MXPA04002981A

MXPA04002981A - Formas de dosis compuestas.

Info

Publication number: MXPA04002981A
Application number: MXPA04002981A
Authority: MX
Inventors: Gerard P Macnally
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2001-09-28
Filing date: 2002-09-28
Publication date: 2005-06-20
Also published as: BR0213593A; US20090155372A1; KR20040045034A; CA2447984A1; US20040241208A1; CA2461659C; WO2003026625A9; NZ532568A; MXPA04002891A; JP2005529059A; DE60223269D1; PT1429738E; KR20040037208A; PL369134A1; WO2003026615A3; KR20040045026A; EP1463489A1; EP1438028A1; US20040018327A1; CN100408029C

Abstract

Una forma de dosificacion mixta comprende al menos un ingrediente activo, una primera porcion que comprende un primer material moldeado, y una segunda porcion que comprende un segundo material que es composicionalmente diferente del primer material; la primera y segunda porciones estan unidas en una interfase, y una superficie de la primera porcion en la interfase se encuentra en forma substancial conformemente en una superficie de la segunda porcion de la interfase; ya sea la primera porcion, la segunda porcion, o una combinacion de las mismas, puede contener al menos un ingrediente activo; la primera porcion, la segunda porcion o ambas tambien puede comprender un inserto que puede contener al menos un ingrediente activo; la forma de dosificacion tambien puede comprender una tercera porcion que se ubica entre la primera y segunda porciones.

Description

FORMAS DE DOSIS COMPUESTAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a formas de dosis compuestas tales como composiciones farmacéuticas. Más particularmente, la presente invención se refiere a formas de dosis compuestas que comprenden por lo menos un ingrediente activo y que tienen una primera porción que comprende un primer material moldeado y una segunda porción que comprende un segundo material, en la cual el segundo material es de composición diferente al primer material, las superficies de la primera y segunda porciones son unidas en una entrecara, y la pnmera superficie de la porción en la entrecara se conforma substancialmente sobre la segunda superficie de la porción en la entrecara.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las formas de dosis que tienen una o mas porciones distintas que son útiles en las materias farmacéuticas para superar un número de desafios comúnmente encontrados que incluyen la separación de ingredientes activos incompatibles, logrando contenidos de uniformidad aceptable de un ingrediente activo de dosis pequeña/alta potencia, administrando uno o más ingredientes activos en una manera por pulsos y proporcionando características estéticas únicas para identificación de formas de dosis. Los métodos conocidos para lograr una forma do dosis farmacéutica de porciones múltiples incluyen las técnicas de recubrimiento, tabletas de capas múltiples, recubrimiento por compresión y recubrimiento por rocío. También es conocido, por ejemplo, en la industria de productos conocidos, integrar formas sólidas de una o más partes diferentes con el objeto de separar los ingredientes activos o administrar diferentes ingredientes activos en momentos diferentes. Las formas de dosis que comprenden partículas recu biertas son descritas, por ejemplo, en la Patente de E.U .A. No. 5,593,696, la cual describe formas de dosis orales para el tratamiento de desordenes gástricos. Las formas de dosis contienen, como ingredientes activos, famotidina y sacaralfato. En la forma de dosis, la famotidina está presente en la composición en forma partículas (granulada), y las partículas de famotidina son proporcionadas con una capa de barrera protectora, la cual evita la interacción entre la famotidina y el sucralfato en la composición. La capa de barrera es preferentemente un recubrimiento polimérico, el cual se disuelve parcialmente ¡n vivo en las zonas próximas al estómago para liberar el recubrimiento de famotidina. La Patente de E. U.A. No. 5,980,944, describe una forma de dosis oral sólida para el tratamiento de padecimientos gastrointestinales que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco adecuado para el tratamiento de desordenes gástricos seleccionado desde el grupo que consiste de granulos de difenoxilato, loperamida, loperamida-N-óxido, sales farmacéuticamente aceptables de los mismas y combinaciones de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de símeticona, en donde el fármaco y la simeticona están separados por una barrera de recubrimiento sobre los gránulos, los cuales son sustancialmente impermeables a la simeticona. La tabletas de capas múltiples son descritas, por ejemplo, en la Patente de E .U.A. No. 5,20,0193, la cual describe las tabletas activas farmacéuticas de capas múltiples que comprenden una capa de liberación inmediata y capa de liberación sostenida comprimida homogénea que comprende un promotor de erosión , el cual a partir de la administración da como resultado una liberación ¡ncremental relativamente regular y lenta de larga duración del ingrediente farmacéuticamente activo. La patente de E.U.A. No. 6,372,252, describe una formulación de liberación sostenida de fármaco que tiene la capacidad de proporcionar biodisponibilidad terapéuticamente efectiva de guaifenesina de por lo menos doce horas después de la dosificación a un sujeto humano. La tableta de dos capas de guifenesina de liberación modificada descrita tiene una primera porción que comprende una fórmula de liberación inmediata de guaifenesina y una segunda porción que comprende una fórmula de liberación sostenida de guaifenesina . La patente de E . U .A. No. 4,999,226 describe una tableta de capas múltiples que contienen una capa ¡buprofeno, y una capa antihistamínica de alcanol-piperidino y una capa o capas que contienen excipientes farmacéuticos convencionales, los cuales están intercalados entre la capa de ibuprofeno y alcanol-piperidino y sirve para separarlos físicamente. Esta tableta de capas múltiples soluciona los problemas asociados con las incompatibilidades física y qu ímica entre el ibuprofeno y los antihistamínicos de piperidinoalcanol. La Patente de E.U .A. No. 4, 198,390, describe una tableta que contiene por lo menos dos porciones separadas y de volu men discreto, una de las cuales contiene simeticona y la otra que contiene un antiácido. Una barrera separa las dos porciones de volumen para mantener la simeticona fuera de contacto con el antiácido y para evitar la migración de la simeticona de su porción de volumen de la tableta dentro de la porción de volumen que contiene el antiácido, y viceversa. La Patente de E.U.A. No. 5, 133,892, describe una tableta de detergente de capas múltiples que contiene una capa exterior, una capa de barrera y una capa interior. La tableta libera secuencialmente los ingredientes contenidos en la capa exterior y los ingredientes contenidos en la capa interior. El intervalo de tiempo entre la liberación de los ingredientes de la capa exterior y la liberación de los ingredientes de la capa interior es controlado por la selección particular de un ingrediente para la capa de barrera y el espesor relativo de la capa interior, la capa de barrera y la capa exterior. La tableta tiene la capacidad de separar por un período de tiempo la disolución de los ingredientes incompatibles, tales como una enzima y un blanqueador a base de cloro. La tableta también proporciona liberación secuencial de una composición para lavavajillas y una composición que ayuda a enjuagar, de tal manera que la limpieza es lograda antes de la liberación del enjuague de ayuda. Las tabletas recubiertas por compresión son útiles para la separación de ingredientes activos incompatibles, y para liberación por pulsos de uno o más ingredientes activos. Los recubrimientos comprimidos pueden tener formas, las cuales son substancialmente independientes de la forma del núcleo, como se describe por ejemplo en el documento WO 00/18447. Las máquinas de recubrimiento por compresión disponibles comercialmente están disponibles, por ejemplo, de Korsch American Inc., un subsidiario de Korsch AG, y que está descrito en el documento WO 89/1 1968. Las formas de dosis de liberación modificada preparadas por compresión son ejemplificadas en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,738,874 y 6,294,200, y en el documento WO 99/51209. Es posible, por medio de recubrimiento de compresión, para producir una cubierta de 2 porciones, la cual puede funcionar como una barrera, o recubrimiento de liberación demorada; sin embargo, los sistemas de recubrimiento por compresión están limitados por el espesor de la cubierta y la composición de la cubierta así como, por los costos de procesamiento. En el documento de Gunsel et al "Compression-Coated and Layer Tablets" in Pharmaceutical Dosaqe Forms-Tablets, editado por H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (2nd ed., rev., and expanded Marcel Dekker, Inc,) páginas 247-284, por ejemplo, se describe que el espesor de las cubiertas recubiertas por compresión es normalmente de entre 800 y 1200 mieras. Adicionalmente, estos autores observan que "la entrada del recubrimiento de película disipado proporciona muchas de las ventajas del recubrimiento seco debido a que se puede recubrir una cantidad más grande de tabletas en un tiempo corto con formadores de película disueltos en solventes orgánicos o acuosos". Normalmente, los recubrimientos comprimidos deben contener una cantidad substancial de un material que se puede comprimir. La cubierta comprimida del documento WO 00/18447, por ejemplo, emplea celulosa microcristalina en un nivel de aproximadamente el 30%. Un método para conducir el desafío de los ingredientes activos de dosis pequeña/alta potencia es descrito por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 4,322,449 y U.S. A. RE 31764, la cual describe un método para la preparación de productos farmacéuticos, los cuales comprenden el uso de un sistema de dosis piezoeléctrico, para manchar la sustancia activa liquida, disuelta o suspendida en un transportador farmacéutico. El método descrito permite la dosificación precisa de ingredientes farmacéuticos activos en transportadores farmacéuticos. El manchado es realizado, por ejemplo, al utilizar sistemas de dosificación piezoeléctrica tubulares o de forma de placas. Sin embargo, la sustancia activa líquida, disuelta o suspendida, también puede ser dividida en gotitas discretas del volumen especificado después de la aplicación de una presión alta durante el paso a través de una boquilla estrecha, por medio de la cual, las gotitas individuales son sucesivamente cargadas eléctricamente y sin capacidad electroestática desviada de manera intermitente hacia los transportadores farmacéuticos. La incorporación de porciones moldeadas dentro de sistemas de administración ha sido utilizada en la industria de productos conocidos en la industria para lograr un grado adicional de versatilidad. Las formas ensambladas comprenden una mezcla de porciones comprimidas y moldeadas que son conocidas, por ejemplo, para la administración de detergentes. El documento WO 01 /49815, describe una composición para ser utilizada en una lavavajillas caracterizada por una composición base en la forma de una tableta, la cual se convierte substancialmente activa durante el ciclo de lavado principal, y por lo menos una zona separada en o sobre la tableta es proporcionada con una sustancia que se vuelve substancialmente activa durante el ciclo enjuague en la máquina lavavajillas. Un ejemplo de dichas formas de ensamble comprende una porción de tableta comprimida que tiene una muesca hemisférica en una cara principal y una porción esférica moldeada que se ajusta en el interior y se adhiere a la muesca en la porción comprimida. Una limitación de dichos ensambles es la propensión a que las dos porciones se separen debido a la adherencia inadecuada y al área de superficie mínima de contacto entre ellas. En dichos ensambles, la porción de moldeo puede ser más pequeña que la muesca en la porción comprimida, por ejemplo, el diámetro de la porción de moldeo es de por lo menos de aproximadamente 20 mieras menos que el diámetro de la abertura en la porción comprimida. De manera alternativa, las formas similares pueden ser ensambladas mediante ajuste por prensado. En estas formas, las dimensiones de la porción moldeada y la abertura en la porción comprimida, pueden ser similares. Dichos ensambles son limitados adicionalmente en los tipos de geometrías que son posibles en la entrecara. En ensambles de ajuste de prensado, el ancho de la porción moldeada en la parte más profunda de la entrecara puede no ser substancialmente más grande que el ancho de la abertura a través de la cual debe ser ajustado. En otras palabras, el ángulo de tiro entre las superficies exterior e interior de la porción comprimida puede no ser negativo. Además, la entrecara o área de contacto entre las dos porciones puede no formar un engranaje. Otra oportunidad significativa en el diseño de formas de dosis farmacéuticas es la identificación y diferenciación del producto. Es útil , tanto desde una perspectiva de seguridad del consumidor como desde una perspectiva comercial, para tener una forma de dosis con una apariencia única que se puede reconocer e identificar fácilmente. Las técnicas actuales para proporcionar identificación de formas de dosis únicas que incluyen el uso de tallados en hueco. Los tallados en hueco son marcas impresas normalmente logradas mediante gravado o impresión de una representación gráfica, por ejemplo, una figura, una marca, un carácter, un símbolo tal como una letra, un nombre, un logotipo, una representación pictórica, y similares, o cualquier combinación de los mismos, en una tableta u otra forma de dosis sólida, preferentemente por medio de un procedimiento de perforado. La Patente de E.U.A. No. 5,827,535, por ejemplo, describe cápsulas de gelatina suave que tienen una superficie externa definida en la misma. La Patente de E.U.A. No. 5,405,642 describe un método para resaltar los tallados en hueco en tabletas con recubrimientos blancos o de color mediante el rocío sobre dichas tabletas de una suspensión que comprende un material de relleno que tiene un color diferente, un material ceroso y un solvente, y la remoción del solvente y exceso de material de relleno y de material ceroso. La suspensión de la Patente de E.U.A. No. 5,405,642, comprende un material ceroso y un material de relleno con una proporción de peso crítica desde aproximadamente 1 :3 hasta aproximadamente 1 : 12. También el material ceroso demasiado pequeño conducirá al enlace insuficiente del material de relleno; demasiado material ceroso y el material de relleno se enlazará muy fuertemente a la superficie de la tableta y por consiguiente será difícil removerlos después. Los solventes adecuados para la suspensión de la Patente de E.U.A. No. 5,405,642, son aquellos solventes, en donde el material de relleno y, si está presente, el tinte no se disuelven. Por ejemplo, el almidón no teñido y la celulosa pueden ser suspendidos en alcoholes, por ejemplo, etanol, isopropranol y similares, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, triclorometano y similares. El documento EP 060,023, describe un método para enfatizar los tallados en hueco de colores (por ejemplo, las que no son blancas), artículos sólidos, en tabletas particulares, mediante el recubrimiento de la superficie de la tableta y el incremento del relleno de los tallados en hueco con una película de recubrimiento que comprende una sustancia ópticamente anisotrópica. Un contraste óptico entre la superficie de la tableta y los tallados en hueco es obtenido, probablemente debido a la diferente orientación de la sustancia ópticamente anistrópica en la superficie de la tableta y en los tallados en hueco. La técnica está limitada a artículos de colores y únicamente permite el uso de materiales de relleno ópticamente anisotrópicos. El efecto óptico que únicamente está basado en un contraste diferente no es particularmente claro. El documento EP 088,556, se refiere a un método para resaltar los tallados en hueco en tabletas blancas o de colores por medio de contacto con dichas tabletas con un material de polvo seco que tiene un color diferente al de la superficie de la tableta y entonces elimina el exceso del material de polvo no depositado en los tallados en hueco. El material de polvo está pensado para mejorar la adherencia a los tallados en hueco de tabletas recubiertas que para aquellas tabletas no recubiertas. La adherencia puede ser incrementada adicionalmente por la utilización de una mezcla de una cera y un material en polvo como el material de deposición y el calentamiento de tabletas rellenas a una temperatura desde 40"C hasta 90°C para fundir la cera. Finalmente, a las tabletas rellenas se les puede aplicar un recubrimiento exterior. Sin embargo, el método descrito en el documento EP 088,556 tiene varios problemas. En primer lugar, se ha descubierto que la adhesión del material en polvo a los tallados en hueco no es satisfactoria, ya que el material muestra una tendencia a soltarse y caerse. Este problema particularmente surge cuando es aplicada una película de recubrimiento exterior a la tableta rellena y el material flojo se vuelve fijo en la película de recubrimiento exterior, produciendo de esta manera las tabletas manchadas. La adición de una cera al material en polvo para mejorar la adhesión, por otra parte, afecta de manera adversa a la distribución del material en polvo, en cuando a que una mayor porción de éste se inserta en la superficie de la tableta y es difícil de remover. Otras desventajas son asociadas con el uso de una cera en el material en polvo seco. En particular, la necesidad de calentar las tabletas rellenas con una cera y el material en polvo para fundir la cera, plantea un riesgo escasamente aceptable, debido a que muchas medicinas son sensibles al calor y pueden deteriorarse significativamente en el proceso. Además, se dificulta teñir mezcla seca de una cera y un material en polvo de manera uniforme, el cual a su vez, genera una limitación en cuanto a efectuar las combinaciones de colores posibles. La Patente de E.U.A. No. 4,139,589, describe un procedimiento para la fabricación de una tableta incrustada, que comprende los pasos de incorporación en una masa de goma de mascar plástica un material activo de liberación sostenida; incorporando ingrediente activo de liberación inmediata substancialmente dentro de una masa de tableta plástica; y transformar la masa de goma de mascar y la masa de la tableta en el núcleo y la capa exterior de la tableta incrustada, respectivamente. Una modalidad preferida incluye transformar la masa de la tableta en un elemento previamente moldeado suspendido, que convierte la masa de goma de mascar en el núcleo, insertando el núcleo dentro del hueco del elemento previamente moldeado, introduciendo el elemento previamente moldeado y el núcleo dentro de un molde de tableta, y sometiendo el elemento previamente moldeado y el núcleo en el molde a presión. Todos los métodos descritos anteriormente para producir una forma de dosis que tiene una o más porciones separadas, son relativamente costosos, complicados y requieren mucho tiempo. Ad icionalmente, los métodos conocidos para producir los tallados en hueco rellenos son limitados en términos de materiales adecuados y las configuraciones de superficie disponibles y apariencia de la forma de dosis resultante. Además de las limitaciones mencionadas anteriormente en el material de relleno en si mismo, el sub-recubrimiento de la tableta no debe ser lo suficiente adhesiva al material de relleno que se desprende por frotación al ser depositada en un recipiente de recubrimiento callente. Estos métodos no pueden producir los tallados en hueco de relleno que teniendo el material de relleno elevado sobre la superficie de la tableta, o que están al ras de manera uniforme y perfecta con la superficie de la tableta. El producto de la técnica anterior únicamente puede tener una superficie de material de relleno que está ligeramente hundida, raspada o cóncava con respecto a la superficie de la tableta. Otro desafío significativo en la industria farmacéutica es la oportunidad de minimizar los costos de la fabricación y empaquetado a través de la estandarización. Muchos fármacos están disponibles en tabletas de diversas potencias, debido a la conveniencia para dosificar a los pacientes diferentes con necesidades diversas. Normalmente, las tabletas de potencia más alta tienen mayor peso y tamaño que las tabletas que tienen cantidades inferiores del ingrediente activo. Los costos de manejo y empaquetado podrían ser reducidos teniendo un diseño de forma de dosis creadas con la versatilidad para acomodar múltiples cantidades de dosis diferentes de medicamento en el mismo tamaño de la tableta, siendo aún fáciles de identificar tanto por los pacientes como por los profesionales médicos en términos de identidad y consistencia. Todos de los métodos de la técnica anterior para formar una cubierta sobre una parte del núcleo tienen la limitación común de tener una forma de la cubierta que depende de, y generalmente, conforme a la forma del núcleo. Otras limitaciones compartidas por la encapsulación convencional y los procedimientos de revestimiento, incluyen costos altos y complejidad, limitaciones en el espesor del recubrimiento o la cubierta, y la creación de juntas elevadas entre las mitades de cápsulas y/o recubrimientos. Adícionalmente, la separación de ingredientes incompatibles en las formas de dosis farmacéuticas presenta un desafío significativo para el formulador. Este desafío principalmente ha sido dirigido en la materia a través del uso de métodos relativamente costosos y métodos que requieren períodos de tiempo intensivos para revestir partículas, las tabletas comprimidas de capas múltiples, o recubrimiento por compresión. Otro reto significativo en la formulación de las formas de dosis farmacéuticas es la de proporcionar perfiles de liberación múltiples para ingredientes activos múltiples. Este desafío principalmente ha sido dirigido en la materia a través del uso de partículas recubiertas, o recubrimientos de tabletas rociadas o comprimidas, todas de las cuales agregan costos y complejidad al procedimiento de fabricación.

La incorporación de porciones moldeadas en los sistemas de administración ha sido utilizada en los productos reconocidos para lograr un grado adicional de versatilidad. Las formas ensambladas que comprenden una mezcla de porciones comprimidas y moldeadas son conocidas, por ejemplo, para el suministro de detergentes. El documento WO 01/49815 describe una composición para utilizar en una máquina lavavajillas, caracterizada por una composición base en la forma de una tableta, la cual se vuelve substancialmente activa durante el ciclo de lavado principal, y se proporciona por lo menos una zona separada en o sobre la tableta con una sustancia que se vuelve substancialmente activa durante el ciclo de enjuagado de la máquina lavavajillas. Un ejemplo de dichas formas ensambladas comprende una porción de tableta comprimida que tiene una muesca hemisférica en una cara principal y una porción esférica moldeada ajustada y adherida a la muesca en la porción comprimida. Sin embargo, una limitación de dichos ensambles es su propensión a que las dos porciones se separen debido a la adherencia inadecuada y el área de superficie mínima de contacto entre ellas. En dichos ensambles, la porción moldeada puede ser más pequeña que la muesca en la porción comprimida, por ejemplo, el diámetro de la porción moldeada es de por lo menos aproximadamente 20 mieras menos que el diámetro de la abertura en la porción comprimida. De manera alternativa, las formas similares pueden ser ensambladas por ajuste a presión. En estas formas, las dimensiones de las porciones moldeadas y la abertura en la porción comprimida pueden ser similares. Dichos ensambles están adicionalmente limitados por los tipos de geometrías que son posibles en la entrecara. En los ensambles de ajuste a presión, el ancho de la porción moldeada en la parte más profunda de la entrecara pueden no ser substancialmente más largos que el ancho de la abertura a través de la cual deben ajustarse. En otras palabras, el "ángulo de tiro" entre las superficies interior y exterior de la porción comprimida puede no ser negativo. Adicionalmente, la entrecara o área de contacto entre las dos porciones puede no formar un engranaje. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis que comprende por lo menos un ingrediente activo y una primera porción que comprende un primer material moldeado y una segunda porción que comprende un segundo material, en la cual, el segundo material es de composición diferente al primer material, en donde el primer y segundo materiales son unidos en una entrecara y una superficie de la primera porción en la entrecara reside conformada substancialmente sobre una superficie de la segunda porción de la entrecara. Es otro objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis que comprende por lo menos un ingrediente activo, una primera porción que comprende un primer material moldeado, una segunda porción que comprende un segundo material moldeado la cual es de composición diferente al primer material y una tercera porción, la cual está localizada entre la primera y segunda porciones. Las formas de dosis de la presente invención de manera ventajosa tienen una versatilidad mejorada para un número de aplicaciones, incluyendo las formas de dosis para administrar productos farmacéuticos, nutricionales y/o confituras, las cuales pueden ofrecer beneficios de deglución mejorada para un sustrato de una forma irregular o calidades agradables únicas y estéticas que son valiosas en el mercado. La forma de dosis de la presente invención también proporciona de manera ventajosa medios rentables para garantizar el contenido uniformemente aceptable y seguridad mejorada para el manejo de los ingredientes activos de dosis pequeña/alta potencia. Los ingredientes activos de dosis pequeñas pueden ser dispersados de manera homogénea en la porción moldeada, cuando están en un estado que puede fluir. Esto elimina los problemas asociados con la segregación de polvo en las combinaciones para las tabletas y minimiza la exposición de los empleados a la inhalación potencial del polvo que contiene el ingrediente activo de alta potencia. Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la materia a partir de la descripción detallada de la presente invención proporcionada en la presente descripción.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La forma de dosis de la presente invención, comprende por lo menos un ingrediente activo, una primera porción que comprende un primer material moldeado y una segunda porción que comprende un segundo material, el cual es de composición diferente al primer material. Por ejemplo, el segundo material puede ser un material comprimido tal como un polvo comprimido. Las superficies de la primera y segunda porciones son unidas en una entrecara, de tal manera que la superficie de la pnmera porción se conforma substancialmente sobre la superficie de la segunda porción en la entrecara. En una modalidad, la primera porción comprende un material termoplástico. En otra modalidad, el primer material moldeado es substancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5 a 5.0 mieras. En otra modalidad, la primera porción comprende una espuma. En otra modalidad, la primera porción comprende un material oxigenado. En otra modalidad, el ingrediente activo es recubierto con un recubrimiento de modificación de liberación. En otra modalidad, la primera y segunda porciones están en contacto substancial en la entrecara. En otra modalidad, la entrecara está en la forma de un remate. En otra modalidad, la primera y segunda porciones se traslapan en la entrecara. En otra modalidad, la primera y segunda porciones se engranan en la entrecara. En otra modalidad, la primera y segunda porciones se separan a partir de la inmersión en un medio acuoso. En otra modalidad, la forma de dosis comprende adicionalmente una tercera porción, la cual está localizada entre la pnmera y la segunda porciones.

En otra modalidad, la tercera porción comprende un producto de reacción química del primer y segundo materiales. En otra modalidad, la tercera porción es impermeable a uno o más ingredientes activos contenidos en la forma de dosis. En otra modalidad, la tercera porción es impermeable al agua. En otra modalidad, la tercera porción actúa como una barrera para el paso a través de ella de uno o más ingredientes activos contenidos en la primera y segunda porciones. En una modalidad, la tercera porción funciona para controlar el paso de uno o más ingredientes activos contenidos en la primera o segunda porciones. En otra modalidad, la tercera porción comprende aberturas, las cuales permiten el paso de uno o más ingredientes activos a través de ella. En otra modalidad, la tercera porción comprende un dispositivo microelectrónico. En otra modalidad, la primera y segunda porciones tienen diferentes colores. En otra modalidad, la primera y segunda porciones tienen diferentes opacidades. En otra modalidad, la primera y segunda porciones tienen diferentes solubilidades en medios acuosos acidicos, alcalinos o neutros. En otra modalidad, la primera y segunda porciones tienen diferentes índices de disolución en medios acuosos acidicos, alcalinos o neutros.

En otra modalidad, la primera y segunda porciones tienen diferentes períodos de desintegración en medios acuosos acídicos, alcalinos o neutros. En otra modalidad, la primera y segunda porciones tienen diferentes capacidades hidrófilas. En otra modalidad, la primera y segunda porciones tienen diferentes topografías. En otra modalidad, la primera y segunda porciones tienen diferentes elasticidades. En otra modalidad, la primera y segunda porciones tienen diferentes plasticidades. En otra modalidad, la primera y segunda porciones tienen diferentes fuerzas de resistencia a la tensión. En otra modalidad, la primera y segunda porciones tienen diferentes cristalinidades. En otra modalidad, la primera y segunda porciones comprenden cada una por lo menos un ingrediente activo y libera el ingrediente activo a diferentes índices. En otra modalidad, la primera porción es obtenida por moldeo por inyección. En otra modalidad, la segunda porción es un sustrato y la primera porción es formada directamente a partir de la primera porción. En otra modalidad, la primera porción comprende por lo menos un ingrediente activo.

En otra modalidad, la segunda porción comprende por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, la primera y segunda porción comprenden cada una por lo menos un ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente. En otra modalidad, la primera porción comprende adicionalmente un inserto. En otra modalidad, la segunda porción comprende adicionalmente un inserto. En otra modalidad, el inserto es moldeado. En otra modalidad, la primera porción está contenida dentro de la segunda porción. En otra modalidad, por lo menos un ingrediente activo tiene la capacidad de disolución y la disolución del ingrediente activo cumple con las especificaciones USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. En otra modalidad, el segundo material es un material comprimido. En otra modalidad, ya sea la primera porción, la segunda porción o ambas comprenden un dispositivo microelectrónico. En otra modalidad, una cubierta reside sobre las superficies exteriores de la primera y segunda porciones. En otra modalidad, la superficie de la primera porción en la entrecara tiene muescas y protuberancias que corresponden substancialmente de manera inversa a las muescas y protuberancias en la superficie de la segunda porción en la entrecara. En otra modalidad, las muescas y protuberancias tienen una longitud, altura o profundidad mayor a 10 mieras. En otra modalidad, el área de las superficies de la entrecara es de por lo menos el 50% del área de una cara principal, tanto de la primera como de la segunda porción. En otra modalidad, una cara completa de la primera porción está en contacto sustancial con la segunda porción. En otra modalidad, una cara completa de la segunda porción está en contacto sustancial con la primera porción. En otra modalidad, un lado o cara de la segunda porción comprende una cavidad y la primera porción está en contacto con la totalidad de la superficie de la cavidad. En otra modalidad, por lo menos una superficie exterior de la primera porción está a ras con por lo menos una superficie exterior de la segunda porción.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1A y 1 B, son vistas superiores y laterales de una modalidad de la presente invención. Las Figuras 2A y 2B, son vistas superiores y laterales de otra modalidad de la presente invención.

Las Figuras 3A y 3B, son vistas superiores y laterales de otra modalidad de la presente invención. Las Figuras 4A y 4B, son vistas superiores y laterales de otra modalidad de la presente invención. Las Figuras 5A y 5B, son vistas superiores y laterales de otra modalidad de la presente invención. Las Figuras 6A y 6B, son vistas superiores y laterales de otra modalidad de la presente invención. Las Figuras 7A a 7C, son vistas superiores, laterales y del despiece de otra modalidad de la presente invención. Las Figuras 8A - 8C, son vistas laterales de otras modalidades de la presente invención. Las Figuras 9A y 9B, son vistas superiores y laterales de otra modalidad de la presente invención. La Figura 10, es una vista lateral de otra modalidad de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza en la presente descripción, el término "forma de dosis" se aplica a cualquier objeto sólido, semisólido, o de composición liquida diseñado para incluir una cantidad específica previamente determinada (es decir, dosis) de un ingrediente determinado, por ejemplo, un ingrediente activo como se definirá más adelante. Las formas de dosis adecuadas pueden ser sistemas de administración de medicamentos farmacéuticos, incluyendo aquellos para administración oral, administración bucal, administración rectal, aplicación tópica, transdérmica o a una mucosa, o implantes subcutáneos, u otros sistemas de administración de fármacos implantado; o composiciones para administrar minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes de cuidado oral, saborizantes, y similares. Preferentemente, las formas de dosis de la presente invención están consideras para ser sólidas, sin embargo, pueden contener componentes líquidos o componentes semi-sólidos. En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosis es un sistema administrado en forma oral para administración de un ingrediente activo farmacéutico activo al tracto gastrointestinal de un humano. En otra modalidad preferida, la forma de dosis es un sistema de "placebo" administrado en forma oral que contiene ingredientes farmacéuticamente inactivos, y la forma de dosis es diseñada para tener la misma apariencia que una forma de dosis farmacéuticamente activa particular, como por ejemplo que puede ser utilizada para propósitos de control en estudios clínicos para examinar, por ejemplo, la seguridad y eficacia de un ingrediente farmacéuticamente activo particular. Los ingredientes activos adecuados para ser utilizados en la forma de dosis de la presente invención incluyen, por ejemplo, productos farmacéuticos, minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes para el cuidado oral, saborizantes y mezclas de los mismos. Los productos farmacéuticos adecuados incluyen analgésicos, agentes anti-inflamatorios, anti-artríticos, anestésicos, antihistamínicos, contra la tos, antibióticos, agentes anti-infectivos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antid iabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antifúngicos, anti-espasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, expectorantes, diuréticos, agentes gastrointestinales, preparaciones de migraña, productos para el desorden del movimiento, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones para osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, auxiliares del sueño, agentes del tracto urinario y mezclas de los mismos. Los agentes del cuidado oral adecuados que incluyen refrescante del aliento, blanqueador de dientes, agentes antibacteriales, mineralizadores para los dientes, inhibidores del deterioro de los dientes, anestésicos tópicos, mucoprotectores, y similares. Los saboreantes adecuados incluyen mentol, hierbabuena, saborizantes de menta, saburizantes de frutas, chocolate, vainilla, saborizantes de goma de mascar, saborizantes de café, saborizantes de licor y combinaciones y similares. Los ejemplos de los agentes gastrointestinales adecuados incluyen antiácidos tales como carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio dihidroxialuminio; laxantes estimulantes, tales como bisacodil, cascara sagrada, danthron, senna, fenolftaleína, aloe, aceite de castor, ácido ricinoléico, y ácido dehidrocólico y mezclas de los mismos; antagonistas de receptor H2, tales como famotid ina, ranitidina, cimetidina, nizatidina; inhibidores de bombeo de protón, tales como omeprazole o lansoplazole; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales, tales como prucaloprida, antibióticos para H. píloro, tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, y metronidazol; antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tales como ondansetron, analgésicos tal como mesalamina. En una modalidad de la presente invención, el agente activo puede ser seleccionado de bisacodil, famotidina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos. En otra modalidad, el agente activo es seleccionado de analgésicos, anti-inflamatorios y antipiréticos, por ejemplo, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAI Ds), que incluyen derivados de ácido propiónico, por ejemplo, ¡buprofeno, naproxeno, cetoprofeno y similares; derivados de ácido acético, por ejemplo, indometacina , diclofenaco, sulindaco, tolmetina, y similares; derivados de ácido fenámico, por ejemplo, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, y similares; derivados de ácido bifenilcarbodílico, por ejemplo, diflunisal, flufenisal, y similares; y oxicams, por ejemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, y similares. En una modalidad particularmente preferida, el agente activo es seleccionado de NSAIDs derivados de ácido propiónico, por ejemplo, ¡buprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, incloprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, y sales, derivados, y combinaciones farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, el agente activo puede ser seleccionado de acetaminofeno, ácido acetilsalicilico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, y sales, ésteres, isómeros, y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, el agente activo puede ser seleccionado de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, astemizole, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratidina, cetirizina, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos. Los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados, los cuales incluyen pero no están limitados a dimeticona y simeticona, son aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,906,478; 5,275,822 y 6, 103,260 cuyo contenido está incorporado de manera expresa a la presente descripción como referencia. Como se utiliza en la presente descripción, el término "simeticona" se refiere a la clase más amplia de polidimetilsiloxanos, que incluyen pero no se limitan a simeticona y dimeticona. El ingrediente o ingredientes activos están presentes en la forma de dosis en una cantidad terapéuticamente efectiva, la cual es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada a partir de la administración oral y puede ser determinada fácilmente por un experto en la materia. Durante la determinación de dichas cantidades, se deben considerar factores tales como, el ingrediente activo particular que será administrado, las características de biodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de dosis, la edad y peso del paciente, y otros factores conocidos en la materia. En una modalidad particular, la primera o segunda porción comprende por lo menos aproximadamente el 85 por ciento por peso del ingrediente activo. Si el ingrediente activo tiene un sabor inaceptable y la forma de dosis está elaborada para ser masticada o desintegrada en la boca antes de su ingestión, el ingrediente activo puede ser recubierto con un recubrimiento de ocultamiento del sabor, como los conocidos en la materia. Los ejemplos de recubrimientos de ocultamiento de sabor adecuados están descritos en la Patente de E.U.A. No. 4,851 ,226, la Patente de E.U.A. No. 5,075,1 14 y la Patente de E.U.A. No. 5,489,436. Los ingredientes activos de ocultamiento del sabor comercialmente disponibles también pueden ser empleados. Por ejemplo, las partículas de acetaminofeno, las cuales están encapsuladas con etilcelulosa u otros polímeros mediante un procedimiento de aglomeración de partículas pueden ser utilizadas en la presente invención. El acetaminofeno encapsulado por aglomeración de partículas puede ser adquirido comercialmente de Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio) o de Circa Inc., (Dayton, Ohio). En las modalidades en las que un ingrediente activo está contenido dentro de la primera o segunda porción de la forma de dosis, por lo menos una porción del ingrediente activo puede ser opcionalmente recubierta con un recubrimiento de modificación de liberación, como los conocidos en la materia. Esto, proporciona de manera ventajosa, una herramienta adicional para modificar el perfil de liberación de la forma de dosis. Los ejemplos recubrimientos de modificación de liberación adecuados están descritos, por ejemplo, en las Patentes de E.U .A. Nos. 4, 173,626; 4,863,742; 4,980, 170; 4,984,240; 5,286,497; 5,912,013; 6,270,805 y 6,322,819. También se pueden utilizar las partículas activas recubiertas de liberación modificadas disponibles comercialmente. Por consiguiente, toda o una porción de uno o más ingredientes activos puede estar recubierta con un material de modificación de liberación. El ingrediente o ingredientes activos pueden estar presentes en la forma de dosis en cualquier forma. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser dispersado a nivel molecular, por ejemplo, fundido o disuelto dentro de la forma de dosis, o puede estar en la forma de partículas, las cuales a su vez pueden estar recubiertas o no recubiertas. Si el ingrediente activo está en forma de partículas, las partículas (ya sea recubiertas o no recubiertas), normalmente tienen un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 1 -2000 mieras. En una modalidad preferida, dichas partículas son cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 -300 mieras. En otra modalidad preferida, las partículas son gránulos o comprimidos que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50-2000 mieras, preferentemente de aproximadamente 50-1000 mieras, más preferentemente de aproximadamente 100-800 mieras. La primera porción de la forma de dosis es preparada por moldeo. La primera porción puede tener cualquier forma que puede ser moldeada y tiene un área de su superficie que está en contacto con la segunda porción de la forma de dosis. Preferentemente, una porción sustancial del área de la superficie es una cara completa de la primera porción moldeada que tiene una forma la cual es definida por la forma de la segunda porción. La segunda porción de la forma de dosis puede ser preparada mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, puede ser moldeado o comprimido. En una modalidad, la segunda porción tiene una o más caras principales. Si la segunda porción es moldeada, puede tener cualquier forma que puede ser moldeada. Las formas moldeadas, las cuales pueden ser utilizadas por la primera o segunda porción (si son moldeadas) incluyen un cono truncado; un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma o similares; o una forma que tiene una geometría de un figura espacial con algunas caras no planas, tales como un cono, un cilindro, cilindro, esfera, anillo o similares. Si la segunda porción es comprimida, puede tener cualquier forma que pueda ser comprimida. Las formas adecuadas para formas de dosis comprimidas incluyen las formas de tabletas formadas a partir de las formas de la herramienta de compresión descritas en la publicación "The Elizabeth companies tablet design training manual" (Elizabeth Carbide Die Co., Inc., p. 7 McKeesport, Pa.) (incorporada a la presente descripción como referencia) de la siguiente manera (en donde la forma de la tableta corresponde de manera inversa a la forma de la herramienta de compresión): 1. Cóncavo poco profundo 2. Cóncavo estándar 3. Cóncavo profundo 4. Cóncavo extra profundo 5. Cóncavo de bola modificada 6. Cóncavo estándar cortado por la mitad 7. Cóncavo estándar con doble corte por la mitad 8. Cóncavo estándar Europeo cortado por la mitad 9. Cóncavo estándar cortado por la mitad parcial 10. De radio doble 1 1. Sesgado y cóncavo 12. Completamente plano 13. De cara plana con borde sesgado (F.F.B.E.) 14. F.F.B. E cortado por la mitad 15. F.F .B.E. con doble corte por la mitad 16. Anillo 17. Con una depresión 18. Elipse 19. Ovalo 20. Cápsula 21. Rectángulo 22. Cuadrado 23. Triángulo 24. Hexágono 25. Pentágono 26. Octágono 27. Diamante 28. Punta de flecha 29. Bala 30. Cilindro 31 . Media luna 32. Broquel 33. Corazón 34. Almendra 35. Plato 36. Paralelogramo 37. Trapezoide 38. Figura 8/Barra de campana 39. Corbata 40. Triángulo asimétrico La superficie de una o más caras de la segunda porción pueden ser substancialmente lisas, es decir, pueden tener muescas o protuberancias únicamente a nivel microscópico del orden de menos de aproximadamente 20 mieras en ancho, profundidad o alto. De manera alternativa, la superficie de una o más caras de la segunda porción pueden tener textura, es decir, tener muescas o protuberancias mayores de aproximadamente 20 mieras, por ejemplo, mayores de aproximadamente 50 mieras, o mayores de aproximadamente 100 mieras, o desde aproximadamente 1000 mieras hasta aproximadamente 30,000 mieras de ancho, profu ndidad, o alto. En las modalidades en las que la superficie o una o más caras de la segunda porción tienen textura, la superficie puede contener un diseño en relieve (elevado) o en declive (perforado). Por ejemplo, la superficie de una o más caras de la segunda porción puede contener muescas, tallados en hueco, letras, símbolos o un patrón tal como un gráfico o logotipo. De manera alternativa, una o más caras de la segunda porción puede contener una o más depresiones que cubren una porción substancial de su área de superficie, por ejemplo, de por lo menos aproximadamente el 10% ó por lo menos aproximadamente el 20% ó por lo menos aproximadamente el 30% ó por lo menos aproximadamente 50% del área de superficie de la cara. Un tipo de tabletas comprimidas con muescas en una cara principal está descrito por ejemplo en el documento WO 01/85437, la cual describe un procedimiento para producir las tabletas con una cavidad utilizando una prensa. El documento WO 99/6157, describe tabletas comprimidas a partir de una material en partículas que tiene cavidades para recibir un ingrediente o mezcla de ingredientes adicional. En una modalidad de la presente invención, una superficie de la primera porción moldeada se conforma substancialmente sobre una superficie de la segunda porción. Como se utiliza en la presente descripción, el término "se conforma substancialmente de" significa que una superficie de la primera porción moldeada se conforma substancialmente de manera inversa a la forma y textura de una superficie de la segunda porción, de tal manera que la primera y segunda porciones están en contacto substancial en la entrecara entre ellos. Como se utiliza en la presente descripción, el término "contacto substancial" significa que una porción principal del área de la superficie de por lo menos una superficie de la primera porción está en contacto con una porción principal del área de superficie de por lo menos una superficie de la segunda porción. La forma de dosis de la presente invención también puede incorporar adyuvantes farmacéuticamente aceptables que incluyen, por ejemplo, conservadores, endulzantes tales como aspartamo, acesulfamo de potasio, sacaralosa, y sacarina ; saborizantes, antioxidantes, agentes tensioactivos y agentes colorantes. En una modalidad, las características de disolución de por lo menos un ingrediente activo cumplen con las especificaciones USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. En modalidades en las cuales se desea que el ingrediente activo sea absorbido en la circulación sistémica de un animal, el ingrediente o ingredientes activos son capaces preferentemente de la disolución a partir del contacto con un fluido tal como agua, fluido gástrico, fluido intestinal o los similares. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofen, el USP 24 especifica que en el regulador de fosfato con un pH de 5.8, utilizando el aparato USP 2 (de paletas) a una velocidad de 50 rpm, por lo menos el 80% del acetaminofen contenido en la forma de dosis es liberado de ésta, dentro de un período de 30 minutos después de la dosificación, y para tabletas de ibuprofeno, el USP 24 especifica en regulador de fosfato con un pH de 7.2, utilizando el aparato USP 2 (paletas) a una velocidad de 50 rpm, por lo menos el 80% del ibuprofeno contenido en la forma do dosis es liberado de éste, dentro de un periodo de 60 minutos después de la dosificación. Ver el USP 24, Versión 2000, páginas 19 a 20 y 856 ( 1999). En otra modalidad, las características de d isolución de por lo menos un ingrediente activo son modificadas: por ejemplo, controladas, sostenidas, extendidas, retardadas, prolongadas, demoradas y similares. En una modalidad particular, una porción de la forma de dosis se proporciona para liberación inmediata de un ingrediente activo de ésta, y la otra porción de la forma de dosis se proporciona para liberación modificada de una segunda dosis de, ya sea el mismo ingrediente activo o de un ingrediente activo diferente contenido en la misma. La primera porción de la forma de dosis de la presente invención comprende un material moldeado. En una modalidad preferida, el material moldeado puede ser obtenido de un material que puede fluir. El material que puede fluir puede ser cualquier material comestible que puede fluir a una temperatura entre aproximadamente 37°C y 250°C, y que es sólido o puede formar un gel a una temperatura de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 35°C. Cuando está en el fluido o en estado que puede fluir, el material que puede fluir puede comprender un componente disuelto o derretido y un solvente tal como por ejemplo, agua. El solvente puede ser removido parcial o substancialmente por secado. Los materiales que pueden fluir adecuados incluyen a aquellos que comprenden polímeros para forma películas, polímeros de gelificación, hidrocoloides, materiales hidrofóbicos de baja fusión tales como grasas y ceras, carbohidratos que no se pueden cristalizar y los similares. En una modalidad de la presente invención, el material que puede fluir comprende gelatina como un polímero de gelificación. La gelatina es un polímero de termogelificación natural. Esta es una mezcla insabora e incolora de proteínas derivadas de la clase albuminosa, la cual es ordinariamente soluble en agua caliente.

Dos tipos de gelatina - Tipo A y Tipo B - son utilizados normalmente. La gelatina Tipo A es un derivado de materiales crudos tratados con ácido. La gelatina Tipo B es un derivado de materiales crudos tratados con álcali. El contenido de humedad en la gelatina, así como su potencia Bloom, composición y condiciones de procesamiento de gelatina originales, determinan su temperatura de transición entre líquido y sólido. El Bloom es una medida estándar de potencia de un gel de gelatina y es correlacionado a grandes rasgos con el peso molecular. El Bloom es definido como el peso en gramos requeridos para mover un émbolo plástico de diámetro de 12.7 mm a una profundidad de 4 mm dentro de un gel de gelatina al 6.67% que ha sido mantenido a una temperatura de 10°C durante 17 horas. En una modalidad preferida, el material que puede fluir es una solución acuosa que comprende el 20% de gelatina de piel de cerdo Bloom 275, el 20% de Gelatina de Hueso Bloom 250 y aproximadamente el 60% de agua. Otros materiales que pueden fluir preferidos pueden comprender ésteres de ácido graso de sacarosa; grasas tales como mantequilla de cacao, aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de núcleo de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol y aceite de soya; mono, di, y triglicéridos, fosfolípidos, ceras tales como cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina y cera do parafina; mezclas que contienen grasas tales como chocolate, azúcar en la forma de un cristal amorfo, tal como el utilizado para elaborar formas de caramelo macizo, azúcar cristalizada en una solución supersaturada, tal como la utilizada para elaborar formas de caramelos; carbohidratos tales como azúcar-alcoholes (por ejemplo, sorbitol, maltitol, mannitil, xilitol), o almidón termoplástico; y soluciones de polímero de baja humedad tales como, mezclas de gelatina y otros hidrocoloides con un contenido de agua de hasta aproximadamente el 30%, tal como, por ejemplo, aquellos utilizados para la confección de formas "pegajosas". En una modalidad de la presente invención, el material que puede fluir puede comprender un formador de película, tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa o un almidón modificado, por ejemplo, almidón de maíz cerosos; opcionalmente un agrandador, tal como policarbohidratos, por ejemplo, polidextrosa o maltodextrina; opcionalmente un agente de espesamiento, tal como un hidrocoloide, por ejemplo, goma de xantano o carrágena o una azúcar, por ejemplo, sacarosa; opcionalmente un plastificador, por ejemplo, polietilénglicol, propilénglicol, aceites vegetales tales como aceite de castor, glicerina y mezclas de los mismos. Cualquier formador de película conocido en la materia es adecuado para ser utilizado en el material de cubierta que puede fluir de la presente invención. Los ejemplos de los formadores de película adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico (PVA); polivinilpirrolidona (PVP), almidón de hidroxipropilo, almidón de hidroxietilo, pullulan, almidón de metiletilo, almidón de carboximetilo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxiotilmetilcelulosa (HEMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC), hidroxietilhidroxipropilmetilcelulosa (HEMPMC); ácido metacrílico y copolímeros de éster metacrilato, óxido de polietileno y copolímeros de polivinilpirrolidona, gelatina, proteínas tales como, suero de proteína, proteínas que se pueden coagular tales como albúmina, caseína y aislantes de caseína, proteína de soya y aislantes de proteína de soya, almidones previamente gelatinizados y polímeros, derivados y mezclas de los mismos. Un compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa adecuado es HPMC 2910, el cual es un éter de celulosa que tiene una categoría de sustitución de aproximadamente 1 .9 y una sustitución molar de hidroxipropilo de 0.23, y que contiene, con base en el peso total del compuesto, desde aproximadamente el 29% hasta aproximadamente el 30% de grupos metoxilo y desde aproximadamente 7% hasta aproximadamente 12% de grupos hidroxilpropilo. El HPMC 2910 se encuentra disponible comercialmente de Dow Chemical Company bajo el nombre comercial de METHOCEL E. El METHOCEL E5, el cual es una categoría del HPMC-2910 adecuado para ser utilizado en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a 6 milipascal-segundos) a una temperatura de 20°C en una solución acuosa del 2% como fue determinado por un instrumento que mide la viscosidad Ubbelohde. De manera similar, el METHOCEL E6, el cual es otra categoría del HPMC-2910 adecuado para ser utilizado en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 5 a 7 cps (5 a 7 milipascal-segundos) a una temperatura de 20°C en una solución acuosa del 2% como es determinado por un instrumento que mide la viscosidad Ubbelohde. El METHOCEL E15, el cual es otra categoría del HPMC-2910 adecuada para ser utilizada en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 1 5000 cps (15 milipascal-segundos) a una temperatura de 20°C en una solución acuosa al 2% como fue determinado por un instrumento para medir la viscosidad Ubbelohde. Como se utiliza en la presente descripción, "grado de sustitución" se referirá al número promedio de grupos sustituyentes enlazados a un anillo de anhidroglucosa, y el término "sustitución molar de hidroxipropilo" significará el número de moles de hidroxipropilo por mol de anhidroglucosa. Como se utiliza en la presente descripción, el término "almidones modificados" incluye almidones que han sido modificados mediante enlace cruzado, modificados químicamente para estabilidad mejorada o desempeño optimizado o modificados físicamente para lograr propiedades de solubilidad mejoradas o desempeño optimizado. Como se utiliza en la presente descripción, "almidones previamente gelatinizados" o "almidones inmediatos" se refiere a almidones modificados que han sido humedecidos previamente, después se han secado para mejorar su solubilidad en agua tibia. Los almidones modificados adecuados están disponibles comercialmente de diversos proveedores tales como, por ejemplo, A.E. Staley Manufacturing Company, y National Starch & Chemical Company. Un almidón modificado adecuado para formar película incluye a los almidones derivados de maiz ceroso previamente gelatinizados que están comercialmente disponibles de National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales de PURITY GU y FILMSET, y derivados, copolímeros y mezclas de los mismos. Dichos almidones de maíz cerosos contienen normalmente, con base en el peso total del almidón, desde aproximadamente 0 por ciento hasta aproximadamente 18 por ciento de amilasa y desde aproximadamente 100% hasta aproximadamente 88% de amilopectina. Las dextrinas de tapioca adecuadas incluyen aquellas disponibles de National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales de CRYSTAL GUM ó K-4484, y derivados de los mismos, tales como almidón de alimento modificado derivado de tapioca, el cual está disponible de National Starch & Chemical Company bajo el nombre comercial de PURITY GUM 40, y copolímeros y mezclas del mismo. Cualquier agente espesante conocido en la materia es adecuado para ser utilizado en un material que puede fluir de la presente invención. Los ejemplos de dichos agentes espesantes incluyen , pero no están limitados a hidrocoloides (también denominados en la presente descripción como polímeros de gelificación) tales como algínatos, agar, goma de guar, algarroba, carrágena, tara, goma arábica, tragacanto, pectína, xantano, gellan, maltodextrina, galactomanano, pusstulan, laminahna, escleroglucano, goma arábica , inulina, pectina, whelan, rhamsan, zooglam, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan y derivados y mezclas de los mismos. Los agentes espesantes incluyen azúcares que se pueden cristalizar, tales como glucosa (dextrosa), fructosa y los similares y derivados y combinaciones de los mismos. Las gomas de xantano adecuadas incluyen aquellas disponibles de C P. Kelco Company bajo los nombres comerciales KELTROL 1000, XANTROL 180 ó K9B310. Cualquier plastificador conocido en la materia farmacéutica es adecuado para ser utilizado en la presente invención, y puede incluir, aunque no está limitado a polietilénglicol, glicerina, sorbitol, trietílcitrato, tribuilcitrato, dibutilsebecato, aceites vegetales, tales como aceite de castor; agentes tensioactivos tales como polisorbatos, sulfatas de lauril sodio y sulfosuccinatos de sodio díoctílo; prolilénglicol ; monoacetato de glícerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales y mezclas de los mismos. En soluciones que contienen un formador de película de éter de celulosa, puede estar presente un plastificador adicional opcional en una cantidad basada en el peso total de la solución desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 40%. El material que puede fluir puede comprender opcionalmente adyuvantes o excipientes, los cuales pueden comprender hasta aproximadamente el 20% por peso del material que puede fluir. Los ejemplos de los adyuvantes o excipientes adecuados incluyen, agentes desespesantes, humectantes, agentes tensioactivos, agentes anti-espumantes, colorantes, saborizantes, endulzantes, agentes para opacar y similares. En una modalidad preferida, el material que puede fluir comprende menos de aproximadamente el 5% de humectantes o de manera alternativa es substancialmente libre de humectantes tales como glicerina , sorbitol, maltitol, xilitol o propilénglicol. Los humectantes que han sido tradicionalmente incluidos en las películas previamente formadas empleados en los procedimientos de revestimiento, tal como el descrito en las Patentes do E. U.A. Nos. 5, 146,730 y 5,459,983, para garantizar la flexibilidad o plasticidad adecuadas y la capacidad de enlazarse de la película durante el procedimiento. Los humectantes funcionan mediante el enlace con agua y la retienen en la película. Las películas formadas previamente, utilizadas en los procedimientos de revestimiento pueden comprender normalmente hasta el 45% de agua. De manera desventajosa , la presencia de un humectante prolonga el procedimiento de secado y puede afectar de manera adversa la estabilidad de la forma de dosis terminada.

En una modalidad preferida de la presente invención, el material moldeado comprende por lo menos aproximadamente el 80%; por ejemplo, por lo menos el 90% de un material seleccionado de los formadores de película, polímeros de gelificación (hidrocoloides), materiales hidrofóbicos de baja fusión, carbohidratos que no se pueden cristalizar y mezclas de los mismos. El material moldeado puede ser formado por moldeo de inyección, que disminuye o elimina de manera ventajosa la necesidad de enlazadores de materiales de relleno de compresión directa, tales como celulosa microcristalina, lactosa secada por rocío, sales minerales, tales como fosfato de calcio, azúcares cristalinas tales como sucrosa, dextratos y similares. Estos materiales denigran de manera desventajosa la claridad y estabilidad del material moldeado. Preferentemente, el material moldeado comprende menos de aproximadamente el 10%, por ejemplo, menos el 1 % ó menos de aproximadamente el 0.1 % de enlazadores de materiales de relleno de compresión directa. En otra modalidad, el material moldeado es preparado por moldeo de composición térmica que utiliza el método y el aparato descrito en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,450 de la página 57 a 63, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. En esta modalidad , el material moldeado es formado med iante la inyección de un material de partida en forma de flujo dentro de una cámara de moldeo. El material de partida, preferentemente comprende un ingrediente activo y un material de composición térmica a una temperatura por encima del punto de fusión del material de composición térmico pero por debajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo. El material de partida es enfriado y solidificado en la cámara de moldeo en una forma determinada (es decir, que tiene la forma del molde). En otra modalidad, el material moldeado es preparado por moldeo de ciclo térmico que utiliza el método y el aparato descrito en la Solicitud de Patente de E. U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497 de la página 27 a 51 , cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. En esta modalidad, el material moldeado es formado mediante la inyección de un material de partida en forma de flujo dentro de una cámara de moldeo caliente. El material de partida, preferentemente comprende un ingrediente activo y un material termoplástico a una temperatura por encima de la temperatura de ajuste del material termoplástico pero por debajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo. El material de partida es enfriado y solidificado en la cámara de moldeo en una forma determinada (es decir, que tiene la forma del molde). De acuerdo con estos métodos, el material de partida debe estar en forma de fluido. Por ejemplo, puede comprender partículas sólidas suspendidas en una matriz de fusión, por ejemplo, una matriz de polímero. El material de partida puede estar completamente fundido o en la forma de una pasta. El material de partida puede comprender un ingrediente activo disuelto en un material fundido. De manera alternativa, el material de partida puede ser elaborado disolviendo un sólido en un solvente, cuyo solvente es posteriormente evaporado del material de partida después de que ha sido derretido. El material de partida puede comprender cualquier material comestible, el cual se desea incorporar a la forma, incluyendo ingredientes activos tales como aquellos ingredientes activos descritos en la presente descripción como nutricionales, vitaminas, minerales, saborizantes, endulzantes y similares. Preferentemente, el material de partida comprende cualquier ingrediente activo y un material de composición térmica. El material de composición térmica puede ser cualquier material comestible que puede fluir a una temperatura entre aproximadamente 37°C hasta aproximadamente 250°C, y que es sólido a una temperatura de entre aproximadamente 0 y aproximadamente -10°C. Los materiales de composición térmica preferidos incluyen polímeros solubles en agua, tales como, polialquilénglicoles, óxidos de polietileno y derivados y ésteres de sucrosa; grasas tales como mantequilla de cacao, aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de núcleo de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, y aceite de soya; mono, di y triglicéridos, fosfolípidos; ceras tales como cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla , cera de goma laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que contienen grasa, tales como chocolate; azúcar en la forma de un cristal amorfo, tal como el utilizado para elaborar formas de caramelo macizo, carbohidratos cristalizados en una solución supersaturada, tal como la utilizada para elaborar caramelos; soluciones de polímero de de baja humedad tales como mezclas de gelatina y otros hídrocoloides con un contenido de agua de hasta aproximadamente el 30%, tal como aquellos utilizados para elaborar formas de confección "pegajosa". En una modalidad particularmente preferida, el material de composición térmica es un polímero soluble en agua tal como polietilénglicol.

La primera porción puede ser elaborada en cualquier forma o tamaño Por ejemplo, las primeras porciones pueden ser elaboradas con una forma irregular, es decir, formas que no tienen más de un eje de simetría. También se pueden elaborar las primeras porciones con forma cilindrica. El material moldeado puede ser preparado mediante cualquier método de moldeo, tal como moldeo por inyección. En una modalidad preferida, el material moldeado puede ser elaborando utilizando el método y aparato de composición térmica descritos en la presente descripción. En otra modalidad preferida de la presente invención, el material moldeado es preparado mediante moldeo de ciclo térmico como se describe en la presente invención. El primer material moldeado y el segundo material moldeado de la forma de dosis de la presente invención son diferentes en composición. Como se utiliza en la presente descripción, el término de "composición diferente1' significa que tiene características que se pueden distinguir fácilmente mediante análisis químico cualitativo o cuantitativo, pruebas físicas u observación visual. Por ejemplo, el primer y segundo materiales pueden contener ingredientes diferentes, o niveles diferentes de los mismos ingredientes, o el primer y segundo materiales pueden tener propiedades físicas o químicas diferentes, diferentes propiedades funcionales o ser visualmente diferentes. Los ejemplos de propiedades físicas o químicas que pueden ser diferentes incluyen hidrofilicidad, hidrofobisidad, higroscopicidad, elasticidad, plasticidad, fuerza de resistencia a la tensión, cristalinidad y densidad. Los ejemplos de propiedades funcionales la cuales pueden ser diferentes incluyen índice y/o extensión de disolución del material en sí mismo o de un ingrediente activo del mismo, índice de desintegración del material, permeabilidad para los ingredientes activos, permeabilidad al agua o medio acuoso y los similares. Los ejemplos de distinciones visuales incluyen tamaño, forma, topografía, u otras características geométricas, color, tono, opacidad y brillo. En una modalidad, la segunda porción de la forma de dosis de la presente invención comprende un material comprimido. En una modalidad de la presente invención, la segunda porción es obtenida mediante la compresión de un polvo. El polvo puede comprender preferentemente un ingrediente activo y opcionalmente contiene diversos excipientes, tales como, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, materiales de relleno, deslizadores y similares, como es convencional u otro material en partículas de naturaleza medicinal o no medicinal , tales como mezclas de placebo inactivo para hacer tabletas, mezclas de confitería y similares. En una modalidad, la segunda porción comprimida comprende ingrediente activo, cera en polvo (tal como cera de goma laca, cera microcristalina, polietílénglicol y similares) y opcionalmente desintegrantes y lubricantes que son bien conocidos por aquellos expertos en la materia. En una modalidad de la presente invención, la segunda porción es obtenida de una mezcla de polvos que tienen un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mieras. En una modalidad , el ingrediente activo tiene un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mieras. En otra modalidad, por lo menos un excipiente tiene un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mieras. En dicha modalidad, un excipiente principal, es decir, un excipiente que comprende por lo menos el 50% por peso del núcleo, tiene u n tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mieras. Las partículas en este rango de tamaño son particularmente útiles para los procedimientos de compresión directa. En otra modalidad de la presente invención, la segunda porción es una tableta comprimida directamente, elaborada a partir de un polvo, el cual es substancialmente libre de aglutinantes poliméricos solubles en agua y polímeros hidratados. Esta composición es ventajosa para mantener un perfil de disolución de liberación inmediata, minimizando los costos de procesamiento y de material, y proporcionando estabilidades física y química óptimas de la forma de dosis. Los excipientes adecuados para ser utilizados en una porción comprimida incluyen materiales de relleno, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes y similares. Los materiales de relleno incluyen carbohidratos que se pueden comprimir solubles en agua tales como azúcares, las cuales incluyen dextrosa, sucrosa, maltosa y lactosa, alcoholes de azúcar, los cuales incluyen mannitil, sorbitol, maltitol, xilitol, hídrolisatos de almidón, los cuales incluyen dextrinas y maltodextrinas, y similares, materiales de deformación de plasticidad insolubles en agua, tales como celulosa microcristalina u otros derivados de celulosa, materiales de ruptura de fractura insolubles en agua tales como fosfato de dicalcio, fosfato de tricalcio y similares y mezclas de los mismos. Los aglutinantes adecuados incluyen aglutinantes secos tales como polivinilpirrolídona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares; aglutinantes húmedos tales como polímeros solubles en agua, que incluyen hídrocoloides tales como alginatos, agar, goma de guar, algarroba, carrágena, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantano, gellan, maltodextrina, galactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, whelan, rhamsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan, polivinilpirrolidona, celulosas, almidones y similares y derivados y mezclas de los mismos. Los desintegrantes adecuados incluyen glicolato de almidón de sodio, polivinilpirrolidona de enlace cruzado, carboximetilcelulosa de enlace cruzado, almidones, celulosa microcristalina y similares. Los lubricantes adecuados incluyen ácidos grasos de cadena larga y sus sales, tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco, glicéridos y ceras. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicón coloidal y similares. En una modalidad preferida, la segunda porción es preparada mediante los métodos y aparatos de compresión descritos en la solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,509 en las páginas de la 16 a la 27 cuyas descripciones se incorporan a la presente descripción como referencia. Específicamente, la segunda porción es elaborada utilizando un módulo de compresión giratorio que comprende una zona de llenado, zona de inserción, zona de compresión, zona de expulsión y zona de purga en un solo aparato que tiene una construcción de doble fila de troquel como se muestra en la Figura 6 de la solicitud de Patente de E.U.A. No. 09/966,509. Los troqueles del módulo de compresión son llenados preferentemente utilizando la ayuda de un vacío, con filtros localizados en o cerca de cada troquel . La zona de purga del módulo de compresión incluye un sistema de recuperación de polvo para recuperar el exceso de polvo de los filtros y devolver el exceso de polvo a los troqueles. En otra modalidad de la presente invención, la primera o segunda porciones, o ambas, pueden contener por lo menos en parte uno o más insertos. Los insertos pueden ser elaborados en cualquier forma o tamaño. Por ejemplo, se pueden elaborar insertos de forma irregular; es decir, formas que no tiene más de un eje de simetría. También se pueden elaborar insertos formados de manera cilindrica. El inserto puede ser preparado utilizando técnicas convencionales, tales como separación, compresión o moldeo. En una modalidad, el inserto es preparado utilizando el método de composición térmica y el aparato que se describe en la presente descripción. En una modalidad de la presente invención, el inserto o insertos puede tener un diámetro promedio desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mieras. En otra modalidad de la presente invención, el inserto(s) puede tener un diámetro o espesor promedio desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 90% del diámetro o espesor de la forma de dosis o una porción de la misma. Todavía en otra modalidad de la presente invención, la primera o segunda porción de forma de dosis puede comprender una pluralidad de insertos. En otra modalidad de la presente invención, la primera porción, segunda porción o ambas, pueden comprender un dispositivo microelectrónico (por ejemplo, un "chíp" electrónico), el cual puede ser utilizado como un componente activo o para controlar, por ejemplo, el índice de liberación de los ingredientes activos contenidos dentro de la primera y/o segunda porciones o el inserto en respuesta a una señal de entrada de datos. Los ejemplos de dichos dispositivos microelectrónicas son los siguientes: (1 ) Dispositivos terapéuticos de respuesta de auto-regulación integrados que incluyen, biosensores, dispositivos de liberación de retroalimentación electrónica y fármaco/contramedida, los cuales son totalmente integrados. Dichos dispositivos eliminan la necesidad de telemetría e intervención humana y son descritos por ejemplo, en la dirección electrónica www.chiprx.com/products.html, la cual está incorporada a la presente descripción como referencia; (2) Sistemas de generación de imágenes de diagnóstico miniaturizadas, las cuales comprenden una cápsula que se puede deglutir que contiene una cámara de video y son descritas, por ejemplo, en la dirección electrónica www.givenimaging.com/usa/default.asp, la cual es Incorporado en la presente descripción como referencia. (3) Monitores de glucosa subcutáneos, los cuales comprenden dispositivos sensores que se pueden implantar o insertar, los cuales detectan cambios en la concentración de glucosa dentro del fluido intestinal y se comunican con un detector externo y un dispositivo de almacenaje de datos. Dichos dispositivos son descritos, por ejemplo, en la dirección electrónica www.applied-medical.com.uk/glucosa.htm, la cual se incorpora a la presente descripción como referencia. (4) Dispositivos que auxilian la visión de microdespliegues encapsulados en lentes intraoculares artificiales. Dichos dispositivos incluyen un receptor para el suministro de energ ía, recuperación de datos y reloj, y un chip inteligente de serie de LED miniatura, enlazado con un circuito de programa CMOS de silicón y micro óptico, y están descritos, por ejemplo, en la dirección electrónica http://ios.oe.uni-duisberg.de/e/, la cual se incorpora en la presente descripción como referencia. El dispositivo de microdespliegue recibe una corriente de bit + energía de señal inalámbrica de una cámara CMOS de alto rango dinámico colocada fuera del ojo, la cual genera una fotografía en blanco y negro, la cual es convertida por una unidad de procesamiento de señal digital (DAP) en una corriente de bits de serie con un rango de datos de aproximadamente 1 Mbit/s. La imagen es proyectada sobre la retina; (5) Microchips utilizados para estimular células de retina dañadas, permitiéndoles enviar señales visuales al cerebro para pacientes con degeneración macular u otros desórdenes de la retina. El chip es de 2 mm x 25 mieras y contiene aproximadamente 5,000 celdas solares microscópicas ("microfotodiodos"), cada uno con su propio electrodo de estimulación. Estos microfotodios convierten la energía de la luz de las imágenes en impulsos químicos eléctricos que estimulan a las celadas funcionales restantes de la retina en pacientes con AMD y RP. Dichos microchips están descritos, por ejemplo, en la dirección electrónica www.optobionics.com/artificialretina.htm, la cual está incorporada a la presente descripción como referencia; (6) "Agujas inteligentes" desechables para biopsias de mama, las cuales despliegan resultados en tiempo real. El dispositivo se ajusta en una aguja desechable de un calibre 20 a 21 , que es conectado a una computadora conforme la aguja es insertada en la lesión sospechosa. El dispositivo mide la presión de oxígeno parcial, impedancia eléctrica, temperatura y absorción de luz y propiedades de absorción que incluyen hemoglobina desoxigenada, vascularización y densidad de tejido. Debido a los beneficios de exactitud de las seis mediciones simultáneas, y la naturaleza de tiempo real del dispositivo, se espera que exceda los niveles de precisión logrados por el procedimiento de blopsia de aguja de núcleo y método de alto nivel de exactitud asociado con las biopsias quirúrgicas. Adicionalmente, si se encuentra cáncer, el dispositivo puede ser configurado para administrar diversas terapias, tales como marcadores de cáncer, calor láser, criogénicos, fármacos y óvulos radioactivos. Dichos dispositivos están descritos, por ejemplo, en la dirección electrónica www.bioluminate.com/description.html, la cual se incorpora a la presente descripción como referencia. (7) Grabadores de UV-B personales, los cuales son dispositivos graduados para medir y registrar la exposición a UVB y ajustaría en una carátula de reloj de muñeca. Estos también se pueden portar como parches. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una forma de dosis que comprende una primera porción moldeada de ciclo térmico y una segunda porción de polvo comprimido. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona una forma de dosis que comprende una primera porción moldeada por inyección y una segunda porción de polvo comprimido. En otra modalidad de la presente invención, únicamente la primera porción comprende uno o más ingredientes activos. En otra modalidad de la presente invención, únicamente la segunda porción comprende uno o más ingredientes activos. Todavía en otra modalidad de la presente invención, únicamente el inserto o insertos comprenden uno o más ingredientes activos. Aún en otra modalidad de la presente invención, tanto la primera como la segunda porciones comprenden uno o más ingredientes activos. Todavía en otra modalidad de la presente invención, una o más de la primera porción, la segunda porción o el inserto o insertos comprende uno o más de los ingredientes activos. El ingrediente o ingredientes activos son preferentemente capaces de disolución a partir del contacto con un fluido tal como agua, fluido gástrico o los similares. En modalidades en las que una porción de la forma de dosis comprende ingredientes activos y otra porción de la forma de dosis es substancialmente libre de ingredientes activos, la presente invención de manera ventajosa habilitan un diseño de sistema de forma de dosis con la versatilidad para acomodar las cantidades de dosis diferentes múltiples de medicación en la tableta del mismo tamaño, siendo aún fácilmente identificables por los pacientes y los profesionales médicos en términos de su identidad y potencia. Por ejemplo, un medicamento particular puede estar disponible comercialmente en diversas potencias de formas de dosis. Utilizando la presente invención, es posible diseñar una serie de formas de dosis en las cuales la segunda porción comprende un ingrediente activo y varían en tamaño de acuerdo con la cantidad del ingrediente activo contenido en ellas. La primera porción moldeada de la forma de dosis puede ser substancialmente libre de ingrediente activo y puede variar en tamaño inversamente, de acuerdo con el tamaño de la primera porción, de tal manera que el tamaño en general de la forma de dosis permanece constante para diferentes potencias del ingrediente activo contenido en ellas. En dicha modalidad, las dos porciones de las formas de dosis pueden ser diferentes visualmente. Por ejemplo, la segunda porción de la forma de dosis pueden ser de color y/u opaca, y la primera porción de la forma de dosis puede ser incolora, transparente, semitransparente o traslúcida, proporcionando de esta manera un refuerzo visual tanto para los profesionales médicos y pacientes como para las potencias variantes de las formas de dosis disponibles, Una comprensión general de la forma de dosis de la presente invención puede ser obtenida haciendo referencia a las Figuras 1A y 1 B. En las Figuras 1 A y 1 B, una forma de dosis 2 es ilustrada, la cual comprende una primera porción 8 que comprende un material moldeado 10 y una segunda porción 4 que comprende un material comprimido 6. El material 10 y el material 6 son de composición diferente. Se deberá entender que las formas de la primera y segunda porciones en las Figuras 1 A y 1 B son únicamente ilustrativas, y no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido. Otra modalidad de la presente invención es ilustrada en las Figuras 2A y 2B, en las cuales, está ilustrada la forma de dosis 22, la cual comprendo una primera porción 24 que comprende un primer material moldeado 26 y un segundo material moldeado 27, y una segunda porción 28 que comprende un material comprimido 30. Los materiales 26 y 27 son cada uno de composición diferente al material 30. Se deberá entender que las formas de la primera y segunda porciones en las Figuras 2A y 2B son únicamente ilustrativas y no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido. Otra modalidad de la presente invención es ilustrada en las Figuras 3A y 3B, en las cuales es ilustrada la forma de dosis 32, la cual comprende una primera porción 34 que comprende un material moldeado 36 y una segunda porción 38 (mostrada con lineas punteadas en la Figura 3A) que comprende un material comprimido 40. El material 36 es de composición diferente al material 40. Se deberá entender que las formas de la primera y segunda porciones en las Figuras 3A y 3B son únicamente ilustrativas y no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido. Otra modalidad de la presente invención está ilustrada en las Figuras 4A y 4B, en las cuales está ilustrada la forma de dosis 42, la cual comprende una primera porción 44 que comprende un primer material moldeado 46, y una segunda porción 48, la cual es un inserto moldeado, el cual comprende un segundo material moldeado 50. El material 46 tiene una composición diferente al material 50. Se deberá entender que las formas de la primera y segunda porciones en las Figuras 4A y 4B son únicamente ilustrativas y no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido. Otra modalidad de la presente invención es ilustrada en las Figuras 5A y 5B, en las cuales se ilustra a la forma de dosis 52, la cual comprende una primera porción 54 que comprende un material moldeado 56, y una segunda porción 58 que comprende un material comprimido 60. El material 56 es de composición diferente al material 60. Se deberá entender que las formas de la primera y segunda porciones en las Figuras 5A y 5B son únicamente ilustrativas y no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido. Otra modalidad de la presente invención es ilustrada en las Figuras 6A y 6B, en las cuales se ilustra la forma de dosis 62, la cual comprende una primera porción 64 que comprende un material moldeado 66 y una segunda porción 68 que comprende un material comprimido 70. El material 66 es de composición diferente al material 70. Se deberá entender que las formas de la primera y segunda porciones en las Figu ras 6A y 6B son únicamente ilustrativas y no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido. Otra modalidad de la presente invención es ilustrada en las Figuras 7A- 7C, en las cuales se ilustra la forma de dosis 72, la cual comprende una primera porción 74 que comprende un material moldeado 76 y una segunda porción 78 que comprende un material comprimido 80. El material 76 es de composición diferente al material 70. Como se muestra en las Figuras 7B y 7C, la primera porción 74 tiene proyecciones 75 en una cara de las mismas. Se deberá entender que las formas de la primera y segunda porciones en las Figuras 7A-7C son únicamente ilustrativas y no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido. Otras modalidades de la presente invención, están ilustradas en las Figuras 8A-8C. En la Figura 8A, se ilustra la forma de dosis 82, la cual comprende una primera porción 84, que comprende un material moldeado 86 y una segunda porción 88 que comprende un material comprimido 90. El material 86 es de composición diferente al material 90. En la Figura 8B, se ilustra la forma de dosis 182, la cual comprende una primera porción 184 que comprende un material moldeado 186, y una segunda porción 188 que comprende un material comprimido 190. El material 186 es de composición diferente al material 190. Como se muestra en la Figura 8B, la primera porción 184 tiene una porción en forma de lengua 183, la cual hace entrecara con la porción en forma de ranura 185 de la segunda porción 188. En la Figura 8C, se ilustra la forma de dosis 282, la cual comprende una primera porción 284 que comprende un material moldeado 286 y una segunda porción 288 que comprende un material comprimido 290. El material 286 es de composición diferente al material 290. Se deberá entender que las formas de la primera y segunda porciones en las Figuras 8A-8C son únicamente ilustrativas y no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido. Otra modalidad de la presente invención es ilustrada en las Figuras 9A y 9B, en las cuales se ilustra la forma de dosis 92, la cual comprende una primera porción 94 que comprende un material moldeado 96, y una segunda porción 98 que comprende un material comprimido 100. El material 96 es de composición diferente al material 100. Se deberá entender que las formas de la primera y segunda porciones en las Figuras 9A y 9B son únicamente ilustrativas y no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido. Otra modalidad de la presente invención es ilustrada en la Figura 10, en la cual se ilustra la forma de dosis 102, la cual comprende una primera porción 104 que comprende un material moldeado 106, una segunda porción 108 que comprende un material comprimido 105, y una tercera porción 107, la cual puede comprender un material moldeado o comprimido 109, preferentemente un material moldeado. El material 106 es de composición diferente al material 105. El material 109 puede ser de la misma composición o de composición diferente a los materiales 106 ó 105, aunque en la modalidad ilustrada en la Figura 10, cada uno de los materiales 106, 105 y 109 son de composición diferente entre sí. En esta modalidad, ya sea la primera porción 104 ó la segunda porción 108 ó ambas contienen un ingrediente activo. La tercera porción 107 puede actuar como una barrera para evitar el paso a través de uno o ambos de los ingredientes activos contenidos en la primera porción 104 ó la segunda porción 108. Se deberá entender que las formas de la primera, segunda y tercera porciones de la Figura 10 son únicamente ilustrativas y no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido. En una modalidad, la tercera porción tiene una o más caras principales.

La tercera porción puede ser preparada mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, puede ser moldeada o comprimida. La tercera porción puede tener una variedad de formas moldeadas, tal como se describe anteriormente con respecto a la primera y segunda porciones. En una modalidad particular, la presente invención es una tableta de dos capas en las cuales, la segunda porción es una capa comprimida, en donde la primera porción es una capa moldeada, y la entrecara entre las porciones comprimidas y moldeadas es una cara de tableta principal. El primer material moldeado es substancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5 a 5.0 mieras. Como se utiliza en la presente descripción, "substancialmente libre" significa que el primer material moldeado tiene un volumen de poro de menos de aproximadamente 0.02 cc/g, preferentemente menor de aproximadamente 0.01 cc/g, más preferentemente menor de aproximadamente 0.005 cc/gm en el rango de diámetro del poro de 0.5 a 5.0 mieras. Los materiales comprimidos típicos tienen volúmenes de poro dentro de este rango de diámetro de más de aproximadamente 0.02 cc/g. En modalidades de la presente invención en las que la segunda o tercera porciones comprenden un material moldeado, el material moldeado contenido en la segunda o tercera porción asimismo es substancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5 a 5.0 mieras. El volumen del poro, el diámetro del poro y la densidad puede ser determinado utilizando un medidor de poros de intrusión de mercurio de Quantachrome Instruments PoreMaster 60 y el programa de software de cómputo asociado conocido como "Porowin". El procedimiento está documentado en el manual de operaciones del Quantachrome I nstruments PoreMaster. El PoreMaster determina tanto el volumen del poro como el diámetro del poro de un sólido o un polvo mediante la intrusión forzada de un líquido no humectante (mercurio), el cual involucra la evacuación de la muestra en una celda de muestra (medidor de penetración), llenado de la celda con mercurio para rodear la muestra con mercurio, aplicando presión a la celda de muestra mediante: (i) aire comprimido (hasta 50 psi máximo); y (ii) un generador de presión hidráulico (de aceite) (hasta 60,000 psi máximo). El volumen intruso es medido por un cambio en la capacitancia conforme el mercurio se mueve desde el exterior de la muestra al interior de sus poros bajo la presión aplicada. El tamaño del diámetro del poro correspondiente (d) ai cual tiene lugar la intrusión es calculado directamente a partir de la así denominada "Ecuación de Washburn": d=-(4y(cosO)/P) en donde y es la tensión de la superficie del mercurio líquido, y 0, es el ángulo de contacto entre el mercurio y la superficie de la muestra y P es la presión aplicada.

El equipo utilizado para las mediciones de volumen del poro es: 1 . Quantachrome Instuments PoreMaster 60 2. Analytical Balance con capacidad para pesar hasta 0.0001 g. 3. Evaporador Los reactivos utilizados para las mediciones son 1 . Nitrógeno de alta pureza 2. Mercurio destilado tres veces 3. Fluido de alta presión (Dila AX, disponibles de Shell Chemical Co.) 4. Nitrógeno líquido (para detección de vapor frío de Hg) 5. Isopropanol o metanol para limpiar las celdas de prueba 6. Detergente liquido para la limpieza de las celdas Procedimiento: Las muestras permanecen en paquetes cerrados o como son recibidas en el evaporador hasta el análisis. La bomba de vacío es encendida, el vapor de mercurio frío atrapado es llenado con nitrógeno líquido, el gas comprimido suministrado es regulado a una presión de 55 psi, y el instrumento es encendido y se le permite un período de calentamiento de por lo menos 30 minutos. La celda del medidor de penetración vacía es ensamblada como se describe en el manual de instrumentos y su peso es registrado. La celda es instalada en la estación de presión baja y se selecciona "únicamente evacuación y llenado" del menú de análisis y se emplean las siguientes configuraciones: Duración de evacuación fina: 1 min. índice de evacuación fina: 10 Duración de evacuación gruesa: 5 min La celda (llena con mercurio) es entonces removida y pesada. La celda es entonces vaciada en la reserva de mercurio, y dos tabletas de cada muestra son colocadas en la celda y la celda es montada nuevamente. El peso de la celda y la muestra son entonces registrados. La celda es entonces instalada en la estación de presión baja, la opción de presión baja es seleccionada del menú y se configuran los siguientes parámetros: Modo: presión baja índice de evacuación fina: 10 Evacuación fina hasta: 200 Hg Duración de evacuación gruesa: 10 min Presión de llenado: contacto +0.1 Presión máxima: 50 Dirección: Intrusión y extrusión Repetición: 0 Angulo de contacto del mercurio: 40 Tensión de la superficie de mercurio: 480 Entonces inicia la adquisición de datos. La presión contra el esquema de volumen invasivo acumulativo es desplegada en la pantalla. Después de que se ha terminado el análisis de presión baja, la celda es removida de la estación de presión baja es pesada nuevamente. El espacio sobre el mercurio es llenado con aceite hidráulico, y la celda es ensamblada e instalada en la cavidad de alta presión. Se utilizan las siguientes configuraciones: Modo: índice fijo Velocidad del motor: 5 Presión de inicio: 20 Presión final: 60,000 Dirección: intrusión y extrusión Repeticiones: 0 Longitud de llenado de aceite: 5 Ángulo de contacto de mercurio: 140 Tensión de superficie del mercurio: 480 Entonces, la adquisición de datos inicia y el esquema gráfico de presión contra el volumen intruso es desplegado en la pantalla. Después de que se termina el análisis a alta presión, los archivos de datos de alta y baja presión de la misma muestra son obtenidos En otra modalidad de la presente invención, la forma de dosis compuesta de la presente invención puede ser recubierta con un recubrimiento o cubierta. En otra modalidad de la presente invención, por lo menos parte de la primera porción se extiende por debajo o penetra a través de la superficie de la segunda porción para definir un área de superficie penetrada de la segunda porción. El área de las superficies de la entrecara es substancialmente la misma, preferentemente de por lo menos el 90% de área de superficie penetrada. En otra modalidad de la presente invención, el área de las superficies de la entrecara es de por lo menos el 10%, preferentemente del 25%, más preferentemente de por lo menos el 50%, se puede decir que mayor de aproximadamente el 90% del área de una cara principal, ya sea de la primera o segunda porciones. En otra modalidad de la presente invención, una cara o lado de la segunda porción comprende una cavidad, y la primera porción está en contacto con la superficie total de la cavidad. Una ventaja particular de la presente invención es que ya sea la primera porción moldeada o la segunda porción puede ser más grande en sección transversal (en por lo menos una ubicación) que la abertura de la cavidad dentro de la segunda porción o la primera porción moldeada, respectivamente, la cual recibe la primera porción o la segunda porción. En contraste, en la técnica anterior, un inserto no debe ser más grande en sección transversal que la abertura de la cavidad, la cual recibe el inserto. En una modalidad preferida de la presente invención, la primera porción moldeada o una parte de la misma es recibida por una cavidad localizada dentro de la segunda porción. Por consiguiente, la primera porción moldeada forma una "lengua", la cual se engrana con la cavidad o "ranura" dentro de la segunda porción. Esto también puede ser expresado en términos del "ángulo de tiro" de la segunda porción. Como se utiliza en la presente descripción, el término "ángulo de tiro" se refiere al ángulo definido por la pared lateral de la cavidad y una línea perpendicular a la cara de la porción insertada (por ejemplo, la primera), como se describe, por ejemplo en la publicación de Rosato, et al. , Injection Molding Handbook, páginas 601 a 604 (2nd. Ed. 1995), cuya descripción está incorporada a la presente descripción como referencia. En la presente invención, el ángulo de tiro de la segunda porción puede tener un valor menor a cero. Sin embargo, en las composiciones de la técnica anterior, el ángulo de tiro debe tener una valor de cero o positivo. En otra modalidad de la presente invención, por lo menos una superficie exterior de la primera porción está a ras con por lo menos una superficie exterior de la segunda porción. La presente invención será ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos, los cuales no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido.

EJEMPLO 1 Las formas de dosis de la presente invención son elaboradas en un procedimiento continuo utilizando un aparato que comprende un módulo de moldeo de ciclo térmico y un módulo de compresión enlazados en serie por medio de un dispositivo de transferencia como el que se describe en las páginas 14 a 16 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939, cuya descripción es incorporada a la presente descripción como referencia. Las formas de dosis tienen la estructura que se muestra en la Figura 1 A y 1 B y comprenden una primera porción que comprende un primer material moldeado y una segunda porción que comprende un segundo material que es comprimido. Las primeras porciones son elaboradas de un material que puede fluir que comprende los siguientes ingredientes: CUADRO A Las segundas porciones son elaboradas de una mezcla seca que comprende los siguientes ingredientes: acetaminofeno USP (590 mg/tableta), cera sintética X-2068 T20 (53 mg/tableta), glicolato de almidón de sodio (EXPLOTAB) (13.9 mg/tableta), dióxido de silicón (0.6 mg/tableta), y estearato de magnesio NF (2.4 mg/tableta). La mezcla seca es comprimida dentro de las segundas porciones en un módulo de compresión como el que se descnbe en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,509 en las páginas de 16 a 27 (incorporada a la presente descripción como referencia). El módulo de compresión es un aparato giratorio de doble fila, que comprende una zona de llenado, una zona de inserción, una zona de comprensión, una zona de expulsión y una zona de purga como los que se muestran en la Figura 6 de la Solicitud de Patente de E.U.A, copendiente No. de Serie 09/966,509. Los troqueles del módulo de comprensión son llenados utilizando la asistencia de vacío. Con filtros de malla localizados en las puertas de pared del troquel de cada troquel. Las segundas porciones son transferidas desde el módulo de comprensión al módulo de moldeo de ciclo térmico por medio de un dispositivo de transferencia. El dispositivo de transferencia tiene la estructura mostrada con el número 300 en la Figura 3 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,414, descrito en las paginas 51 a 57, incorporada a la presente descripción como referencia. El dispositivo de transferencia comprende una pluralidad de unidades de transferencia 304 unidas en forma de bastidor a un cinturón 312 como se muestra en las Figuras 68 y 69 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,414. El dispositivo de transferencia gira y opera en sincronía con el módulo de moldeo de ciclo térmico y el módulo de comprensión al cual es acoplado. Las unidades de transferencia 304 comprenden dispositivos de retención 330 para sujetar las segundas porciones conforme viajan a través del dispositivo de transferencia. A continuación, las primeras porciones son producidas y unidas a las segundas porciones en el módulo de moldeo de ciclo térmico, el cual tiene la estructura general mostrada en la Figura 3 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497. El módulo de moldeo de ciclo térmico 200 comprende un rotor 202 alrededor del cual está dispuesta una pluralidad de unidades de molde 204. El módulo de moldeo de ciclo térmico incluye un depósito 206 (ver la Figura 4 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497) para conservar el material para elaborar las primeras porciones en una forma que pueden fluir. Adicionalmente, se proporciona el módulo de moldeo de ciclo térmico con un sistema de control de temperatura para calentar y enfriar rápidamente las unidades de moldeo. Las Figuras 55 y 56 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497, ¡lustran el sistema de control de temperatura 600. El módulo de moldeo de ciclo térmico tiene la configuración específica que se muestra en la Figura 26A de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497. El módulo de moldeo de ciclo térmico comprende ensambles de molde centrales 212 y ensambles de molde superiores 214 como se muestra en la Figura 26C de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497, los cuales coinciden para formar las cavidades de molde. Conforme el rotor 202 gira, las segundas porciones son cargadas en los ensambles de molde centrales, y los ensambles de molde central y superior opuestos se cierran. El material que puede fluir para elaborar las primeras porciones, el cual es calentado para lograr un estado que puede fluir en el depósito 206, es inyectado en las cavidades del molde resultantes, las cuales contienen un espacio vacío adyacente a las segundas porciones. Las primeras porciones se forman en el espacio vacío. La temperatura del material que puede fluir es entonces disminuida, endureciendo el material que puede fluir para convertirlo en primeras porciones unidas a las segundas porciones comprimidas. Los ensambles de molde se abren y expulsan las matrices. Aunque la presente invención ha sido ilustrada haciendo referencia a las modalidades específicas, será evidente para aquellos expertos en la materia que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones las cuales se encuentran claramente dentro del alcance de la presente invención.

Claims

NOVEDAD PE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una forma de dosis que comprende por lo menos un ingrediente activo, una primera porción que comprende un primer material moldeado y una segunda porción que comprende un segundo material, el cual es de composición diferente al primer material, en donde la primera y segunda porciones son unidas en una entrecara y una superficie de la primera porción en la entrecara se conforma substancialmente sobre una superficie de la segunda porción en la entrecara. 2. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción comprende un material termoplástico. 3. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el primer material moldeado es substancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5 a 5.0 mieras. 4. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción comprende una espuma. 5. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caractenzada además porque la primera porción comprende un material oxigenado. 6. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caractenzada además porque el ingrediente activo es recubierto con un recubrimiento de modificación de liberación. 7. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones están en contacto substancial en la entrecara. 8. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la entrecara está en la forma de un remate. 9. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones se traslapan en la entrecara. 10. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones se engranan en la entrecara. 1 1 . - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones se separan a partir de la inmersión en un medio acuoso. 12.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente una tercera porción, la cual está localizada entre la primera y la segunda porciones. 13. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 12, caracterizada además porque la tercera porción comprende un producto de reacción química del primer y segundo materiales. 14. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 12, caracterizada además porque la tercera porción es impermeable a uno o más ingredientes activos contenidos en la forma de dosis. 15. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 12, caracterizada además porque la tercera porción es impermeable al agua. 16. " La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 12, caracterizada además porque la tercera porción actúa como una barrera para el paso a través de ella de uno o más ingredientes activos contenidos en la primera o segunda porciones. 17. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 12, caracterizada además porque la tercera porción funciona para controlar el paso de uno o más ingredientes activos contenidos en la primera o segunda porciones. 18.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 12, caracterizada además porque la tercera porción comprende aberturas, las cuales permiten el paso de uno o más ingredientes activos a través de ella. 19. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 12. caracterizada además porque la tercera porción comprende un dispositivo microelectrónico. 20. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones tienen diferentes colores. 21 - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones tienen diferentes opacidades. 22. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones tienen diferentes solubilidades en medios acuosos acídicos, alcalinos o neutros. 23. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones tienen diferentes Índices de disolución en medios acuosos acídicos, alcalinos o neutros. 24. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones tienen diferentes periodos de desintegración en medios acuosos acídicos, alcalinos o neutros. 25.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones tienen diferentes capacidades hídrófilas. 26. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la pnmera y segunda porciones tienen diferentes topografías. 27. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones tienen diferentes elasticidades. 28. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones tienen diferentes plasticidades. 29. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones tienen diferentes fuerzas de resistencia a la tensión. 30. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones tienen diferentes cristalinidades. 31. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones comprenden cada una por lo menos un ingrediente activo y liberan el ingrediente activo a diferentes índices. 32.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción es obtenida por moldeo por inyección. 33. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la segunda porción es un sustrato y la primera porción es formada directamente a partir de la primera porción. 34. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción comprende por lo menos un ingrediente activo. 35. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la segunda porción comprende por lo menos un ingrediente activo. 36. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque tanto la primera porción como la segunda porción comprenden por lo menos un ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente. 37. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción comprende adicionalmente un inserto. 38. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la segunda porción comprende adicionalmente un inserto. 39. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 37 ó la Reivindicación 38, caracterizada además porque el inserto es moldeado. 40. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción está contenida dentro de la segunda porción . 41 . - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos un ingrediente activo tiene la capacidad de disolución y la disolución del ingrediente activo cumple con las especificaciones USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. 42. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el segundo material es un material comprimido. 43.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque, ya sea la primera porción, la segunda porción o ambas comprenden un dispositivo microelectrónico. 44. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque una cubierta reside sobre las superficies exteriores de la primera y segunda porciones. 45. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la superficie de la primera porción en la entrecara tiene muescas y protuberancias que corresponden substancialmente de manera inversa a las muescas y protuberancias en la superficie de la segunda porción en la entrecara. 46. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 45, caracterizada además porque las muescas y protuberancias tienen una longitud, ancho, alto o profundidad mayor a 10 mieras. 47. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el área de las superficies de la entrecara es de por lo menos el 50% del área de una cara principal, ya sea de la primera o de la segunda porción. 48.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque una cara completa de la primera porción está en contacto sustancial con la segunda porción. 49. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque una cara completa de la segunda porción está en contacto sustancial con la primera porción. 50. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque un lado o cara de la segunda porción comprende una cavidad y la primera porción está en contacto con la totalidad de la superficie de la cavidad. 51.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos una superficie exterior de la primera porción está a ras con por lo menos una superficie exterior de la segunda porción.