CN108712900A - 软咀嚼片剂药物制剂 - Google Patents

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Abstract

一种制备可食用的软咀嚼剂型的产品和方法，用于通过适当的混合和筛选步骤形成颗粒状软咀嚼物质，再通过压缩形成片剂，并将药物活性成分或营养剂递送至动物或人类受试者。这种软咀嚼剂型在300转（根据USP）下具有小于约2千克的硬度和小于约1％的脆碎度。制造这种压缩的软咀嚼片的方法是采用压缩（片剂）压制设备来生产具有一致重量和质地的软咀嚼片。

Description

软咀嚼片剂药物制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月19日提交的美国专利申请62 / 269,951的优先权，其全部内容通过引用并入到本文中。
发明领域
本发明涉及用于制备适于口服施用活性药物成分或营养剂软咀嚼片剂药物或营养剂型的产品和方法。
背景
可咀嚼的药物剂量单元，例如可咀嚼片剂和软咀嚼片剂是已知的并且已经商业化用于儿科，老年和非自愿（指受试者本能地不接受意图吞咽的药物，例如动物）患者群体。 咀嚼片对于有能力的患者也是有价值的，可以作为必须整个吞咽的片剂或胶囊的替代品。 将药物配制成可咀嚼的剂型可以增加对抵抗或不能吞咽常规片剂或胶囊的患者的药物接受度。
可咀嚼剂量单元的质地是需要药物的患者接受口服剂型的重要因素。 使用常规成分的常规剂型，例如可咀嚼的压缩片剂，可使片剂变硬或对许多患者无吸引力。 软咀嚼剂量单元具有柔软的质地，令人愉快的口感和适口的味道以及适当的调味剂，为这些问题提供了解决方案。此外，这些特征可以解决许多活性药物成分令人不愉快的味道的问题。合适的可咀嚼剂量单元还可以解决由许多药物成分的干燥尘埃、颗粒和粉末特性引起的质地问题。
软咀嚼药物剂量单元是室温下的固体药物剂量单元，其具有比常规片剂或硬咀嚼片剂更低的硬度和更高的水分含量。剂量单元设计成可由人或动物咀嚼和吞咽。这种剂量单元表现出塑性流变特性，并且可以通过现有技术中描述的许多制造方法形成许多不同的形状。形成后的可软咀嚼的药物剂量单元应该是尺寸稳定的。这种可软咀嚼的药物剂量单元的成分可以是药用级的。
半塑性口服剂型单元具有柔软的质地和硬度，使得该单元旨在被咀嚼和吞咽。该单元的质地使得它不会明显地溶解在口中。半塑性口服剂型单元通过在旋转式压片机上压制而形成，并且当用片剂硬度测试仪测量时表现出小于2千克力，优选小于1千克力，更优选地具有不可测量的硬度。其具有优异的柔韧性，不易破碎但可能又容易被人或动物咀嚼和吞咽。
现有技术中描述了几种软咀嚼药物剂量单元。例如，美国专利No.4,327,076描述了一种软咀嚼抗酸片剂，它是通过混合三种预混物和压缩而形成的，但没有制粒和筛分步骤。片剂的硬度为3kp（第9栏，上图）。
例如，美国专利No. 6,387,381 描述了一种由一种混合物形成的挤出物，混合物包括淀粉、糖、脂肪、多元醇和水。
先前的技术美国专利No. 6,387,381描述了一种生产软咀嚼式给药剂型的工艺，公开了一种软咀嚼药物载体，用于向动物或人类受试者运送活性成分，不含动物来源的成分，不加热，不加水。形成的混合物用Formax F6TM成型机和用于生产块状形状的模具制成单独的块，并打包存放。
US 2014/0141055 公开了一种使用旋转成型机制造半塑料药物单位剂量的工艺，这种装置比传统的硬咀嚼片具有更低的硬度和更高的水分。公开的旋转成型的工艺通过在旋转模具辊之间置换面团并在没有冲孔机构的情况下从模具中取出来进行。
WO 2004/014143 公开了将一种添加剂以适合于消耗的形式提供给有机体的成分和过程，包括以软咀嚼成分的形式。
US 2009/0280159 和US 2011/0223234涉及可口的可食用的软咀嚼药物载体。这些公开文本中描述的方法涉及在挤出过程中产生的热量导致混合物中活性成分稳定性变差的问题。
用于生产模制食品馅饼的机器已经被描述了可用于制造用于给予非人类动物的软咀嚼物。这种机器是最初开发用于生产模塑食品的模塑机，例如由Formax公司制造的Formax F6TM模塑机或美国专利3,486,186、3,887,964、3,952,478、4,054,967、4,097,961、4,182,003、4,334,339、4,338,702、4,343,068、4,356,595、4,372,008、4,535,505、4,597,135、4,608,731、4,622,717、4,697,308、4,768,941、4,780,931、4,818,446、4,821,376、4,872,241、4,975,039、4,996,743、5,021,025、5,022,888、5,655,436和5,980,228中公开的模塑机。
挤出机、成型机和旋转模塑机的使用存在与最终剂型的重量和物理形式相关的问题。 此外，使用这些技术可能需要调整最终剂型（例如干燥或固化最终形成的结构）以巩固成形结构的形状和结构。
使用这些技术、设备和方法是复杂、麻烦的，并且在传统上不用于典型的药物口服固体剂型制造装置中。
压片机是一种将粉末压制成统一尺寸和重量的片剂的机械装置。 压机可用于制造各种材料的片剂/丸粒，包括药物、清洁产品和化妆品。有两种类型的压力机，偏心型和旋转型。旋转型通常被更广泛地使用，因为它有利于高生产性能，同时具有窄的重量变化以及易于使用。
因此，需要使用常规安装的药物制造设备（例如旋转压缩机）大规模制造软咀嚼片剂制剂的替代方法。
发明概要
本发明通过为患者提供包含高度可口组分的软咀嚼剂量单元制剂的简化制造方法克服了已知可咀嚼剂型的缺点，所述制剂通过使用常规制药设备，如旋转压片机，常规压制技术压制形成。通常，在旋转式压片机上制造的常规片剂被配制和加工，因此片剂具有大于10千克力（kp）的硬度，并且本领域中任何较低的硬度都不利于保持片剂可接受的脆碎度。但是，本发明人发现，使用模压或挤出技术在现有技术中制造的许多常规软咀嚼片剂制剂可以使用压片机更有效、可靠和可重复地制造。本发明的压缩软咀嚼剂型用常规片剂硬度测试仪测试时，具有小于2kp的硬度，或者可具有小于1kp的硬度，或者其硬度不可测量。尽管硬度低，但这种压缩的软片剂在100转（按照美国药典）时具有小于1.0％，或在200转时小于0.5％，或在300转时小于0.1％的脆碎度。
根据本领域常规方法制备软咀嚼制剂，例如湿法或干法制粒法。
在一个实施例中，本发明涉及可口的、可软咀嚼的药物组分，其用于口服给予非自愿受试者群体，例如，婴幼儿、老年患者或动物（即用于兽医用途），包含疗效显著的立即或控释形式的药物活性成分的量和足以使药物组分对受试者群体适口的量的适口性改善剂。术语“非自主受试者群体”是指不能按常规指导咀嚼和/或吞咽片剂或胶囊的患者。
用于本发明方法或产品的活性药物成分（或活性成分，或药物活性剂或药学上可接受的活性成分）是药物剂型中使用的物质，旨在提供药理学活性或以其它方式直接影响疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防，或直接有效地恢复、纠正或改变患者群体（人或动物）的生理功能。
可以在本发明的方法和根据本发明的产品中提供任何药物活性成分或营养剂。制药领域的普通技术人员将完全熟悉这些活性成分的特性，其可包括抗生素，镇痛药，抗病毒药，抗真菌药，抗寄生虫药，激素，抗炎药（包括非甾体类抗炎药），类固醇，行为调节剂，疫苗，抗酸剂，泻药，抗惊厥药，镇静剂，镇静剂，镇咳药，抗组胺药，减充血剂，祛痰药，食欲兴奋剂和抑制剂，心血管药物，矿物质和维生素以及其它补充剂和营养保健剂。
详细说明
本发明人发现，通过适当地制粒药物或营养制剂，形成软咀嚼组分，其可以使用常规压片机设备压制成软咀嚼片剂。这与用于制造需要昂贵且复杂的模塑或挤出设备的软咀嚼片的现有技术方法不同。 因此，本发明提供了用于口服给予人或动物药物活性剂（药物）或营养剂的单元剂型，其中剂型是通过在压片机中压制形成的软咀嚼片。
在本发明的一个实施例中，通过混合适当的活性成分和赋形剂形成软咀嚼物质。将软咀嚼物质在压片机中压制，以提供具有最小硬度的片剂，其小于或等于约2kp。在一个实施例中，片剂具有小于或等于约1kp的硬度。在一个实施例中，片剂的硬度在片剂硬度测试装置中不可测量，并且在脆碎度装置中在高达300转的情况下小于约1％的脆碎度。如此获得的片剂是“软咀嚼”片剂。
软咀嚼物质可以在室温下流动或不流动。在一个实施例中，软咀嚼物质在约20℃（或更低）的室温下可能不可流动。在一个实施例中，软咀嚼物质可以在高于室温的温度下流动。在一个实施例中，软咀嚼物质可以在设备中用热处理，其中，热量直接施加到静态固体床，直接施加到移动的固体床，或直接施加到流化的固体床，以影响软咀嚼物质的流动性。
在一个实施例中，提供了制备用于口服施用活性药物成分或营养剂的压缩软咀嚼片剂单元剂型的方法，其中通过以下方法形成软咀嚼片剂或半塑片剂。 在压缩机上压缩软咀嚼物质，并且其中软咀嚼片剂具有小于约2kp的硬度和在300转时小于约1％的脆碎度。
在一个实施例中，提供了一种制备用于口服施用活性药物成分或营养剂的压缩软咀嚼片剂单元剂型的方法，其中提供包含活性药物成分或营养剂的软咀嚼物质混合物，其中软咀嚼物质是通过造粒和筛分步骤形成的颗粒，并且使用压片机将软咀嚼物质颗粒压制成片剂，且其中软咀嚼片具有小于约2kp的硬度和在300转时小于约1％的脆碎度。
在一个实施例中，本发明提供了一种制备可食用的压缩软咀嚼片或半塑口服单元剂型的方法，该方法采用以下步骤：（a）将至少一种活性成分与至少一种干燥或液体组分混合形成流体预混物；（b）混合具有填充剂、脂质、调味剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、润滑剂和抗粘剂中的至少一种的干燥成分，以形成均匀的干燥组分混合物；（c）将预混物和均匀的干燥组分混合物混合，形成颗粒状压实的软咀嚼物质；（d）通过至少一个筛网筛分颗粒状压实的软咀嚼物，以形成软咀嚼物质的均匀颗粒；（d）向软咀嚼物质的均匀颗粒中加入润滑剂或抗粘剂，并在压片机中将所得混合物压制成软咀嚼片剂。
术语“活性成分”或“活性剂”是指活性药物成分或营养剂。术语“流体”是指可流动或可延展的材料。流体材料可以是粘性液体，其粘度可与例如水、植物油、蜂蜜或花生酱相当。
在一个实施例中，在本发明方法中制备两种或更多种混合物。第一混合物是含有活性成分的预混物，第二混合物是干燥成分的混合物。可以将预混物和干燥成分混合物混合在一起以形成软咀嚼物质。
在一个实施例中，将活性成分与植物油混合以形成预混物。植物油可以是例如大豆油、橄榄油、亚麻籽油、菜籽油或玉米油。
在一个实施例中，本发明提供用于口服给予人或动物的药剂或营养剂的单元剂型，其包含根据本文公开的方法制备的片剂，其中所述片剂被咀嚼和吞咽。
在一个实施例中，通过干混将营养剂或药物活性成分加入组合物中。
在一个实施例中，填充剂是微晶纤维素。
在一个实施例中，营养成分或药物活性成分可在添加前溶解、乳化或悬浮在非水溶剂中。 营养或药物活性成分可以是可溶的，部分可溶的或不溶于水的。
营养剂可包括维生素、矿物质、糖胺聚糖或其活性成员、氨基酸或其组合，其可用于人或动物营养。
活性药物成分可包括任何批准的或实验性的药物。“批准”是指该药物在任何获得此类药物批准的国家/地区的管理机构批准用于人类或兽医用途。例如，药物活性成分可选自麻醉剂、驱虫剂、镇痛剂、类固醇、皮质类固醇剂、非甾体抗炎剂、止吐剂、抗甲状腺剂、杀寄生虫剂、食欲刺激剂、抗组胺剂、抗真菌剂、抗原虫剂、或抗抑郁药。
在一个实施例中，营养成分或活性药物成分可以是颗粒形式，并且用合适的包衣包覆或进一步包覆。 例如，包衣可以是包衣聚合物，其包覆和保护营养成分或药物活性剂，或掩盖令人不快的味道和/或令人不快的气味。在一个实施例中，涂层可以是功能性涂层，例如，延长释放包衣、延迟释放包衣、控释包衣、屏障包衣或其组合。
在一个实施例中，营养成分或药物活性成分可以与其它成分结合，例如环糊精、表面活性剂、溶剂或生物药效增强剂等，抑制与其它赋形剂或与环境的相互作用，或促进化学稳定性，提高溶解度，提高生物药效，或改善营养成分或药物活性剂的适口性。同样地，药物活性成分可以被纳入一种新的药物传递系统中，如微球、微胶囊、脂质体、类脂质体、纳米粒子、微乳或纳米乳，以保护药物或允许器官靶向。
从咀嚼制剂中释放营养或药物活性成分的速率可以通过例如使用控释或持续释放剂（例如聚合物）或通过使用促进快速释放的赋形剂（例如崩解剂）来调节或控制。
在一些实施例中，单一赋形剂在本发明的制剂中具有一种以上的功能。例如，丙二醇和甘油可以存在并且在该制剂中同时具有增塑剂、保湿剂、抗微生物剂或其任何两种或更多种的任何组合的作用。油、脂质或脂肪可以具有润滑剂、增塑剂、粘合剂或其任何两种或更多种的任何组合的作用。任何合适的赋形剂都可以使用。
在一个实施例中，软咀嚼剂型的组分中包括的脂质可以是液体植物油，或固体氢化植物油。植物油可以是例如大豆油、橄榄油、亚麻籽油、菜籽油或玉米油。
在一个实施例中，提供如上定义的软咀嚼剂量单元的组合物，其中加入的纹理剂选自包含改性玉米淀粉，多元醇，聚（乙烯）氧化物，与瓜尔胶共同加工的微晶纤维素的组。
多元醇可包括丙二醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。
在一个实施例中，可咀嚼制剂包含一种或多种填充剂。填充剂可用于将可咀嚼制剂的总质量增加至可控制的尺寸或增强在旋转压片机中压缩的最终粉末或颗粒的流动性质。
在一个实施例中，软咀嚼剂型的组合物具有粘合剂，粘合剂可以是聚乙二醇。聚乙二醇可以与干燥的混合成分混合。聚乙二醇可以溶解加入到至少一种干燥成分中，混合成均匀的干燥祖分混合物。
在一个实施例中，本发明的软咀嚼片剂具有至少一种活性成分，并包含植物油和微晶纤维素，比例约为2:1至1:2.5,w/w，其中，片剂通过压片机压缩制成。
例如，一种或多种稀释剂可与硅化微晶纤维素结合使用。稀释剂的例子包括淀粉及其衍生物（例如氢化淀粉水解产物）、纤维素及其衍生物（例如醋酸纤维素）、蛋白质基质（大豆蛋白，葡萄糖结合剂，小麦面筋，乳清，玉米芯，玉米麸质）、碳水化合物（例如麦芽糖糊精，聚葡萄糖）、糖类和糖醇（葡萄糖，乳糖，果糖，麦芽糖，右旋糖，蔗糖，麦芽糖醇，木糖醇，异麦芽酮糖醇，甘露醇）、硅酸盐、磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖、高岭土、碳酸镁、聚甲基丙烯酸酯、滑石、盐（例如氯化钠）或者其任意两种或多种的结合。
在一个实施例中，组合物包括淀粉、改性淀粉或者淀粉和改性淀粉的混合物。
稀释剂还可能在脂肪或油脂吸收、分解和结合中起作用，提供营养、润滑或其中任何两个或多个的任意组合。稀释剂也可用于掩盖味道或改变质地，例如与瓜尔胶和/或改性玉米淀粉共加工的微晶纤维素。
在一个实施例中，可咀嚼制剂包括一种或多种粘合剂。所述粘合剂改善压缩块的粘结性能，以辅助形成压实的剂量单元。任何本领域已知的合适粘合剂都可以用。在一个实施例中，粘合剂选自树胶（例如黄原胶或瓜尔胶）、藻酸盐、纤维素及其衍生物（例如甲基纤维素或微晶纤维素）、脂肪或脂质、淀粉及其衍生物、糊精、纤维素及其衍生物、聚维酮、硅酸盐、矿物油，植物油、聚甲基丙烯酸酯、聚环氧乙烷、树胶、蜡、壳聚糖、聚卡波非、琼脂或卡波姆，或其任何两种或多种的任何组合。在一些实施例中，粘合剂是干粘合剂，例如聚维酮。
在一个实施例中，本发明的制剂可包括一种或多种适口性增强剂。适口性增强剂改善了咀嚼物质的味道。 有利地，适口性增强剂可以改善包含苦味、辛辣味、令人讨厌的味道、令人不愉快或其它难以接受的营养或药物活性剂的软咀嚼制剂的适口性。
在一个实施例中，适口性增强剂是味道掩蔽剂、调味剂、芳香改性剂或味道改良剂，或其任何两种或更多种的任何组合。
调味剂可用于改善可咀嚼片剂的适口性。可以使用任何类型的调味剂，只要它通常通过改善其味道和/或气味来改善产品的适口性。调味剂的使用也可有助于剂量依从性。调味剂可以是天然的（来自动物或植物来源）、半合成的或人造的。在一个实施例中，调味剂是人造调味剂、半合成调味剂、或天然调味剂。
在一个实施例中，本发明的制剂可包括吸收在脂质吸收药物成分表面上的液体组分，所述液体组分选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素和微晶纤维素与瓜尔胶的组合中的一种或多种。吸收在脂质吸收药物成分表面上的液体组分可以与均匀的干燥成分混合物混合，然后再通过至少一个更精细的筛分筛，以形成更细的软咀嚼成分混合物颗粒。在一个实施例中，在与脂质吸收药物成分混合之前，将营养剂或药物活性成分与液体组分混合。
增塑剂可用于制剂以改善本发明剂量单元的可塑性和延展性。在一个实施例中，增塑剂可选自醇、二醇（如丙二醇）、羊毛脂、羊毛脂、液体石蜡、矿物油、凡士林、苯甲酸苯甲酯、氯丁醇、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄基酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、或其任何两种或多种的任何组合。也可以使用本领域已知的其它增塑剂。
在一个实施例中，本发明的剂量单元可包括非活性成分，包括淀粉、多糖、保湿剂、多元醇、水溶性聚（环氧乙烷）树脂中的一种或多种。
在一个实施例中，本发明的剂量单元可包括保湿剂。保湿剂用于保持剂量单元中的水分。本发明中的保湿剂可选自氯化钠和氯化钾、苯扎氯铵、硅酸铝、丙酸钠、磷酸钠和磷酸钾、糖、亚硫酸盐、氢化淀粉水解物等。液体保湿剂包括但不限于二醇、多元醇、糖醇、植物油和矿物油、氢化植物油、烃、甘油三乙酸酯、液体石蜡、或其任何两种或多种的任何组合。也可以使用本领域已知的其它保湿剂。
在一个实施例中，本发明的剂量单元可包括抗氧化剂。抗氧化剂抑制氧化并且可以作为防腐剂，或者可以用于保持活性或非活性成分的化学稳定性。抗氧化剂可选自没食子酸丙酯、抗坏血酸及其衍生物、甲醛次硫酸钠、苹果酸、富马酸、乙二胺四乙酸、硫醇、多酚、EDTA钠、抗坏血酸钠、偏亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、丁基化羟基苯甲醚与玉米油或天然物质如黄烷类、生育酚、胡萝卜素、半胱氨酸或其任何两种或多种的任何组合共同加工的丁基化羟基甲苯。也可以使用本领域已知的其它抗氧化剂。基于制剂的总重量，抗氧化剂通常以约0.01%至约2.0%的量加入制剂中，特别优选约0.1%至约1.0%。
在一个实施例中，本发明的制剂可包含选自对羟基苯甲酸酯（对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯）、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、苯甲醇、溴硝醇、对羟基苯甲酸丁酯、西曲亚胺、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、咪唑脲、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞和季铵化合物的防腐剂。也可以使用本领域已知的其他防腐剂。
在一个实施例中，本发明的可咀嚼制剂可包括非水溶剂，例如甘油。非水溶剂可以分散、溶解或增强营养或药物活性剂的溶解。非水溶剂还可以增强制剂的结合和软咀嚼剂型的稠度和质地。
在一个实施例中，本发明的可咀嚼制剂可包含崩解剂。崩解剂可用于使本发明的可咀嚼片剂在与水、唾液或胃中胃液接触时分解，以快速释放活性成分。崩解剂可选自聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、纤维素及其衍生物、淀粉及其衍生物、明胶、二氧化硅，或其任何两种或更多种的任何组合。也可以使用本领域已知的其他崩解剂。可以使用美国药典崩解试验 <701>来测试和测量崩解，用于未涂覆的片剂，使用水作为介质。
在一个实施例中，形成颗粒状压实的软咀嚼物质，并通过使用施加到静态固体床、移动固体床或流化固体床的直接或间接传导热的设备干燥物料。颗粒状物质可在室温下干燥，例如约25℃±10℃。 或者，可以在约50℃或更低的受控温度下干燥粒状物质。
在一个实施例中，本发明的方法可包括通过筛网筛分干燥组分或粒状物质或两者的混合物，所述筛网具有本领域公知的筛孔尺寸。所述筛网的筛孔尺寸包括网眼# 4 或 5或6 或7 或8或10 或 12 或14或 16 或18 或20 或25 或30 或35 或 40 或 45 或 50 或60 或其它本领域公知的网眼尺寸。组分可按照网格尺寸依次或随机顺序一个接一个的通过不同网格尺寸的两个或者多个筛网进行筛选。
在一个实施例中，使用压紧、摩擦、压缩或切割，通过筛分设备筛分均匀的干燥组分混合物或颗粒状压实的软咀嚼物质。
在一个实施例中，使用扩散混合、对流混合或气动混合的设备均匀混合均匀的干燥组分混合物或颗粒状压实的软咀嚼物质。
在一个实施例中，本发明的方法可以在施加主压缩力以压缩软咀嚼物质之前使用施加到颗粒状压实的软咀嚼物质上的预压缩力。
在一个实施例中，颗粒状压实的软咀嚼物质通过重力进料、动力辅助进料、离心力或压缩包衣进料到压模中。
在一个实施例中，本发明的软咀嚼片剂可以掺入一种抗滥用技术，该技术可以包括一种或多种能够抵抗加热和注射的高熔点赋形剂；味道改良剂，可以抵抗秘密给药、吸食（通过鼻子摄入粉末状物质）和剂量倾泄（从片剂中提取API）；水不溶性赋形剂，可抵抗提取和饮料掺假；抗吸入的蜡质赋形剂；粘度调节剂，可抵抗溶解、注射和剂量倾泄；低粘度赋形剂，可抵抗饮料掺假；和染料，抵抗掺假。
片剂的破裂力在药物文献中通常称为硬度。术语压碎强度也经常用于描述片剂对施加压缩负荷的抵抗力。
片剂的机械完整性的量度是它们的破裂力或硬度，这是使它们在特定平面中失效（即断裂）所需的力。各种设备用于硬度测量，例如孟山都硬度测试仪、斯托克斯硬度测试仪、辉瑞硬度测试仪、Strong-Cobb硬度测试仪、或索铌格硬度测试仪。根据用于硬度测量的设备，可以使用各种单位表示片剂硬度。用于片剂硬度测量的单位是牛顿、磅、Strong-Cobb单位和千克力。
对于本发明中示例性实施例的硬度测量，使用索铌格硬度测试仪，并且以千克力或牛顿为单位测量硬度。 该装置具有两个平行的压板，其间放置有片剂。施加载荷并测量硬度值。压板表面经过抛光处理，垂直于运动方向精确磨削。在压板移动期间保持垂直度，并且当施加载荷时，该机构没有任何弯曲或扭转位移。接触面大于与片剂接触的面积。
在一个实施例中，本发明的可咀嚼制剂包括硬度小于2千克力，优选小于1千克力的剂量单元，更优选使用片剂硬度测试仪测量时没有可测量的硬度。
在一个实施例中，本发明的可咀嚼制剂包括硬度小于3.0 Strong-Cobb单位，优选小于1.5Strong-Cobb单位的剂量单位，或更优选使用片剂硬度测试仪测量时没有可测量的硬度。
在一个实施例中，本发明的可咀嚼制剂包括硬度小于5.0磅，优选小于2.5磅，或更优选使用片剂硬度测试仪测量时没有可测量硬度的剂量单位。
在一个实施例中，本发明的可咀嚼制剂包括当用片剂硬度测试仪测量时硬度小于20.0牛顿，优选小于10牛顿，或更优选使用片剂硬度测试仪测量时没有可测量硬度的剂量单位。
对于片剂来说，片剂的脆碎度值约为1％或更低（根据USP测试测量）是理想的，以使它们能够承受生产，包装和运输过程中的处理压力。
在一个实施例中，该制剂包含剂量单位，对于100次旋转（根据USP）或200次旋转或300次旋转，其脆碎度小于1％，优选小于0.5％，或更优选小于0.1％。
对于使用旋转式压片机的传统片剂压制，片剂硬度传统上保持3千克力或更多。随着剂型尺寸的增加，压缩力增加，产生具有更高硬度的片剂。
对于硬度为5千克力或更低的片剂，由于生产、包装和运输过程中的应力，导致高剂量的片剂排斥。对于这样的片剂，当根据USP测试进行时，片剂的脆碎度通常为0.1-1.0％。
随着片剂硬度降低，片剂脆碎度通常增加。但本发明人意外地发现，对于本文中的示例性制剂，硬度小于2千克力或更低的软咀嚼片剂，100次旋转（根据USP）或200次旋转或300次旋转时，脆碎度仍然小于1％，优选小于0.5％，更优选小于0.1％。
在一个实施例中，软咀嚼片剂保持选自咀嚼性、硬度、压缩能量、粘附性、粘结性、弹性和模量的特性，以及其任何两种或更多种的任何组合（当通过质地分析仪按照实施例1的程序测量时）足够提供可咀嚼的质地。
在一个实施例中，本发明的剂量单元（例如软咀嚼物）的重量为约0.1至约10g。在一个实施例中，剂量单元的重量为约0.5至约4.0g。在一个实施例中，剂量单元的重量为约0.1g至约3.0g。在另一个实施例中，剂量单元的重量为约0.1g至约2.0g。
在一个实施例中，剂量单元的重量可在约0.1至约1.0g之间；或约1.1克至约2.0克之间；或约2.1克至约3.0克之间；或约3.1克至约4.0克之间；或约4.1克至约5.0克之间。
在一个实施例中，本发明的剂量单元（例如软咀嚼片）可在剂量单元的至少一个表面上具有印记。在一个具体实施例中，该印记可以在剂量单元的顶部表面上。这种印记可以是例如字母、数字、徽标或符号等。印记也可以在底面上。
在一个实施例中，剂量单元在其表面上具有刻痕或凹槽。该交叉刻痕具有促进剂量单元分开的效果，并且允许根据患者的体重和/或年龄更精确地给予活性药物成分。
这样的剂量单位可以具有不同的重量、尺寸和形状，其可以适应目标患者群体的重量和需要以允许精确的配量。剂型可以是本领域已知的不同重量、尺寸和形状。例如，本发明的软咀嚼片可以是圆形、胶囊形或具有改进的形状。
本发明的软咀嚼片剂可以包装为散装初级包装，或单一单元初级包装。
具体实施方式
实施例1
表1
步骤
1.使用表1中总结的制剂采用两种方法。在第一种方法中，加入安慰剂活性剂作为造粒助剂组分的一部分，并且在第二种方法中，加入安慰剂活性作为颗粒外添加的一部分，这两种方法的其余步骤相同。
2.使颗粒内成分和活性物质通过筛分筛，然后均匀混合。
3.使颗粒外成分和活性物质通过筛分筛，然后均匀混合。
4.将造粒助剂组分加入到颗粒内共混物中并充分混合直至均匀混合，然后将聚乙二醇3350熔化并快速加入颗粒状物质中，然后均匀混合。
5.将来自步骤4的粒状物质通过筛分筛以形成均匀的颗粒。
6.将来自步骤3的颗粒外混合物加入到来自步骤5的筛过的颗粒中，然后均匀混合。
7.将来自步骤6的混合颗粒通过筛分筛。
8.硬脂酸镁和胶体二氧化硅与步骤6中的少量颗粒混合并通过筛分筛。
9.将来自步骤8的研磨（筛分）组分加入到步骤6的颗粒中，然后均匀混合，接着在旋转式压片机上使用18mm×18mm圆形方形冲头压制。
使用CT3质构分析仪，采用TA3 / 100探针和25,000g测力传感器和5g触发负荷，使用2mm / s测试速度超过4mm和使用100点/秒的数据速率进行质地分析。
表2：实施例 1：片剂表征和市售的软咀嚼片与实施例1的相比较
图表1：实施例1：质地特性和与市售软咀嚼片剂的比较
实施例2（传统的硬咀嚼片剂）
步骤
1.将所有步骤1的成分分别称重并通过筛分筛并均匀混合。
2.将步骤2成分与少量来自步骤1的预混合物混合。
3.将来自步骤2的成分加入到来自步骤1的剩余预混合成分中并混合均匀混合2-3分钟，并进一步在旋转压片机上压制500mg填充重量。
实施例3和4
步骤：实施例3
1. 将活性大豆油、玉米油、BHA和BHT精确称重并均匀混合以形成分散体。
2. 同时，通过将聚维酮添加到甘油中并适当混合来制备分散体。
3. 使颗粒内干燥成分通过筛分筛，然后均匀混合。
4. 将来自步骤1和步骤2的分散体用作造粒助剂，将它们一个接一个地添加到来自步骤3的预混合成分中。
5. 使形成的面团状物质通过筛分筛以得到湿颗粒。
6.使颗粒外成分通过筛分筛，然后均匀混合。
7. 将约一半量的来自步骤6的颗粒外混合物加入到步骤5中形成的湿颗粒中并均匀混合。
8. 将形成的稍微干燥的粒状物质进一步通过筛分筛以获得颗粒。
9. 将形成的颗粒与来自步骤6的剩余的颗粒外混合物均匀混合，并进一步使用18mm×18mm圆角方形冲头在旋转式压片机上进行压缩，得到3.0克目标填充重量。
步骤：实施例4
1.将活性大豆油、玉米油、BHA和BHT精确称重并均匀混合以形成分散体。
2. 同时，通过将聚维酮和聚乙二醇600加入甘油并适当混合来制备分散体。
3. 将颗粒内干燥成分混合在一起并通过筛分筛。
4. 将颗粒外干燥成分混合在一起并通过筛分筛。
5. 将来自步骤3的预混合物加入到适当大小的快速混合制粒机（RMG）碗中，并以60rpm的叶轮速度混合2分钟。
6. 在约1分钟内缓慢加入步骤1的分散体，并以60rpm的叶轮速度和150rpm的切碎机速度进一步混合4分钟。
7. 在50rpm叶轮速度和150rpm切碎机速度下，在约2分钟内缓慢加入来自步骤2的分散体。
8. 使形成的面团状物质通过筛分筛以得到湿颗粒。
9.将约一半量的来自步骤4的颗粒外混合物加入到步骤8中形成的湿颗粒中并均匀混合。 10.将形成的略微干燥的粒状物质进一步通过筛分筛以得到颗粒。
11.形成的颗粒在9:35分钟内在105℃下具有7.76％w / w的干燥失重（LOD）值。
12. 将形成的颗粒与来自步骤4的剩余的颗粒外混合物均匀混合，并进一步使用18mm×18mm圆角方形冲头在旋转式压片机上进行压缩，得到3.0克目标填充重量。
13.当使用常规硬度测试仪测量时，压制片剂的片剂硬度为0牛顿或千克力，片剂脆碎度为0.02％w / w。
14.使用CT3质构分析仪，使用TA / RT / KIT探针和25,000g测力传感器和510g触发负荷，使用2mm / s测试速度并使用10点/秒的数据速率超过4mm进行质地分析。
图表2：实施例4：质地特性和与市售软咀嚼片剂的比较
体外分析 (多个溶出试验)
A】表6：0.1 N HCl里
图表3：%药物释放v/s 时间的图表，在0.1 N HCI 里，USP II 装置，900ml，100rpm
B】表7：在醋酸盐缓冲液 pH 4.5里
图表4：%药物释放v/s 时间的图表，在醋酸盐里，USP II，900ml，100rpm
C】表8：在磷酸盐缓冲液pH 7.5中
图表5：%药物释放v/s 时间的图表，在磷酸盐缓冲液pH7.5里，USP II装置，900ml，100rpm
实施例5-8
表9：实施例5-8
步骤：实施例5
1.将豆油和玉米油及BHA和BHT精确称重并均匀混合，形成分散体。
2.同时，通过将聚乙二醇600加入甘油并适当混合来制备分散体。
3.头孢泊肟（活性）是颗粒内添加的一部分。将所有颗粒内干燥成分均匀混合并通过筛分筛。
4.将来自步骤1和步骤2的分散体用作造粒助剂，将它们一个接一个地加入到来自步骤3的预混合成分中。
5.将形成的面团状物质通过筛分筛以得到湿颗粒。
6.将颗粒外成分均匀混合并通过筛分筛。
7.将约一半量的来自步骤6的颗粒外混合物加入到步骤5中形成的湿颗粒中并均匀混合。
8.将形成的略微干燥的颗粒状物质通过筛分筛以得到颗粒。
9.将形成的颗粒与剩余的颗粒外混合物均匀混合，并进一步使用15.3mm×15.3mm圆角方形冲头在旋转式压片机上进行压缩，得到2000mg的填充重量以及用12.3×12.3mm圆角方形冲头，得到1000mg的填充重量。
表10：比较溶出度，在甘氨酸缓冲液pH 3.0 中
图表6：%药物释放v/s 时间的图表，在甘氨酸缓冲液pH3.0里，USP II装置，900ml，75rpm
步骤：实施例6-8
1.将活性大豆油、玉米油、BHA和BHT均匀混合，形成分散体。
2.同时，通过称量剩余的造粒助剂成分，然后适当混合，制备分散体。
3.将颗粒内干燥成分均匀混合并通过筛分筛。
4.将来自步骤1和步骤2的分散体用作造粒助剂，将它们一个接一个地加入来自步骤3的预混合成分中。
5.将形成的物质通过筛分筛以得到湿颗粒。
6.将颗粒外成分均匀混合并通过筛分筛。
7.将约一半量的来自步骤6的颗粒外混合物加入到步骤5中形成的湿颗粒中并均匀混合。
8.将形成的略微干燥的颗粒状物质通过筛分筛以获得颗粒。
9.将形成的颗粒与剩余的颗粒外混合物均匀混合，并进一步在旋转压片机上进行压缩。
表11：比较溶出度，在柠檬酸盐缓冲液pH 4.0 中
图表7：%药物释放v/s 时间的图表，在柠檬酸盐缓冲液pH 4.0里，USP II装置，900ml，100rpm

Claims (55)

1.一种制备用于口服施用活性药物成分或营养剂的压缩软咀嚼片剂单元剂型的方法，包括在压缩机上通过压缩软咀嚼物质形成的软咀嚼片剂或半塑片剂，其中软咀嚼片具有小于2kp的硬度和在300转时小于1％的脆碎度。
2.一种制备用于口服施用活性药物成分或营养剂的压缩软咀嚼片剂单元剂型的方法，包括含有活性药物成分或营养剂的软咀嚼物质混合物，其中软咀嚼物质是通过造粒和筛分步骤形成的颗粒，其中使用压片机将软咀嚼物质颗粒压成片剂，并且其中软咀嚼片剂具有小于2kp的硬度和在300转时小于1％的脆碎度。
3.一种制备用于口服施用活性药物成分或营养剂的压缩软咀嚼片剂单元剂型的方法，包括以下步骤：
a. 将至少一种活性成分与至少一种干燥或液体组分混合以形成流体预混物；
b. 将包含填充剂、脂质、调味剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、润滑剂和抗粘剂或其混合物的干燥成分混合，形成均匀干燥组分混合物；
c. 将预混物和均匀干燥组分混合物混合，形成颗粒状压实的软咀嚼物质；
d. 通过至少一个筛网筛分颗粒状压实的软咀嚼物质，形成软咀嚼物质的均匀颗粒；
e. 向软咀嚼物质的均匀颗粒中加入润滑剂或抗粘剂，并在压片机中压制所得混合物，形成软咀嚼片剂。
4.一种制备可食用的压缩软咀嚼片或半塑单元口服剂型的方法，包括以下步骤：
a. 将至少一种活性成分与植物油混合以形成预混物；
b. 将包含填充剂、脂质、调味剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、润滑剂和抗粘剂或其混合物的干燥成分混合，形成均匀干燥组分混合物；
c. 将预混物和均匀干燥组分混合物混合，形成颗粒状压实的软咀嚼物质；
d. 通过至少一个筛网筛分颗粒状压实的软咀嚼物质，形成软咀嚼物质的均匀颗粒；
e. 向软咀嚼物质的均匀颗粒中加入润滑剂或抗粘剂，并在压片机中将所得混合物压制成软咀嚼片剂。
5.一种制造可食用的具有非常低的硬度和优异的脆碎度的压缩软咀嚼片和/或半塑口服剂型单元的方法，其中软咀嚼片剂和/或半塑口服剂量单元是通过在压缩（片剂）机上压缩软咀嚼组分混合物而形成的。
6.根据权利要求3所述的方法，其中片剂是半塑口服剂型单元。
7.根据权利要求3所述的方法，其中活性成分选自活性药物成分或营养剂。
8.一种软咀嚼片，其包含至少一种活性成分，其中所述片剂具有比例为2：1至1：2.5，w/ w的植物油和微晶纤维素，其中所述片剂通过压片机压缩制造。
9.根据权利要求3所述的方法，其中将软咀嚼物质的均匀颗粒通过至少一个具有更细网眼的附加筛第二次筛分以形成更小尺寸的颗粒。
10.根据权利要求3所述的方法，其中使用压紧、摩擦、压缩或切割将均匀的干燥组分混合物或颗粒状压实的软咀嚼物质通过筛分设备筛分。
11.根据权利要求3所述的方法，其中使用扩散混合、对流混合或气动混合的设备将均匀的干燥组分混合物或颗粒状压实的软咀嚼物质均匀混合。
12.根据权利要求3所述的方法，其中将颗粒状压实的软咀嚼物质在室温25±10℃下干燥。
13.根据权利要求3所述的方法，其中将所述颗粒状压实的软咀嚼物质在低于50℃的受控温度下干燥。
14.根据权利要求3所述的方法，其中通过设备干燥颗粒状压实的软咀嚼物质，设备将热量直接施加到静态固体床上、直接施加到移动固体床上、或直接施加到流化固体床上。
15.根据权利要求3所述的方法，其中通过使用施加到静态固体床、移动固体床或流化固体床的间接传导热的设备干燥颗粒状压实的软咀嚼物质。
16.根据权利要求3所述的方法，其中非活性成分包括淀粉、多糖、保湿剂、多元醇、水溶性聚（环氧乙烷）树脂中的一种或多种。
17.根据权利要求3所述的方法，其中粘合剂是聚乙二醇。
18.根据权利要求17所述的方法，其中将聚乙二醇混合到干燥组分中进行混合。
19.根据权利要求17所述的方法，其中将聚乙二醇熔融并加入至少一种其它干燥组分中并混合以形成均匀的干燥组分混合物。
20.根据权利要求3所述的方法，其中至少一种成分具有一种以上的功能。
21.根据权利要求3所述的方法，其中软咀嚼片剂或半塑口服剂型是供人使用的口服药物剂型。
22.根据权利要求3所述的方法，其中软咀嚼片剂或半塑口服剂型是用于兽医用途的口服药物剂型。
23.根据权利要求3所述的方法，其中脂质是液体植物油或固体氢化植物油。
24.根据权利要求23所述的方法，其中植物油是大豆油。
25.根据权利要求16所述的方法，其中淀粉是改性淀粉，或淀粉和改性淀粉的混合物。
26.根据权利要求3所述的方法，其中任何液体组分被吸收在脂质吸收药物成分的表面上，所述液体组分选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素和微晶纤维素和瓜尔胶的组合中的一种或多种。
27.根据权利要求26的方法，其中吸收在脂质吸收药物成分表面上的液体组分与均匀的干燥成分混合物混合，然后再通过至少一个更精细的筛分筛，以形成更细的软咀嚼成分混合物颗粒。
28.根据权利要求26所述的方法，其中在与脂质吸收药物成分混合之前，将营养剂或药物活性成分与液体组分混合。
29.根据权利要求16所述的方法，其中多元醇选自丙二醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。
30.根据权利要求3所述的方法，其中活性成分包覆有掩味包衣。
31.根据权利要求3所述的方法，其中活性成分包覆有控释包衣。
32.根据权利要求3所述的方法，其中活性成分与至少一种其它成分缀合。
33.根据权利要求3所述的方法，其中将活性成分纳入药物传递系统中，所述药物传递系统选自微球、微胶囊、脂质体、类脂质体、纳米粒子、微乳或纳米乳。
34.根据权利要求3所述的方法，其中在施加主压缩力以压缩软咀嚼物质之前，将预压缩力施加到颗粒状压实的软咀嚼物质上。
35.根据权利要求3所述的方法，其中在压缩过程中，通过重力进料、动力辅助进料、离心力或通过压缩包衣将颗粒状压实的软咀嚼物质进料到压模中。
36.一种用于口服给予人或动物的药剂或营养剂的软咀嚼片剂单元剂型，其包含根据权利要求1所述的方法制备的片剂，其中将所述片剂咀嚼然后吞咽。
37.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，当使用片剂硬度测试仪测量时，其硬度小于2千克力。
38.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，当使用片剂硬度测试仪测量时，其硬度小于1千克力。
39.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其在使用片剂硬度测试仪测量时，没有可测量的硬度。
40.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，在300转时脆碎度为1%或更低、或0.5%或更低、或0.2%或更低。
41.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，在200转时脆碎度为1%或更低、或0.5%或更低、或0.2%或更低。
42.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，在100转时脆碎度为1%或更低、或0.5%或更低、或0.2%或更低。
43.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其中根据USP崩解试验<701>，使用水作为介质，所述片剂在少于15分钟内崩解。
44.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其中根据USP崩解试验<701>，使用水作为介质，所述片剂在少于30分钟内崩解。
45.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其中根据USP崩解试验<701>，使用水作为介质，所述片剂在少于60分钟内崩解。
46.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其中所述片剂具有抗滥用特性。
47.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其中所述片剂提供营养剂或药物活性剂的控制释放。
48.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其中所述片剂是圆形片剂。
49.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其中所述片剂是胶囊形片剂。
50.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其中所述片剂是改良形状片剂。
51.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其中所述片剂具有在药物、营养品和补充剂工业中使用的任何形状和大小。
52.如权利要求36所述的软咀嚼片剂，当通过质地分析仪测量时，所述片剂保持选自咀嚼性、硬度、压缩能量、粘附性、粘结性、弹性、粘合力、恢复力、模量的特性，或者足以提供可咀嚼质地的任何两种或更多种这样的特性。
53.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其中所述片剂用包衣剂包覆。
54.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其中所述片剂包装为散装初级包装。
55.根据权利要求36所述的软咀嚼片剂，其中所述片剂包装为单一单元初级包装。
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