JPWO2005087230A1 - 水難溶性薬物配合固形製剤 - Google Patents

Abstract

ビサコジルは種々のコーティングを施し小腸下部から大腸部位で薬物を放出しても、難溶性のため溶解しにくいことから十分な効果を得にくく、また、より多くの薬剤を配合することが必要であった。従来、ビサコジルとジオクチルソジウムスルホサクシネートを同時に小腸下部から大腸部位で放出させる技術は知られていない。水難溶性薬物およびジオクチルソジウムスルホサクシネートを含有する核粒子に、小腸下部から大腸部位において薬物を放出する腸溶性被膜が施されていることを特徴とする固形製剤は優れた医薬品となり得る。

Description

本発明は水難溶性薬物を配合した固形製剤に関し、さらに詳しくはビサコジルを配合した固形製剤に関する。

ビサコジルは大腸粘膜に直接作用し、腸のぜん動運動を促進して排便を促す瀉下剤として、主に経口投与の形態の薬剤で使われている。性質は水に極めて溶けにくいことが知られている。

また、ビサコジルは小腸上部までの部位で吸収されると腸肝循環により作用が繰り返すなどの問題があった。したがってビサコジルは小腸下部から大腸部位で作用させるのが好ましい。

ジオクチルソジウムスルホサクシネートは瀉下薬として知られている。その作用は腸内で硬便に直接作用して水を浸透させ、便を軟化、膨潤させることにより排泄を促進させるものである。

従来、ビサコジルおよびジオクチルソジウムスルホサクシネートを同時配合した製剤の安定性を向上させる技術は報告されている（特許文献１）。

また、ビサコジルを小腸下部から大腸部位で放出させるために種々のコーティングを施す技術はいくつか報告されている（特許文献２〜４）。

しかし、ビサコジルとジオクチルソジウムスルホサクシネートを同時に小腸下部から大腸部位で放出させる技術は知られていない。

特開昭５７−９９５２１ 特開平１０−２０３９８３ 特表平１１−５０６４３２ 特表平１１−５０６４３３

ビサコジルは、種々のコーティングを施し小腸下部から大腸部位で薬物を放出しても、難溶性のため溶解しにくいことから十分な効果を得にくく、瀉下効果に満足できないものであった。

本発明は、ビサコジルを配合し、十分な効果が得られる製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは課題を解決するために種々検討した結果、ビサコジルとジオクチルソジウムスルホサクシネートを同時に配合し、それらを含む核を小腸下部から大腸で放出する腸溶性被覆剤で被覆すると、ビサコジルの作用部位での溶解度が向上し、同量の薬物投与量で、より優れた薬効が相乗的に現れることを見出し本発明を完成した。

すなわち本発明は
１．ビサコジルおよびジオクチルソジウムスルホサクシネートを含有する核が、小腸下部から大腸部位において薬物を放出する腸溶性被覆剤で被覆されていることを特徴とする固形製剤。
２．核に軽質無水ケイ酸を配合したことを特徴とする上記１記載の固形製剤。
３．日本薬局方崩壊試験方法における第１液で２時間不溶、第２液で崩壊時間が６０分を越える、上記１または２に記載の固形製剤。
である
本発明において核とは腸溶性被覆を施す対象物であり、ジオクチルソジウムスルホサクシネートおよびビサコジルを配合した粉体を造粒した顆粒、素錠の他、粉剤、ゲルなども含有する。

本発明において腸溶性被覆剤とは顆粒、素錠などに対するフィルムなどの他、腸で溶解するカプセルなども包含する。カプセルを用いる場合は核の顆粒などを腸溶性のカプセルに詰めカプセル剤とする。

本発明において小腸下部から大腸部位において薬物を放出する腸溶性被覆剤とは、日本薬局方崩壊試験方法における第１液で２時間不溶、第２液で崩壊時間が６０分を越えるものである。本発明で用いる腸溶性皮膜は小腸下部から大腸部で薬物を放出するものであればいずれも用いることができ、たとえば特許文献２〜４に記載されているようなセルロースアセテートフタレートなどの腸溶性ポリマーを含む多層被覆を施すことにより本発明の目的を達成できる。

本発明でビサコジルの配合量は瀉下効果の点から、１回投与量あたり０．７５〜４５mgが好ましく５〜１５mgがさらに好ましい。剤形が錠剤の場合は１錠あたり０．７５〜１５mgが好ましく、３〜８mgがさらに好ましい。

本発明でジオクチルソジウムスルホサクシネートの配合量はビサコジルとの相乗効果の点からビサコジルを含む製剤の１回投与量あたり３〜３６０mgが好ましく、８〜３０mgがさらに好ましい。剤形が錠剤の場合は１錠あたり３〜１２０mgが好ましく、５〜３０mgがさらに好ましい。

本発明では腸溶性被覆剤を直接核に被覆する際の被覆量は、核の質量に対して１〜３０質量％が好ましい。

本発明で用いる核は以下のように製造される。

ジオクチルソジウムスルホサクシネートを水、エタノールなどの溶媒に溶解して溶液とする。その溶液を噴霧しながらもしくは一括に添加し、軽質無水ケイ酸などの賦形剤を混合した粉体を造粒して粉体を得る。

得られた粉体に、ビサコジル、必要があれば通常の医薬品製造に使用される他の薬効成分、添加剤などを加え、常法により、混合、粉砕、造粒等の工程を経て、顆粒剤、錠剤などの形態の核を得ることができる。

得られた核に対して公知の方法で小腸下部から大腸部位において薬物を放出する腸溶性被覆剤で被覆を施すことにより本発明の固形製剤を得ることができる。

本発明で核を製造する際には粉体中に結合剤として通常使用される水溶性高分子を配合するのが好ましい。

水溶性高分子としては例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースをあげることができる。水溶性高分子の配合量は、核粒子全体の１０質量％程度が好ましい。

本発明の固形製剤製造時には核に軽質無水ケイ酸を配合すると性状の点から好ましい。軽質無水ケイ酸はジオクチルソジウムスルホサクシネート１質量部に対して０．５〜１．５質量部の配合が好ましく、０.６〜１.３質量部の配合がさらに好ましい。

本製剤の薬物放出部位である小腸下部は大腸への入り口に相当する部位であり、消化管内の消化液量は少ない。人消化管内の消化液量に関しては、一般に小腸から大腸へと移行するにつれて消化管内液量は減少する。したがって小腸下部から大腸部位での薬物を放出する場合には、薬物自身の溶解度が薬効に影響する事が多い。本製剤に配合するジオクチルソジウムスルホサクシネートは界面活性剤でもあり、薬物との配合によりその溶解性を向上させることができる。特にビサコジルのような難溶性薬物を消化管液量の少ない部位で溶解させるには非常に効果的である。

本発明においてビサコジルとジオクチルソジウムスルホサクシネートは、同時に小腸下部から大腸部位において薬物を放出することにより相乗効果を示す。ここで、両成分を同時に経口投与しても、小腸下部から大腸部で薬物を放出する被覆剤でない一般的な被覆剤で被覆を施したものでは目的部位での各成分の濃度が十分にあがらないので相乗効果は期待できない。

本発明の固形製剤は、ビサコジルの作用部位における溶解性に優れ、相乗的に瀉下効果が向上されることがわかった。

ＤＳＳとビサコジルのフロースルーセル溶出試験の結果を示した図である。 ビサコジルのフロースルーセル溶出試験の結果を示した図である。 ＤＳＳとビサコジルを同時投与した際の瀉下効果を示した図であり、縦軸に瀉下発現率、横軸にサンプルを示した。

以下、実施例、比較例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。

本製剤は表１に示した処方で製造した。製造方法は活性成分のビサコジルに乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸を混合し合剤とした。活性成分ジオクチルソジウムスルホサクシネートをエタノールと精製水の混液に溶解させ、これを造粒溶液として合剤中に噴霧し造粒した。その後乾燥させ、得られた顆粒に後末で軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、造粒乳糖を加えた混合顆粒を打錠し１錠質量５０ｍｇの錠剤を製造した。これを核粒子とした。

次に、メタクリル酸コポリマー（Ｓ、Ｌ混合物）、ステアリン酸マグネシウム、ヒマシ油をエタノール、アセトンに分散、溶解させコーティング溶液を調製し、これを核粒子に１錠当たり８ｍｇとなるように被膜を施し本発明の固形製剤を得た。

比較例１
実施例１と同様に製造した核粒子に皮膜を施さないものを比較例１とした。

試験例１
実施例１および比較例１で示される製剤の溶出試験を行った。試験法としては日本薬局方の溶出試験第３法（フロースルーセル法）に従い、溶出するジオクチルソジウムスルホサクシネートをＨＰＬＣにて定量した。本試験はセル内に供給する試験液の液性を経時的に変化させることから人消化管内における製剤の挙動を再現した試験になっており、部位指向性製剤の溶出性を評価するのに適している。なお試験液性および溶出時間は表２に示した。

また、図１にジオクチルソジウムスルホサクシネートの溶出曲線を示した。

図から明らかな通り、実施例１で示した製剤は小腸下部を想定した高ｐＨ領域において薬物放出が開始されているのに対し、比較例１で示される核粒子のみの製剤の場合には胃を想定したｐＨ１.２において薬物放出が開始されていることがわかる。

さらに実施例１の製剤から、ビサコジルの溶出について同様に評価したところ、ジオクチルソジウムスルホサクシネートと同様に小腸下部で薬物放出が開始されていることがわかった。

試験例２
本製剤は一般の腸溶性製剤と違い薬物放出が消化管の下部にて開始されるところに特徴があり、これにより下剤としての効果が高まるものといえる。これを実証するために、本製剤とビサコジルを含有する一般の腸溶性製剤（市販品）の崩壊性および溶出性を比較した。

実施例１の製剤における崩壊時間を日本薬局方の崩壊試験法と振とう法により調査した。振とう法の操作法は、５０ｍＬのメスフラスコに試験液約１０ｍＬと錠剤１錠を入れ、振とう機により、約１００ストローク／分、振幅３ｃｍで振とうさせ、錠剤が崩壊した時の時間を記録した。試験には日局１液（ｐH1.2）、日局２液（ｐH6.8）、ｐH8.3の試験液を用い、それぞれ崩壊時間を試験した。また、比較例として市販品を用い、振とう法で評価した。

表３に各試験液における崩壊時間を示した。

表から明らかなように、振とう法による試験結果をみると、本製剤は一般の腸溶性製剤と違いpH6.8の試験液において１２０分以内に崩壊しない。さらに本製剤は日本薬局方崩壊試験法２液ｐＨ6.8の試験において６０分以内に崩壊せず、ｐＨ8.3の試験液において初めて製剤が崩壊することがわかる。なお、ここで言う崩壊とは腸溶性の被膜が溶け内容医薬品が放出することである。

試験例３
フロースルーセル法にてビサコジルを指標として実施例１および市販品の薬物放出特性を調べた。結果を図２に示した。

図から明らかなように、本製剤は胃及び小腸上部に相当するｐＨ領域ではビサコジルの溶出が起こらず、小腸下部に相当する高ｐＨ領域において溶出が開始されていることがわかる。

以上の崩壊試験、溶出試験の結果より、本製剤は通常の腸溶性の製剤に比較して、ｐＨが高い領域、すなわち小腸下部にて製剤の崩壊が起こり、薬物の放出が行われることが分かった。

試験例４
ビサコジルとジオクチルソジウムスルホサクシネートの共存下におけるビサコジルの溶解度変化を調査した。ビサコジルを精製水に分散させ、一定条件下で５時間振とうさせた液を3000min^-1、5minの条件にて遠心分離した。その後、上澄液を採取しHPLCにてビサコジルの溶解量を定量した。

同様にして、濃度が0.07％、0.14％、0.35％となるようにジオクチルソジウムスルホサクシネートを添加した溶液にビサコジルを分散させ、５時間振とうさせた液を3000min^-1、5minの条件にて遠心分離した。その後、上澄液を採取しHPLCにてビサコジルの溶解量を定量した。結果を表４に示した。

表４に示したようにビサコジルとジオクチルソジウムスルホサクシネートの共存下では、ビサコジル単独に比較してビサコジルの溶解度が向上することがわかった。更に溶液中のジオクチルソジウムスルホサクシネート濃度が上がるほど溶解度は増加した。この結果より本製剤の核粒子を製造する場合には、核粒子に配合するジオクチルソジウムスルホサクシネート含有量を増加させることで、ビサコジルの溶解性が増し瀉下効果を増強できるものと考えられる。

試験例５ ビサコジルとＤＳＳの併用効果
１．試験方法
SD系雄性ラットを１群10例として使用した。被験物質としてビサコジル（2mg/kg）単独、ＤＳＳ単独（3.2mg/kg）、ビサコジル（2mg/kg）＋ＤＳＳ（3.2mg/kg）を用いた。
１）回腸内投与試験
ラットをエーテル麻酔下開腹し、回盲部より20cm口側の回腸にシリンジを用いて被験物質をラットの体重1kgあたり1mLの割合で注入した。閉腹後、麻酔より回復させ24時間後まで瀉下の発現を観察した。
２）経口投与試験
ラットに被験物質を体重1kgあたり5mLの割合で経口投与し、24時間後まで瀉下の発現を観察した。

結果を図３に示した。なお、何れの投与経路においても、ＤＳＳ単独（3.2mg/kg）では瀉下作用は認められなかった。

回腸内投与においては、ビサコジルにＤＳＳを併用することにより、瀉下効果の相乗的な増強が認められた。一方、通常の経口投与においてはＤＳＳ併用によりビサコジルの瀉下作用に対する増強効果は認められなかった。

これらのことから本願発明の製剤は、小腸下部から大腸部位において、ビサコジルとＤＳＳを高濃度で薬物を放出することから、薬物のそれぞれ単独の効果と比較して相乗的に瀉下効果が向上することが示唆された。

本発明によりビサコジルなどの難溶性薬物を効果的に薬効発現部位に高濃度で到達させ、相乗的に効果を増強させることができたので、医薬品などに利用可能である。

Claims (3)

1. ビサコジルおよびジオクチルソジウムスルホサクシネートを含有する核が、小腸下部から大腸部位において薬物を放出する腸溶性被覆剤で被覆されていることを特徴とする固形製剤。
2. 核に軽質無水ケイ酸を配合したことを特徴とする第１項記載の固形製剤。
3. 日本薬局方崩壊試験方法における第１液で２時間不溶、第２液で崩壊時間が６０分を越える、第１項または第２項に記載の固形製剤。

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