지에서 개시된 열 싸이클(thermal cycle) 방법 및 장치를 사용하여 유동 가능한 재료의 형태로 코어(core)에 고정(apply)된다. 이 실시예에서, 셸은 상기 출원서의 도 3에서 나타낸 일반적인 구조를 가지는 열 사이틀 주형(molding) 모듈을 사용하여 고정된다.열 싸이클 주형 모듈(200)은 둘레에 다수의 주형 유닛(204)이 배치된 로터(202)를 포함하고 있다. 열 싸이클 주형 모듈은 유동 가능한 셸 재료를 유지하기 위한 저장소(206)(reservoir)(상기 출원서의 도 4 참조)를 구비하고 있다. 또한 열 싸이클 주형 모듈은 주형 유닛을 급속 가열 및 냉각시키는 열 제어 시스템을 구비하고 있다. 도 55 및 도 56은 열 제어 시스템(600)을 도시한 것이다.
열 싸이클 주형 모듈로는, 일련의 주형 유닛(204)을 포함하고 있는 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제 09/966,497호에 도시한 종류가 바람직하다. 주형 유닛(204)은, 또한 도 28C에 도시한 것과 같이 상부 주형 조립체(214), 회전 가능한 중앙 주형 조립체(212) 및 하부 주형 조립체(210)를 포함하고 있다. 코어(core)는 연속적으로 주형 조립체로 이송되며, 상기 주형 조립체는 이후에 코어를 폐쇄한다. 저장소(206) 내에서 유동 가능한 상태로 가열된 유동 가능한 셸 재료는 상기 폐쇄된 주형 조립체에서 생성된 주형 캐버티(mold cavity) 내로 사출(inject)된다. 이후에 유동 가능한 셸 재료의 온도가 감소되고, 셸 재료는 고화(hardening)된다. 주형 조립체는 개방되고, 코팅된 코어를 방출한다. 특정 실시예에서, 코팅은 두 단계로 수행되는데, 각각의 코어 절반(half)은 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제 09/966,497호의 도 28B의 흐름도(flow diagram)에서 도시한 바와 같이 중앙 주형 조립체의 회전에 의해서 독립적으로 코팅된다.
다른 실시예에서, 셸은 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제 09/966,497호의 57-63 페이지에서 개시된 바와 같이 열 경화 성형법을 사용하여 준비될 수도 있다.
[0193] 본 발명의 셸의 두께는 다양, 즉 두께는 셸 중의 여러 지점에서 서로다를 수 있다. 일반적으로 주어진 임의 지점에서의 셸 두께는, 바람직하게는 약 20 미크론 내지 약 30 미크론이며, 예를 들어서 약 50 내지 약 500 미크론이며, 다시 말해 약 50 미크론 내지 약 125 미크론, 또는 약 100 미크론 내지 약 1000 미크론, 다시 말해 약 100 미크론 내지 약 400 미크론, 또는 약 500 미크론 내지 약 30000 미크론, 다시 말해 약 500 미크론 내지 약 2000 미크론의 두께일 수도 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 셸은 표면 광택(surface gloss)이 높은 것이 유리하다. 셸 및/또는 최종 제형의 표면 광택은 후술하는 방법으로 측정하였을 때, 유리하게는 최소한 약 150 광택 단위, 즉 최소한 약 175 광택 단위, 또는 최소한 약 210 광택 단위인 것이 바람직하다.
제형의 표면 광택은 상업명이 TRI-COR MODEL 805A/806H SURFACE ANALYSUS SYSTEM인 트리코 시스템즈 인코포레이티드(TriCor Systems Inc.)(미국 일리노이(IL) 엘진(Elgin) 소재)에서 입수 가능한 기구를 사용하고, 참조에 의해서 본원에 합체되며, 변형된 경우를 제외하고는 대체로 "TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual" (1996)에서 기술된 절차를 따라서 측정할 수 있다.
상기 기구는 CCD 카메라 검출기와 평판 확산 광원을 사용하여 태블릿(tablet) 샘플과 기준이 되는 표준과 비교하고, 60 도의 입사각에서의 평균 광택값을 결정한다. 조작 중에 상기 기구는 그레이 스케일의 화상을 생성하며, 이 때 더 밝은 픽셀은 주어진 소정 위치에서의 광택이 더 많이 존재함을 표시한다.
상기 기구는 또한 광택을 정량화하기 위한 그룹화 기법(grouping method)을사용하는, 즉 평균화 처리를 위해서 유사한 밝기의 픽셀을 그룹화하는 소프트웨어를 내장하고 있다.
"퍼센트 풀 스케일(percent full scale)" 또는 "퍼센트 아이디얼(persent ideal)" 설정(또한 "퍼센트 샘플 그룹(percent sample group)으로도 지칭됨)"은 사용자에 의해서 지정되어 하나의 그룹으로 간주되고 그 그룹 내에서 평균화된 문턱값(threshold) 이상의 가장 밝은 픽셀 부분을 한정하게 된다. 본원에서 사용된 "문턱값(threshold)"은 평균 광택값 계산에는 포함될 수 없는 최대의 광택값으로 정의된다. 따라서 샘플의 배경(background)이나 비광택 영역은 평균 광택값 계산에서는 제외된다. 2002년 3월 18일자로 http://www.colorcon.com/에서 입수 가능한 K. Fegley와 C. Vesey의 "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems"에서 개시되고 참조에 의해서 본원에 합체되는 방법은 서로 다른 태블릿 형상에서 기인하는 효과를 최소화하는데 사용되며, 업계 전반에 걸쳐서 비교할 수 있는 미터값을 표시해 준다. (샘플 그룹 설정의 50 %는 태블릿 표면 조도 측정에서의 유사 데이터를 최적 근사시키는 설정을 선택하였다.)
초기 캘리브레이팅을 끝낸 후에 기구는 캘리브레이션 기준 플레이트(reference plate)(190-228, 294도 표준, 마스크 사용하지 않음, 회전값 0, 깊이 0)를 사용하여, 표준 표면 광택 측정값을 생성하였다. 표준 표면 광택은, 예를 들어서 McNEIL-PPC, Inc.에서 상표명 EXTRA STRENGTH TYLENOL GELCAPS로 판매되고 있는 겔 코팅 캐플립(caplet)을 사용하여 획득하였다. 이후에 25 mm 풀 뷰(full view) 마스크(190-228)를 사용하여 이상 112 개의 겔 코팅 캐플릿 샘플의평균 광택값을 결정하고, 상기 기구를 이하와 같은 설정값으로 구성하였다.
회전값: 0
깊이: 0.635 센티미터(0.25 인치)
광택 문턱값: 95
% 풀 스케일: 50 %
굴절률: 1.57
기준이 되는 표준에 대한 평균 표면 광택값은 269로 결정되었다.
표면이 고광택인 제형은 심미적인 고상함과 감지된 삼키기 쉬움으로 인해서 소비자가 선호하게 된다. 셸의 표면 광택은 다수의 인자(factor)에 의해서 결정되는데, 여기에는 셸의 조성, 셸 형성(forming) 방법, 및, 주형 가공된 경우에 주형(mold)의 표면 마무리 등이 포함된다.
본 발명의 제형은 코어, 셸, 인서트(insert), 및 임의의 이들의 조합에 하나 이상의 성분을 함유하고 있다. 본 발명의 일 실시예에서 코어에만 하나 이상의 활성 성분이 포함되어 있다. 본 발명의 다른 실시예에서 셸에만 하나 이상의 활성 성분이 포함되어 있다. 본 발명의 또 다른 실시예에서 인서트에만 하나 이상의 활성 성분의 포함되어 있다. 본 발명의 또 다른 실시예에서 코어와 셸 모두가 하나 이상의 활성 성분을 포함하고 있다. 본 발명의 또 다른 실시예에서 하나 이상의 코어, 셸 또는 인서트는 하나 이상의 활성 성분을 포함하고 있다.
본 발명에서 사용되는 것과 같은 성형된 코어, 셸 또는 인서트는 실질적으로 직경 0.5 내지 5.0 미크론의 포어(pore)가 없다. 본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 없는(substantially free)"란 표현은 최초로 성형된 재료가 약 0.02 cc/g 미만의 포어 체적(pore volume)을 가지며, 유리하게는 약 0.01 cc/g 미만의 포어 체적을 가지며, 더 유리하게는 약 0.005 cc/g 미만의 포어 체적을 가진다는 것을 의미하며, 이때의 포어 직경은 0.5 내지 5.0 미크론의 범위 내이다. 통상적으로 압축된 재료의 포어 체적은 이상과 같은 직경 범위 내에서 약 0.02 cc/g 이상이다. 포어 체적, 포어 직경 및 밀도는 Quantachrome Instrument의 PoreMaster 60의 수은(mercury) 침투형(intrusion) 다공성 측정기와 "Porowin"이라고 알려진 관련 컴퓨터 소프트웨어 프로그램을 사용하여 결정할 수 있다. 측정 절차는 Quantachrome Instrument의 PoreMaster Operation Manual에 문서화되어 있다. PoreMaster는 샘플 셀(cell)(침입도계(penetrometer) 내로 샘플을 집어 넣고, 비습윤성 액체(수은)를 강제 침투시키고, 샘플 주위를 수은으로 둘러싸도록 수은으로 셀을 충전하고, 샘플 셀에 (i) 가압 공기(최대는 50 psi가 최대값임), 및 (ii) 수압(유압) 생성 장치(최대는 60,000 psi가 최대값임)에 의한 압력을 가하여 고체 또는 분말의 포어 체적과 포어 직경 모두를 결정한다. 이와 같이 가해진 압력 하에서 외부의 샘플로부터 그 포어(pore) 내부로 이동한 수은의 축적량의 변화로부터 침투된 부피가 측정된다. 침투가 발생하는 대응하는 포어 크기의 직경(d)은 소위 "워시번 방정식(Washburn Equation)", 즉 d = -(4γ(cos θ) / P에 의해서 구해지며, 여기에서 γ는 액체 수은의 표면 장력, θ는 수은과 샘플 표면 사이의 접촉각, 및 P는 가해진 압력을 나타낸다.
포어 체적 측정에 사용된 장비는 다음과 같다.
(1) Quantachrome Instrument의 PoreMaster 60
(2) 0.0001g까지 측정 가능한 Analytical Balance
(3) 데시케이터(desiccator)
측정에 사용된 시약은 다음과 같다.
(1) 고순도 질소
(2) 삼중 증류 수은
(3) 고압 유체(셸(shell) 화학에서 입수 가능한 Dila AX)
(4) 액체 질소(Hg 증기의 콜드 트랩(cold trap)용)
(5) 샘플 셀 세척용의 이소프로파놀 또는 메탄올
(6) 셀 세척용 액체 세제
절차:
분석하기 전까지 샘플은 밀봉된 패키지 내에 남아 있거나 데시케이터 내에 담겨져 있다. 진공 펌프를 켜서 수은 증기의 콜드 트랩을 액체 질소로 충전하고, 압축된 공급 가스의 압력을 55 psi로 제어하고, 기구를 켜서 최소한 30 분간 워밍 업한다. 기구의 설명서에 기재된 바와 같이 비어 있는 침입도계 셀(cell)을 조립하고 중량을 기록한다. 셀은 저압 스테이션에 설치되며, 해석 메뉴 중의 "evacuation and fill only"를 선택하고, 다음의 설정값을 채택하였다.
미세 배출 시간: 1 분
미세 배출 속도: 10
거친 배출 시간: 5 분
이후에 (수은으로 충전된) 셀을 제거하고 중량을 측정한다. 이어서 셀은 수은 저장소로 비워지며, 각 샘플로부터의 두 개의 태블릿을 셀 내에 놓고 셀을 재조립한다. 이후에 셀 및 샘플의 중량을 측정한다. 이어서 셀을 저압 스테이션에 설치하고, 메뉴에서 저압에서의 선택 사항을 선택하고, 다음의 파라미터를 설정하였다.
방식: 저압
미세 배출 속도: 10
미세 배출 한계: 200 μHg
거친 배출 시간: 10 분
충전 압력: 접촉 + 0.1
최대 압력: 50
사용 방법: 침투 및 추출
반복 횟수: 0
수은 접촉 각도: 140
수은의 표면 장력: 480
이후에 데이터 수집을 행하였다. 압력 대(vs.) 축적된 체적-침투 정도가 화면 상에 표시된다. 저압 분석이 종료된 이후에 저압 스테이션에서 셀을 제거하고 다시 중량을 측정한다. 수은 위의 공간을 유압 오일로 충전하고, 셀을 조립한 후에 고압 캐버티 내에 설치한다. 이하와 같은 설정값을 사용하였다.
방식: 고정율
모터 속도: 5
시작 압력: 20
최종 압력: 60,000
사용 방법: 침투 및 추출
반복 횟수: 0
오일 충전 길이: 5
수은 접촉 각도: 140
수은의 표면 장력: 480
이후에 데이터 수집을 행하였다. 압력 대(vs.) 침투된 체적이 화면 상에 표시된다. 고압 분석이 종료된 이후에 동일한 샘플의 저압 및 고압 데이터 파일을 병합하였다.
본 발명의 다른 실시예에서, 코어는 두 개 이상의 셸 부분으로 코팅되며, 이들은 선택적으로 서로에 대해서 시각적으로 명확하거나, 조성적으로 또는 기능적으로 서로 다를 수도 있다. 본원 발명에서 사용된 바와 같이, "조성적으로 서로 다른(compositionally different)"라는 표현은 정량 또는 정성적인 화학 분석, 물리적인 시험, 또는 시각적 검사를 통해서 즉각적으로 분별 가능한 특징을 가지고 있음을 의미한다. 예를 들어 제 1 셸 및 제 2 셸 부분은 서로 다른 성분을 포함할 수도 있고, 또는 서로 다른 성분의 함유량이 차이가 날 수도 있으며, 또는 제 1 셀 및 제 2 셸 부분이 서로 다른 물리적 화학적 특성이나, 서로 다른 기능적 특성이나, 시각적으로 명확한 특성을 가질 수도 있다. 서로 다를 수도 있는 물리적 화학적 특성의 예에는 친수성, 소수성, 흡습성, 탄성, 가소성, 인장 강도, 결정화도 및밀도가 포함된다. 서로 다를 수 있는 기능적인 특성의 예에는 재료 자체 또는 그로부터 생성되는 활성 성분의 용해율 또는 용해 정도, 재료의 분해율, 활성 성분에 대한 침투성, 물 또는 수용성 매질에 대한 침투성 등이 포함된다. 시각적 명확성의 예에는 크기, 형태, 토포그라피(topography), 또는 다른 기하학적인 형상, 색상, 색조(hue), 불투명도(opacity) 및 광택 등이 포함된다. 이와 같은 실시예 중의 하나에서, 제 1 셸 및 제 2 셸 재료는, 예를 들어 시각적으로 명확한 부분이 서로 다른 색상, 색조, 광택, 반사 특성, 휘도(brightness), 심도(depth), 명암(shade), 채도(chroma), 불투명도(opacity) 등과 같이 서로 시각적으로 명확할 수도 있다. 예를 들어 셸은 적색(red) 부분과 황색(yellow) 부분을 가질 수도 있고, 또는 평평한 부분과 광택 부분을 가질 수도 있으며, 다르게는 불투명한 부분과 반투명 부분을 가질 수도 있다. 이와 같은 실시예 중의 또 다른 하나에서, 제 1 셸 및 제 2 셸 부분은 서로 다른 셸 재료를 포함할 수도 있다. 예를 들어 제 1 셸 및 제 2 셸 부분은 서로 다른 착색제(colorant), 불투명화제(opacifier), 필름 형성제(film-former) 등을 포함할 수 있다. 이와 같은 실시예 중의 또 다른 하나에서, 제 1 셸 및 제 2 셸 부분은 서로 다른 기능성을 가질 수도 있다. 예를 들어 제 1 셸 부분은 유체가 제형(dosage form) 내로 관통하여 들어가고, 용해된 약제(drug)가 하부의 코어 부분에서 방출될 수 있는 포어(pore)를 포함하는 확산 멤브레인(diffusional membrane)과 같은 기능을 할 수도 있다. 셸 부분이 확산 멤브레인으로 기능하는 유리한 실시예에서, 제형으로부터의 약제의 방출은 제어(control)되고, 연장(prolong)되고, 지속(sustain)되고, 확대(extend)된다. 이들 실시예에서 목적으로 하는 셸 부분에서의 약제의 용해 기여도는 영 수준(zero-order)이거나, 제 1 수준 또는 제곱근 수준의 시간 동역학(kinetics)을 나타낼 수도 있다. 제 2 셸 부분은, 예를 들어, 셸 부분 표면의 연속적인 층의 용해에 의해서 제 2 셸 부분 내에 분산된 약제가 방출되도록 하는 분해형 매트릭스(eroding matrix)로서 기능할 수도 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 셸은 두 개의 셸 부분을 포함할 수 있으며, 각각의 셸 부분은 서로 다른 토포그라피(tography)를 가지고 있다. 예를 들어 특히 유리한 실시예에서 제 1 셸 부분은 그 내부에 천공부 또는 구멍(hole)을 가지고 있고, 제 2 셸 부분은 내부에 천공부나 구멍이 전혀 없는 매끈한 외부면을 가지고 있다. 다른 실시예에서, 제 1 셸 부분은 그 내부에 오목부를 가지고 있고, 제 2 셸 부분은 그 내부에 오목부를 전혀 가지고 있지 않은 매끈한 외부면을 가지고 있다.
또 다른 특히 유리한 실시예에서, 하나 또는 모든 셸 부분은 외부면에 시각 장애자가 제형의 내용을 식별할 수 있도록 하기 위한 "브레이유 점자 식별부(Braille bump)"를 가지고 있다.
또한 본 발명의 제형은 규칙적이거나 불규칙적일 수도 있고, 연속적이거나 불연속적일 수도 있고, 코어가 코팅되거나 셸(shell)(즉 다양한 부분 및 패턴으로)을 입힐 수도 있다. 예를 들어 골프공의 표면과 유사하게 딤플(dimple) 패턴화 셸을 형성할 수도 있다. 다르게는 코어의 원주 부분을 하나의 유동 가능한 재료로 코팅하고, 코어의 나머지 부분을 다른 하나의 유동 가능한 재료로 코팅할 수도 있다. 불규칙한 형태의 셸에 대한 또 다른 예로는 코어 주위로 코팅되지 않은 부분으로형성된 구멍을 포함하는 불연속적인 코팅이 있다.
코어는 볼록 처리(embossment) 또는 오목 처리(debossment)(글자, 기호 등의 형태로 처리)될 수도 있다. 어떤 경우이든, 코팅 재료는 코어의 볼록 처리부 또는 오목 처리부 또는 오목 처리부의 볼록 처리부의 표면 중의 하나에 선택적으로 적용된다. 일 실시예에 있어서, 제 1 코팅부(또는 셸 부분)는 볼록 처리부 또는 오목 처리부 표면이 아니라 코어의 볼록 처리부 또는 오목 처리부를 덮게 되며, 제 2 코팅부(또는 셸 부분)는 볼록 처리부 또는 오목 처리부를 덮게 된다. 선택적으로 제 1 코팅 재료 및 제 2 코팅 재료는 서로 시작적으로 명확할 수도 있다.
다르게는 코어의 일부분만 코팅되고 나머지 부분은 코팅되지 않을 수도 있다.
유리한 일 실시예에서, 본 발명은 코어의 최소한 일부분을 둘러싸는 사출 성형 셸을 가진 코어를 포함하는 제형을 제공한다.
또 다른 유리한 일 실시예에서, 본 발명은 코어의 최소한 일부분에 배치된 열 싸이클 성형 셸 재료를 가진 코어를 포함하는 제형을 제공한다.
또 다른 유리한 일 실시예에서, 본 발명은 코어의 최소한 일부분에 배치된 열경화성 성형 셸 재료를 가진 코어를 포함하는 제형을 제공한다.
또 다른 유리한 일 실시예에서, 본 발명은 활성 성분을 포함하고 있으며, 유동 가능한 재료를 성형하여 제형이 준비되고 이 제형이 하나 이상의 대칭면을 가지고 있지 않는 제형을 제공한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 토포그라피가 불규칙한 코어에 적용되는매끈한 셸을 포함하고 있다. 통상적인 토포그라피가 규칙적인, 즉 매끈한 표면을 가진 압축 태블릿은 넓이, 깊이 또는 높이 방향으로 약 20 미크론 미만 정도의 현미경적 수준의 오목부 또는 돌출부를 가질 수도 있다. 본 발명에서 사용되는 "토포그라피가 불규칙한(irregular in topography)"라는 표현은 약 20 미크론 이상, 바람직하게는 약 50 미크론 이상, 더 바람직하게는 약 100 미크론 이상, 가장 바람직하게는 1,000 미크론 이상의 넓이, 깊이 또는 높이의 오목부 또는 돌출부를 가진 코어에만 적용되어야 한다. 본 실시예에서, 코어 자체가 그렇지 않다고 하더라도 제형의 코어를 둘러싸고 있는 셸의 외부면을 매우 규칙적이고 매끈하게 형성될 수 있다. 본 실시예의 제형은 통상적으로 오목부 또는 돌출부를 가지고, 두께가 있는 셸이 둘러 싸고 있고, 이 때 하나 이상의 위치에서의 셸의 두께에 대란 하나 이상의 오목부 또는 돌출부의 폭의 비율은 최소한 약 1:1, 즉 최소한 약 2:1, 또는 최소한 약 3:1인 표면을 갖는 코어를 포함하고 있다. 일단 코팅되면 제형에 있어서의 두께 및 직경에서의 상대적인 표준 편차는 통상적으로 약 2 % 이상이 되지 않으며, 바람직하게는 약 1 % 이상이 되지 않고, 가장 바람직하게는 약 0.35 % 이상이 되지 않는다. 통상적인 제형의 두께(도 2에서 t로 나타낸)는 약 4 내지 10 mm 정도이며, 반면 통상적인 제형의 직경(도 2에서 d)은 약 5 내지 약 15 mm 정도이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 실질적으로 매끈한 코어를 포함하고 있으며, 최소한 그 일부는 토포그라피가 불규칙적인 셸에 의해서 둘러 싸여져 있다. 예를 들어서 셸의 최소한 일부는 약 20 미크론 이상, 바람직하게는 약 50 미크론 이상, 더 바람직하게는 약 100 미크론 이상, 가장 바람직하게는 약 1000 미크론 이상의 넓이, 깊이 또는 높이를 가지는 오목부 또는 돌출부를 가지고 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 코어는 외부면을 가지고 있고, 셸은 내부면과 외부면을 가지고 있고, 셸은 코어의 외부면 상에 실질적으로 정각 투영되므로, 셸 내부면의 최고점과 최하점이 코어의 외부면 중의 대부분의 최고점과 최하점에 대해서 실질적으로 전도되어 대응되며, 셸의 외부면은 코어의 외부면 중의 대부분의 최고점과 최하점과 실질적으로 등각 투영되지 않는다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 제 1 토포그라피를 가진 외부면을 가지고 있고, 셸은 제 2 토포그라피를 가진 외부면을 가지며, 이 때 제 1 토포그라피 또는 제 2 토포그라피 중의 최소한 하나는 넓이, 깊이 또는 높이가 약 20 미크론 이상인 오목부 또는 돌출부를 가지고 있으며, 제 1 토포그라피는 제 2 토포그라피와 서로 다르다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 넓이, 깊이 또는 높이가 약 20 미크론 이상인 오목부 또는 돌출부를 가진 외부면을 갖는 코어를 포함하고, 셸은 내부면과 외부면을 가지며, 셸은 코어의 외부면과 실질적으로 등각 투영되므로 셸의 내부면은 코어의 외부면 중의 대부분의 오목부와 돌출부와 실질적으로 전도되어 대응되는 오목부와 돌출부를 가지며, 셸의 외부면은 코어의 외부면 중의 대부분의 오목부와 돌출부와 실질적으로 등각 투영되지 않는다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 오목부 또는 돌출부를 갖는 외부면을 가지는 코어와, 상기 코어를 둘러싸는 셸을 포함하고 있으며, 이 때 셸은 내부면과 외부면 및 두께를 가지고 있고, 하나 이상의 위치에서의 셸의 두께에 대한 코어 표면에서의 하나 이상의 오목부 또는 돌출부의 넓이의 비율은 최소한 약 1:1이며, 상기 셸은 코어의 외부면에 대해서 실질적으로 등각 투영되므로 셸의 내부면은 코어 외부면 중의 대부분의 오목부와 돌출부에 대해서 실질적으로 전도되어 대응되며, 셸의 외부면은 코어의 외부면 중의 대부분의 오목부 및 돌출부에 대해서 실질적으로 등각 투영되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 등각 투영되는(substantially conformally)"라는 표현은 셸의 현미경적인 내부면이 코어의 현미경적인 외부면의 최고점 및 최하점에 대해서 실질적으로 전도되어 대응되는 최고점 및 최하점을 가지고 있음을 의미하고 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 제형은 유리하게는 그 외부 셸 표면에서 눈에 보이는 결함을 회피하고 있다. 공지된 사출 성형 공정은 스프루(sprue)와 러너(runner)를 사용하여 성형 가능한 재료를 주형의 캐버티 내로 공급한다. 이는 인젝터 마크(injector mark), 스프루 결함(sprue defect), 게이트 결함(gate defect) 등과 같은 제품 결함을 초래한다. 종래 기술의 주형에 있어서, 스프루와 러너는 고화된 이후에 파괴되어 형(part)의 가장자리에 결함을 남기게 되어, 스크랩(scrap)을 발생시킨다. 종래 기술의 핫 러너(hot runner) 주형에서, 스프루는 제거되지만, 사출 지점에서는 (여전히) 결점이 존재하게 되는데, 이는 사출 중에 핫 러너의 노즐이 냉각된 주형 캐버티 내와 일시적으로 접촉해야 하기 때문이다. 노즐의 팁(tip)이 후퇴하면 노즐 팁이 "테일(tail)"을 남기게 되고, 이 테일은 절단되어야 한다. 이런 바람직하지 못한 결점의 속성은 장식적인 측면을 고려했을 때 뿐만 아니라 기능적인 측면을 고려했을 때 조차도, 특히 경구용 제형에서 불리하다. 날카롭고 들쭉날쭉한 가장자리는 입 속, 혀 및 목을 자극하거나 상처를 낼 수도 있다. 본 발명의 제형(dosage form)은 이와 같은 문제점을 피하였다.
본 발명의 다른 실시예에서, 코어는 코어 내의 활성 성분이 방출되어 변형된 방출 프로파일(profile)을 생성하도록 셸의 파열에 의해서 코어 내의 활성 재료를 변형 방출하는 형태로 되어 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 변형된 방출(modified release)에는 지속된 방출, 확대된 방출, 연장된 방출, 지연된 방출, 맥동성 방출, 또는 채택된 특정한 활성 성분의 즉각적인 방출 태블릿용으로 얻은 방출 프로파일을 고의로 변형시킨 임의의 다른 방출 프로파일을 포함해야 한다. 예를 들어 미국 특허 제 4,663,147 호에 개시된 바와 같이, 활성 성분을 함유하는 확산 가능한 고형체(solid)를 채택하고, 이 고형체의 외부면은 유체 불침투성 폴리머로 코팅하고, 내부의 캐버티는 유체 불침투성 폴리머로 코팅하지 않은 고형체에 의해서 인체 내로의 활성 성분의 지속적이거나 제어된 방출을 달성될 수 있음은 공지되어 있다. 상기 고형체를 섭취하는 경우, 위장관 내의 물과 같은 유체가 상기 고형체 내로 들어가게 되어 실질적으로 제어되거나 일정한 비율로 활성 성분이 방출된다.
본 발명의 유리한 실시예에서, 최소한 셸의 일부분은 하나 이상의 개구부(opening)를 포함하고 있다. 이들 개구부는 셸을 통해서 유체를 통과시키고, 유체(즉 위장관 내의 물)가 코어와 접촉하도록 한다. 개구는, 예를 들어 돌기부(projection) 또는 돌출부(protrusion)를 가진 내부면을 가진 주형(mold)를사용하여 셸 내에 형성될 수도 있다.
도 3은 본 발명에 따른 제형(30)을 도시한 것으로, 상기 제형(30)은 그 내부에 개구(aperture) 또는 캐버티(33)를 가진 코어(32)의 외부면을 둘러싸는 형태를 가진 셸(38)을 포함하고 있다. 도시된 바와 같이, 코어(32) 및 셸(38)은 실질적으로 다른 형상을 하고 있다. 일 실시예에서, 셸(38)은 수용성 재료로 형성되며, 코어(32)는 활성 성분을 함유하고 있으며, 내측의 캐버티면(cavity surface)(36)을 제외한 코어(32)의 모든 표면은 유체 불침투성 폴리머로 코팅될 수 있다. 제형(30)을 섭취하게 되면, 셸(38)은 물과, 위산(stomach acid), 소화액 등에 의해서 파괴되고, 이상의 유체는 개구부(33)에 도달하여 내부면(36) 뿐만 아니라 코어(32)의 유체 불침투성 표면과 접촉하게 된다. 따라서 활성 성분은 코어(32)의 내부면(36)으로부터 뿐만 아니라 다른 코어의 표면으로부터도 방출되며, 유체 매질에 노출된 코어(32) 내의 확상 가능한 고상체(solid)의 표면적과 노출된 고상체를 통과하여 코어를 이탈하도록 확산되어야 하는 경로의 길이에 대한 비율은 실질적으로 일정하게 유지되므로, 활성 성분을 일정하게 또는 제어하여 방출할 수 있게 된다. 유리한 일 실시예에서, 셸은 개구를 포함하고 있는 전체 코어를 둘러싸고 있다(도 3 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는, 도 4a 및 도 4b에 도시한 바와 같이, 코어(440)는 그 외부면(441)에 제 1 토포그라피를 가지고 있고, 셸(442)은 상기 제 1 토포그라피와는 서로 다른 제 2 토포그라피를 그 외부면(443)에 가지고 있다. 보다 구체적으로는, 도 4b는 돌출부(447)와 오목부(448)를 가지고 있어서 제 1 토포그라피를 제공하는 코어 외부면(4411)을 도시하고 있다. 도 4a 및 도 4b에도 도시한 바와 같이, 셸의 외부면(443)은 다수의 돌출부(444)와 오목부(445) 뿐만 아니라 슬릿 또는 절결부(446)을 포함하고 있어서 코어 외부면(441)의 제 1 토포그라피와는 서로 다른 제 2 토포그라피를 가진 셸 외부면(443)을 제공하고 있다.
본 발명의 다른 실시예에서는, 도 5a, 도 5b 및 도 5c에 도시한 바와 같이, 코어(540)는 그 외부면(541)에 제 1 토포그라피를 가지고 있고, 셸(542)은 그 외부면(543)에 다른 토포그라피를 가지고 있다. 보다 구체적으로, 도 5b는 실질적으로 매끈하고, 따라서 제 1 토포그라피를 구비한 코어 외부면(541)을 형성하고 있는 코어 외부면(541)을 도시하고 있다. 도 5a 내지 도 5c는 돌출부(547)와 오목부(545)를 가지고 있어서, 따라서 코어 외부면(541)의 제 1 토포그라피와는 서로 다른 제 2 토포그라피를 가진 셸 외부면(543)을 제공하는 셸 외부면(543)을 도시하고 있다.
본 발명의 다른 실시예에서는, 도 6a, 도 6b 및 도 6c에 도시한 바와 같이, 코어(640)는 코어(640)의 외부면(641)으로부터 기원하고, 따라서 외부면(641)에 제 1 토포그라피를 부여하는 돌출부를 가지고 있는 가시 영상(645)을 가지고 있다. 셸(642)은 매끈한 외부면(643)을 가지고 있으며, 따라서 코어 외부면(641)과는 다른 토포그라피를 가지게 된다. 보다 구체적으로, 도 6b는 돌출부(650, 651 및 652) 뿐만 아니라 돌출부(653, 654, 655 및 656)를 가진 코어 외부면(641)을 도시하고 있다.
본 발명의 다른 실시예에서는, 도 7에 도시한 바와 같이, 코어(740)에는 코어(740) 상에 돋을 새김한 가시 관측 가능한(즉 도 7에서 "TYLENOL"이라는 단어)정보를 가지고 있다. 코어(740)를 둘러싸고 있는 것은 셸(742)이다. 따라서 코어 외부면은 상기 돋을 새김한 정보에 의한 제 1 토포그라피를 가지고 있으며, 셸 외부면은 코어 외부면의 제 1 토포그라피와는 서로 다른 제 2 토포그라피를 가지고 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 인서트(insert)가 채택되며, 상기 인서트는 상기 코어 내에 완전하게 포함된다. 예를 들어서, 인서트는 코어의 최소한 한쪽 차원(dimension) 또는 축선(axis)을 따라서 코어 보다 더 클 수도 있으며, 따라서 인서트는 부분적으로 코어 내에 포함되고, 부분적으로 셸 내에 포함된다. 이는 도 8에 도시되어 있으며, 도 8에는 제 1 형상을 가진 코어(804)와 코어(804)의 상기 제 1 형상과는 실질적으로 서로 다른 제 2 형상을 가진 셸(806)을 포함하는 제형(302)이 도시되어 있다. 코어(804)는 부가적으로, 도 8에 도시한 바와 같이, 코어(804) 내에 단지 일부분만 포함되어 있는 인서트(808)를 포함하고 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형은 하나 이상의 코어, 예를 들어 단일 셸에 의해서 둘러싸인 두 개의 코어를 포함하고 있다. 이는 도 9에 도시되어 있으며, 도 9에는 제 1 형상을 가진 제 1 코어(91)와 제 2 형상을 가진 제 2 코어(92)와, 상기 제 1 코어(91)의 제 1 형상 또는 상기 제 2 코어(92)의 제 2 형상 또는 이들 두 코어(91, 92)를 조합한 형상과는 실질적으로 서로 다른 제 3 형상을 가진 셸(93)을 포함하고 있다.
도 10은 본 발명의 다른 실시예의 단면도를 도시한 것으로, 제형(1000)은 제 1 형상을 가진 코어(1100)와 상기 코어(1100)를 둘러싸고 있는 제 2 형상을 가진셸(1200)을 포함하고 있으며, 상기 제 1 형상 및 제 2 형상은 실질적으로 서로 다르다.
도 11은 본 발명의 또 다른 실시예의 측면도를 도시한 것으로, 제형(1300)은 로고(logo)를 표시하고 있는 새김된 영역(1304)을 가진 셸(1402)과 다수의 더 큰 오목부(1308)을 포함하는 다른 영역(1306)을 가지고 있다.
도 12는 본 발명의 또 다른 실시예의 측면도를 도시한 것으로, 제형(1400)은 로고(logo)를 표시하고 있는 새김된 영역(1404)를 가진 셸(1402)과 도 11에서 더 큰 오목부(1308)와는 서로 다른 패턴으로 된 다수의 더 작은 오목부(1408)을 포함하는 다른 영역(1406)을 가지고 있다.
본 발명은 이하의 예(example)에 의해서 보다 상세하게 설명될 것이며, 이들 예는 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하지 않는다.
예 1
본 발명의 제형은 참조에 의해서 개시된 내용이 본원에 합체되는 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제 09/966,939호의 14-16 페이지에 기술된 이송 장치(transfer device)를 통하여 직렬로 연결된 두 개의 열 싸이클 성형 모듈을 포함하는 장치를 사용하는 연속 공정에 의해서 제조된다. 제형은 도 1a에 나타낸 구조를 가지며, 각각 가늘고 긴 단면이 코팅된 형태를 가지는 코어와 타원형상을 가지는 셸을 포함하고 있다.
코어는 하기와 같은 성분을 포함하고 있는 유동 가능한 코어 재료로 형성된다.
태블릿 상품명 제조업자 중량 % Mg/태블릿
Polyethylene Glycol 3350 Carbowax® Union Carbide Corporation, Danbury, CT 60.3 190
Croscarmellose Sodium Ac-Di-Sol® FMC Corporation, Newark, DE 30.1 95
Pseudoephedrine Hydrochloride Crystal BASF PharmaChemikalien GmbH & Co., Ludwigshafen/Rhein 9.5 30
셸은 이하 성분을 포함하는 셸 유동성 재료로 이루어진다.
셸 상표명 제조자 중량% Mg/제형
폴리에틸렌 글리콜 3350 Carbowax® Union Carbide Corporation, Danbury,CT 100 700
열 싸이클 성형 모듈은, 복수의 주형 유닛(204)이 주위에 배치된 로터(202)를 포함하는 열 싸이클 성형 모듈(200)을 기술한 대응 미국 특허 출원 번호 09/966,939의 도 3에 도시된 일반 구성을 가진다. 각 열 싸이클 성형 모듈은 상기 코어 유동성 재료와 상기 셸 유동성 재료를 각각 유지하는 자신의 레저보이어(206)(미국 출원 번호 09/966939호의 도 4 참조)을 포함한다. 또한, 각 열 싸이클 성형 모듈은 상기 주형 유닛을 신속하게 가열 및 냉각시키는 온도 제어 시스템이 설치된다. 도 55 및 도 56은 열제어 싸이클(600)을 나타내는 미국 출원번호 09/966,939를 참조한 것이다
상기 코어는 전송 장치를 통해 제2 열 싸이클 성형 모듈에 링크된 제1 열 싸이클 성형 모듈에 제조된다. 제1 열 싸이클 성형 모듈은 대응 미국 특허 출원 번호 제90/966,939의 도 26A에 도시된 특정 구성을 가진다. 제1 열 싸이클 성형 모듈은 연장된 십자 형상을 가진 몰드 캐비티를 형성하도록 이루어진 도 26c에 도시된 바와 같이 중앙 몰드 조립체(212)와 상부 몰드 조립체(214)를 포함한다. 로터(202)가 회전함에 따라, 대향 중심과 상부 몰드 조립체가 폐쇄된다. 레저보이어(206)에서의 유동 가능 상태로 가열되는 코어 유동성 재료가 결과적인 몰드 캐비티에 주입된다. 그후 상기 코어 유동성 재료의 온도가 하강하여 상기 코어 유동성 재료를 경화시킨다. 몰드 조립체는 상기 전송 장치에 의해서 수신된 상기 코어를 개방 및 토출한다.
전송 장치는 미국 특허 출원 번호 09/966,939의 도3에 참조 번호 300으로 도시되어 있다. 이는 미국 출원 번호 09/966,939의 도 68 및 69에 도시된 바와 같이 캔틸레버 패션으로 벨트(312)에 부착된 복수의 전송 유닛(304)을 포함한다. 전송 장치는 이에 결합된 열싸이클 모듈에 동기하여 회전하고 동작한다. 전송 유닛(304)은 이들이 전송 장치를 도는 동안 코어를 유지시키는 보유기(330)를 포함한다.
이송 장치는 셸을 코어에 고정하는 제 2 열 싸이클 성형 모듈로 코어를 이송한다. 제 2 열 싸이클 성형 모듈은 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제 09/966,939호의 도 28a에 도시한 것과 같은 종류이다. 제 2 열 싸이클 성형 모듈의 주형 유닛(204)은 도 28c에 도시한 바와 같이, 상부 주형 조립체(214), 회전 가능한 중앙 주형 조립체(212) 및 하부 주형 조립체(210)를 포함하고 있다. 코어는 주형 조립체로 연속적으로 이송되며, 이후에 주형 조립체는 코어를 폐쇄한다. 유동 가능한 셸 재료는 저장소(206) 내에서 유동 가능한 상태까지 가열되고, 폐쇄된 주형 조립체에 의해서 생성된 주형 캐버티 내로 사출된다. 이후에 유동 가능한 셸 재료의 온도를 감소시키고, 이 셸 재료를 고화시킨다. 주형 조립체를 개방하고, 코팅된 코어를 배출시킨다. 코팅은 2 단계로 진행되며, 각각의 코어 절반(half)은 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제 09/966,939호의 도 28B의 흐름도(flow diagram)에서 도시한 바와 같이 중앙 주형 조립체의 회전에 의해서 독립적으로 코팅된다.
특정 실시예를 참조하여 본 발명을 설명하였으나, 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 범위 내에 부합되는 다양한 변경 및 변형을 실시할 수 있음을 잘 알 것이다.

Claims (60)

  1. 활성 성분, 외부 표면과 제1 형상을 가진 코어, 외부와 내부 표면을 가진 셸, 및 상기 제1 형상과 실질적으로 상이한 제2 형상을 포함하고, 상기 셸은 필름 형성제, 젤링 폴리머, 서모플라스틱 재료, 저융점 하이드로포빅 재료, 비결정성 당류, 비결정성 당류 알콜, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유동성 재료의 적어도 약 80%를 포함하고 상기 셸은 상기 코어의 적어도 일부를 둘러싸는 제형(dosage form).
  2. 활성 성분, 제1 토포그라피에 의한 외부 표면을 가진 코어, 및 제1 토포그라피와 상이한 제2 토포그라피를 가진 내부와 외부 표면을 가진 셸을 포함하고, 상기 제1 또는 제2 토포그라피 중 적어도 하나는 폭, 깊이, 높이에 있어서 약 20미크론 이상의 오목부 또는 볼록부를 포함하고, 상기 셸은 상기 코어의 적어도 일부를 둘러싸는 제형.
  3. 활성 성분, 폭, 깊이, 높이에 있어서 약 20미크론 이상의 오목부 또는 볼록부가 형성된 외부 표면을 가진 코어, 내부 표면과 외부 표면을 가진 셸을 포함하고, 상기 셸은 상기 코어 외부 표면의 적어도 일부에 실질적으로 순응하여 상기 셸의 내부 표면이 상기 코어의 외부 표면의 주요 돌출부 및 오목부에 거의 역으로 대응한는 돌출부 및 오목부를 가지며, 상기 셸의 외부 표면은 상기 코어의 외부 표면의 주요 돌출부 및 오목부에 거의 순응하지 않는 제형.
  4. 활성 성분, 오목부 또는 볼록부를 가진 외부 표면을 가진 코어, 및 상기 코어의 적어도 일부를 둘러싸는 셸을 포함하고, 상기 셸은 내부 표면, 외부 표면, 및 두께를 가지며, 하나 이상의 위치에서의 셸의 두께에 대하여 상기 코어 표면에서의 하나 이상의 오목부 또는 볼록부의 폭의 비율은 적어도 약 1:1이고, 상기 셸은 상기 셸의 내부 표면이 상기 코어의 외부 표면의 주요 오목부와 돌출부에 거의 역으로 대응하는 볼록부와 오목부를 갖도록 상기 코어 외부 표면에 거의 순응하고, 상기 셸의 외부 표면은 상기 코어의 외부 표면의 주요 돌출부 및 오목부에 대하여 실질적으로 순응하지 않는 제형.
  5. 활성 성분, 제1 토포그라피에 의한 외부 표면을 가진 제1 코어, 제2 토포그라피에 의한 외부 표면을 가지는 제2 코어, 및 상기 제1 토포그라피와 상이한 제3 포트그라피에 의한 내부 표면과 외부 표면을 가진 셸을 포함하고, 상기 제1, 제2, 또는 제3 토포그라피 중 적어도 하나는 폭, 깊이 또는 높이에 있어서 약 20미크론 보다 큰 오목부 또는 볼록부를 포함하고, 상기 셸은 상기 코어의 적어도 일부를 둘러싸는 제형.
  6. 활성 성분, 제1 및 제2 토포그라피에 의한 외부 표면을 각각 갖는 제1 및 제2 코어를 포함하는 코어, 제3 토포그라피에 의한 외부 표면을 가지는 제1 셸부,및 제4 토포그라피에 의한 외부 표면을 가진 제2 셸부를 포함하고, 제3 또는 제4 셸 표면 토포그라피 중 적어도 하나는 하부 코어부 토포그라피와 상이하고, 상기 제1, 제2, 제3, 또는 제4 토포그라피 중 적어도 하나는 폭, 깊이 또는 높이에 있어서 약 20미크론보다 큰 오목부 또는 볼록부를 포함하고 상기 셸은 상기 코어의 적어도 일부를 둘러싸는 제형.
  7. 활성 성분, 외부 표면과 제1 형상을 가진 코어, 및 외부 및 내부 표면을 가지며 상기 제1 형상과 실질적으로 상이한 제2 형상을 포함하는 셸을 포함하고, 상기 셸은 0.5 내지 5.0 미크론의 기공 직경을 가진 기공은 무관하며, 상기 셸은 상기 코어의 적어도 일부를 둘러싸는 제형.
  8. 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸은 0.5 내지 5.0 미크론의 기공 직경을 가진 기공과 거의 무관한 제형.
  9. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어 및 셸은 각각 동일한 기준 축에 대하여 상이한 수의 대칭의 평면을 가지는 제형.
  10. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어 외부 표면으로부터 상기 셸 외부 표면까지의 거리는 상기 코어 외부 표면에 위치된 2개의 다른 포인트에서 상이하고, 상기 거리의 차는 약 125미크론보다 큰 제형.
  11. 제10 항에 있어서,
    상기 거리의 차는 약 125 내지 30,000미크론의 범위 내에 있는 제형.
  12. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸은 직접 압력 충전제 바인더의 10중량% 미만인 제형.
  13. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어의 외부 표면은 기입 정보를 표시하고, 상기 셸은 투명 또는 반투명인 제형.
  14. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸의 외부 표면은 기입 정보를 표시하는 제형.
  15. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸은 투명 또는 반투명인 제형.
  16. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어 및 상기 셸은 컬러가 상이한 제형.
  17. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어는 가시적으로 관측할 수 있는 제형.
  18. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어, 상기 셸 또는 상기 코어 및 셸 둘다는 활성 성분을 함유하는 제형.
  19. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어만 활성 성분을 함유하는 제형.
  20. 제18 항 또는 제 19항에 있어서,
    상기 활성 성분은 융해성을 가지며, 상기 활성 성분의 융해성은 상기 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 테블릿에 대하여 USP 방법을 만족시키는 제형.
  21. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어는 압축 제형을 포함하는 제형.
  22. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어는 마이크로 전자 장치를 포함하는 제형.
  23. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어는 인서트를 포함하는 제형.
  24. 제23 항에 있어서,
    상기 인서트는 적어도 일차원에서 상기 코어보다 큰 제형.
  25. 제23 항에 있어서,
    상기 인서트의 적어도 일부는 상기 코어로부터 생성하는 제형.
  26. 제23 항에 있어서,
    상기 인서트는 활성 성분을 함유하는 제형.
  27. 제26 항에 있어서,
    상기 활성 성분은 융해성을 가지며, 상기 인서트에 함유된 활성 성분의 융해성은 상기 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 테블릿에 대하여 USP 방법을 만족시키는 제형.
  28. 제23 항에 있어서,
    상기 인서트는 마이크로전자 장치를 포함하는 제형.
  29. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸의 외부 표면은 조직으로 이루어진 제형.
  30. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸의 외부 표면은 사전 배열 패턴인 제형.
  31. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸은 하나 이상의 개구를 포함하는 제형.
  32. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸의 외부 표면은 거의 스무스한 제형.
  33. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어의 형상은 상기 셸의 틈에서 활성 성분의 방출 제어가 가능한 제형.
  34. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸의 외부 표면은 구형, 알형, 타원형, 및 이들의 평탄화된 유도체로부터 선택되는 형상인 제형.
  35. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형은 단일 코어를 포함하는 제형.
  36. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어 및 셸은 대칭의 주요 평면을 가지고, 상기 코어의 주요 평면은 상기 셸의 주요 평면에 직교하는 제형.
  37. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어는 내부 표면을 규정하는 개구를 갖는 제형.
  38. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어는 상기 토러스의 형상인 제형.
  39. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸은 제1 및 제2 토포그라피를 각각 갖는 제1 및 제2 셸부를 포함하고 상기 제1 및 제2 토포그라피는 상이한 제형.
  40. 제29 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 셸부는 외부 표면을 가지며, 상기 외부 표면의 적어도 하나는 부라유 심볼을 포함하는 제형.
  41. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어의 외부 표면은 톱니 모양(indentation), 음각(intagliation), 레터, 심볼 또는 패턴을 포함하는 제형.
  42. 제41 항에 있어서,
    상기 셸은 상기 코어의 일부를 커버하지만, 상기 톱니 모양, 음각, 레터, 심볼 또는 패턴을 거의 커버하지 않는 제형.
  43. 제41 항에 있어서,
    제1 셸부 코팅은 상기 톱니 모양, 음각, 레터, 심볼 또는 패턴을 커버하지만 상기 코어의 나머지 부분은 거의 커버하지 않는 제형.
  44. 제43 항에 있어서,
    제2 셸부는 상기 제1 셸부에 의해서 커버되지 않는 상기 코어의 부분을 커버하는 제형.
  45. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어의 외부 표면은 레터, 심볼 또는 패턴의 형태로 상승 돌출부를 포함하는 제형.
  46. 제43 항에 있어서,
    상기 셸은 상기 코어의 일부를 커버하지만 상기 상승 돌출부를 거의 커버하지 않는 제형.
  47. 제45 항에 있어서,
    상기 제1 셸부는 상기 상승 돌출부를 커버하지만 상기 코어의 상기 나머지 부분을 거의 커버하지 않는 제형.
  48. 제47 항에 있어서,
    제2 셸부는 상기 제1 셸부에 의해서 커버되지 않는 상기 코어의 부분을 커버하는 제형.
  49. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어 외부 표면은 가시 정보로 양각 또는 음각되고 상기 셸 외부 표면은 투명 또는 반투명인 제형.
  50. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸은 상기 셸 구성 요소의 총 건조 고체 중량에 기초하여 필름 형성제의 약 25% 내지 약 80%, 농후제의 약 0.10 내지 약 33%, 및 가소제의 약 11% 내지 약 60%를 함유하는 제형.
  51. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형은 제2 코어를 더 포함하는 제형.
  52. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸은 폭, 깊이, 또는 높이에 있어서 약 20미크론 큰 오목부 또는 볼록부를 포함하는 토포그라피를 갖는 제형.
  53. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸의 외부 표면은 사전 배열 패턴을 포함하는 제형.
  54. 제53 항에 있어서,
    상기 사전 배열 패턴은 부라유 심볼을 포함하는 제형.
  55. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸의 적어도 일부는 하나 이상의 개구를 포함하는 제형.
  56. 제55 항에 있어서,
    상기 셸은 복수의 개구를 포함하는 제형.
  57. 제56 항에 있어서,
    상기 개구는 사전 배열 패턴을 형성하는 제형.
  58. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸은 제1 및 제2 토포그라피를 각각 갖는 제1 및 제2 부를 포함하는 제형.
  59. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸의 적어도 일부는 투명 또는 반투명인 제형.
  60. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셸은 상기 셸 구성 요소의 총 건조 고체 중량에 기초하여 필름 형성제의 약 25% 내지 약 80%, 농후제의 약 0.10% 내지 약 33%, 및 가소제의 약 11% 내지 약 60%를 함유하는 제형.
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