PT1429738E - Formas de dosagem de libertação modificada - Google Patents

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PT1429738E
PT1429738E PT02783988T PT02783988T PT1429738E PT 1429738 E PT1429738 E PT 1429738E PT 02783988 T PT02783988 T PT 02783988T PT 02783988 T PT02783988 T PT 02783988T PT 1429738 E PT1429738 E PT 1429738E
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Der-Yang Lee
Shun-Por Li
Narendra Parikh
Harry S Sowden
David Wynn
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Description

DESCRIÇÃO "FORMAS DE DOSAGEM DE LIBERTAÇÃO MODIFICADA" 1. Campo da Invenção A presente invenção refere-se a formas de dosagem de libertação modificada, tais como composições farmacêuticas de libertação modificada. De um modo mais particular, esta invenção refere-se a formas de dosagem de libertação modificada com um núcleo contendo, pelo menos, um ingrediente activo e um invólucro a rodear o núcleo, na qual o invólucro proporciona um retardamento de mais de uma hora para o inicio da dissolução do ingrediente activo, após contacto da forma de dosagem com um meio liquido, tal como água ou fluidos gastrointestinais e o retardamento é independente do pH do meio liquido. 2. Informação Antecedente
As formas de dosagem farmacêuticas de libertação modificada têm sido utilizadas há muito tempo para optimizar a distribuição de fármacos e potenciar a cooperação do doente, especialmente por redução do número de doses do medicamento que o doente deve receber num dia. Com este objectivo, é muitas vezes desejável modificar a taxa de libertação de um fármaco (um tipo particularmente preferido do ingrediente activo) de uma forma de dosagem nos fluidos gastrointestinais (g.i.) de um doente, 1 especialmente para retardar a libertação de modo a proporcionar acção prolongada do fármaco no corpo. A taxa à qual um ingrediente farmacêutico activo distribuído oralmente atinge o seu local de acção no corpo depende de vários factores, incluindo a taxa e extensão da absorção do fármaco através da mucosa gastro-intestinal (g.i.). Para ser absorvido pelo sistema circulatório (sangue), o fármaco deve ser inicialmente dissolvido nos fluidos g.i. Para muitos fármacos, a difusão através das membranas g.i. é relativamente rápida em comparação com a dissolução. Nestes casos, a dissolução do ingrediente activo é o passo limitante da velocidade da absorção do fármaco e o controlo da taxa de dissolução permite ao formulador controlar a taxa de absorção do fármaco para o sistema circulatório de um doente.
Um objectivo importante das formas de dosagem de libertação modificada é proporcionar um perfil (farmacocinético ou PK) de concentração no sangue versus tempo desejado (para o fármaco. Fundamentalmente, o perfil PK para um fármaco é determinado pela taxa de absorção do fármaco pelo sangue e taxa de eliminação do sangue. 0 tipo de perfil PK desejado depende, entre outros factores, do ingrediente activo em particular e patologia fisiológica a ser tratada.
Um perfil PK desejado para vários fármacos e patologias é alcançado por uma forma de dosagem que distribui um perfil de dissolução de libertação retardada, no qual a libertação do fármaco da forma de dosagem é retardada durante um período de tempo pré-determinado após ingestão pelo doente. 0 período de retardamento ("tempo morto") pode ser seguido por uma libertação imediata do ingrediente activo ("libertação inicial retardada") 2 ou por libertação sustida (prolongada, extendida ou atrasada) do ingrediente activo ("retardada, depois sustida").
Um tipo particularmente desejável de perfil PK de libertação retardada é um perfil "pulsátil", no qual, por exemplo, é imediatamente distribuída uma primeira dose, seguida por um retardamento correspondendo, aproximadamente, ao tempo durante o qual é mantida uma concentração terapêutica da primeira dose no sangue, seguida por libertação imediata ou sustida de uma dose posterior do mesmo fármaco.
Um aspecto particularmente estimulante na concepção de sistemas de libertação retardada envolve a previsibilidade e reprodutibilidade do tempo morto in vivo. Os sistemas fisiológicos, e. g., o tracto g.i. humano, apresenta um elevado nível de variabilidade inter e intra-indivíduo, por exemplo, na mobilidade intestinal e pH. Com o objectivo de previsibilidade e reprodutibilidade, é desejável apresentar um mecanismo de libertação retardada, que seja independente do pH do ambiente, no qual a forma de dosagem deverá libertar o fármaco.
Os mecanismos bem conhecidos através dos quais uma forma de dosagem (ou sistema de distribuição de fármaco) pode distribuir um fármaco a uma taxa modificada (e. g., libertação retardada, pulsátil, sustida, prolongada, extendida ou atrasada) incluem difusão, erosão e osmose.
Um sistema clássico de libertação controlada por difusão compreende o ingrediente activo, distribuído por toda uma matriz porosa insolúvel através da qual o ingrediente activo deve difundir-se de modo a ser absorvido pela corrente sanguínea do doente. A quantidade de fármaco libertado (M) a um determinado 3 tempo em condições de imersão (i. e., a concentração de fármaco na superfície da matriz é muito superior à concentração de fármaco na solução total) depende da área (A) da matriz, coeficiente de difusão (D), porosidade (E) e sinuosidade (T) da matriz, da solubilidade do fármaco (Cs) no meio de dissolução, tempo (t) e concentração do fármaco (Cp) na forma de dosagem: M - A (DE/T(2Cp - ECs) (Cs) t)lfi É evidente na relação anterior, que a quantidade de fármaco libertada é, geralmente, proporcional à raiz quadrada do tempo. Assumindo que factores, tais como a porosidade e sinuosidade da matriz são constantes dentro da forma de dosagem, um gráfico do fármaco libertado versus a raiz quadrada do tempo deverá ser linear.
Um sistema de libertação de erosão controlada normalmente utilizado compreende um "matriz" através da qual é distribuído o fármaco. A matriz compreende, normalmente, um material que intumesce na superfície e dissolve-se lentamente, camada a camada, libertando o fármaco á medida que se dissolve. A taxa de libertação do fármaco, dM/dt, nestes sistemas depende da taxa de erosão (dx/dt) da matriz, do perfil de concentração na matriz e da área superficial (A) do sistema: dM/dt = A {dx/dt} {f(C)}
Novamente, a variação num ou mais termos, tal como a área superficial, conduz tipicamente a uma taxa de libertação não constante do fármaco. Em geral, a taxa de libertação de fármaco 4 de sistemas de libertação de erosão controlada segue, tipicamente, cinéticas de primeira ordem.
Outro tipo de sistema de distribuição de erosão controlada, que utiliza materiais que intumecem e se dissolvem lentamente por erosão da superfície, é adicionalmente útil para proporcionar uma libertação retardada de um ingrediente activo farmacêutico. A libertação retardada é útil, por exemplo, em sistemas de libertação pulsátil ou de acção repetida, nos quais é distribuída uma dose de libertação imediata, seguida por um tempo morto pré-determinado antes de ser distribuída uma dose subsequente a partir do sistema. Nestes sistemas, o tempo morto (li) depende da espessura (h) da camada passível de erosão e da taxa de erosão (dx/dt) da matriz, que por sua vez depende da taxa de intumescimento e da solubilidade dos componentes da matriz:
Ti = h (dx/dt) A quantidade cumulativa de fármaco (M) libertada destes sistemas, a um determinado tempo segue, geralmente, a equação: M = (dM/dt)(t-T|) onde dM/dt é, geralmente, descrito pelas equações de difusão controlada ou erosão controlada anteriores e li é o tempo morto. É muitas vezes prático conceber formas de dosagem que utilizem uma combinação dos mecanismos anteriores para alcançar um perfil de libertação particularmente desejável para um ingrediente activo em particular. 5
Os sistemas de libertação retardada actuais estão limitados pelos métodos disponíveis para os fabricar, bem como pelos materiais que são adequados para utilização com os métodos actuais. É normalmente aplicado um invólucro ou revestimento, que confere propriedades de libertação modificada, através de métodos convencionais, tal como, por exemplo, revestimento por vaporização num recipiente de revestimento. 0 recipiente de revestimento produz um invólucro simples que rodeia, essencialmente o núcleo. 0 invólucro simples está inerentemente limitado na sua funcionalidade. É possível, via recipiente de revestimento, aplicar múltiplos invólucros concêntricos, cada um com uma funcionalidade diferente, no entanto, tais sistemas estão limitados pelo facto de ser necessário que o invólucro exterior se dissolva primeiro antes da funcionalidade conferida a cada camada sucessiva poder ser efectuada. Adicionalmente, as composições de revestimento que podem ser aplicadas por vaporização estão limitadas pela sua viscosidade. Os métodos de revestimento por vaporização apresentam outras limitações por serem demorados e dispendiosos. Um conceito bem conhecido e normalmente utilizado para proporcionar libertação retardada de um fármaco utiliza um material de revestimento entérico, quer em partículas contendo o fármaco ou na superfície de uma forma de dosagem. Os materiais entéricos são geralmente seleccionados de sistemas poliméricos que são apenas solúveis em ambientes fluidos com uma determinada gama de pH, superior ao pH do fluido gástrico típico, por exemplo, pH superior a 5,5, superior a pH 6,0 ou superior a pH 7,0. Embora estes sistemas possam ser úteis para proteger determinados ingrediente activos instáveis em ácido dos fluidos gástricos ou para proteger o revestimento interno do estômago de danos por determinados ingredientes activos, estão limitados na sua aplicabilidade em sistemas de 6 retardamento temporal programado devido a variabilidade no pH e mobilidade gastrointestinal. 0 retardamento independente do pH na libertação do fármaco foi alcançado por métodos de revestimento por vaporização convencionais. Por exemplo, G. Maffione et. al., "High-viscosity HPMC as a Film-Coating Agent," Drug Development and Industrial Pharmacy (1993) 19(16), pp. 2043-2053, descreve uma matriz de núcleo ou comprimido, rodeada por um invólucro ou revestimento, que proporciona um perfil de dissolução de libertação inicial retardada. Os niveis de revestimento foram de 12,5-25% do peso do núcleo. Uma fórmula de revestimento preferida emprega um formador de película passível de intumescimento, disperso em solvente não aquoso. Para ser possivel a vaporização, foram necessárias baixas concentrações de polímero (5-10%) e a utilização de etanol como um "não solvente". É também conhecida, via revestimento em tina, a distribuição de uma primeira dose do ingrediente activo a partir de um revestimento e uma segunda dose do ingrediente activo a partir de um núcleo. A Patente U.S. N° 4576604, por exemplo, revela um dispositivo osmótico (forma de dosagem) compreendendo um compartimento de fármaco rodeado por uma parede (revestimento) no qual o revestimento pode compreender uma dose de libertação imediata do fármaco e o compartimento interior de fármaco pode compreender uma dose de libertação sustida do fármaco.
Alternativamente, podem ser preparados sistemas de libertação controlada convencionais por compressão, para produzir múltiplas camadas sobrepostas ou configurações de núcleo e invólucro. As formas de dosagem de libertação 7 modificada preparadas via compressão são exemplificadas nas Patentes U.S. N° 5738874 e 6294200 e documento WO 99/51209. É possível, via revestimento por compressão, produzir uma libertação de fármaco retardada independente de pH. A Patente U.S. N° 5464633 revela formas de dosagem de libertação retardada nas quais foi aplicada uma camada de revestimento externo através de um processo de revestimento por compressão. O nível de revestimento variou de 105 porcento a 140 porcento do peso do núcleo de modo a proporcionar um produto com o perfil retardado desejado.
As formas de dosagem revestidas por compressão estão limitadas pela espessura e composição do invólucro. Gunsel et al., "Compression-coated and layer tablets" em Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets editado por H. A. Lieberman, L. Lachman, e J. B. Schwartz, (2a ed., rev. e expandida Mareei Dekker Inc.), p. 247-284, por exemplo, revela que a espessura dos invólucros revestidos por compressão está, tipicamente, entre 800 e 1200 míerones.
As formas de dosagem compreendendo, pelo menos, um ingrediente activo, um núcleo e um invólucro moldado são divulgadas nos documentos US-A-5415868, US-A-5824338, US-A-5100675, US-A-5558879, US-A-5807579 e EP-A-0279682. É um objectivo desta invenção proporcionar uma forma de dosagem que apresenta um núcleo que contém, pelo menos, um ingrediente activo e um invólucro que rodeia o núcleo, no qual o invólucro apresenta um peso de, pelo menos, 50 porcento do peso do núcleo, o invólucro proporciona um retardamento superior a uma hora no início da dissolução do ingrediente activo, após 8 contacto da forma de dosagem com um meio líquido e o retardamento é independente do pH do meio líquido. Outros objectivos, características e vantagens desta invenção serão evidentes para os especialistas na técnica a partir da seguinte descrição detalhada da invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A forma de dosagem desta invenção compreende: (a) um núcleo compreendendo, pelo menos, um ingrediente activo; e (b) um invólucro moldado que rodeia o núcleo, em que o invólucro proporciona um retardamento pré-determinado superior a uma hora no início da dissolução do ingrediente activo, após contacto da forma de dosagem com um meio líquido e o retardamento é independente do pH do meio líquido 0 peso do invólucro é, pelo menos, 50 porcento do peso do núcleo. O invólucro também tem uma espessura de 500 a 4000 mícrones; tem um volume de poro inferior a 0,02 cm3/g na gama de diâmetro de poro de 0,5 a 5,0 mícrones (como aqui definido); e compreende, pelo menos, 30% de um veículo termicamente reversível, seleccionado de polietilenoglicol, óxido de polietileno e co-polímero e suas combinações. 9
Noutra forma de realização, o invólucro apresenta um brilho superficial de, pelo menos, 150 unidades de brilho.
Numa forma de realização, o invólucro compreende adicionalmente, pelo menos, um ingrediente activo que pode ser idêntico ou diferente do ingrediente activo contido no núcleo.
Noutra forma de realização, a forma de dosagem compreende, adicionalmente, um revestimento exterior que reveste, pelo menos, uma porção do invólucro e o revestimento exterior compreende, pelo menos, um ingrediente activo que pode ser idêntico ou diferente do ingrediente activo contido no núcleo.
Noutra forma de realização, o núcleo é um comprimido preparado por compressão.
Noutra forma de realização, o núcleo compreende partículas revestidas de, pelo menos, um ingrediente activo.
Noutra forma de realização, o núcleo é preparado por moldagem.
Noutra forma de realização, o núcleo é substancialmente livre de poros com um diâmetro de 0,5 a 5,0 micrones.
Noutra forma de realização, o núcleo compreende, pelo menos, cerca de 30 porcento em peso de um veiculo termicamente reversível.
Noutra forma de realização, o núcleo compreende um excipiente modificador de libertação. 10
Noutra forma de realização, o invólucro não é um revestimento por compressão aplicado ao núcleo.
Noutra forma de realização, a forma de dosagem proporciona uma libertação imediata de, pelo menos, um ingrediente activo, seguida por um retardamento de, pelo menos, cerca de 1 hora, seguido por uma libertação instantânea de, pelo menos, um ingrediente activo.
Noutra forma de realização, o invólucro é preparado utilizando um processo de moldagem livre de solvente.
Noutra forma de realização, o invólucro compreende até 55% em peso de um material hidrofilico passível de erosão e intumescimento.
Noutra forma de realização, o invólucro é preparado utilizando um processo de moldagem livre de solvente.
Noutra forma de realização, o invólucro compreende até 55% em peso de um excipiente modificador de libertação.
Noutra forma de realização, a forma de dosagem proporciona um perfil de libertação instantânea retardada do ingrediente activo.
Noutra forma de realização, a forma de dosagem proporciona um perfil de libertação retardada e sustida do ingrediente activo.
Noutra forma de realização, a forma de dosagem proporciona um perfil de libertação pulsátil do ingrediente activo. 11
Noutra forma de realização, o núcleo ou sua porção compreende também goma-laca a um nível de cerca de 5 a cerca de 15 porcento em peso do núcleo ou sua porção.
Noutra forma de realização, o invólucro ou sua porção compreende também goma-laca a um nível de cerca de 5 a cerca de 15 porcento em peso do invólucro ou sua porção.
Noutra forma de realização, o excipiente modificador de libertação é um polímero reticulado passível de intumescimento.
Noutra forma de realização, o polímero reticulado passível de intumescimento é croscarmelose de sódio.
Noutra forma de realização, o invólucro compreende também um plastificante.
Noutra forma de realização, o plastificante é citrato de tributilo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Fig. 1 representa uma vista transversal de uma forma de realização desta invenção. A Fig. 2 representa a libertação do ingrediente activo em percentagem vs. horas, para a forma de dosagem do Exemplo 1. A Fig. 3 representa a libertação do ingrediente activo em percentagem vs. horas, para a forma de dosagem do Exemplo 2. 12 A Fig. 4 representa a libertação do ingrediente activo em percentagem vs. horas, para a forma de dosagem do Exemplo 3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como aqui utilizado, o termo "forma de dosagem" aplica-se a qualquer objecto sólido, semi-sólido ou composição liquida, concebida para conter uma quantidade pré-determinada especifica (i. e., dose) de um determinado ingrediente, por exemplo, um ingrediente activo como definido abaixo. As formas de dosagem adequadas podem ser sistemas farmacêuticos de distribuição de fármacos, incluindo aqueles para administração oral, administração bucal, administração rectal, distribuição na mucosa ou tópica ou implantes subcutâneos, ou outros sistemas implantados de distribuição de fármacos; ou composições para distribuição de minerais, vitaminas e outros nutrientes, agentes de cuidado oral, aromatizantes e semelhantes. De um modo preferido, as formas de dosagem da presente invenção são consideradas como sendo sólidas, no entanto, podem conter componentes liquidos ou semi-sólidos. Numa forma de realização particularmente preferida, a forma de dosagem é um sistema administrado oralmente para distribuir um ingrediente farmacêutico activo ao tracto gastrointestinal de um humano. 0 ingrediente activo empregue nas formas de dosagem desta invenção pode ser encontrado no interior do núcleo, invólucro ou uma sua combinação. Os ingredientes activos adequados para utilização nesta invenção incluem, por exemplo, fármacos, minerais, vitaminas e outros nutrientes, agentes de cuidado oral, aromatizantes e suas misturas. Os fármacos adequados 13 incluem analgésicos, agentes anti-inflamatórios, anti-artriticos, anestésicos, anti-histaminicos, antitússicos, antibióticos, agentes anti-infecciosos, antivirais, anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflautulentes, antifúngicos, antiespasmódicos, supressores de apetite, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes para o sistema nervoso central, estimulantes do sistema nervoso central, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinais, preparações para cefaleias, produtos para enjoo de movimento, mucoliticos, relaxantes musculares, preparações para osteoporose, contraceptivos orais, polidimetilsiloxanos, agentes respiratórios, auxiliares de sono, agentes para o tracto urinário e suas misturas.
Os agentes de cuidado oral adequados incluem refrescantes de hálito, branqueadores dentários, agentes antimicrobianos, mineralizadores dentários, inibidores do decaimento dentário, anestésicos tópicos, mucoprotectores e semelhantes.
Os aromatizantes adequados incluem mentol, hortelã-pimenta, aromas de menta, aromas de frutas, chocolate, baunilha, aromas de pastilha elástica, aromas de café, aromas de licores e combinações e semelhantes.
Exemplos de agentes gastrointestinais adequados incluem anti-ácidos, tais como carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio, carbonato de di-hidroxialumínio e sódio; laxantes estimulantes, tais como bisacodilo, cáscara-sagrada, danthron, sena, fenolftaleina, aloé, óleo de castor, ácido ricinoleico e ácido de-hidrocólico e suas misturas; antagonistas do receptor 14 Η2, tais como famotadina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inibidores da bomba de protões, tais como omeprazole ou lansoprazole; citoprotectores gastrointestinais, tais como sucraflato e misoprostol; pró-cinéticos gastrointestinais, tais como prucaloprida, antibióticos para H. pylori, tais como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina e metronidazole; antidiarreicos, tais como difenoxilato e loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tal como ondansetron, analgésicos, tal como mesalamina.
Numa forma de realização da invenção, o ingrediente activo pode ser seleccionado de bisacodilo, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactase, mesalamina, bismuto, anti-ácidos e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isómeros e suas misturas.
Noutra forma de realização, o ingrediente activo é seleccionado de analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos, e. g., fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAID), incluindo derivados do ácido propiónico, e. g., ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e semelhantes; derivados do ácido acético, e. g., indometacina, diclofenac, sulindac, tolmetina e semalhantes; derivados do ácido fenamico, e. g., ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico e semelhantes; derivados do ácido bifenilcarbodilico, e. g., diflunisal, flufenisal e semelhantes; e oxicamos, e. g., piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam e semelhantes. Numa forma de realização preferida, o ingrediente activo é seleccionado de derivado de ácido propiónico NSAID, e. g., ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno e sais farmaceuticamente 15 aceitáveis, derivados e suas combinações. Numa forma de realização em particular da invenção, o ingrediente activo pode ser seleccionado de acetaminofeno, ácido acetilsalicilico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isómeros e suas misturas.
Noutra forma de realização da invenção, o ingrediente activo pode ser seleccionado de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difen-hidramina, astemizole, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, suas misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis, esteres, isómeros e suas misturas.
Exemplos de polidimetilsiloxanos adequados, que incluem, mas não estão limitados a dimeticona e simeticona, são aqueles divulgados nas Patentes dos Estados Unidos N° 4906478, 5275822, e 6103260, o conteúdo das quais é aqui expressamente incorporado por referência. Como aqui utilizado, o termo "simeticona" refere-se a classe mais ampla de polidimetilsiloxanos, incluindo, mas não limitada a, simeticona e dimeticona. O ingrediente ou ingredientes activo(s) está(ão) presente(s) na forma de dosagem numa quantidade terapeuticamente activa, que é uma quantidade que produz a resposta terapêutica desejada após administração oral e pode ser facilmente determinada por um especialista na técnica. Na determinação de tais quantidades, deve ser tido em consideração o ingrediente activo em particular a ser administrado, as características de biodisponibilidade do ingrediente activo, o regime de dosagem, a idade e peso do doente e outros factores, como conhecido na técnica. Tipicamente, a forma de dosagem compreende, pelo menos, 16 cerca de 5 porcento em peso, de um modo preferido, a forma de dosagem compreende, pelo menos, cerca de 20 porcento em peso do ingrediente activo. Numa forma de realização preferida, o núcleo compreende, pelo menos, cerca de 25 porcento em peso (com base no peso do núcleo) do ingrediente activo. O ingrediente ou ingredientes activo(s) pode(m) estar presente(s) na forma de dosagem em qualquer forma. Por exemplo, o ingrediente activo pode ser disperso ao nível molecular, e. g., fundido ou dissolvido dentro da forma de dosagem ou pode estar na forma de partículas, que por sua vez podem ser revestidas ou não revestidas. Se o ingrediente activo está na forma de partículas, tipicamente, as partículas (quer revestidas ou não revestidas) apresentam um tamanho de partícula médio de cerca de 1-2000 mícrones. Numa forma de realização preferida, tais partículas são cristais com um tamanho de partícula médio de cerca de 1-300 mícrones. Noutra forma de realização preferida, as partículas são grânulos ou sedimentos com um tamanho de partícula médio de cerca de 50-2000 mícrones, de um modo preferido, cerca de 50-1000 mícrones, de um modo muito preferido, cerca de 100-800 mícrones.
Em certas formas de realização da invenção, pelo menos, uma porção do ingrediente activo pode ser revestida com um revestimento modificador da libertação, como conhecido na técnica. Este proporciona, de um modo vantajoso, uma ferramenta adicional para optimizar o perfil de libertação do ingrediente activo das formas de dosagem. Exemplos de revestimentos de modificação da libertação adequados são descritos nas Patentes U.S. N° 4173626; 4863742; 4980170; 4984240; 5286497, 5912013; 6270805; e 6322819. Também podem ser empregues partículas activas revestidas de libertação modificada disponíveis 17 comercialmente. Consequentemente, todos ou uma porção de um ou mais ingredientes activos podem ser revestidos com um material modificador da libertação.
Noutras determinadas formas de realização da invenção, pode ser alcançado um outro nivel de flexibilidade na concepção de formas de dosagem da presente invenção através da utilização de um revestimento exterior adicional revestindo o invólucro. 0 revestimento exterior adicional pode ser aplicado por métodos conhecidos, por exemplo, por vaporização, imersão, impressão, revestimento com rolo, compressão ou por moldagem. Em tais formas de realização, a forma de dosagem da invenção compreende um núcleo contendo, pelo menos, um ingrediente activo; um invólucro moldado que rodeia o núcleo, em que o invólucro proporciona um tempo de retardamento pré-determinado superior a uma hora para o inicio da dissolução do ingrediente activo, após contacto da forma de dosagem com um meio liquido e o retardamento é independente do pH do meio líquido; e um revestimento exterior que reveste, pelo menos, uma porção do invólucro. Numa forma de realização particularmente preferida, a forma de dosagem é um sistema de distribuição pulsátil, no qual o revestimento exterior compreende um ingrediente activo, que é libertado imediatamente (í. e., a dissolução do ingrediente activo do revestimento exterior ocorre conforme as especificações USP para formas de dosagem de libertação imediata do ingrediente activo em particular empregue).
Em formas de realização nas quais é desejado que o ingrediente activo seja absorvido pelo sistema circulatório de um animal, o ingrediente ou ingredientes activo(s) é(são), de um modo preferido, capaz(es) de dissolução após contacto com um fluido, tal como água, ácido do estômago, fluido intestinal ou 18 semelhante. Numa forma de realização, as características de dissolução de, pelo menos, um ingrediente activo respeitam as especificações USP para comprimidos de libertação imediata contendo o ingrediente activo. Por exemplo, para comprimidos de acetaminofeno, a USP 24 especifica que em tampão de fosfatos a pH 5,8, utilizando o dispositivo 2 USP (pás) a 50 rpm, pelo menos, 80% do acetominofeno contido na forma de dosagem é libertado desta num período de tempo de 30 minutos após a dosagem e para comprimidos de ibuprofeno, a USP 24 especifica que em tampão de fosfatos a pH 7,2, utilizando o dispositivo 2 USP (pás) a 50 rpm, pelo menos, 80% do ibuprofeno contido na forma de dosagem é libertado desta num período de tempo de 60 minutos após a dosagem. Ver USP 24, Versão 2000, 19-20 e 856 (1999). Em formas de realização nas quais, pelo menos, um ingrediente activo é libertado imediatamente, o ingrediente activo libertado imediatamente está, de um modo preferido, contido no invólucro ou na superfície do invólucro, e. g., num outro revestimento revestindo, pelo menos, uma porção do invólucro. Noutra forma de realização, as características de dissolução de, pelo menos, um ingrediente activo são modificadas: e. g., controladas, sustida, extendida, atrasada, prolongada, retardada e semelhantes. Em forma de realização nas quais, pelo menos, um ingrediente activo é libertado de um modo modificado, o ingrediente activo de libertação modificada está, de um modo preferido, contido no núcleo. A Fig. 1 representa uma vista transversal de uma forma de realização desta invenção. Na Fig. 1, um núcleo 2 compreende um ingrediente activo. O núcleo 2 está rodeado por um invólucro 4 que proporciona um retardamento superior a uma hora no início da dissolução do ingrediente activo, após contacto da forma de dosagem com um meio líquido. O retardamento no início da 19 dissolução é independente do pH do meio liquido. 0 peso do material do invólucro é de, pelo menos, 50 porcento do peso do material do núcleo. O núcleo da presente invenção pode ser preparado por qualquer método adequado, incluindo, por exemplo, compressão ou moldagem e, dependendo do método através do qual é preparado, compreende, tipicamente, ingrediente activo e vários excipientes (ingredientes inactivos que podem ser úteis para conferir propriedades físicas desejadas ao núcleo).
Numa forma de realização, o núcleo é preparado por métodos e dispositivos de compressão descritos no pedido da patente co-pendente U.S. N° de Série 09/966509, páginas 16-27. Especificamente, o núcleo é preparado utilizando um módulo de compressão rotativo compreendendo uma zona de enchimento, zona de inserção, zona de compressão, zona de ejecção e zona de purga num único dispositivo que apresenta uma construção de fila dupla de cunhos, como apresentado na Figura 6 do pedido de patente U.S. N° de Série 09/966509. Os moldes do módulo de compressão são, de um modo preferido, preenchidos utilizando o auxílio de um vácuo, com filtros localizados no, ou perto de cada, molde. A zona de purga do módulo de compressão inclui um sistema de recuperação de pó opcional para recuperar o excesso de pó dos filtros e reencaminhar o pó para os moldes.
Em formas de realização nas quais o núcleo ou uma sua porção é preparada por compressão, os excipientes adequados incluem enchimentos, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes deslizantes e semelhantes, como conhecido na técnica. Em formas de realização nas quais o núcleo é preparado por compressão e confere adicionalmente libertação modificada de um 20 ingrediente activo nele contido, o núcleo também compreende, de um modo preferido, um excipiente modificador de libertação para a compressão.
Os enchimentos adequados para utilização na preparação do núcleo ou uma sua porção, por compressão, incluem hidratos de carbono compressiveis solúveis em água, tais com açúcares, que incluem dextrose, sacarose, maltose e lactose, álcoois de açúcar que incluem manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, hidrolisados de amido que incluem dextrinas e maltodextrinas e semelhantes, materiais plásticos deformáveis, insolúveis em água, tais como celulose microcristalina ou outros derivados celulósicos, materiais frágeis insolúveis em água, tais como fosfato de dicálcio, fosfato de tricálcio e semelhantes, e suas misturas.
Os ligantes adequados para preparar o núcleo ou uma sua porção, por compressão, incluem ligantes secos, tais como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e semelhantes; ligantes húmidos, tais como polímeros solúveis em água, incluindo hidrocolóides, tais como alginatos, ágar, goma de guar, semente de alfarroba, carragenina, tara, goma-arábica, tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma-arábica, inulina, pectina, whelan, ramsano, zooglano, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano, polivinilpirrolidona, celulósicos, amidos e semelhantes; e seus derivados e misturas.
Os desintegrantes adequados para preparar o núcleo ou uma sua porção, por compressão, incluem glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amidos, celulose microcristalina e semelhantes. 21
Os lubrificantes adequados para preparar o núcleo ou uma sua porção, por compressão, incluem ácidos gordos de cadeia longa e seus sais, tais como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco e ceras.
Os agentes deslizantes adequados para preparar o núcleo ou uma sua porção, por compressão, incluem dióxido de silício coloidal e semelhantes.
Os excipientes modificadores de libertação adequados para preparar o núcleo ou uma sua porção, por compressão, incluem materiais hidrofílicos passíveis de intumescimento e erosão, materiais comestíveis insolúveis, polímeros dependentes de pH e semelhantes.
Os materiais hidrofílicos passíveis de intumescimento e erosão para utilização como excipientes modificadores de libertação na preparação do núcleo ou sua porção, por compressão, incluem derivados de celulose passíveis de intumescimento em água, polialcalenoglicóis, óxidos de polialcalino termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocolóides, argilas, amidos gelatinosos e polímeros reticulados passíveis de intumescimento e seus derivados, co-polímeros e combinações. Exemplos de derivados de celulose, passíveis de intumescimento em água, adequados incluem carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tais como os disponíveis de Dow Chemical Company sob o nome comercial METHOCEL K4M, METHOCEL K15M e METHOCEL K100M, hidroxisopropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxifenilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipentilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, 22 hidroxipropilbutilcelulose, hidroxipropiletilcelulose. Exemplos de polialcalenoglicóis adequados incluem polietilenoglicol. Exemplos de óxidos de polialcalino termoplásticos incluem poli(óxido de etileno). Exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem co-polímero de metacrilatodivinilbenzeno de potássio, polimetilmetacrilato, CARBOPOL (homopolímeros e co-polímeros de ácido acrílico reticulados de baixo peso molecular) e semelhantes. Exemplos de hidrocolóides adequados incluem alginatos, ágar, goma de guar, goma de semente de alfarroba, carragenano kapa, carragenano iota, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, goma de xantano, goma de gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma-arábica, inulina, pectina, gelatina, whelan, ramsano, zooglano, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano. Exemplos de argilas adequadas incluem esmectites, tais como bentonite, caolina e laponite; trissilicato de magnésio, silicato de magnésio e alumínio e semelhantes, e seus derivados e misturas. Exemplos de amidos gelatinosos adequados incluem amidos hidrolisados com ácido, amidos passíveis de intumescimento, tais como glicolato de amido de sódio e seus derivados. Exemplos de polímeros reticulados passíveis de intumescimento adequados, incluem polivinilpirrolidona reticulada, agar reticulado e carboximetilcelulose de sódio reticulada.
Os materiais comestíveis insolúveis adequados para utilização, como excipientes modificadores de libertação, na preparação do núcleo ou uma sua porção por compressão incluem polímeros insolúveis em água e materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão. Exemplos de polímeros insolúveis em água adequados incluem etilcelulose, álcoois polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulose e seus 23 metacrilatos derivados, acrilatos, metacrilatos, co-polimeros de ácido acrílico; e semelhantes e seus derivados, co-polímeros e combinações. Os materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão incluem gorduras, ésteres de ácidos gordos, fosfolípidos e ceras. Exemplos de gorduras adequadas incluem óleos vegetais hidrogenados, tais como, por exemplo, manteiga de cacau, óleo palmiste hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado e óleo de soja hidrogenado; e ácidos gordos livre e seus sais. Exemplos de ésteres de ácidos gordos adequados incluem ésteres de ácidos gordos de sacarose, mono, di e triglicéridos, be-henato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroil macrogol-32 e glicéridos de estearoil macrogol-32. Exemplos de fosfolípidos adequados incluem fosfotidilcolina, fosfotidilserina, fosfotidilinositol e ácido fosfotídico. Exemplos de ceras adequadas incluem cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abelha, cera candelila, cera de goma-laca, cera microcristalina e cera de parafina; misturas contendo gordura, tais com chocolate; e semelhantes.
Os polímeros dependentes de pH para utilização como excipientes modificadores da libertação, na preparação do núcleo ou uma sua porção por compressão, incluem derivados de celulose entéricos, por exemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato de succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de celulose; resinas naturais, tais com goma-laca e zeína; derivados de acetato entéricos, tais como, por exemplo, ftalato de polivinilacetato, ftalato de acetato de celulose, acetato de acetaldeídodimetilcelulose; e derivados acrílicos entéricos, tais como, por exemplo, polímeros baseados em 24 polimetacrilato, tais como poli(ácido metacrilico, metacrilato de metilo) 1:2, que estão disponíveis comercialmente de Rohm Pharma GmbH, sob o nome comercial EUDRAGIT S e poli(ácido metacrilico, metacrilato de metilo) 1:1, que está disponível comercialmente de Rohm Pharma GmbH, sob o nome comercial eudragit L e semelhantes, e seus derivados, sais, co-polímeros e combinações.
Os adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis adequados para preparar o núcleo ou uma sua porção por compressão, incluem conservantes; adoçantes de elevada densidade, tais como aspartame, acesulfame de potássio, sucralose e sacarina; aromatizantes; corantes; antioxidantes; tensioactivos; agentes humidificantes e semelhantes, e suas misturas.
Em determinadas formas de realização preferidas da invenção, o núcleo, ou invólucro, ou uma sua porção é preparado por moldagem. Em tais formas de realização, o núcleo, ou invólucro, ou uma sua porção é preparado a partir de um material fluidificável. 0 material fluidificável pode ser qualquer material comestível que seja fluidificável a uma temperatura entre cerca de 37 °C e 250 °C e que seja sólido, semi-sólido ou possa forma um gel a uma temperatura entre cerca de -10 °C e cerca de 80 °C, e. g., entre cerca de -10 °C e cerca de 55 °C, ou entre cerca de -10 °C e cerca de 35 °C. Quando está no estado fluido ou fluidificável pode compreender um componente dissolvido ou fundido e, opcionalmente, um solvente, tal como, por exemplo, água ou solventes orgânicos ou suas combinações. O solvente pode ser parcialmente ou substancialmente removido por secagem. 25
Os materiais fluidificáveis adequados para preparar o núcleo, ou o invólucro, ou uma sua porção por moldagem, incluem aqueles compreendendo materiais termoplásticos; formadores de película; espessantes, tais com polímeros gelificantes ou hidrocolóides; materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão; hidratos de carbono não cristalizáveis; e semelhantes. Os componentes fundidos adequados do material fluidificável incluem materiais termoplásticos, materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão e semelhantes. Os componentes dissolvidos adequados para o material fluidificável incluem formadores de película, espessantes, tais como polímeros gelificantes ou hidrocolóides, hidratos de carbono não cristalizáveis e semelhantes.
Os materiais termoplásticos para utilização como componentes do material fluidificável na preparação do núcleo, ou invólucro, ou uma sua porção por moldagem podem ser moldados e modelados quando aquecidos e incluem polímeros solúveis e insolúveis em água que, geralmente, são lineares, não reticulados, não fortemente ligados por pontes de hidrogénio a cadeias de polímero adjacente. Exemplos de materiais termoplásticos incluem derivados de celulose termoplásticos, passíveis de intumescimento em água, derivados de celulose insolúveis em água termoplásticos, polímeros de vinilo termoplásticos, amidos termoplásticos, polialcalenoglicóis termoplásticos, óxidos de polialcano termoplásticos e vidro de açúcar amorfo e semelhantes e seus derivados, co-polímeros e combinações. Exemplos de derivados de celulose termoplásticos, passíveis de intumescimento em água, adequados, incluem hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose (MC). Exemplos de derivados de celulose termoplásticos, insolúveis em água, adequados incluem acetato de celulose (CA), etilcelulose (EC), butirato de acetato de 26 celulose (CAB), proprionato de celulose. Exemplos de polímeros de vinilo termoplásticos adequados incluem álcool polivinílico, acetato de polivinilo (PVA) e polivinilpirrolidona (PVP). Exemplos de amidos termoplásticos adequados são divulgados, por exemplo, na Patente U.S. N° 5427614, que é aqui incorporada por referência. Exemplos de polialcalenoglicóis termoplásticos adequados incluem polietilenoglicol; Exemplos de óxidos de polialcaleno termoplásticos adequados, incluem óxido de polietileno com um peso molecular de cerca de 100000 a cerca de 900000 Daltons. Outros materiais termoplásticos adequados incluem açúcar na forma de um vidro amorfo, tal como o utilizado para preparar formas de rebuçados.
Qualquer formador de película conhecido na técnica é adequado para utilização no material fluidificável da presente invenção. Exemplos de formadores de película adequados incluem, mas não estão limitados a, polímeros solúveis em água formadores de película, proteínas formadoras de película, polímeros insolúveis em água formadores de película e polímeros dependentes de pH formadores de película. Os polímeros solúveis em água formadores de película incluem polímeros de vinilo solúveis em água, tais como álcool polivinílico, acetato de polivinilo (PVA); policarbonatos solúveis em água, tais como amido de hidroxipropilo, amido de hidroxietilo, pululano, amido de metiletilo, amido de carbometilo, amidos pré-gelatinados e amidos modificadores de formação de película; derivados de celulose passíveis de intumescimento em água, tais como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose (MC), hidroxietilmetilcelulose (HEMC), hidroxibutilmetilcelulose (HBMC), hidroxietiletilcelulose (HEEC) e hidroxietil-hidroxipropilmetilcelulose (HEMPMC); co-polímeros solúveis em água, tais como ácido metacrílico e co-polímeros de 27 éster de metacrilato, álcool polivinílico e co-polímeros de polietilenoglicol, óxido de polietileno e co-polímeros de polivinilpirrolidona; e seus derivados e combinações. As proteínas formadoras de película adequadas podem ser naturais ou quimicamente modificadas e incluem gelatina, proteína de soro de leite, proteínas miofibrilares, proteínas passíveis de coagulação, tais como albumina, caseína, caseinatos e isolados de caseína, proteína de soja e isolados de proteína de soja, zeína; e seus polímeros, derivados e misturas. Os polímeros insolúveis em água formadores de película adequados, incluem, por exemplo, etilcelulose, álcoois polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulose e seus derivados, acrilatos, metacrilatos, co-polímeros do ácido acrílico; e semelhantes e seus derivados, co-polímeros e combinações. Os polímeros dependentes de pH formadores de película, incluem derivados de celulose entéricos, tais como, por exemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato de succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de celulose; resinas naturais, tais com goma-laca e zeína; derivados de acetato entéricos, tais como, por exemplo, ftalato de polivinilacetato, ftalato de acetato de celulose, acetto de acetaldeídodimetilcelulose; e derivados acrílicos entéricos, tais como, por exemplo, polímeros baseados em polimetacrilato, tais como poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, que está disponível comercialmente de Rohm Pharma GmbH sob o nome comercial EUDRAGIT S e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, que está disponível comercialmente de Rohm Pharma GmbH sob o nome comercial EUDRAGIT L e semelhantes, e seus derivados, sais, co-polímeros e combinações.
Um composto de hidroxipropilmetilcelulose adequado para utilização como um polímero solúvel em água formador de película 28 termoplástico é "HPMC 2910", que é um éter de celulose com um nível de substituição de cerca de 1,9 e uma substituição molar de hidroxipropilo de 0,23 e contendo, com base no peso total do composto, de cerca de 29% a cerca de 30% de grupo metoxilo e de cerca de 7% a cerca de 12% de grupos hidroxilpropilo. O HPMC 2910 está comercialmente disponível de Dow Chemical Company sob o nome comercial METHOCEL E. 0 METHOCEL E5, que é um grau HPMC-2910 adequado para utilização na presente invenção, apresenta uma viscosidade de cerca de 4 a 6 cps (4 a 6 milipascal-segundos) a 20 °C, numa solução aquosa a O o. Δ o f como determinado com um viscosimetro Ubbelohde. De um modo semelhante, o METHOCEL E6, que é outro grau HPMC-2910 adequado para utilização na presente invenção, apresenta uma viscosidade de cerca de 5 a 7 cps (5 a 7 milipascal-segundos) a 20 °C numa solução aquosa a 2%, como determinado com um viscosimetro Ubbelohde. O METHOCEL E15, que é outro grau HPMC-2910 adequado para utilização na presente invenção, apresenta uma viscosidade de cerca de 15000 cps (15 milipascal-segundos) a 20 °C, numa solução aquosa a 2%, como determinado com um viscosimetro Ubbelohde. Como aqui utilizado, "nível de substituição" deverá significar o número médio de grupos substituintes ligados a um anel anidroglucose e "substituição molar de hidroxipropilo" deverá significar o número de moles de hidroxipropilo por mole de anidroglucose.
Um co-polimero de álcool polivinílico e polietilenoglicol adequado está comercialmente disponível de BASF Corporation, sob o nome comercial KOLLICOAT IR.
Como aqui utilizado, "amidos modificados" incluem amidos que foram modificados por reticulação, quimicamente modificados para estabilidade melhorada ou desempenho optimizado, ou 29 fisicamente modificados para propriedades de solubilidade melhoradas ou desempenho optimizado. Exemplos de amidos quimicamente modificados são bem conhecidos na técnica e, tipicamente, incluem os amidos que foram quimicamente tratados para provocar a substituição dos seus grupos hidroxilo com grupos éster ou éter. A reticulação, como aqui utilizado, pode ocorrer em amidos modificados quando dois grupos hidroxilo, em moléculas de amido adjacentes, estão quimicamente ligados. Como aqui utilizado, "amidos pré-gelatinados" ou "amidos instantâneos" referem-se a amidos modificados que foram pré-humifiçados, depois, secos para aumentar a sua solubilidade em água fria. Os amidos modificados adequados estão disponíveis comercialmente de vários fornecedores, tais como, por exemplo, A.E. Staley Manufacturing Company e National Starch & Chemical Company. Um amido modificado formador de pelicula adequado inclui os amidos derivados gelatinosos de milho ceroso que estão disponíveis comercialmente de National Starch & Chemical Company sob o nome comercial de PURITY GUM e FILMSET e seus derivados, co-polimeros e misturas. Tais amidos de milho ceroso contêm, tipicamente, com base no peso total do amido, desde cerca de 0 porcento a cerca de 18 porcento de amilose e desde cerca de 100% a cerca de 88% de amilopectina.
Outro amido modificado formador de pelicula adequado inclui os amidos hidroxipropilados, nos quais alguns dos grupos hidroxilo do amido foram eterificados com grupos hidroxipropilo, normalmente, via tratamento com óxido de propileno. Um exemplo de um amido hidroxipropilo adequado que apresenta propriedades de formação de pelicula está disponível de Grain Processing Company sob o nome comercial PURE-COTE B790. 30
As dextrinas de tapioca adequadas para utilização como formadores de película incluem aquelas disponíveis de National Starch & Chemical Company sob o nome comercial CRYSTAL GUM ou K-4484 e seus derivados, tais como amido alimentar modificado derivado de tapioca, que está disponível de National Starch and Chemical, sob o nome comercial PURITY GUM 40 e seus co-polímeros e misturas.
Qualquer espessante conhecido na técnica é adequado para utilização no material fluidificável. Exemplos de tais espessantes incluem, mas não estão limitados a hidrocolóides (aqui também referidos como polímeros gelificantes), argilas, amidos gelificantes e hidratos de carbono cristalizáveis e seus derivados, co-polímeros e misturas. Exemplos de hidrocolóides adequados (aqui também referidos como polímeros gelling) tais como alginatos, ágar, goma de guar, semente de alfarroba, carragenina, tara, goma-arábica, tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma-arábica, inulina, pectina, whelan, ramsano, zooglano, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano. Exemplos de argilas adequadas incluem esmectites, tais como bentonite, caolina e laponite; trissilicato de magnésio, silicato de magnésio e alumínio e semelhantes, e seus derivados e misturas. Exemplos de amidos gelificantes adequados incluem amidos hidrolisados com ácido e seus derivados e misturas. Os hidrocolóides espessantes adequados adicionais incluem soluções de polímeros de baixa humidade, tais como misturas de gelatina e outros hidrocolóides com conteúdos em água até cerca de 30%, tais como, por exemplo, os utilizados para preparar formas de confecção de "gomas". Os hidratos de carbono cristalizáveis adequados incluem os monossacáridos e os oligossacáridos. Entre os monossacáridos são preferidas as aldo-hexoses, e. g., os 31 isómeros D e L de alose, altrose, glucose, manose, gulose, idose, galactose, talose e as ceto-hexoses, e. g., os isómeros D e L de frutose e sorbose, juntamente com os seus análogos hidrogenados: e. g., glucitol (sorbitol) e manitol. Entre os oligossacáridos são preferidos os 1,2-dissacáridos sacarose e trealose, os 1,4-dissacáridos maltose, lactose e celobiose e os 1,6-dissacáridos gentiobiose e melibiose, bem como o trissacárido rafinose, juntamente com a forma isomérica da sacarose, conhecida como isomaltose e o seu análogo hidrogenado isomalte. São também preferidas outras formas hidrogenadas de dissacáridos redutores (tais como maltose e sacarose), por exemplo, maltitol e lactitol. Adicionalmente, são preferidas as formas hidrogenadas das aldopentoses: e. g., D e L ribose, arabinose, xilose e lixose e as formas hidrogenadas das aldoesteroses: e. g., D e L eritrose e treose e são exemplificadas pelo xilitol e eritritol, respectivamente.
Numa forma de realização da invenção, o material fluidificável compreende gelatina como um polímero gelificantes. A gelatina é um polímero natural de gelificação térmica. É uma mistura sem sabor e cor de proteínas derivadas da classe albuminosa que é normalmente solúvel em água quente. São normalmente utilizados dois tipos de gelatina - Tipo A e Tipo B. A gelatina do Tipo A é um derivado de materiais em bruto tratados com ácido. A gelatina do Tipo B é um derivado de materiais em bruto tratados com bases. 0 conteúdo em humidade da gelatina, bem como a sua força Bloom, composição e condições de processamento da gelatina original, determina a sua temperatura de transição entre líquido e sólido. Bloom é uma medida convencional da força de um gel de gelatina e está grosseiramente correlacionada com o peso molecular. Bloom é definido como o peso, em gramas, necessário para introduzir um 32 pistão de plástico com meia polegada de diâmetro 4 mm no interior de um gel de gelatina a 6,67% que foi mantido a 10 °C durante 17 horas. Numa forma de realização preferida, o material fluidificável é uma solução aquosa compreendendo 20% de gelatina de pele de porco com 275 Bloom, 20% de Gelatina de Osso com 250 Bloom e, aproximadamente, 60% em água.
As gomas de xantano adequadas incluem as disponíveis de C.P. Kelco Company sob os nomes comerciais KELTROL 1000, XANTROL 180 ou K9B310. "Amido hidrolisado com ácido", como aqui utilizado, é um tipo de amido modificado que resulta do tratamento de uma suspensão de amido com ácido diluído a uma temperatura inferior ao ponto de gelificação do amido. Durante a hidrólise ácida, a forma granular do amido é mantida na suspensão de amido e a reacção de hidrólise é concluída por neutralização, filtração e secagem assim que seja alcançado o nível de hidrólise desejado. Como um resultado, o peso molecular médio dos polímeros de amido é reduzido. Os amidos hidrolisados com ácido (também conhecidos como "amidos de ebulição fina") tendem a apresentar uma viscosidade a quente muito mais baixa em relação ao mesmo amido nativo, bem como uma forte tendência para formar gel quando arrefecidos. "Amidos gelificantes", como aqui utilizado, inclui os amidos que, quando combinados com água e aquecidos para uma temperatura suficiente para formar uma solução, formam posteriormente um gel após arrefecimento para uma temperatura inferior ao ponto de gelificação do amido. Exemplos de amidos gelificantes incluem, mas não estão limitados a, amidos hidrolisados com ácido, tais como os disponíveis de Grain 33
Processing Corporation sob o nome comercial PURE-SET B950; fosfato de diamido-hidroxipropilo, tal como o disponível de Grain Processing Corporation, sob o nome comercial PURE-GEL B990 e suas misturas.
Os materiais hidrofóbicos de baixa fusão, adequados para utilização como componentes do material fluidificável para preparar o núcleo ou o invólucro ou uma sua porção por moldagem, incluem gorduras, ésteres de ácido gordo, fosfolípidos e ceras. Exemplos de gorduras adequadas incluem óleos vegetais hidrogenados, tais como, por exemplo, manteiga de cacau, óleo de palmiste hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado e óleo de soja hidrogenado; e ácidos gordos livre e seus sais. Exemplos de ésteres de ácidos gordos adequados incluem ésteres de ácidos gordos de sacarose, mono, di e triglicéridos, be-henato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroil macrogol-32 e glicéridos de estearoil macrogol-32. Exemplos de fosfolípidos adequados incluem fosfotidilcolina, fosfotidilserina, fosfotidilinositol e ácido fosfotídico. Exemplos de ceras adequadas incluem cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abelha, cera de candelila, cera de goma-laca, cera microcristalina e cera de parafina; misturas contendo gordura, tais com chocolate; e semelhantes.
Os hidratos de carbono não cristalizáveis, adequados para utilização como componentes do material fluidificável, na preparação do núcleo ou invólucro ou uma sua porção por moldagem, incluem açúcares não cristalizáveis, tais como polidextrose e hidrolisados de amido, e. g., xarope de glucose, 34 xarope de milho e xarope de milho rico em frutose; e álcoois de açúcar não cristalizáveis, tais como xarope de maltitol.
Os solventes adequados para utilização opcional, como componentes do material fluidificável, na preparação do núcleo ou invólucro ou uma sua porção por moldagem, incluem água; solventes orgânicos polares, tais como metanol, etanol, isopropanol, acetona e semelhantes; e solventes orgânicos não polares, tais como cloreto de metileno e semelhantes; e suas misturas. 0 material fluidificável para preparar o núcleo ou o invólucro ou uma sua porção por moldagem pode compreender, opcionalmente, adjuvantes ou excipientes, que podem compreender até cerca de 30% em peso do material f luidif icável. Exemplos de adjuvantes ou excipientes adequados incluem plastificantes, redutores da viscosidade, humectantes, tensioactivos, agentes antiespuma, corantes, aromatizantes, adoçantes, opacificantes e semelhantes. Os plastificantes adequados para preparar o núcleo, o invólucro ou uma sua porção por moldagem, incluem, mas não estão limitados a, polietilenoglicol; propilenoglicol ; glicerina; sorbitol; citrato de trietilo; citrato de tributilo; sebecato de dibutilo; óleos vegetais, tais como óleo de castor, óleo de colza, azeite e óleo de sésamo; tensioactivos, tais como polisorbatos, laurilsulfatos de sódio e sulfosuccinatos de dicotilo de sódio; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturais; triacetina; citrato de acetiltributilo; dietiloxalato; dietilmalato; fumarato de dietilo; dietilmalonato; dioctilftalato; dibutilsuccinato; gliceroltributirato; óleo de castor hidrogenado; ácidos gordos; glicéridos e triglicéridos substituídos; e semelhantes e/ou suas misturas. Em determinadas 35 formas de realização, o invólucro é substancialmente livre de plastificantes, i. e., contém menos de cerca de 1%, por exemplo, menos de cerca de 0,01 % de plastificantes.
Numa forma de realização preferida, o material fluido compreende menos de 5% de humidificante ou, alternativamente, é substancialmente livre de humidificantes, tais como glicerina, sorbitol, maltitol, xilitol ou propilenoglicol. Tradicionalmente, os humidificantes têm sido incluídos em pelicula pré-formados empregues em processos de revestimento, tais como os divulgados nas Patentes U.S. N° 5146730 e 5459983, atribuída a Banner Gelatin Products Corp., de modo a garantir flexibilidade ou plasticidade adequadas e aderência da pelicula durante o processamento. Os humidificantes funcionam por ligação e retenção de água na pelicula. As películas pré-formadas utilizadas em processos de revestimento podem, tipicamente, compreender até 45% de água. De um modo desvantajoso, a presença de humidificantes prolonga o processo de secagem e pode afectar, de modo negativo, a estabilidade da forma de dosagem final.
Numa forma de realização da invenção, o núcleo, o invólucro ou uma sua porção é preparada por um método e dispositivo de moldagem por ajuste térmico descritos no pedido de patente co-pendente U.S. N° de Série 09/966,450, páginas 57-63. Nesta forma de realização, o núcleo, o invólucro ou uma sua porção é formado por injecção de uma material de partida na forma fluidificável no interior de uma câmara de moldagem. O material de partida compreende, de um modo preferido, um ingrediente activo e um material de ajuste térmico a uma temperatura superior ao ponto de fusão do material de ajuste térmico mas inferior à temperatura de decomposição do ingrediente activo. O 36 material de partida é arrefecido e solidifica na câmara de moldagem numa forma moldada (i. e., com a forma do molde).
De acordo com este método, o material de partida deve estar na forma fluidificável. Por exemplo, pode compreender partículas sólidas suspensas numa matriz fundida, por exemplo, uma matriz polimérica. 0 material de partida pode estar completamente fundido ou na forma de uma pasta. 0 material de partida pode compreender um ingrediente activo dissolvido num material fundido. Alternativamente, o material de partida pode ser preparado por dissolução de um sólido num solvente, cujo solvente é depois evaporado do material de partida após ter sido moldado. 0 material de partida pode compreender qualquer material comestível que seja desejado incorporar numa forma moldada, incluindo ingredientes activos, nutrientes, vitaminas, minerais, aromas, adoçantes e semelhantes. De um modo preferido, o material de partida compreende um ingrediente activo e um material de ajuste térmico. 0 material de ajuste térmico pode ser qualquer material comestível que seja fluidificável a uma temperatura entre cerca de 0 e cerca de 35 °C. Os materiais de ajuste térmico preferidos, incluem polímeros solúveis em água, tais como polialquilenoglicóis, óxidos de polietileno e derivados, e ésteres de sacarose; gorduras, tais como manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado, tal como óleo de palmiste hidrogenado, óleo de semente de algodão, óleo de girassol e óleo de soja; mono, di e triglicéridos, fosfolipidos, ceras, tais como cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abelha, cera de candelila, cera de goma-laca, cera microcristalina e cera de parafina; misturas contendo gordura, tais com chocolate; açúcar na forma de um vidro amorfo, tal como o utilizado para preparar 37 formas de rebuçados, açúcar numa solução supersaturada, tal como o utilizado para preparar formas de "fondant"; soluções de polímero de baixa humidade, tais como misturas de gelatina e outros hidrocolóides com conteúdos em água até cerca de 30%, tais como os utilizados para preparar formas de confecção de "gomas". Numa forma de realização particularmente preferida, o material de ajuste térmico é um polímero solúvel em água, tal como polietilenoglicol.
Noutra forma de realização da invenção, o núcleo, o invólucro ou uma sua porção é preparado utilizando o método e dispositivo de moldagem de ciclo térmico descritos no pedido de patente co-pendente U.S. N° de Série 09/966497, páginas 27-51. No método e dispositivo de moldagem de ciclo térmico descritos no pedido de patente co-pendente U.S. N° de Série 09/966497, é empregue um módulo de moldagem com ciclo térmico que apresenta a configuração geral apresentada na Figura 3. O módulo 200 de moldagem com ciclo térmico compreende um rotor 202 à volta do qual estão dispostas várias unidades 204 de molde. O módulo de moldagem com ciclo térmico inclui um reservatório 206 (ver Figura 4) para guardar o material fluidificável para preparar o núcleo. Além disso, o módulo de moldagem de ciclo térmico é proporcionado com um sistema de controlo de temperatura para um aquecimento rápido e arrefecimento das unidades de molde. As Figuras 55 e 56 representam um tal sistema 600 de controlo de temperatura.
Em determinadas formas de realização, o núcleo ou suas porções podem ser moldadas utilizando um processo sem solventes. Em tais formas de realização, o núcleo pode compreender o ingrediente activo contido no interior de uma matriz excipiente. Tipicamente, a matriz compreende, pelo menos, cerca de 38 30 porcento, e. g., pelo menos, cerca de 45 porcento em peso de um veículo termicamente reversível e, opcionalmente, até cerca de 30 porcento em peso de vários adjuvantes, tais como, por exemplo, plastificantes, agentes gelificantes, agentes de consolidação, corantes, estabilizadores, conservantes e semelhantes, como conhecido na técnica. A matriz pode, opcionalmente, compreender também até cerca de 55 porcento em peso de um ou mais excipientes moldáveis modificadores de libertação, como descrito abaixo. O núcleo pode apresentar várias formas diferentes. Por exemplo, o núcleo pode ser moldado como um poliedro, tal como um cubo, pirâmide, prisma ou semelhante; ou pode apresentar a geometria de uma figura espacial com algumas faces não planas, tais como um cone, cone truncado, cilindro, esfera, toro ou semelhante. Em certas formas de realização, o núcleo apresenta um ou mais faces principais. Por exemplo, em formas de realização em que o núcleo é um comprimido preparado por compressão, a superfície do núcleo apresenta, tipicamente, duas faces principais opostas formadas pelo contacto com as faces de punção inferior e superior na máquina de compressão. Em tais formas de realização, a superfície do núcleo, tipicamente, também compreende uma banda localizada entre as duas principais faces e formada por contacto com as paredes do cunho na máquina de compressão. Exemplos de formas de núcleo que podem ser empregues, incluem formas de comprimidos formadas a partir de formas de ferramentas de compressão descritas por "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual," (Elizabeth Carbide Die Co., inc., p.7 (McKeesport, Pa.) como abaixo (a forma do comprimido corresponde inversamente à forma da ferramenta de compressão): 39 1. Côncava Oca. 2. Côncava Convencional. 3. Côncava Acentuada. 4 . Côncava muito Acentuada. 5. Bala Modificada Côncava. 6. Bisec. Côncava Convencional. 7. Bisec. Dupla Côncava Convencional. 8. Bisec. Europeia Côncava Convencional. 9. Bisec. Parcial Côncava Convencional. 10. Raio Duplo. 11. Obliqua & Côncava. 12. Plana Simples. 13. Extremidade Obliqua de Face Plana (F.F.B.E.). 14. Bisec. F.F.B.E. 15. Bisec. Dupla F.F.B.E. 16. Anel. 17. Covinha. 18. Elipse. 19. Oval. 20. Cápsula. 21. Rectângulo. 22. Quadrado. 23. Triângulo. 24. Hexágono. 25. Pentágono. 26. Octágono. 27. Diamante. 28. Ponta de Flecha. 29. Bala. 30. Baril. 40 31.
Meia-lua. 32. Escudo. 33. Coração. 34. Amêndoa. 35. Prato de Casa/Lar. 36. Paralelogramo. 37. Trapezóide. 38. Figura 8/Haltere. 39. Laço. 40. Triângulo Irregular.
Numa forma de realização da invenção, o núcleo compreende múltiplas porções, por exemplo, uma primeira porção e uma segunda porção. As porções podem ser preparadas por métodos idênticos ou diferentes, utilizando várias técnicas, tais como métodos de moldagem de ciclo térmico e moldagem de ajuste térmico aqui descritos. Por exemplo, a primeira e segunda porção pode ser ambas preparadas por compressão, ou podem ser ambas preparadas por moldagem. Ou uma porção pode ser preparada por compressão e a outra por moldagem. O mesmo ou diferente ingrediente activo podem estar presentes na primeira e segunda porção do núcleo. Alternativamente, uma ou mais porções do núcleo podem estar substancialmente livres de ingredientes activos.
Em determinadas formas de realização da invenção, o núcleo ou uma sua porção pode funcionar de modo a conferir propriedades de libertação modificada a, pelo menos, um ingrediente activo nele contido. Em tais formas de realização, em que o núcleo ou porção do núcleo é preparada por compressão, como indicado anteriormente, o núcleo compreende, de um modo preferido, um 41 excipiente modificador de libertação para compressão. Em tais formas de realização, em que o núcleo ou porção do núcleo é preparado por moldagem, como indicado anteriormente, o núcleo compreende, de um modo preferido, um excipiente modificador de libertação moldável.
Em formas de realização nas quais o núcleo ou uma sua porção funciona como uma matriz passivel de erosão da qual o ingrediente activo disperso é libertado de um modo sustido, extendido, prolongado ou atrasado, a porção do núcleo compreende, de um modo preferido, um excipiente modificador de libertação compressivel ou moldável seleccionado de materiais hidrofilicos passíveis de erosão e intumescimento, polímeros dependentes de pH e suas combinações.
Em formas de realização nas quais o núcleo ou uma sua porção funciona como uma matriz difusional através da qual o ingrediente activo é libertado de um modo sustido, extendido, prolongado ou atrasado, a porção do núcleo compreende, de um modo preferido, um excipiente modificador de libertação seleccionado de combinações de materiais comestíveis insolúveis e formadores de poros. Alternativamente, em tais formas de realização nas quais a porção do núcleo é preparada por moldagem, o transportador termicamente reversível pode funcionar por dissolução e formação de poros ou canais através dos quais o ingrediente activo pode ser libertado. 0 invólucro da presente invenção pode ser preparado por moldagem, utilizando um processo livre de solvente e, dependendo do método através do qual é preparado, compreende, tipicamente, vários excipientes que são úteis para conferir as propriedades 42 desejadas ao invólucro. O invólucro, opcionalmente, pode também compreender um ou mais ingredientes activos. 0 invólucro compreende, pelo menos, 30 porcento, e. g., pelo menos, cerca de 45 porcento em peso do veiculo termicamente reversível. O invólucro também pode, opcionalmente, compreender até cerca de 55 porcento em peso de um excipiente modificador de libertação. O invólucro pode também, opcionalmente, compreender até cerca de 30 porcento em peso total de vários plastificantes, adjuvantes e excipientes. Em determinadas formas de realização, nas quais o invólucro é preparado por moldagem livre de solvente, o excipiente modificador de libertação é, de um modo preferido, seleccionado de materiais hidrofílicos passíveis de erosão e intumescimento.
Os veículos termicamente reversíveis adequados para preparar o núcleo ou uma sua porção por moldagem livre de solvente são materiais termoplásticos apresentando, tipicamente, um ponto de fusão abaixo de cerca de 110 °C, de um modo mais preferido, entre cerca de 20 e cerca de 100 °C. Exemplos de veículos termicamente reversíveis adequados para moldagem livre de solvente incluem poliacalenoglicóis termoplásticos, óxidos de polialcaleno termoplásticos, materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão, polímeros termoplásticos, amidos termoplásticos e semelhantes. O polialcalenoglicóis termoplásticos adequados para utilização como transportadores termicamente reversíveis, incluem polietilenoglicol com peso molecular de cerca de 100 a cerca de 20000, e. g., de cerca de 100 a cerca de 8000, por exemplo, de cerca de 1000 a cerca de 8000 Daltons. Os óxidos de polialcaleno termoplásticos adequados incluem óxido de polietileno com um peso molecular desde cerca de 100000 a cerca de 900000 Daltons. Os materiais hidrofóbicos de baixo ponto de 43 fusão adequados para utilização como veículos termicamente reversíveis incluem gorduras, ésteres de ácido gordo, fosfolípidos e ceras que são sólidas à temperatura ambiente, misturas contendo gordura, tais como chocolate; e semelhantes. Exemplos de gorduras adequadas incluem óleos vegetais hidrogenados, tais como, por exemplo, manteiga de cacau, óleo de palmiste hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado e óleo de soja hidrogenado; e ácidos gordos livre e seus sais. Exemplos de ésteres de ácido gordo incluem, ésteres de ácidos gordos de sacarose, mono, di e triglicéridos, be-henato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroil macrogol-32 e glicéridos de estearoil macrogol-32. Exemplos de fosfolípidos adequados incluem fosfotidilcolina, fosfotidilserina, fosfotidilinositol e ácido fosfotídico. Exemplos de ceras que são sólidas à temperatura ambiente adequadas, incluem cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abelha, cera de candelila, cera de goma-laca, cera microcristalina e cera de parafina. Os polímeros termoplásticos adequados para utilização como veículos termicamente reversíveis, incluem derivados de celulose termoplásticos passíveis de intumescimento em água, polímeros insolúveis em água termoplásticos, polímeros de vinilo termoplásticos. Exemplos de derivados de celulose passíveis de intumescimento em água termoplásticos adequados, incluem hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose (MC), carboximetilcelulose (CMC), hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxibutilcelulose (HBC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose, hidroxipropiletilcelulose e seus sais, derivados, co-polímeros e combinações. Os polímeros 44 insolúveis em água termoplásticos adequados, incluem etilcelulose, álcoois polivinilicos, acetato de polivinilo, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulose e seus derivados, acrilatos, metacrilatos, co-polimeros de ácido acrílico e semelhantes e seus derivados, co-polímeros e combinações. Os polímeros de vinilo termoplásticos adequados, incluem acetato de polivinilo, álcool polivinílico e polivinilpirrolidona (PVP). Exemplos de amidos termoplásticos adequados para utilização como veículos termicamente reversíveis, incluem os divulgados na Patente U.S. N° 5427614, que é aqui incorporada por referência.
Numa forma de realização, o veículo termicamente reversível para preparar o núcleo ou uma sua porção por moldagem livre de solvente, é seleccionado de polialquilenoglicóis, óxidos de polialcalina e suas combinações. Numa dessas formas de realização em particular, o núcleo ou invólucro ou sua porção também compreende goma-laca como um adjuvante de consolidação. De um modo vantajoso, a goma-laca pode ser empregue como um agente de consolidação no núcleo moldado ou invólucro ou suas porções a um nível de cerca de 5 a cerca de 15 porcento em peso da porção moldada, sem conferir dependência de pH à dissolução da porção moldada.
Os excipientes moldáveis modificadores de libertação, adequados para preparar o núcleo ou uma sua porção, por moldagem livre de solvente ou baseada em solvente, incluem, mas não estão limitados a materiais hidrofílicos passíveis de intumescimento e erosão, polímeros dependentes de pH, formadores de poros e materiais comestíveis insolúveis. 45
Em formas de realização da presente invenção, em que o invólucro é preparado por um processo de moldagem livre de solvente ou baseado em solvente, os excipientes modificadores de libertação adequados são, de um modo preferido, seleccionados de materiais hidrofilicos passíveis de intumescimento e erosão, polímeros dependentes de pH e materiais comestíveis insolúveis.
Os materiais hidrofilicos passíveis de intumescimento e erosão adequados para utilização como excipientes modificadores de libertação na preparação do núcleo ou invólucro ou uma sua porção através de um processo livre de solvente, incluem derivados de celulose passíveis de intumescimento em água, polialcalenoglicóis, óxidos de polialcaleno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocolóides, argilas, amidos gelificantes e polímeros reticulados passíveis de intumescimento e seus derivados, co-polímeros e combinações. Exemplos de derivados de celulose, passíveis de intumescimento em água, adequados incluem carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxissopropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxifenilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipentilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose, hidroxipropiletilcelulose. Exemplos de polialcalenoglicóis adequados incluem polietilenoglicol. Exemplos de óxidos de polialcaleno termoplásticos adequados incluem poli (óxido de etileno). Exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem co-polímero de metacrilatodivinolbenzeno de potássio, polimetilmetacrilato, CARBOPOL (homopolímeros e co-polímeros de ácido acrílico reticulados de elevaodo peso molecular) e semelhantes. Exemplos de hidrocolóides adequados incluem alginatos, ágar, goma de guar, goma de semente de alfarroba, carragenano kapa, carragenano iota, tara, goma 46 arábica, tragacanto, pectina, goma de xantano, goma de gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma-arábica, inulina, pectina, gelatina, whelan, ramsano, zooglano, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano. Exemplos de argilas adequadas, incluem esmectites, tais como bentonite, caolina e laponite; trissilicato de magnésio, silicato de magnésio e alumínio e semelhantes, e seus derivados e misturas. Exemplos de amidos gelificantes adequados incluem amidos hidrolisados com ácido, amidos passíveis de intumescimento, tais como glicolato de amido de sódio e seus derivados. Exemplos de polímeros reticulados passíveis de intumescimento adequados, incluem polivinilpirrolidona reticulada, agar reticulado e carboximetilcelulose de sódio reticulada.
Os polímeros dependentes de pH adequados para utilização como excipientes moldáveis modificadores da libertação na preparação da matriz moldada, ou núcleo moldado, ou invólucro moldado ou uma sua porção, por moldagem, incluem derivados de celulose entéricos, por exemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato de succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de celulose; resinas naturais, tais com goma-laca e zeína; derivados de acetato entéricos, tais como, por exemplo, ftalato de polivinilacetato, ftalato de acetato de celulose, acetato de acetaldeídodimetilcelulose; e derivados acrílicos entéricos, tais como, por exemplo, polímeros baseados em polimetacrilato, tais como poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, que está disponível comercialmente de Rohm Pharma GmbH, sob o nome comercial EUDRAGIT S e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, que está disponível comercialmente de Rohm 47
Pharma GmbH, sob o nome comercial EUDRAGIT L e semelhantes, e seus derivados, sais, co-polimeros e combinações.
Os formadores de poros adequados para utilização como excipientes modificadores de libertação na preparação de matriz moldada, o núcleo, o invólucro ou uma sua porção por moldagem, incluem materiais inorgânicos e orgânicos solúveis em água. Exemplos materiais orgânicos solúveis em água adequados, incluem polímeros solúveis em água, incluindo derivados de celulose solúveis em água, tais como hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose; hidratos de carbono solúveis em água, tais como açúcares e amidos; polímeros solúveis em água, tais como polivinilpirrolidona e polietilenoglicol e polímeros insolúveis passíveis e intumescimento, tais como celulose microcristalina. Exemplos de materiais inorgânicos solúveis em água adequados, incluem sais, tais como cloreto de sódio e cloreto de potássio e semelhantes e/ou suas misturas.
Os materiais comestíveis insolúveis adequados para utilização como excipientes moldáveis modificadores de libertação na preparação do núcleo ou do invólucro ou de uma sua porção, por moldagem, incluem polímeros insolúveis em água e materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão. Exemplos de polímeros insolúveis em água incluem etilcelulose, álcoois de polivinilo, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulose e seus derivados, acrilatos, metacrilatos, co-polímeros de ácido acrílico; e semelhantes e derivados, co-polímeros e suas combinações. Os materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão adequados, incluem gorduras, ésteres de ácidos gordos, fosfolípidos e ceras. Exemplos de gorduras adequadas incluem óleos vegetais hidrogenados, tais como, por exemplo, manteiga de cacau, óleo de palmiste hidrogenado, óleo de semente de algodão 48 hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado e óleo de soja hidrogenado; e ácidos gordos livres e seus sais. Exemplos de ésteres de ácidos gordos adequados incluem ésteres de ácidos gordos de sacarose, mono, di e triglicéridos, be-henato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroil macrogol-32 e glicéridos de estearoil macrogol-32. Exemplos de fosfolipidos adequados incluem fosfotidilcolina, fosfotidilserina, fosfotidilinositol e ácido fosfotidico.
Exemplos de ceras adequadas incluem cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abelha, cera de candelila, cera de goma-laca, cera microcristalina e cera de parafina; misturas contendo gordura, tais com chocolate; e semelhantes. 0 invólucro da presente invenção, quer preparado por um processo de moldagem livre de solvente ou por um processo de moldagem baseado em solvente, é substancialmente livre de poros com um diâmetro de 0,5-5,0 micrómetros. Como aqui utilizado, "substancialmente livre" significa que o invólucro apresenta um volume de poro inferior a cerca de 0,02 cm3/g, de um modo preferido, inferior a cerca de 0,01 cm3/g, de um modo mais preferido, inferior a cerca de 0,005 cm3/g na gama de diâmetro de poro de 0,5 a 5,0 micrómetros. Em contraste, os materiais comprimidos típicos apresentam volume de poro superior a cerca de 0,02 cm3/g nesta gama de diâmetro. O volume de poro, diâmetro de poro e densidade dos invólucros utilizados nesta invenção podem ser determinados utilizando um porosímetro de intrusão de mercúrio Quantachrome Instruments PoreMaster 60 e programa informático associado ao computador conhecido como "Porowin". O processo é documentado no 49
Manual de Funcionamento Quantachrome Instruments PoreMaster. 0 PoreMaster determina o volume de poro e diâmetro de poro de um sólido ou pó por intrusão forçada de um liquido não humidificante (mercúrio), que envolve a evacuação da amostra numa célula de amostra (penetrómetro), enchimento da célula com mercúrio para rodear a amostra com mercúrio, aplicação de pressão na célula da amostra por: (i) ar comprimido (até 345 kPa [50 psi] máximo); e (ii) gerador de pressão hidráulica (óleo) (até 414 MPa [60000 psi] máximo). O volume introduzido é determinado por uma alteração na capacitância à medida que o mercúrio se desloca do exterior da amostra para os seus poros sob pressão aplicada. 0 diâmetro do tamanho do poro (d) correspondente ao qual ocorre a intrusão é calculado directamente a partir da denominada "Equação de Washbum": d= - (4y(cos0))/P, onde γ é a tensão superficial do mercúrio liquido, Θ é o ângulo de contacto entre o mercúrio e a superfície da amostra e P é a pressão aplicada.
Equipamento utilizado para as determinações do volume do poro: (1) Quantachrome Instruments PoreMaster 60. (2) Balança Analítica capaz de pesar até 0,0001 g. (3) Dessecador.
Reagentes utilizados para as determinações: (1) Azoto de elevada pureza. 50 (2) Mercúrio triplamente destilado. (3) Fluido de elevada pressão (Dila AX, disponível de Shell Chemical Co.). (4) Azoto líquido (para armadilha fria do vapor de Hg). (5) Isopropanol ou metanol para limpar as células de amostra. (6) Detergente líquido para a limpeza da célula.
Processo:
As amostras permaneceram em embalagens seladas ou como recebidas no dessecador até análise. A bomba de vácuo é ligada, a armadilha fria do vapor de mercúrio é cheia com azoto líquido, o fornecimento de gás comprimido é regulado para 379 kPa [55 psi] e o instrumento é ligado e permitido um tempo de aquecimento de, pelo menos, 30 minutos. A célula do penetrómetro vazia é montada como descrito no manual do instrumento e é registado o seu peso. A célula é instalada na estação de baixa pressão e é seleccionado "apenas evacuação e enchimento" no menu de análise e são empregues os seguintes parâmetros:
Tempo de Evacuação Fina: 1 min.
Taxa de Evacuação Fina: 10
Tempo de Evacuação Grosseiro: 5 min. 51 A célula (cheia com mercúrio) é depois removida e pesada. A célula é depois esvaziada no reservatório de mercúrio e dois comprimidos de cada amostra são colocados na célula e a célula é montada de novo. É depois registado o peso da célula e amostra. A célula é depois instalada na estação de baixa pressão, é seleccionada a opção de baixa pressão no menu e são estabelecidos os seguintes parâmetros:
Modo: Baixa pressão
Taxa de evacuação fina: 10
Evacuação fina até: 200 micrómetros de Hg
Tempo de evacuação grosseiro: 10 min.
Pressão de enchimento: Contacto +0,1
Pressão máxima: 50
Direcção: Intrusão e Extrusão
Repetição: 0 Ângulo de contacto do mercúrio; 140 Tensão superficial do mercúrio: 480 É depois iniciada a aquisição de dados. No ecrã é representado o gráfico de pressão vs. volume introduzido cumulativo. Após a conclusão da análise a baixa pressão, a 52 célula é removida da estação de baixa pressão e novamente pesada. 0 espaço acima do mercúrio é cheio com óleo hidráulico e a célula é montada e instalada na cavidade de alta pressão. São utilizados os seguintes parâmetros:
Modo: Taxa fixa
Velocidade do motor: 5
Pressão inicial: 20
Pressão final: 60000
Direcção: Intrusão e Extrusão
Repetição: 0
Comprimento do enchimento de óleo: 5 Ângulo de contacto do mercúrio; 140 Tensão superficial do mercúrio: 480 É depois iniciada a aquisição de dados e apresentado no ecrã o gráfico de pressão vs. volume introduzido. Após a conclusão da análise a alta pressão, são reunidos os ficheiros dos dados de alta e baixa pressão da mesma amostra. O invólucro da presente invenção, quer preparado por um processo de moldagem livre de solvente ou por um processo de moldagem baseado em solvente, apresenta, tipicamente, um brilho superficial de, pelo menos, cerca de 150 unidades de brilho, 53 e. g., pelo menos, cerca de 175 unidades de brilho ou, pelo menos, cerca de 190 unidades de brilho, quando determinado de acordo com o método aqui apresentado no Exemplo 6. Em contraste, os revestimentos vaporizados típicos apresentam valores de brilho inferiores a cerca de 150 unidades de brilho. São preferidas pelos consumidores as formas de dosagem com elevado brilho superficial devido à sua elegância estética e visível facilidade em engolir. O brilho superficial do invólucro depende de vários factores, incluindo a composição do invólucro, o método de formação do invólucro e, se for utilizado um molde, o acabamento superficial no molde.
Os invólucros desta invenção podem ser testado para o brilho superficial utilizando um instrumento disponível de TriCor Systems Inc. (Elgin, IL) sob o nome comercial TRI-COR MODEL 805A/806H SURFACE ANALYSIS SYSTEM e, de um modo geral, de acordo com o processo descrito em "TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual" (1996), que é aqui incorporado por referência, excepto como modificado abaixo.
Este instrumento utiliza um detector de câmara CCD, emprega uma fonte de luz difusa plana, compara as amostras com uma referência padrão e determina os valores médios de brilho a um ângulo de incidência de 60 graus. Durante esta operação, o instrumento produz uma imagem a preto e branco, em que a ocorrência de pixéis mais claros indica a presença de mais brilho numa determinada localização. O instrumento também inclui software que utiliza um método de agrupamento para quantificar o brilho, í. e., pixéis com 54 claridade semelhante são agrupados com o objectivo de calcular a média. A configuração de "escala total em percentagem" ou "percentagem ideal" (também referida como a configuração "grupo da amostra em percentagem") é especificada pelo utilizador para designar a porção dos pixéis mais claros acima do limite que será considerado como um grupo e calculada a média dentro desse grupo. 0 "limite", como aqui utilizado, é definido como o valor de brilho máximo que não será incluído no cálculo do valor médio de brilho. Assim, o ruído de fundo ou as áreas sem brilho de uma amostra são excluídos dos cálculos do valor médio de brilho. 0 método divulgado em K. Fegley e C. Vesey, "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems," que está disponível em www.colorcon.com como a 18 de Março de 2002, é utilizado para minimizar os efeitos resultantes de diferentes formas de invólucro e para indicar um sistema métrico que seja comparável em toda a indústria (É seleccionada a configuração do grupo de amostra de 50% como a configuração que se melhora aproxima de dados análogos de determinações de rugosidade superficial.)
Após calibração inicial do instrumento utilizando uma placa de referência de calibração (190-228; padrão de 294 graus; sem máscara, rotação 0, profundidade 0), pode ser produzida uma determinação de brilho superficial padrão utilizando pílulas revestidas com gel disponíveis de McNeil-PPC, Inc. sob o nome comercial Extra Strength TYLENOL Gelcaps. O valor médio de brilho para uma amostra de tais pílulas revestidas com gel pode ser determinado, enquanto empregando a mascara de vista total de 25 mm (190-280) e configurando o instrumento com os seguintes parâmetros: 55
Rotação: 0
Profundidade: 0,635 cm (0,25 polegadas)
Limite de Brilho: 95 % de Escala Total: 50% índice de Refracção: 1,57 É depois determinado o valor médio de brilho superficial para o padrão de referência.
Cada amostra de invólucro pode depois ser testada independentemente, de acordo com o mesmo processo.
Em formas de realização em que o invólucro é preparado por um processo de moldagem livre de solvente, o peso do invólucro é, tipicamente, de cerca de 50 a cerca de 400%, e. g., de cerca de 75 a cerca de 400% ou de cerca de 100 a cerca de 200% porcento do peso do núcleo. Em formas de realização em que o invólucro é preparado por um processo de moldagem baseado em solvente, o peso do invólucro é, tipicamente, de cerca de 10 a cerca de 100 porcento, de um modo preferido, de cerca de 10 a cerca de 60 porcento do peso do núcleo. O invólucro proporciona um retardamento superior a uma hora, por exemplo, pelo menos, cerca de 3 horas ou, pelo menos, cerca de 4 horas ou, pelo menos, cerca de 6 horas ou, pelo menos, cerca de 12 horas no inicio da dissolução do ingrediente activo, após contacto da forma de dosagem com um meio liquido, 56 tal como água, fluido gastrointestinal ou semelhante. 0 período de retardamento é tipicamente controlado pela espessura, composição do invólucro ou uma composição destas. Numa forma de realização, o período de retardamento é independente do pH do meio de dissolução ou ambiente fluido. Por exemplo, o tempo morto médio para a dissolução do ingrediente activo em HC1 0,1 N não é substancialmente diferente (i. e., no período de cerca de 30 minutos, de um preferido, no período de cerca de 15 minutos) do tempo morto médio para a dissolução do ingrediente activo em sistema de tampão a pH 5,6.
As espessuras do invólucro que podem ser empregues nesta invenção são 500 a 4000 micrómetros. Em formas de realização em que o invólucro é preparado por um processo de moldagem livre de solvente, o invólucro apresenta, tipicamente, uma espessura de cerca de 500 a cerca de 2000 micrómetros, por exemplo, cerca de 800 a cerca de 1200 micrómetros.
Numa forma de realização da invenção, o invólucro compreende, adicionalmente, pelo menos, um ingrediente activo que pode ser o mesmo ou diferente do ingrediente activo contido no núcleo.
Noutra forma de realização desta invenção, pelo menos, um ingrediente activo contido dentro da forma de dosagem exibe um perfil de libertação instantânea retardada. Por "perfil de libertação instantâneo retardada" significa que a libertação, desse ingrediente activo em particular da forma de dosagem, é retardada durante um tempo pré-determinado após a ingestão pelo doente e o período de retardamento ("tempo morto") é seguido por uma libertação inicial rápida (imediata) desse ingrediente activo. O invólucro da presente invenção proporciona o período 57 de retardamento e é, de um modo preferido, substancialmente livre do ingrediente a ser libertado de um modo inicial retardado. Em tais formas de realização, o ingrediente activo de libertação instantânea retardada está tipicamente contido no interior do núcleo ou uma sua porção. Nestas formas de realização, o núcleo pode ser preparado por compressão ou moldagem e é formulado para libertação imediata, como é conhecido na técnica, de modo a que o núcleo seja rapidamente sólido após contacto com o meio de dissolução. Em tais formas de realização, o núcleo compreende, de um modo preferido, um desintegrante e compreende, opcionalmente, excipientes adicionais, tais como enchimentos ou materiais termoplásticos seleccionados de materiais solúveis em água ou de baixo ponto de fusão e tensioactivos ou materiais humidificantes. Nestas formas de realização, a dissolução do ingrediente activo de libertação instantânea, após o periodo de retardamento, respeita as especificações USP para comprimidos de libertação imediata contendo esse ingrediente activo. Por exemplo, para comprimidos de acetaminofeno, a USP 24 especifica que em tampão de fosfatos a pH 5,8, utilizando o dispositivo 2 USP (pás) a 50 rpm, pelo menos, 80% do acetominofeno contido na forma de dosagem é libertado desta num período de tempo de 30 minutos após a dosagem e para comprimidos de ibuprofeno, a USP 24 específica que em tampão de fosfatos a pH 7,2, utilizando o dispositivo 2 USP (pás) a 50 rpm, pelo menos, 80% do ibuprofeno contido na forma de dosagem é libertado desta num período de tempo de 60 minutos após a dosagem. Ver USP 24, Versão 2000, 19-20 e 856 (1999) .
Noutra forma de realização desta invenção, pelo menos, um ingrediente activo contido dentro da forma de dosagem exibe um perfil de libertação retardado e sustido. Por "perfil de 58 libertação retardado, depois, sustido" significa que a libertação, desse ingrediente activo em particular da forma de dosagem, é retardada durante um tempo pré-determinado após a ingestão pelo doente e o período de retardamento ("tempo morto") é seguido por uma libertação sustida (prolongada, extendida ou atrasada) desse ingrediente activo. 0 invólucro da presente invenção proporciona o período de retardamento e é, de um modo preferido, substancialmente livre do ingrediente activo a ser libertado de um modo retardado, depois, sustido. Em tais formas de realização, o ingrediente activo de libertação retardada, depois, sustida está, de um modo preferido, contido no interior do núcleo Em tais formas de realização, o núcleo pode funcionar, por exemplo, como uma matriz difusional ou matriz passível de erosão ou uma bomba osmótica. Em formas de realização nas quais o núcleo ou uma sua porção funciona como uma matriz difusional através da qual o ingrediente activo é libertado de um modo sustido, extendido, prolongado ou atrasado, a porção do núcleo compreende, de um modo preferido, um excipiente modificador de libertação seleccionado de combinações de materiais comestíveis insolúveis e formadores de poros. Alternativamente, em tais formas de realização nas quais a porção do núcleo é preparada por moldagem, o veículo termicamente reversível pode funcionar por dissolução e formação de poros ou canais através dos quais o ingrediente activo pode ser libertado. Em formas de realização nas quais o núcleo ou uma sua porção funciona como uma matriz passível de erosão, através da qual o ingrediente activo é libertado de um modo sustido, extendido, prolongado ou atrasado, a porção do núcleo compreende, de um modo preferido, um excipiente moldável ou compressível modificador de libertação seleccionado materiais hidrofílicos passíveis de intumescimento e erosão, polímeros dependentes de pH e suas combinações. 59
Numa forma de realização, o invólucro não é um revestimento de compressão aplicado ao núcleo.
Esta invenção será ilustrada pelos seguintes exemplos.
Exemplo 1
As formas de dosagem, de acordo com a invenção, compreendendo um núcleo dentro de um invólucro, foram preparadas como se segue:
Os seguintes ingredientes foram utilizados para preparar os invólucros:
Tabela A
Invólucro Nome Comercial Fabricante Peso em percentagem Mg/Comprimido Polietilenoglicol 3350 Carbowax® Union Carbide Corporation, Danbury, CT 45, 0 250 Óxido de Polietileno (PM 200000) Polyox® WSR N-80 Union Carbide Corporation, Danbury, CT 15, 0 83 Pó de Goma-Laca Goma-laca descolorada convencional Mantrose-Haeuser Company, Atteboro, MA 20, 0 111 Citrato de Trietilo Morflex, Inc., Greensboro, NC 10, 0 56 Croscarmelose de Sódio Ac-Di-Sol® FMC Corporation, Newark, DE 10, 0 56 60 0 material do invólucro foi preparado como se segue: uma proveta foi submersa num banho de água a 70 °C (Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA) . À proveta foi adicionado polietilenoglicol (PEG) 3350 e foi misturado com uma espátula até todo o PEG se fundir. Foi adicionada goma-laca, que foi peneirada através de uma tela com 420 micrómetros (malha 40), ao PEG fundido e foi misturado até todo o pó se dispersar. Foi adicionado citrato de trietilo ao PEG fundido e foi misturado durante 1 minuto. Foi adicionado óxido de polietileno (PEO) (PM=200000) e foi misturado durante 10 minutos. Foi adicionada croscarmelose de sódio e foi misturada durante 2 minutos. O material de invólucro foi proporcionado na forma fluidificável. O seguinte produto disponível comercialmente foi utilizado como o núcleo:
Tabela B
Comprimido Nome Comercial Fabricante Peso em percentagem Mg/Comprimido Comprimido de núcleo de Pseudoefedrina HCl Descongestionante Nasal, comprimido de 30 mg CVS Pharmacy, Inc., Woonsocket, RI 23,0 165 O invólucro foi moldado, de acordo com o seguinte processo: foi utilizada uma unidade de molde de aço inoxidável à escala laboratorial (redondo, em forma de comprimido, diâmetro de 1,11 cm [0,4375"]) para aplicar os invólucros aos núcleos. A unidade de molde compreende uma porção de molde inferior e uma porção de molde superior, sem controlo de temperatura. Foram 61 introduzidas 350 a 450 mg do material de invólucro fundido na cavidade de molde formada pela porção de molde inferior. Foi depois inserido um comprimido de núcleo de pseudoefedrina . HC1 (Tabela B) na cavidade de molde. Foi adicionado material de invólucro de molde fundido adicional para preencher a cavidade de molde e a porção de molde superior foi manualmente aplicada para formar um comprimido fundido. Após 10 segundos, a porção de molde superior e a forma de dosagem moldada foi removida da porção de molde inferior.
Exemplo de Referência 2
As formas de dosagem, de acordo com a invenção, compreendendo um núcleo dentro de um invólucro, foram preparadas como se segue:
Os seguintes ingredientes foram utilizados para preparar os invólucros:
Tabela C
Invólucro Nome Comercial Fabricante Peso em percentagem Mg/Comprimido Glicéridos de Lauroil Macrogol-32 Gelucire 50/13 Gattefosse Corp., Westwood, NJ 70, 0 751 Glicéridos de Lauroil Macrogol-32 Gelucire 44/14 Gattefosse Corp., Westwood, NJ 30, 0 322 62 0 material do invólucro foi preparado do seguinte modo: uma proveta foi submersa num banho de água (Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA) onde a temperatura da água foi estabelecida a 70 °C. À proveta foram adicionados Glicéridos de lauroil Macrogol-32 e foram misturados com uma espátula até todos os glicéridos se fundirem. O material de invólucro foi proporcionado na forma fluidificável. O material de invólucro foi aplicado aos núcleos do Exemplo 1, utilizando a unidade de molde de escala laboratorial do Exemplo 1, do seguinte modo: 700 a 800 g do material de invólucro fundido (Tabela C) foram introduzidas na cavidade de molde formada pela porção de molde inferior. Foi depois inserido um comprimido de núcleo de pseudoefedrina HC1 (Exemplo 1) na cavidade de molde. Foi adicionada mistura fundida adicional para preencher a cavidade de molde e a porção de molde superior foi manualmente aplicada para formar um comprimido fundido. Após 10 segundos, a porção de molde superior e a forma de dosagem moldada foi removida da porção de molde inferior.
Exemplo 3
As formas de dosagem, de acordo com a invenção, compreendendo um núcleo dentro de um invólucro, foram preparadas como se segue:
Os seguintes ingredientes foram utilizados para preparar os invólucros : 63
Tabela D
Invólucro Nome Comercial Fabricante Peso em percentagem Mg/Comprimido Polietilenoglicol 3350 Carbowax® Union Carbide Corporation, Danbury, CT 65, 0 430 Hidroxipropil metilcelulose Methocel K4M Perm CR Dow Chemical Co., Midland, MI 25, 0 165 Hidroxipropil celulose Klucel EXAF Pharm Hercules Incorporated, Wilmington, DE 10, 0 66 0 material do invólucro foi preparado do seguinte modo: uma proveta foi submersa num banho de água (Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA) onde a temperatura da água foi estabelecida a 70 °C. À proveta foi adicionado PEG 3350 e foi misturado com uma espátula até todo o PEG se fundir. Foram adicionados hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose ao PEG fundido e misturados durante 10 minutos. O material de invólucro foi proporcionado na forma fluidificável.
Os seguintes ingredientes foram utilizados para preparar os núcleos: 64
Tabela E
Granulação Nome Comercial Fabricante Peso em percentagem Mg/Comprimido Ibuprofeno Albemarle Corp., Orangeburg, SC 93,24 200 Glicolato de Amido de Sódio Explotab Mendell, A Penwest Co., Patterson, NY 5, 59 12 Dióxido de Silício Coloidal Cab-O-Sil Cabot Corp., Tuscola, IL 0,23 0, 5 Estearato de Magnésio Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO 0, 93 2
Os núcleos foram preparados do seguinte modo: o ibruprofeno foi peneirado através de uma tela de 840 micrómetros (malha N° 20) e foi adicionado ao um saco de plástico. O glicolato de amido de sódio foi peneirado através de uma tela de 590 micrómetros (malha N° 30) e foi adicionado ao um saco de plástico. O pó foi misturado por agitação manual durante 2 minutos. Metade do pó foi removido do primeiro saco de plástico e foi adicionado a um segundo saco de plástico contendo dióxido de silicio coloidal e estearato de magnésio. O pó no segundo saco foi depois misturado por agitação manual durante 1 minuto e foi passado num tela de 840 micrómetros (malha N° 20) . A mistura de pó resultante foi adicionada ao primeiro saco e depois misturada por agitação manual durante 1 minuto. A mistura foi depois transformada em comprimidos utilizado uma Manesty Beta-press (Thomas Engineering, Inc., 65
Hoffman Estates, IL) adaptada com unidade de punção e cunho côncava, redonda, com um diâmetro de 0,79 cm (0,3125"). O material de invólucro foi aplicado aos núcleos, utilizando uma unidade de molde metálica à escala laboratorial (1,29 cm [0,5065"], redondo) constituída por uma porção da unidade de molde inferior compreendendo uma cavidade de molde inferior e uma porção da unidade de molde superior compreendendo uma cavidade de molde superior. A forma de dosagem foi preparada do seguinte modo, 400 a 450 mg do material de invólucro fundido (Tabela D) foram introduzidas na cavidade de molde inferior formada pela porção da unidade de molde inferior. Foi depois inserido um comprimido de núcleo de ibuprofeno, como descrito acima, na cavidade inferior de molde. Foi adicionado material de invólucro fundido adicional na cavidade de molde superior, formada pela unidade superior de molde. A unidade superior de molde foi unida à unidade inferior de molde para formar uma forma de dosagem. Após 60 segundos, as unidades de molde superior e inferior foram separadas e a forma de dosagem foi removida do molde.
Exemplo 4
Os perfis de libertação para os ingredientes activos contidos nas formas de dosagem dos Exemplos 1-3, foram comparados com os dos mesmos ingredientes activos de outras formas de dosagem. Os resultados são apresentados nas Figuras 2-4 .
Todos os testes de dissolução foram efectuados de acordo com o seguinte método: 66
Dispositivo: Dispositivo USP Tipo I (Basket, 100 RPM).
Meio: HC1 0,1 N e tampão fosfato pH 5,6 a 37 °C. O pH do tampão foi alterado de HC1 0,1 N para tampão de fosfatos pH 5,6 no ponto de tempo de 2 horas.
Pontos de tempo: As amostras foram testadas a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 e 8 horas para pseudoefedrina HC1.
Análise: As amostras de dissolução foram analisadas para pseudoefedrina HC1 versus um padrão preparado à concentração teórica para 100 porcento de libertação para cada composto. As amostras foram analisadas utilizando um HPLC equipado com um Autoinjector Waters® 717 e um detector UV Waters® 486 programado para um comprimento de onda de 214 nm. A fase móvel foi preparada utilizando 55 porcento de acetonitrilo e 45 porcento de Tampão fosfato de potássio 18 mM. O volume de injecção foi de 50 pL com um tempo de corrida de, aproximadamente, 8 minutos e o fluxo das bombas de 2,0 mL/min. A coluna utilizada foi uma Zorbax® 300-SCX (4,6 mm x 25 cm). A Fig. 2 representa a percentagem de libertação do ingrediente activo (pseudoefedrina HC1) vs. tempo (horas) para a forma de dosagem do Exemplo 1, bem como a percentagem de libertação de pseudoefedrina vs. tempo (horas) para uma forma de dosagem de libertação imediata, disponível comercialmente (comprimido descongestionante nasal preparado por CVS Pharmacy, inc. - Tabela B). A curva (a) apresenta a libertação de pseudoefedrina HC1 da forma de dosagem do Exemplo 1. A curva (b) mostra a libertação de pseudoefedrina HC1 da forma do comprimido de comparação de libertação imediata. Como apresentado na 67
Fig. 2, a forma de dosagem do Exemplo 1 exibiu um retardamento de cerca de 3 horas no inicio da libertação do ingrediente activo. A Fig. 3 representa a percentagem de libertação do ingrediente activo (pseudoefedrina HC1) vs. tempo (horas) da forma de dosagem do Exemplo 2, bem como a percentagem de libertação de pseudoefedrina vs. tempo (horas) de um comprimido de libertação imediata, disponível comercialmente (Sudafed®) . Como apresentado na Fig. 3, a forma de dosagem do Exemplo 2 exibiu um retardamento de cerca de 4 horas no inicio da libertação do ingrediente activo. A curva (a) mostra a taxa de libertação de pseudoefedrina HC1 desta invenção. A curva (b) foi derivada de formas de dosagem de libertação imediata do comprimido Sudafed® (contendo pseudoefedrina HC1). A Fig. 4 representa a percentagem de libertação do ingrediente activo (Ibuprofeno) vs. tempo (horas) da forma de dosagem do Exemplo 3. Como apresentado na Fig. 4, a forma de dosagem do Exemplo 3 exibiu um retardamento de cerca de 8 horas no inicio da libertação do ingrediente activo.
Exemplo 5
As formas de dosagem, de acordo com a invenção, compreendendo um núcleo comprimido no interior de um invólucro moldado, são preparados através de um processo continuo utilizando um dispositivo compreendendo um módulo de compressão e um módulo de moldagem de ciclo térmico ligados em série, via um dispositivo de transferência, como descrito nas páginas 14-16 do Pedido co-pendente U.S. N° de Série 09/966939. Os invólucros 68 são preparados a partir de um material de invólucro fluidificável compreendendo os ingredientes apresentados na Tabela D acima e preparado na forma fluidificável, como descrito no Exemplo 3. Os núcleos são preparados a partir dos ingredientes apresentados na Tabela E acima e preparados como um pó, como descrito no Exemplo 3. Os núcleos são inicialmente comprimidos num módulo de compressão, como descrito no Pedido co-pendente U.S. N° de Série 09/966,509 nas páginas 16-27. O módulo de compressão é um dispositivo rotativo de duas filas, compreendendo uma zona de enchimento, zona de inserção, zona de compressão, zona de ejecção e zona de purga, como apresentado na Figura 6 do pedido de patente U.S. N° de Série 09/966509. Os moldes do módulo de compressão são preenchidos utilizando o auxilio de um vácuo, com filtros de tela de malha localizados nas portas da parede do cunho de cada cunho.
Os núcleos são transferidos do módulo de compressão para o módulo de moldagem de ciclo térmico, via um dispositivo de transferência. O dispositivo de transferência apresenta a estrutura apresentada como 300 na Figura 3 e descrita nas páginas 51-57 do Pedido co-pendente U.S. N° de Série 09/966414. Compreende várias unidades 304 de transferência ligadas de modo cantilever a um cinto 312, como apresentado nas Figuras 68 e 69. O dispositivo de transferência roda e funciona em sincronização com os módulos de compressão e moldagem de ciclo térmico aos quais está ligado. As unidades 304 de transferência compreendem dispositivos 330 de retenção para suportar os núcleos, à medida que andam à volta do dispositivo de transferência. O módulo de moldagem de ciclo térmico apresenta a configuração geral apresentada na Figura 3 e páginas 27-51 do Pedido co-pendente U.S. N° de Série 09/966497, que representa um 69 módulo 200 de moldagem de ciclo térmico, compreendendo um rotor 202 à volta do qual estão dispostas vários unidades de molde 204. O módulo de moldagem de ciclo térmico inclui um reservatório 206 (ver Figura 4) para suportar o material de invólucro fluidificável. Além disso, o módulo de moldagem de ciclo térmico é proporcionado com um sistema de controlo de temperatura para aquecer rapidamente e arrefecer as unidades de moldagem. As Figuras 55 e 56 do Pedido co-pendente U.S. N° de Série 09/966497 representam o sistema 600 de controlo de temperatura. O módulo de moldagem de ciclo térmico é do tipo apresentado na Figura 28A do Pedido co-pendente U.S. N° de Série 09/966497. As unidades 204 de molde do módulo de moldagem de ciclo térmico compreendem unidades 214 de molde superior, unidades 212 de molde central rotativo e unidades 210 de molde inferior, como apresentado na Figura 28C. Os núcleos são transferidos, de um modo continuo, para as unidades de molde que depois se fecham sobre os núcleos. O revestimento é aplicado em dois passos, sendo a primeira e segunda porção das porções do invólucro aplicadas separadamente como apresentado no fluxograma da Figura 28B do Pedido co-pendente U.S. N° de Série 09/966497. Num primeiro passo, uma primeira porção do material fluidificável do invólucro, aquecida para um estado fluidificável no reservatório 206, é injectado nas cavidades do molde criadas pelas unidades do molde fechadas. A temperatura da primeira porção é depois diminuida, provocando o seu endurecimento sobre metade do núcleo. As unidades do molde separam-se, a unidade do molde central roda e, depois, as unidades do molde voltam a fechar-se. Num segundo passo, a segunda porção do material fluidificável do 70 invólucro, aquecida para um estado fluidificável no reservatório 206, é injectado nas cavidades do molde criadas pelas unidades do molde. A temperatura da primeira porção é depois diminuida, provocando o seu endurecimento sobre metade do núcleo. As unidades do molde separam-se e as formas de dosagem finais são ejectadas do dispositivo.
Lisboa, 3 de Dezembro de 2007 71

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem compreendendo: (a) um núcleo compreendendo, pelo menos, um ingrediente activo; e (b) um invólucro moldado que rodeia o núcleo, em que o invólucro proporciona um tempo de retardamento pré-determinado superior a uma hora no inicio de dissolução do ingrediente activo, após contacto da forma de dosagem com um meio liquido, e o retardamento é independente do pH do meio liquido e em que o peso do invólucro é de, pelo menos, 50 porcento do peso do núcleo; o invólucro apresenta uma espessura de 500 a 4000 micrómetros; o invólucro apresenta um volume de poro inferior a 0,02 cm1/g na gama de diâmetro de poro de 0,5 a 5,0 micrómetros; e em que o invólucro compreende, pelo menos, 30% em peso de um veiculo termicamente reversível, seleccionado do grupo consistindo de polietilenoglicol, óxido de polietileno e co-polímeros e suas combinações.
  2. 2. Forma de dosagem da Reivindicação 1, que compreende, adicionalmente, um revestimento exterior que reveste, pelo menos, uma porção do invólucro e o revestimento exterior compreende, pelo menos, um ingrediente activo que pode ser igual ou diferente do ingrediente activo contido no núcleo. 1 1 Forma de dosagem da Reivindicação 1, na qual o núcleo é um comprimido preparado por compressão.
  3. 4. Forma de dosagem da Reivindicação 1, na qual o núcleo é preparado por moldagem.
  4. 5. Forma de dosagem da Reivindicação 1, na qual o invólucro não é um revestimento de compressão aplicado ao núcleo.
  5. 6. Forma de dosagem da Reivindicação 1, na qual o invólucro é preparado utilizando um processo de moldagem livre de solvente. Lisboa, 3 de Dezembro de 2007 2
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