MXPA06010047A - Preparacion farmaceutica solida que contiene farmaco escasamente soluble en agua. - Google Patents

Abstract

Aunque bisacodil se ha cubierto con diferentes cubiertas a fin de liberarse en un area que varia desde la parte inferior del intestino delgado hasta el intestino grueso, es menos apto para producir de manera suficiente su efecto debido a su escasa solubilidad. Ademas, ha sido necesario incorporar el farmaco en una mayor cantidad. No se ha conocido tecnica en la cual el bisacodil y sulfosuccinato de dioctilsodio se liberen de manera simultanea en un area que varia desde la parte inferior del intestino delgado hasta el intestino grueso. La preparacion farmaceutica solida se caracteriza porque una particula nucleo que comprende un farmaco escasamente soluble en agua y sulfosuccinato de dioctilsodio se ha cubierto con una cubierta enterica a fin de liberar el farmaco en un area que varia desde la parte inferior del intestino delgado hasta el intestino grueso. Puede ser una excelente medicina.

Description

PREPARACIÓN FARMACÉUTICA SOLIDA QUE CONTIENE FÁRMACO ESCASAMENTE SOLUBLE EN AGUA Campo Técnico La presente invención se refiere a una formulación sólida que contiene fármaco escasamente soluble en agua, más específicamente a una formulación sólida que contiene bisacodil.

ANTECEDENTES El bisacodil actúa directamente sobre una gran mucosa intestinal y se utiliza como un catártico para estimular la defecación al mejorar el movimiento peristáltico intestinal, principalmente en una forma de una formulación para administración oral. Se sabe que es extremadamente insoluble en agua. Ha habido un problema ya que cuando se absorbe en un sitio anterior a un intestino delgado superior, el bisacodil repite su acción debido a circulación enterohepática. Por consiguiente, es preferible permitir que el bisacodil actúe en una región desde un intestino delgado inferior e un intestino grueso. Se sabe que el sulfosuccinato de dioctilsodio es un fármaco catártico. Actúa directamente sobre una herramienta dura en un bazo y origina la permeación de agua hacia el mismo, a fin de ablandar y dilatarlo y después promover la excreción. Se ha descrito convencionalmente una técnica para mejorar la estabilidad de una formulación combinada tanto con bisacodil como también con sulfosuccinato de dioctilsodio en conjunto (Referencia de Patente 1 ). Se ha reportado en algunos documentos que el bisacodil se cubre con diversas cubiertas para liberar bisacodil en una región desde un intestino delgado inferior hasta un intestino grueso (Referencia de Patente 2 a 4). Sin embargo, no ha habido técnicas para permitir que el bisacodil y el sulfosuccinato de sodio de dioctilo se liberen de manera simultánea en una región desde un intestino delgado inferior hasta un intestino grueso. Referencia de Patente 1 : Publicación de Patente aún abierta Japonesa No. S57-99, 521 . Referencia de Patente 2: Publicación de Patente Aún Abierta Japonesa No. H10-203.983. Referencia de Patente 3: traducción Japonesa publicada en la publicación internacional PCT para aplicación de patente No. H1 1 -506,432. Referencia de Patente 4: traducción Japonesa publicada de publicación internacional de PCT No. H1 1 -506,433.

EXPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN PROBLEMA A RESOLVERSE POR LA INVENCIÓN Incluso cuando es liberado en una región de un intestino delgado inferior hasta un intestino grueso mediante aplicación de diversas cubiertas, el bisacodil es inadecuadamente eficaz debido a su escasa solubilidad, dando como resultado un efecto catártico no satisfactorio. Un objeto de esta invención es proporcionar una formulación que contiene bisacodil que es adecuadamente eficaz.

MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA Después de intensa investigación para resolver los problemas anteriores, los presentes inventores han encontrado que un núcleo combinado tanto con bisacodil como con sulfosuccinato de dioctilsodio en conjunto, puede cubrirse con una cubierta entérica que permita que el núcleo se libere en una región de un intestino delgado inferior hasta un intestino grueso, a fin de mejorar una solubilidad de bisacodil en su sitio de acción y para proporcionar sinergísticamente una mayor eficacia del fármaco a las mismas dosis de fármaco, y haber logrado finalmente la presente invención. Esta invención proporciona: [1 ] una formulación sólida que comprende un núcleo que contiene bisacodil y sulfosuccinato de dioctilsodio cubierto con una cubierta entérica que permite que los fármacos se liberen en una región de un intestino delgado inferior hasta un intestino grueso; [2] la formulación sólida según se describe en [1 ] en donde el núcleo contiene ácido silícico anhidro ligero; y [3] la formulación sólida según se describe en [1 ] o [2] en donde la formulación es insoluble en un primer fluido durante 2 horas y tiene un tiempo de desintegración de más de 60 minutos en un segundo fluido de acuerdo con la Prueba de Desintegración, Japanese Pharmacopoeia. En la presente invención, un núcleo se refiere a un objeto por cubrirse con una cubierta entérica que incluye granulos preparados mediante granulación de un polvo que contiene sulfosuccinato de dioctilsodio y bisacodil, una tableta plana y también un polvo y un gel. Una cubierta entérica en la presente incluye películas para granulos o una tableta plana y también una cápsula que se disuelve en un intestino. Cuando se utiliza una cápsula, un material de cápsula entérica se llena con granulos como un núcleo para dar una cápsula. En la presente invención, una cubierta entérica que libera un fármaco en una región desde un intestino delgado inferior hasta un intestino grueso se refiere a una cubierta que es insoluble en un primer fluido durante 2 horas y tiene un tiempo de desintegración de más de 60 minutos en un segundo fluido de acuerdo con la Prueba de Desintegración, Japanese Pharmacopoeia. Una película entérica utilizada en la invención puede ser cualquier material capaz de liberar un fármaco en una región de un intestino delgado inferior hasta un intestino grueso. Por ejemplo, el objetivo de la presente invención puede lograrse mediante el uso de una cubierta de múltiples estratos que incluye un polímero entérico tal como ftalato de acetato de celulosa, según se describe en las Referencias de Patente 2 a 4. Un contenido de bisacodil en esta invención es preferentemente de 0.75 hasta 45 mg, más preferentemente 5 a 15 mg por dosis a la luz del efecto catártico. Cuando su forma de dosis es una tableta, un contenido es preferentemente de 0.75 hasta 15 mg, más preferentemente 3 a 8 mg por tableta. En la presente invención, un contenido de sulfosuccinato de dioctilsodio es preferentemente de 3 hasta 360 mg, más preferentemente 8 hasta 30 mg por una dosis de una formulación que contiene bisacodil a la luz de sinergia con bisacodil. Cuando su forma de dosis es una tableta, un contenido es preferentemente de 3 hasta 120 mg, más preferentemente 5 hasta 30 mg por tableta. En la presente invención, una cantidad de cubierta cuando un núcleo es directamente cubierto con una cubierta entérica es preferentemente 1 hasta 30% en masa respecto a una masa de núcleo. Un núcleo utilizado en la presente invención se prepara como sigue. Sulfosuccinato de dioctilsodio se disuelve en un solvente tal como agua y etanol para preparar una solución. Al rociar en una porción, la solución se agrega y se mezcla con un excipiente tal como ácido silícico anhidro ligero y un polvo así obtenido se granula en polvo granular. Al polvo granular obtenido se agregan bisacodil y, si es necesario, otro ingrediente farmacéutico o un aditivo que se utilice comúnmente para la preparación de un producto farmacéutico y la mezcla puede mezclarse posteriormente, pulverizarse o granularse como se acostumbra para proporcionar un núcleo en una forma de granulos, tabletas o lo similar. El núcleo así obtenido puede cubrirse con una cubierta entérica que permite que un fármaco se libere en una región de un intestino menor hasta un intestino grueso mediante un proceso conocido, a fin de proporcionar una formulación sólida de la presente invención. Para preparar un núcleo en esta invención, un polvo preferentemente contiene un polímero soluble en agua comúnmente usado como un aglutinante. Los ejemplos de un polímero soluble en agua incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa. Un contenido del polímero soluble en agua es preferentemente de aproximadamente 10% en peso en la cantidad total de la partícula de núcleo. Para preparar una formulación sólida de esta invención, un núcleo preferentemente contiene ácido silícico anhidro ligero a la luz de sus propiedades. Un contenido de ácido silícico anhidro ligero es preferentemente de 0.5 hasta 1 .5 partes en masa, más preferentemente 0.6 hasta 1 .3 partes en masa respecto a una parte en masa de sulfosuccinato de dioctilsodio. Un intestino delgado inferior es un sitio de liberación de fármaco para que la formulación de la presente invención corresponda a una entrada a un intestino grueso y de este modo un tracto gastrointestinal donde se segrega una pequeña cantidad de fluido digestivo. El términos de una cantidad de fluido digestivo en un tracto gastrointestinal humano, generalmente se reduce desde un intestino delgado hacia un intestino grueso. Por consiguiente, cuando un fármaco se libera en una región desde un intestino delgado menor hasta un intestino grueso, con frecuencia una solubilidad de un fármaco en sí tiene un efecto en su eficacia.. El sulfosuccinato de dioctilsodio contenido en la formulación de esta invención también actúa como un surfactante y cuando se combina con un fármaco, puede mejorar la así la solubilidad del fármaco. En particular, es muy eficaz en un sitio que segrega una pequeña cantidad de fluido digestivo. En esta invención, bisacodil y sulfosuccinato de dioctilsodio se liberan de manera simultánea en una región de un intestino delgado inferior hasta un intestino grueso a fin de exhibir efecto sinergístico. Para una cubierta común que no es una cubierta capaz de permitir que un fármaco se libere en una región desde una intestino delgado inferior hasta un intestino grueso, el efecto sinergístico no puede esperarse incluso cuando ambos ingredientes se administran de manera simultánea de manera oral debido a que cada ingrediente no se encuentra disponible en un sitio objetivo en un nivel adecuado.

EFECTO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que una formulación sólida de la presente invención mejora la solubilidad de bisacodil en su sitio de acción, dando como resultado una mejora sinergística en efecto catártico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 muestra los resultados de una prueba de disolución celular a través de flujo para DSS y bisacodil. La FIG. 2 muestra los resultados de una prueba de disolución celular a través de flujo para bisacodil. La FIG. 3 muestra el efecto catártico cuando DSS y bisacodil se administran de manera simultánea, donde una ordenada y una abscisa indican velocidades y muestras de incidencia de catarsis, respectivamente.

MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Esta invención se describirá de manera más específica con relación a los Ejemplos, Ejemplos Comparables y Ejemplos de Prueba.

Ejemplo 1 Esta formulación se preparó de acuerdo con la composición mostrada en la Tabla 1 . Fue una combinación preparada mediante mezcla de bisacodil como un ingrediente activo con lactosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa sustituida en la parte inferior y ácido silícico anhidro ligero. Por separado, otro ingrediente activo, sulfosuccinato de dioctilsodio se disolvió en una mezcla de etanol y agua purificada, y la solución de granulación resultante se roció sobre la combinación para preparar granulos. Después del secado, los granulos resultantes se combinaron con ácido silícico anhidro ligero como polvo, estearato de magnesio y lactosa granulante a fin de preparar los granulos mezclados, los cuales conforman entonces tabletas para preparar tabletas con una masa de 50 mg/tableta. Se utilizaron como una partícula de núcleo. Enseguida, un copolímero de ácido metacrílico (mezcla S, L), estearato de magnesio y aceite de ricino se dispersaron y disolvieron en etanol y acetona para preparar una solución de cubierta, con lo cual las partículas de núcleo se cubrieron en 8 mg/tableta para preparar una formulación sólida de esta invención.

Ejemplo Comparativo 1 Las partículas de núcleo se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 sin una cubierta y se utilizaron como Ejemplo Comparativo 1 .

Tabla 1 Ejemplo de Prueba 1 Las formulaciones en el Ejemplo 1 y el Ejemplo Comparativo 1 se evaluaron mediante una prueba de disolución. El método de prueba fue de acuerdo con el Método 3 (método celular a través de flujo), Japanese Pharmacopoeia y la cantidad de sulfosuccinato de díoctílsodío levígado se determinó por HPLC. Esta prueba es la reproducción de comportamiento de una formulación en un tracto gastrointestinal humano debido a que en esta prueba la acidez o alcalinidad de una solución de prueba alimentada en una célula varía con el tiempo, y por lo tanto es adecuada para evaluar propiedades de levigación de una formulación de direccionamiento al sitio. La Tabla 2 muestra acidez o alcalinidad y un tiempo de levigación de las propiedades de una solución de prueba.

Tabla 2 La Fig. 1 muestra una curva de disolución para sulfosuccinato de díoctilo. Como se observa a partir de la figura, la formulación en el Ejemplo 1 inició la liberación de fármaco en una región de pH elevado, simulando un intestino delgado inferior, mientras que la formulación en el Ejemplo Comparativo 1 que contiene partículas de núcleo solas inició la liberación del fármaco a pH 1 .2 simulando un estómago. Además, la evaluación similar para disolución de bisacodil de la formulación del Ejemplo 1 indicó que la liberación del fármaco se inicio en un intestino delgado inferior como en sulfosuccinato de dioctilsodio.

Ejemplo de Prueba 2 Esta formulación se caracteriza en que la liberación del fármaco se inició en un tracto gastrointestinal inferior en contraste con formulaciones entéricas comunes, y por lo tanto es más eficaz como un catártico. Para demostrarlo, las propiedades de desintegración y disolución se compararon entre esta formulación y una formulación entérica común (comercialmente disponible) que contiene bisacodil. Un tiempo de desintegración pata la formulación en el Ejemplo 1 se determinó por el Método de Desintegración y Método de agitación en la Japanese Pharmacopoeia. En el método de agitación, aproximadamente 10 mL de una solución de prueba y una tableta se colocaron en un matraz volumétrico de 50 mL. Aunque la mezcla se agitó por un agitador a aproximadamente 100 carreras/min y una amplitud de 3 cm , se registró un tiempo tomado para la desintegración de la tableta. En esta prueba, el primer fluido, J.P. (pH 1 .2), el segundo fluido J. P. (pH 6.8) y una solución de prueba a pH 8.3 se utilizaron y para cada solución se determinó un tiempo de desintegración. Como un ejemplo comparativo, una formulación comercialmente disponible se evaluó por el método de agitación. La Tabla 3 muestra un tiempo de desintegración para cada solución de prueba.

Tabla 3 Como se observa en esta tabla, los resultados de la prueba en el método de agitación indican que esta formulación no se desintegra en la solución de prueba a pH 6.8 en 120 min, en contraste con la formulación entérica común. Además, se demuestra que esta formulación no se desintegra en el segundo fluido a pH 6.8 en el Método de Desintegración, Japanese Pharmacopoeia, sino que se desintegra solo en la solución de prueba a pH 8.3. Según se utiliza en la presente, "desintegración" significa que una cubierta entérica se disuelve y se inicia así la liberación de un fármaco interno.

Ejemplo de Prueba 3 Las propiedades de liberación de fármaco del Ejemplo 1 y una formulación comercialmente disponible se evaluaron mediante un método celular a través de flujo que utiliza bisacodil como una referencia. Los resultados se muestran en la Fig. 2.

Como se observa en esta figura, esta formulación no inició la disolución de bisacodil en un rango de pH correspondiente a un estómago y un intestino delgado superior, sino que inició la disolución en un rango de pH elevado correspondiente a un intestino delgado inferior. Los resultados anteriores de las pruebas de desintegración y disolución demuestran que esta formulación se desintegra e inicia la liberación del fármaco en un rango de pH mayor, es decir, un intestino delgado inferior, que una formulación entérica común.

Ejemplo de Prueba 4 La variación en la solubilidad de bisacodil se estudió en la co-existencia de bisacodil y sulfosuccinato de dioctilsodio. El bisacodil se dispersó en agua purificada y la dispersión se agitó bajo condiciones durante 5 horas. El líquido resultante se centrífugo a 3000 min"1 durante 5 min. Después, el sobrenadante se recolectó y la cantidad de bisacodil disuelto se determinó por HPLC. En una manera similar, el bisacodil se dispersó en soluciones que contienen sulfosuccinato de dioctilsodio a 0.07%, 0.14% y 0.35%. Cada dispersión se agitó y centrífugo a 3000 min"1 durante 5 min. Después, el sobrenadante se recolectó y la cantidad de bisacodil disuelto se determinó por HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 Como se observa a partir de la Tabla 4, se encontró que en la co-existencia de bisacodil y sulfosuccinato de dioctilsodio, una solubilidad de bisacodil fue mayor que en presencia de bisacodil solo. Además, su solubilidad se incrementó como una concentración de sulfosuccinato de dioctilsodio en los incrementos de la solución. Los resultados indican que cuando se preparara una partícula de núcleo en esta formulación, un contenido de sulfosuccinato de dioctilsodio en la partícula de núcleo puede incrementarse a fin de mejorar la solubilidad de bisacodil y mejorar así su efecto catártico.

Ejemplo de Prueba 5: Efecto de combinar bisacodil y DSS 1 . Procedimiento de la Prueba Ratones macho SD se utilizaron en 10 animales por grupo. Las substancias de prueba utilizadas fueron bisacodil solo (2 mg/kg), DSS solo (3.1 mg/kg) y bisacodil (2 mg/kg) + DSS (3.2 mg/kg). 1 ) Prueba de administración intra-ileal Una rata experimentó laparotom ía bajo anestesia de éter y una sustancia de prueba se inyectó a través de una jeringa en un íleo a 20 cm hacia la boca desde el ileocecum a una dosis de 1 mL/kg por peso de rata. Después de cerrar el abdomen, el animal se recuperó de la anestesia y se observó el inicio de catarsis durante 24 horas. 2) Prueba de administración oral Una sustancia de prueba se administró a una rata a una dosis de 5 mL/kg peso se observó el inicio de catarsis durante 24 horas. Los resultados son mostrados en la Fig. 3. En ambas rutas de administración, el efecto catártico no se observó para DSS solo (3.2 mg/kg). En la administración intra-ileal, la combinación de bisacodil con DSS exhibió una mejora sinergística en el efecto catártico. En contraste, en la administración oral común, la combinación con DSS no exhibió mejora en el efecto catártico de bisacodil. Estos resultados sugieren que una formulación de acuerdo con la presente invención libera los fármacos, bisacodil y DSS, en concentraciones mayores en una región desde un intestino delgado inferior hasta un intestino grueso y así su efecto catártico se mejora sinergísticamente en comparación con el efecto de cada fármaco solo.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL Esta invención permite que un fármaco escasamente soluble, tal como bisacodil, se suministre de manera eficaz en una concentración elevada a un sitio de acción del fármaco y mejore sinergísticamente su efecto y pueda así aplicarse a un producto farmacéutico y lo similar.

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una formulación sólida que comprende un núcleo que contiene bisacodil y sulfosuccinato de dioctilsodio cubierto con una cubierta entérica que permite que los fármacos se liberen en una región desde un intestino delgado inferior hasta un intestino grueso.
2. 2. La formulación sólida según la reivindicación 1 , caracterizada porque el núcleo contiene ácido silícico anhidro ligero.
3. 3. La formulación sólida según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la formulación es insoluble en un primer fluido durante 2 horas y tiene un tiempo de desintegración de más de 60 minutos en un segundo fluido de acuerdo con la Prueba de Desintegración, Japanese Pharmacopoeia. RESU MEN Aunque bisacodil se ha cubierto con diferentes cubiertas a fin de liberarse en un área que varía desde la parte inferior del intestino delgado hasta el intestino grueso, es menos apto para producir de manera suficiente su efecto debido a su escasa solubilidad. Además, ha sido necesario incorporar el fármaco en una mayor cantidad. No se ha conocido técnica en la cual el bisacodil y sulfosuccinato de dioctilsodio se liberen de manera simultánea en un área que varía desde la parte inferior del intestino delgado hasta el intestino grueso. La preparación farmacéutica sólida se caracteriza porque una partícula núcleo que comprende un fármaco escasamente soluble en agua y sulfosuccinato de dioctilsodio se ha cubierto con una cubierta entérica a fin de liberar el fármaco en un área que varía desde la parte inferior del intestino delgado hasta el intestino grueso. Puede ser una excelente medicina.