KR20040045034A - 변형된 방출형 제형 - Google Patents
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Abstract
한 가지 양태로서, 제형은 (a) 하나 이상의 활성 성분; (b) 실온에서 고체인 성형 코어; 및 (c) 코어의 적어도 일부분과 접하고 있는 쉘을 포함하며, 당해 제형은 액체 매질과 접촉시 활성 성분의 변형된 방출을 제공해 준다. 본 발명의 다른 양태로서, 제형은 (a) 하나 이상의 활성 성분; (b) 다수의 입자를 포함한 성형 코어; 및 (c) 코어의 적어도 일부분과 접하고 있는 쉘을 포함하며, 당해 제형은 액체 매질과 접촉시 활성 성분의 변형된 방출을 제공해 준다.
Description
변형된 방출형 약제학적 제형은 특히 환자가 하루 섭취해야 하는 약의 복용 횟수를 감소시킴으로써 약물 전달을 최적화하고 환자 순응도를 향상시키는데 오랫동안 사용되어 왔다. 이러한 목적으로, 제형으로부터 환자의 위장관액으로의 약물(특히 바람직한 유형의 활성 성분)의 방출 속도를 변형, 특히 방출을 지연시켜 체내에서 약물이 장기간 작용하도록 하는 것이 종종 바람직하다.
경구 전달된 약제학적 활성 성분이 체내 작용 부위에 도달하는 속도는 위장관 점막을 통한 약물 흡수의 속도 및 정도를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 순환계(혈액)로 흡수되기 위해서, 약물은 먼저 위장관액에 용해되어야 한다. 다수의 약물에서, 위장관 점막에의 확산이 용해에 비해 비교적 빠르다. 이들 경우에, 활성 성분의 용해는 약물 흡수에서의 속도 제한 단계이고, 용해 속도를 조절하면 포뮬레이터가 환자의 순환계로의 약물 흡수 속도를 조절할 수 있게 된다.
변형된 방출형 제형의 주요 목적은 약물의 바람직한 혈중 농도 대 시간(약동학 또는 PK) 프로파일을 제공하는 것이다. 근본적으로, 약물의 PK 프로파일은 혈중으로의 약물 흡수 속도 및 혈액으로부터의 약물 제거에 의해 지배된다. 목적하는 PK 프로파일 유형은 다른 인자들 중에서도, 특정한 활성 성분 및 처리되는 생리학적 상태에 좌우된다.
다수의 약물 및 상태용으로 특히 바람직한 하나의 PK 프로파일은 혈중 약물 농도가 비교적 장시간 동안에 걸쳐 본질적으로 일정하게 유지되는 것(즉, 약물 흡수 속도가 약물 제거 속도와 사실상 동등한 것)이다. 이러한 시스템은 투여 빈도수를 감소시키고, 환자의 순응도를 향상시킬 뿐 아니라 전반적인 치료 효능을 유지하면서도 부작용을 최소화한다는 이점을 갖는다. 영차 또는 일정한 약물 방출 속도를 제공하는 제형은 이러한 목적에 유용하다. 영차 방출 시스템은 달성하기에 어렵기 때문에 예를 들면, 시간 프로파일의 일차 및 제곱근과 같은 일정한 방출 속도에 근접한 시스템을 종종 사용하여 약물의 지속된(연장된, 연기 또는 지체) 방출을 제공한다.
특히 바람직한 다른 하나의 PK 프로파일은 지연된 방출 용해 프로파일을 전달하는 제형에 의해 달성되는데, 여기서 당해 제형으로부터의 약물의 방출은 환자가 섭취한 후 예정된 시간 동안 지연된다. 지연 기간("래그 타임")에 이어 활성 성분의 급속 방출("지연 방출")이 있을 수 있거나 활성 성분의 지속된(연장된, 연기 또는 지체) 방출("지연된 다음 지속된")이 있을 수 있다.
제형(또는 약물 전달 시스템)이 조절된 속도(예를 들어, 지속된, 연장된, 연기 또는 지체 방출)로 전달될 수 있는 익히 공지된 메카니즘은 확산, 부식 및 삼투압을 포함한다.
한 부류의 확산 조절된 방출 시스템은, 활성 성분을 함유하는 "저장소"를 포함하며, 이는 "막"에 의해 둘러싸여 있고, 이를 통해 활성 성분이 확산되어 환자의 혈류속으로 흡수되어야 한다. 약물 방출 속도(dM/dt)는 막의 면적(A), 확산성 경로 길이(l), 막을 통하는 약물의 농도 구배(△C), 막으로의 약물의 분배 계수(K) 및 확산 계수(D)"에 의해 좌우된다:
dM/dt = {ADK△C} / l
하나 이상의 상기 조건들, 특히 확산성 경로 길이 및 농도 구배는 일정하지 않기 때문에, 확산 조절된 시스템은 일반적으로 일정하지 않은 방출 속도를 전달한다. 일반적으로, 확산 조절된 시스템의 약물 방출 속도는 전형적으로는 일차 역학에 따른다. 막 저장소 유형의 시스템은 "약물 덤핑"의 취약점이 있다. 확산성 막은 제형이 기능하는 동안에 걸쳐 손상없이 그대로 유지되어 관련되는 독성 부작용과 함께 과용의 가능성 및 이러한 발생을 예방하여야 한다. 확산성 막 저장소 시스템의 하나의 전형적인 유형은 확산성 막으로 기능하는 쉘(또는 피막)에 의해 둘러싸인, 저장소로 기능하는 압축 정제 코어를 포함한다. 현존하는 코어 쉘 시스템은 이들을 제조하는 입수용이한 방법에 의해 제한되고, 현행 방법으로 사용하기에 적합한 물질들도 마찬가지다. 변형된 방출 성능을 부여하는 쉘 또는 피막은 전형적으로는 예를 들면, 코팅 팬에서의 분무 코팅과 같은 통상적인 방법으로 적용된다. 팬 코팅은 본질적으로 코어를 둘러싸는 단일 쉘을 생성한다. 코팅 도중에 통상 일어나는 결점은 "피킹(picking)", "스티킹(sticking)", 및 "트위닝(twinning)"이 포함되는데 이들 모두로 인해 피막에 목적하지 않은 구멍이 생기고, 이로써 약물 덤핑이 유발된다. 분무로 도포될 수 있는 피복 조성물은 그의 점도에 의해 제한된다. 고 점도 용액은 펌핑이 어렵거나 비실용적이고 분무 노즐을 통해 전달된다. 분무 코팅 방법은 시간 집약적이고 고비용이라는 추가의 한계가 있다는 단점이 있다. 수 시간의 분무는 활성 성분의 방출을 조절하기 위해 유효량의 피복물을 분무해야 할 것이다. 8 내지 24 시간의 피복 시간은 비범한 게 아니다.
다른 통상적인 유형의 확산 조절된 방출 시스템은 활성 성분을 불용성 다공성 매트릭스에 걸쳐 분포된 상태로 포함하는데, 이러한 매트릭스를 통해 활성 성분이 확산되어 환자의 혈류에 흡수되어야 한다. 소정의 시간에서 침투 조건에서 방출된 약물(M)의 양(매트릭스 표면에서의 약물 농도는 벌크 용액에서의 약물 농도보다 훨씬 크다)은 매트릭스 면적(A), 확산 계수(D), 매트릭스 공극률(E) 및 비틀림도(T), 용해 매질에서의 약물 용해성(Cs), 시간(t) 및 제형에서의 약물 농도(Cp)에 좌우된다:
M = A(DE/T(2Cp - ECs))(Cs)t)1/2
상기 관계에서 방출된 약물의 양은 일반적으로 시간의 제곱근에 비례한다는 것을 알게 될 것이다. 매트릭스 공극률 및 비틀림도와 같은 인자들이 제형내에서 일정하다는 가정하에, 방출된 약물의 양 대 시간의 제곱근의 플랏은 선형일 것이다. 하나의 전형적인 유형의 확산 매트릭스 시스템은 가용성 물질이 용해 매질 또는 위장관액에 용해됨에 따라 목적하는 공극률 및 비틀림도를 생성하도록 고안된 가용성 및 불용성 물질의 혼합물과 함께 활성 성분의 압축에 의해 제조될 수 있다.
통상적으로 사용되는 부식 조절된 방출 시스템은 "매트릭스"를 포함하고 여기에 약물이 분포된다. 매트릭스는 전형적으로, 용해됨에 따라, 표면에서 팽창하여, 한층 용해되어 서서히 용해되어 약물을 유리시키는 물질을 포함한다. 이들 시스템에서 약물 방출 속도(dM/dt) 매트릭스의 부식 속도(dx/dt), 매트릭스 중의 농도 프로파일, 및 시스템의 표면적(A)에 좌우된다:
dM/dt = A {dx/dt} {f(C)}
또한, 하나 이상의 상기 조건들, 예를 들어 표면적은, 전형적으로 일정하지 않은 방출 속도를 전달한다. 일반적으로, 부식 조절된 시스템의 약물 방출 속도는 전형적으로는 일차 역학에 따른다. 이러한 부식 매트릭스 시스템을 제조하는 하나의 전형적인 방법은 수팽윤성 부식성 물질을 포함하는 압축성 물질의 혼합물과 배합된 활성 성분의 압축에 의한 것으로, 이는 이들이 팽창함에 따라 임시적인 장벽을 형성하여, 연속적으로 감퇴하는 표층이 용해 매질 또는 위장관액에 서서히 용해됨에 따라 소량의 활성 성분이 방출될 수 있도록 한다.
다른 유형의 부식 조절된 전달 시스템은, 팽창하여 표면 부식에 의해 서서히 용해하는 물질을 사용하여 약제학적 활성 성분의 지연 방출을 제공한다. 지연 방출은 예를 들면, 박동 또는 반복 작용 전달 시스템에서 유용한데, 여기서 즉각적인 방출 용량이 전달된 다음 예정된 래그 타임에 이어 후속 용량이 시스템으로부터 전달된다. 이들 시스템에서, 래그 타임(Tl)은 부식성 층의 두께(h), 및 매트릭스의 부식 속도(dx/dt)에 좌우되고 이는 또한 매트릭스 성분의 팽창률 및 용해도에 좌우된다:
Tl= h (dx/dt)
소정의 시간에서 이들 시스템으로부터 방출된 약물의 축적량(M)은 일반적으로 하기 수학식에 따른다:
M = (dM/dt) (t-Tl)
상기 식에서, dM/dt는 일반적으로 상기한 확산 조절된 또는 부식 조절된 수학식에 기술된 바와 같고, Tl은 래그 타임이다.
변형된 방출형 제형은 압축에 의해 제조되어 문헌[참조: 미국 특허 제5,738,874호 및 제6,294,200호 및 국제 특허공보 제WO 99/51209호]에 예시된 확산성 또는 부식 매트릭스를 수득한다. 압축 제형은 달성가능한 외형 뿐만 아니라 이를 제조하기 위한 적합한 물질에 의해 제한된다.
국제 특허공보 제WO 97/49384호는 치료학적 화합물 및 고분자량 폴리(에틸렌 옥사이드)의 열용융 압출성 혼합물을 기재하고 있다. 특정 양태에서, 그 제형은 폴리(에틸렌 글리콜)을 추가로 포함한다. 사용된 고분자량 폴리(에틸렌 옥사이드)의 분자량은 약 1 내지 약 1000만 달튼(Da) 범위이다. 고분자량 폴리(에틸렌 옥사이드) 대 활성 성분의 최소 비는 80:20이다. 이 참조 문헌의 제형은 이것이 전달할 수 있는 활성 성분의 양에 제한된다. 그 조성물에서 전달될 수 있는 활성 성분의 최대량은 조성물의 20중량% 이하이다. 전형적인 열용융 시스템은 고 가공 온도에 의해 또한 제한되고, 따라서, 저 용융 또는 불안정성 활성 성분을 전달하는데는 최적이 아니다. 전형적인 열용융 시스템은, 압출기 또는 분무 노즐을 통한 가공 도중에 부여된 고 전단 및 고 가공 온도 둘 다로 인해, 활성 성분의 피복 입자를 전달하는데 또한 최적이 아니다. 전형적인 열용융 시스템은 분무, 침지 또는 압축과 같은 통상적인 방법에 의해 그 위에 피복물을 제공하는데 최적이 아니다.
용량 덤핑의 가능성이 적은, 변형된 방출 매트릭스 시스템을 제조하기 위한 다용도의 비용 효율적 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어 특정의 유리한 외형을 사용하여 목적하는 방출 프로파일을 달성하는 기능상의 목적을 위한, 또는 한번에 섭취가능한 정도의 분량, 제형의 정밀함 및 제품 확인 및 차별화와 같은 소비자의 선호도를 위한 다양한 형상의 변형된 방출 매트릭스 시스템을 제조하는 방법을 제공하는 것이 또한 바람직할 것이다. 비교적 고 농도의 활성 성분을 비교적 작은 제형으로 전달할 수 있는 변형된 방출 매트릭스 시스템을 제공하는 것이 또한 바람직할 것이다. 저 용융 또는 열불안정 활성 성분을 전달하기 위한 변형된 방출 매트릭스 시스템을 제공하는 것이 또한 바람직할 것이다. 피복된 활성 성분 입자를 전달할 수 있는 변형된 방출 매트릭스 시스템을 제공하는 것이 또한 바람직할 것이다. 쉘을 성형 코어에 적용하는 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
제형이 액체 매질과 접촉시, 함유된 하나 이상의 활성 성분이 변형된 방출 프로파일을 나타내는 제형을 제공하는 것이 본 발명의 하나의 목적이다. 제형이액체 매질과 접촉시, 함유된 하나 이상의 활성 성분이 변형된 방출 프로파일을 나타내는 제형을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다. 본 발명의 다른 목적, 특질 및 이점은 후술하는 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
발명의 요약
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 (a) 하나 이상의 활성 성분; (b) 실온에서 고체인 성형 코어; 및 (c) 코어의 적어도 일부분과 접하고 있는 쉘을 포함하며, 당해 제형은 액체 매질과 접촉시 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공해 준다.
다른 양태에서, 성형 코어는 성형 매트릭스에 분산된 하나 이상의 활성 성분을 포함한다.
다른 양태에서, 쉘은 당해 제형이 액체 매질과 접촉시 하나 이상의 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공해 줄 수 있다.
다른 양태에서, 쉘은 당해 제형이 액체 매질과 접촉시 하나 이상의 활성 성분의 변형된 방출 이전에 시간 지체를 제공해 줄 수 있다.
다른 양태에서, 시간 지체는 액체 매질의 pH에 독립적이다.
다른 양태에서, 쉘은 열 가역성 담체 약 30중량% 이상을 포함한다.
다른 양태에서, 쉘은 하나 이상의 활성 성분을 포함한다.
다른 양태에서, 코어는 성형 매트릭스를 포함한다.
다른 양태에서, 코어는 하나 이상의 활성 성분을 포함한다.
다른 양태에서, 코어는 당해 제형이 액체 매질과 접촉시 하나 이상의 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공해 줄 수 있다.
다른 양태에서, 코어는 하나 이상의 방출 변형 부형제를 포함한다.
다른 양태에서, 방출 변형 부형제는 팽윤성 부식성 친수성 물질, pH-의존 중합체, 불용성 식용 물질 및 기공 형성제와 이들의 유도체, 공중합체 및 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 코어는 열 가역성 담체 약 30중량% 이상을 포함한다.
다른 양태에서, 열 가역성 담체는 폴리에틸렌 글리콜, 열가소성 폴리에틸렌 옥사이드, 쉘락과 이들의 유도체, 공중합체 및 배합물로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 열 가역성 담체의 융점은 약 20 내지 약 110℃이다.
다른 양태에서, 코어는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 다수의 입자를 포함한다.
다른 양태에서, 입자의 적어도 일부분이, 피복 입자가 액체 매질과 접촉시 입자에 함유된 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공해 줄 수 있는 피복물로 피복된다.
다른 양태에서, 입자의 적어도 일부분이, pH-의존 중합체, 수용성 중합체, 수불용성 중합체와, 이들의 공중합체 및 유도체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방출 변형 중합체 10 내지 100중량%를 포함하는 피복물로 피복된다.
다른 양태에서, 제형이 액체 매질과 접촉시, 시간이 지체된 후에 활성 성분의 적어도 일부분이 방출된다.
다른 양태에서, 시간이 지체된 후에 방출된 활성 성분의 일부분이 지속되는 방식으로 방출된다.
다른 양태에서, 제형은 동일하거나 상이한 제1 활성 성분과 제2 활성 성분을 포함하고, 제형이 액체 매질과 접촉시, 제1 활성 성분이 지속되는 방식으로 방출되고, 시간이 지체된 후에 제2 활성 성분이 방출된다.
다른 양태에서, 쉘은 제1 활성 성분을 포함하고 코어는 제1 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 제2 활성 성분을 포함하고, 제형이 액체 매질과 접촉시, 제1 활성 성분이 즉각적으로 방출된 다음, 시간이 지체된 후에 제2 활성 성분이 방출된다.
다른 양태에서, 쉘은 제1 활성 성분을 포함하고 코어는 제1 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 제2 활성 성분을 포함하고, 제형이 액체 매질과 접촉시, 제1 활성 성분의 즉각적인 방출이 일어난 다음, 제2 활성 성분의 지속된 방출이 일어난다.
다른 양태에서, 쉘은 제1 활성 성분을 포함하고 코어는 제1 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 제2 활성 성분을 포함하는 입자를 포함하고, 제형이 액체 매질과 접촉시, 제1 활성 성분의 즉각적인 방출이 일어난 다음, 제2 활성 성분의 지속된 방출이 일어난다.
다른 양태에서, 활성 성분의 농도는 코어의 약 25중량% 이상이다.
다른 양태에서, 성형 매트릭스는 융점이 약 20 내지 약 100℃인 열 가역성담체를 포함한다.
다른 양태에서, 성형 매트릭스는 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 저용융 소수성 물질, 열가소성 중합체, 열가소성 전분 및 이들의 배합물로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 열 가역성 담체를 포함한다.
다른 양태에서, 성형 매트릭스는 폴리카프롤락톤, 폴리비닐 아세테이트, 폴리알킬렌 글리콜 및 이들의 배합물로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 저용융 열 가역성 담체를 매트릭스의 약 30 내지 약 70중량%의 농도로 포함한다.
다른 양태에서, 성형 매트릭스는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 열 가역성 담체를 매트릭스의 약 10 내지 약 100중량%의 농도로 포함한다.
다른 양태에서, 성형 매트릭스는 열가소성 폴리에틸렌 옥사이드를 약 15 내지 약 25%의 농도로 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 쉘의 두께는 약 300 내지 약 2000μ이다.
다른 양태에서, 쉘의 두께는 약 150 내지 약 400μ이다.
다른 양태에서, 쉘의 중량은 코어 중량의 약 50 내지 약 400%이다.
다른 양태에서, 쉘의 중량은 코어 중량의 약 20 내지 약 100%이다.
다른 양태에서, 코어는 직경이 0.5 내지 5.0μ인 기공을 사실상 함유하지 않는다.
다른 양태에서, 열 가역성 담체는 분자량이 약 100 내지 약 8000Da인 폴리에틸렌 글리콜이다.
다른 양태에서, 성형 매트릭스는 방출 변형 부형제를 포함한다.
다른 양태에서, 방출 변형 중합체는 쉘락이다.
다른 양태에서, 방출 변형 부형제는 크로스카멜로즈 나트륨이다.
다른 양태에서, 제형은 트리부틸 시트레이트를 가소제로서 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 쉘은 셀룰로즈 아세테이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B, 쉘락, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 필름 형성제를 포함한다.
다른 양태에서, 쉘은 팽윤성 부식성 친수성 물질로부터 선택된 방출 변형 부형제를 포함한다.
다른 양태에서, 방출 변형 부형제는 크로스카멜로즈 나트륨이다.
다른 양태에서, 쉘은 트리에틸 시트레이트를 가소제로서 포함한다.
본 발명은 변형된 방출형 약제학적 조성물과 같은 변형된 방출형 제형에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 성형 코어 및 당해 코어의 적어도 일부분에 존재하는 쉘을 포함하는 변형된 방출형 제형에 관한 것이다.
도 1A는 본 발명에 따른 제형의 하나의 양태를 도시한 단면도이다.
도 1B는 본 발명에 따른 제형의 다른 양태를 도시한 단면도이다.
도 2는 실시예 1의 제형으로 측정한, 활성 성분의 방출율(%) 대 시간을 도시한 것이다.
발명의 상세한 설명
본원에서, 용어 "제형"은 특정 성분, 예를 들면 후술한 바와 같은 활성 성분의 특이 예정된 양(즉, 용량)을 함유하도록 고안된, 어떠한 목적물, 반고체 또는 액체 조성물을 의미한다. 적합한 제형은 경구 투여, 구강 투여, 직장 투여, 국소 또는 점막 전달, 또는 피하 삽입 또는 기타 삽입 약물 전달 시스템을 포함하는 약제학적 약물 전달 시스템; 또는 무기질, 비타민 및 다른 기능성식품(nutraceuticals), 구강 보호제, 향미료 등을 전달하기 위한 조성물일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 고체일 수 있지만, 여기에는 액체 또는 반고체 성분을 함유할 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, 제형은 약제학적 활성 성분을 인체의 위장관에 전달시키기 위한 경구 투여 시스템이다.
본 발명의 제형은 함유된 하나 이상의 활성 성분의 변형된 방출을 나타낸다. 하나 이상의 활성 성분은 쉘, 성형 매트릭스, 또는 그것을 통해 분산된 피복되거나 피복되지 않은 입자내에 제공될 수 있다. 본원에서, 용어 "변형된 방출"은 제형, 매트릭스, 입자, 피복, 이의 부분, 또는 특정 방식으로 활성 성분의 방출을 변형시키는 조성물에 적용될 수 있다. 변형된 방식으로 방출된 활성 성분은 쉘, 코어, 조성물, 또는 변형을 제공하는 이의 부분에 함유될 수 있다. 또는, 변형된 방출형 활성 성분은 쉘, 코어, 조성물, 또는 변형을 제공하는 이의 부분으로부터의 제형의 다른 부분에 함유될 수 있는데; 예를 들면 변형된 방출형 활성 성분은 코어에 함유될 수 있고, 변형은 겹쳐지는 쉘 부분에 의해 제공될 수 있다. 변형된 방출의 유형은 조절된, 연장된, 연기된, 박동성, 반복 작용 등을 포함한다. 이들 유형의 변형된 방출을 달성하기에 적합한 메카니즘은 확산, 부식, 외형에 의한 표면적 조절 및/또는 불투과성 장벽, 또는 당해 분야에 공지된 다른 메카니즘을 포함한다. 더욱이, 제형의 변형된 방출 특성은 코어 또는 이의 부분, 또는 쉘 또는 이의 부분, 또는 제형의 이들 부분의 조합을 통해서 달성될 수 있다.
본 발명의 제1 양태는 도 1A에 도시되어 있는데, 이는 제형(202)의 횡단면도로서, 성형 매트릭스를 포함하는 성형 코어(204) 및 성형 코어(204)의 적어도 일부분과 접하는 쉘(203)을 포함한다. 도 1A에서, 코어(204)는 다수의 피복되지 않은 입자(206)를 포함하지만 이는 본 발명의 양태에서 요구되지는 않는다. 활성 성분은 매트릭스, 피복되지 않은 입자(사용될 경우), 쉘 또는 이의 배합에 함유될 수 있다. 제형이 물, 위장관액 등과 같은 액체 매질과 접촉시 제형은 활성 성분의 변형된 방출을 제공해 준다. 임의의 쉘 또는 코어 또는 이의 배합 모두가 활성 성분의 변형된 방출을 제공해 줄 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 도 1B에 도시되어 있는데, 이는 제형(252)의 횡단면도로서, 성형 매트릭스를 포함하는 성형 코어(254) 및 성형 코어(254)의 적어도 일부분과 접하는 쉘(253)을 포함한다. 도 1B에서, 코어(254)는 다수의 피복된 입자(256)를 포함한다. 활성 성분은 매트릭스, 피복된 입자, 쉘 또는 이의 배합에 함유될 수 있다. 제형이 물, 위장관액 등과 같은 액체 매질과 접촉시 제형은 활성 성분의 변형된 방출을 제공해 준다. 임의의 쉘 또는 코어 또는 이의 배합은 활성 성분의 변형된 방출을 제공해 줄 수 있다.
본 발명의 제형에 사용되는 활성 성분은, 코어, 입자(피복 여부와 상관 없이), 쉘 또는 이의 배합내에 제공될 수 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 활성 성분 예를 들면 약제, 무기질, 비타민 및 다른 기능성식품, 구강 보호제, 향미료 등을 포함한다. 적합한 약제는 진통제, 소염제, 항관절염제, 마취제, 항히스타민제, 진해제, 항생제, 항감염제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항구토제, 가스제거제, 항진균제, 항연축제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심혈관제, 중추 신경계 약제, 중추 신경계 자극제, 충혈제거제, 이뇨제, 거감제, 위장관제, 편두통제, 멀미 제품, 점막용해제, 근육 이완제, 골다공증제, 폴리디메틸실록산, 호흡기 약제, 수면 보조제, 요로제 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 구강 보호제는 브레쓰 프레셔너(breath freshener), 치아 미백제, 항균제, 치아 무기질화제, 충치 억제제, 국소 마취제, 점막보호제 등을 포함한다.
적합한 향미제의 예는 멘톨, 페퍼민트, 민트향, 과일향, 초콜릿, 바닐라, 풍선 검 향, 커피향, 리큐어 향 및 이들의 배합물 등을 포함한다.
적합한 위장관제의 예는 제산제, 예를 들어 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 중탄산나트륨, 디하이드록시알루미늄 나트륨 카보네이트; 자극성 하제, 예를 들어 비스아코딜, 카스카라 사그라다, 단트론, 세나, 페놀프탈레인, 알로에, 피마자유, 리시놀레산, 데하이드로콜린산 및 이의 혼합물; H2수용체 길항제, 예를 들어 파모타딘, 라니티딘, 시메타딘, 니자티딘; 양자 펌프 억제제, 예를 들어 오메프라졸 또는 란조프라졸; 위장관 점막세포보호제, 예를 들어 수크라플레이트 및 미소프로스톨; 위장관 운동촉진제, 예를 들어 프루칼로프라이드, 헬리코박터 파이로리용 항생제, 예를 들어 클라리트로마이신, 아목시실린, 테트라사이클린, 및 메트로니다졸; 지사제, 예를 들어 디페녹실레이트및 로페르아미드; 글리코피롤레이트; 항구토제, 예를 들어 온단세트론, 진통제, 예를 들어 메살라민을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 활성 성분은 비스아코딜, 파모타딘, 라니티딘, 시메티딘, 프루칼로프라이드, 디페놀실레이트, 포레르아미드, 메살라민, 비스무쓰, 제산제, 및 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 활성 성분은 진통제, 소염제, 및 해열제, 예를 들어 비스테로이드 소염제(NSAID)으로부터 선택되며, 프로피온산 유도체, 예를 들어 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 등; 아세트산 유도체, 예를 들어 인도메타신, 디클로페낙, 설린닥, 톨메틴 등; 페남산 유도체, 예를 들어 메파남산, 메클로페남산, 플루페남산 등; 바이페닐카보딜산 유도체, 예를 들어 디플루니살, 플루페니살 등; 및 옥시캄, 예를 들어 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 멜록시캄 등을 포함한다. 특히 바람직한 양태에서, 활성 성분은 프로피온산 유도체 NSAID, 예를 들어 이부프로펜, 나프록센, 플푸르비프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 플루프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로킨, 프라노프로펜, 수플로펜, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체 및 배합물로부터 선택된다. 본 발명의 다른 양태에서, 활성 성분은 아세트아미노펜, 아세틸 살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 사이클로벤자프린, 멜록시캄, 로페콕시브, 켈레콕시브, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 활성 성분은 슈도에페드린, 페닐프로판올아민, 클로르페니르아민, 덱스트로메토르판, 디펜하이드르아민, 독실아민, 아스테미졸, 노르아스테미졸, 테르페나딘, 펙소페나딘, 롤라타딘, 데스롤라타딘, 세티리진, 이의 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
적합한 폴리디메틸실록산의 예는 이로써 제한되지는 않지만, 디케티콘 및 시케티콘을 포함하며, 참조 문헌으로서 본원에 각각의 내용이 명시적으로 인용된, 미국 특허 제4,906,478호, 제5,275,822호 및 제6,103,260호에 기술된 것들이다. 본원에서, 용어 "시메티콘"은 시메티콘 및 디메티콘을 포함하나 이로써 제한되지 않는 폴리디메틸실록산의 더 광범위한 부류를 언급하는 것이다.
활성 성분 또는 성분들은 치료학적 유효량으로 제형에 존재하는데, 이는 경구 투여시 목적하는 치료학적 반응을 생성하는 양으로 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있는 양이다. 이러한 양을 측정하는데 있어서, 특정 활성 성분이 투여되고, 활성 성분의 생체이용율 특성은 당업계에 공지된 바와 같이, 복용 기간, 환자의 나이 및 체중, 및 다른 인자들이 고려되어야 한다. 바람직한 양태에서, 제형은 하나 이상의 활성 성분 또는 성분들은 합해진 농도로 제형의 약 20중량% 이상, 예를 들어 약 25중량% 이상, 또는 약 30중량% 이상, 또는 약 50중량% 이상으로 포함한다.
활성 성분 또는 성분들은 제형에 어떠한 형태로든 존재할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분은 분자 수준에서, 예를 들어 용융 또는 용해되어, 제형내에 분산될수 있거나, 입자 형태일 수 있는데, 이는 또한 피복되거나 피복되지 않을 수 있다. 활성 성분이 입자 형태일 경우, 입자(피복 여부에 상관 없이)의 평균 입자 크기는 전형적으로 약 1 내지 2000μ이다. 바람직한 양태에서, 이러한 입자는 평균 입자 크기가 약 1 내지 300μ인 결정이다. 다른 바람직한 양태에서, 입자는 평균 입자 크기가 약 50 내지 2000μ, 바람직하게는 약 50 내지 1000μ, 가장 바람직하게는 약 100 내지 800μ인 과립 또는 펠릿이다.
본 발명의 성형 매트릭스는 바람직하게는 용매 비함유 공정을 사용한 성형에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 양태에서, 매트릭스는 유동성 물질을 포함한다. 유동성 물질은 약 37 내지 약 250℃ 온도에서 유동성이고, 약 -10 내지 약 80℃ 온도에서 겔을 형성할 수 있거나, 고체 또는 반고체인 임의의 식용 물질일 수 있다. 바람직한 양태에서, 유동성 물질은 융점이 약 100℃ 미만, 바람직하게는 약 20 내지 약 100℃인 열 가역성 담체 10 내지 100중량%, 및 임의로 당분야에 공지된 바와 같은 여러가지 보조제 약 30중량% 이하, 예를 들면 가소제, 겔형성제, 착색제, 안정화제, 방부제 등을 포함한다. 매트릭스는 임의로 후술하는 바와 같은 하나 이상의 방출 변형 부형제 약 55 중량% 이하를 추가로 포함할 수 있다.
매트릭스가 융점이 약 100℃ 미만인 열 가역성 담체 10 내지 100중량%를 포함하는 본 발명의 양태에서, 이러한 저 용융 물질은 예를 들면, 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드, 저 용융 소수성 물질, 열가소성 중합체, 열가소성 전분 등을 포함할 수 있다. 바람직한 저 용융 물질은 열가소성 중합체, 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드, 저 용융 소수성 물질 및 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다.
성형 매트릭스를 제조하기 위한 적합한 열 가역성 담체는 전형적으로 융점이 약 110℃ 미만, 더 바람직하게는 약 20 내지 약 100℃인 열가소성 물질을 포함한다. 용매 비함유 성형을 위한 적합한 열 가역성 담체의 예는 열가소성 폴리알칼렌 글리콜, 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드, 저 용융 소수성 물질, 열가소성 중합체, 열가소성 전분 등을 포함한다. 바람직한 열 가역성 담체는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 열 가역성 담체로서 사용하기에 적합한 열가소성 폴리알킬렌 글리콜은 분자량이 약 100 내지 약 20000Da, 예를 들면, 약 100 내지 약 8000Da, 예를 들어 약 1000 내지 약 8000Da인 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드는 분자량이 약 100,000 내지 약 900,000Da인 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 열 가역성 담체로서 사용하기에 적합한 저 용융 소수성 물질은 지방, 지방산 에스테르, 인지질, 및 실온에서 고체인 왁스, 초콜릿과 같은 지방 함유 혼합물 등을 포함한다. 적합한 지방의 예는 수소화 식물성유, 예를 들면 코코아 버터, 수소화 팜 커넬 오일, 수소화 목화씨유, 수소화 해바라기 유, 수소화 대두유; 및 자유 지방산 및 이의 염을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는 수크로즈 지방산 에스테르, 모노, 디 및 트리클리세라이드, 그리세릴 베레네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리코왁스(GlycoWax)-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 및 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드를 포함한다. 적합한 인지질의 예는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨 및 포스포티딘 산을 포함한다. 실온에서 고체인적합한 왁스는 카나바우 왁스, 스퍼마세티 왁스, 밀랍, 칸델릴라 왁스, 쉘락 왁스, 미세결정질 왁스 및 파라핀 왁스를 포함한다.
하나의 바람직한 양태에서, 매트릭스는 폴리카프롤락톤, 폴리비닐 아세테이트 폴리알켈렌 글리콜 및 이의 배합물로부터 선택된 저 용융 열 가역성 담체를 매트릭스의 약 30 내지 약 70중량%, 예를 들면 약 35 내지 약 50중량%의 농도로 포함한다. 저 용융 열 가역성 중합체의 융점은 약 100℃ 미만이다. 하나의 이러한 양태에서, 매트릭스는 강화 중합체로서 열가소성 폴리에틸렌 옥사이드를 약 15 내지 약 25%의 농도로 추가로 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 열가소성 특성을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드의 분자량은 약 100,000 내지 약 900,000이다. 다른 이러한 양태에서, 매트릭스는 폴리(에틸렌 옥사이드)를 사실상 함유하지 않으며, 예를 들면 1% 미만이거나, 폴리(에틸렌 옥사이드) 0.1 중량% 미만으로 함유한다.
매트릭스가 반드시 융점 100℃ 미만의 물질을 포함할 필요가 없는 본 발명의 다른 양태에서, 매트릭스는 융점이 100℃ 미만인 상기한 바와 같은 임의의 물질을 포함할 수 있고, 매트릭스 조성물은 또한 당분야에 공지된 바와 같은, 기타 물질, 예를 들면, 방출 변형제, 여러가지 보조제, 예를 들면 가소제, 겔형성제, 착색제, 안정화제, 방부제 등을 포함할 수 있다.
성형에 의해 성형 매트릭스 또는 이의 일부를 제조하기 위한 적합한 방출 변형 성형성 부형제는 이로써 제한되지는 않지만 팽윤성 부식성 친수성 물질, pH-의존 중합체, 불용성 식용 물질 및 기공 형성제를 포함한다.
성형에 의해 성형 매트릭스 또는 이의 일부를 제조하기 위한 방출 변형 부형제로서 사용하기에 적합한 팽윤성 부식성 친수성 물질은 수팽윤성 셀룰로즈 유도체, 폴리알칼렌 글리콜, 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 하이드로콜로이드, 점토, 겔형성 전분, 팽윤 가교 결합 중합체 및 이의 유도체, 공중합체 및 배합물을 포함한다. 적합한 수팽윤성 셀룰로즈 유도체는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 가교 결합 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시이소프로필셀룰로즈, 하이드록시부틸셀룰로즈, 하이드록시페닐셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC), 하이드록시펜틸셀룰로즈, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필부틸셀룰로즈, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈를 포함한다. 적합한 폴리알칼렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 열가소성 폴리알칼렌 옥사이드는 폴리(에틸렌 옥사이드)를 포함한다. 적합한 열가소성 아크릴 중합체의 예는 메타크릴레이트 디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, CARBOPOL(고분자량 가교 결합 아크릴산 단독중합체 및 공중합체) 등을 포함한다. 적합한 하이드로콜로이드의 예는 알기네이트, 한천, 구아검, 로커스트빈검, 카파 카라기난, 아이오타 카라기난, 타라, 아라비아검, 트라가칸트, 펙틴, 크산탄검, 겔란검, 말토덱스트린, 갈락토마난, 퍼스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 아라비아검, 이눌린, 펙틴, 젤라틴, 웰란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산을 포함한다. 적합한 점토는 스멕타이트, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 및 라포나이트; 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 등, 및 이의 유도체 및 혼합물을 포함한다. 적합한겔형성 전분은 산 가수분해된 전분, 팽윤 전분, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이의 유도체를 포함한다. 적합한 팽윤 가교 결합 중합체는 가교 결합 폴리비닐 피롤리돈, 가교 결합 한천 및 가교 결합 카복시메틸셀룰로즈 나트륨을 포함한다.
성형에 의해 성형 매트릭스 또는 이의 일부를 제조하기 위한 방출 변형 부형제로서 사용하기에 적합한 pH-의존 중합체는 장용 셀룰로즈 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트; 중성 수지, 예를 들어 쉘락 및 제인; 장용 아세테이트 유도체, 예를 들면 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈아세테이트 프탈레이트, 아세트알데하이드 디메틸셀룰로즈 아세테이트; 장용 아크릴레이트 유도체, 예를 들면 폴리아크릴레이트계 중합체, 예를 들어 EUDRAGIT S라는 상표명으로 Rohm Pharma GmbH로부터 시판되고 있는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2, 및 EUDRAGIT L이라는 상표명으로 Rohm Pharma GmbH로부터 시판되고 있는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1 등, 및 이들의 유도체, 염, 공중합체 및 배합물을 포함한다.
성형에 의해 성형 매트릭스 또는 이의 일부를 제조하기 위한 방출 변형 부형제로서 사용하기에 적합한 불용성 식용 물질은 수불용성 중합체 및 저 용융 소수성 물질을 포함한다. 적합한 수불용성 중합체의 예는 에틸셀룰로즈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프롤락톤, 셀룰로즈 아세테이트 및 이의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체 등 및 이들의 염, 공중합체 및배합물을 포함한다. 저 용융 소수성 물질은 지방, 지방산 에스테르, 인지질, 및 왁스를 포함한다. 적합한 지방의 예는 수소화 식물성유, 예를 들면 코코아 버터, 수소화 팜 커넬 오일, 수소화 목화씨유, 수소화 해바라기 유, 수소화 대두유; 및 자유 지방산 및 이의 염을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는 수크로즈 지방산 에스테르, 모노, 디 및 트리클리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리코왁스-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 및 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드를 포함한다. 적합한 인지질의 예는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨 및 포스포티드 산을 포함한다. 적합한 왁스는 카나바우 왁스, 스퍼마세티 왁스, 밀랍, 칸델릴라 왁스, 쉘락 왁스, 미세결정질 왁스 및 파라핀 왁스; 초콜릿과 같은 지방 함유 혼합물 등을 포함한다.
성형에 의해 성형 매트릭스 또는 이의 일부를 제조하기 위한 방출 변형 부형제로서 사용하기에 적합한 기공 형성제는 수용성 유기 및 무기 물질을 포함한다. 하나의 양태에서 기공 형성제는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈이다. 적합한 수용성 유기 물질은 수용성 셀룰로즈 유도체를 포함하는 수용성 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 및 하이드록시프로필셀룰로즈; 수용성 카보하이드레이트, 예를 들어 당, 및 전분; 수용성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 불용성 팽윤 중합체, 예를 들어 미세결정질 셀룰로즈를 포함한다. 적합한 수용성 무기 물질의 예는 염, 예를 들어 염화나트륨 및 염화칼륨 등 및/또는 이의 혼합물을 포함한다.
성형에 의해 성형 매트릭스 또는 이의 일부를 제조하기 위한 적합한 가소제는 트리아세틴, 아세틸화된 모노글리세라이드, 평지유, 올리브유, 참깨유, 아세틸부틸 시트레이트, 글리세린, 솔비톨, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레이트, 디에틸 푸마레이트, 디부틸 석시네이트, 디에틸말로네이트, 디옥틸프탈레이트, 디부틸석시네이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 글리세롤트리부티레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화 피마자유, 지방산, 치환 트리글리세라이드 및 글리세라이드 등을 포함한다.
매트릭스는 다양한 다수의 형상일 수 있다. 예를 들면 매트릭스는 다면체, 예를 들어 입방체, 피라미드, 프리즘 등일 수 있거나; 특정의 평편면이 있는 공간체, 예를 들면 원추, 절두 원추, 실린더, 구형, 원환체 등의 외형을 가질 수 있다. 특정의 양태에서, 매트릭스는 하나 이상의 면을 가질 수 있다. 예를 들면 특정의 양태에서, 매트릭스 표면은 상부 및 하부 주형 표면과 접촉에 의해 형성되는 두 개의 마주보는 주요면을 가질 수 있다. 이러한 양태에서, 코어 표면은 두 개의 주요면 사이에 위치하고, 주형내의 측벽과 접촉에 의해 형성되는 "벨리-밴드(belly-band)" 포함한다.
하나의 양태에서, 매트릭스는 참조 문헌으로서 본원에 그의 기술 내용이 인용된, 공계류중인 문헌[참조: 미국 특허원 제09/966,450호, 57-63 pp]에 기재된 방법 및 장치를 사용하는 열경화 성형에 의해 제조된다. 당해 양태에서, 매트릭스는 유동성 형태의 출발 물질을 성형 챔버로 사출시켜 성형시킨다. 출발 물질은 바람직하게는 활성 성분 및 열경화성 물질을 열경화성 물질의 융점보다는 높고 활성 성분의 분해 온도보다는 낮은 온도에서 포함한다. 출발 물질을 냉각시키고 성형 챔버에서 성형된 형태(즉, 주형의 형상을 갖는)로 고체화시킨다
다른 양태에서, 매트릭스는 참조 문헌으로서 본원에 그의 기술 내용이 인용된, 공계류중인 문헌[참조: 미국 특허원 제09/966,497호, 27-51 pp]에 기재된 방법 및 장치를 사용하는 열 주기 성형에 의해 제조된다. 당해 양태에서, 매트릭스는 유동성 형태의 출발 물질을 가열된 성형 챔버로 사출시켜 성형시킨다. 출발 물질은 바람직하게는 활성 성분 및 열가소성 물질을 열가소성 물질의 경화 온도보다는 높고 활성 성분의 분해 온도보다는 낮은 온도에서 포함한다. 출발 물질을 냉각시키고 성형 챔버에서 성형된 형태(즉, 주형의 형상을 갖는)로 고체화시킨다.
이들 방법에 따라서, 출발 물질은 유동성 형태이어야 한다. 예를 들면, 이는 용융 매트릭스, 예를 들면 중합체 매트릭스에 현탁된 고체 입자를 포함할 수 있다. 출발 물질은 완전히 용융되어 있거나 페이스트 형태일 수 있다. 출발 물질은 용융 물질에 용해된 활성 성분을 포함할 수 있다. 또한, 출발 물질은 용매에 용해시키고/시키거나 현탁시킨 다음, 출발 물질로부터 이 용매를 증발시킨 후 형성시킨다.
입자가 매트릭스에 함유될 경우, 입자(피복 여부에 상관 없이)의 전형적인 평균 입자 크기는 약 1 내지 2000μ이다. 하나의 바람직한 양태에서, 입자는 활성 성분 또는 성분들의 결정이고, 평균 입자 크기는 약 1 내지 300μ이다. 다른 바람직한 양태는, 입자는 과립 또는 펠릿이고, 평균 입자 크기는 약 50 내지 2000μ,바람직하게는 약 50 내지 1000μ, 가장 바람직하게는 약 100 내지 800μ이다.
피복되지 않은 입자를 사용하는 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 입자는 본원에 기재된 바와 같은 활성 성분을 포함할 수 있거나, 예를 들면 제형의 외관에 가시적인 구별을 제공해 주는 포함된 불활성 입자일 수 있다.
피복된 입자를 사용하는 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 입자는 본원에 기재된 바와 같고, 입자 피복물은 포함할 수 있고, 피복된 입자를 사용하는 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 입자는 본원에 기재된 바와 같고, 입자 피복물은 필름 형성제 약 10 내지 100중량%(피복물 중량을 기준으로 하여), 임의로 기공 형성제를 피복물 중량을 기준으로 하여 약 50중량% 이하; 및 임의로 가소제 등과 같은 여러가지 보조제 또는 부형제 약 30중량% 이하를 포함할 수 있다. 입자는 당업자에게 익히 공지된 통상의 피복 기술을 사용하여 피복될 수 있는데, 여기에는 미세캡슐화 기술이 포함되며, 예를 들어 코아세르베이션, 분무 건조 및 유동층 피복, 예를 들어 탄젠샬 분무 로우터 피복 및 최하부 분무 브루스터 피복을 포함한다. 적합한 입자 피복 방법 및 물질은 미국 특허 제5,286,497호; 제4,863,742호; 제4,173,626호; 제4,980,170호; 제4,984,240호; 제5,912,013호; 제6,270,805호; 및 제6,322,819호에 기재되어 있다. 이러한 피복된 입자는 특정 양태에서 여기에 함유된 활성 성분의 조절된 방출을 제공할 수 있다.
입자 피복에 적합한 필름 형성제는 이로써 제한되지는 않지만, 필름 형성 수용성 중합체, 필름 형성 단백질, 필름 형성 수불용성 중합체, 및 필름 형성 pH 의존 중합체를 포함한다. 하나의 양태에서, 입자 피복에 적합한 필름 형성제는 셀룰로즈 아세테이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B, 쉘락, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 및 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다.
입자 피복에 적합한 필름 형성 수용성 중합체는 수용성 비닐 중합체, 예를 들면 폴리비닐알콜; 수용성 폴리카보네이트, 예를 들어 하이드록시프로필 전분, 하이드록시에틸 전분, 풀루란, 메틸에틸 전분, 카복시메틸 전분, 예비 젤라틴화된 전분, 및 필름 형성 변형 전분; 수팽윤성 셀룰로즈 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 메틸 셀룰로즈(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로즈(HEMC), 하이드록시부틸메틸셀룰로즈(HBMC), 하이드록시에틸에틸셀룰로즈(HEEC), 및 하이드록시에틸하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HEMPMC); 수용성 공중합체, 예를 들어 메타크릴산 및 메타크릴레이트 에스테르 공중합체, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리비닐피롤리돈 공중합체; 및 이들의 유도체 및 배합물을 포함한다.
적합한 필름 형성 단백질은 천연 또는 화학적으로 개질될 수 있고, 젤라틴, 유장 단백질, 근원섬유 단백질, 응집성 단백질, 예를 들어 알부민, 카제인, 카제이네이트 및 카제인 분리물, 대두 단백 및 대두 단백 분리물, 제인; 및 이들의 중합체, 유도체 및 혼합물을 포함한다.
입자 피복물이 입자에 함유된 하나 이상의 활성 성분에 변형된 방출을 부여하는 양태에서, 적합한 필름 형성제는 필름 형성 수용성 중합체, 필름 형성 pH 의존 중합체; 및 이의 공중합체 및 배합물로부터 선택될 수 있다. 입자 피복물이 확산성 막으로서 기능하는 특정의 이러한 양태에서, 방출 변형 입자 피복물은 바람직하게는 기공 형성제를 포함한다.
방출 변형 입자 피복물에 사용하기에 적합한 필름 형성 수불용성 중합체는 예를 들면 에틸셀룰로즈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프롤락톤, 셀룰로즈 아세테이트 및 이의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴레이트산 공중합체 등 및 이의 염, 공중합체 및 배합물을 포함한다.
방출 변형 입자 피복물에서 사용하기에 적합한 pH-의존 중합체는 장용 셀룰로즈 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트; 중성 수지, 예를 들어 쉘락 및 제인; 장용 아세테이트 유도체, 예를 들면 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈아세테이트 프탈레이트, 아세트알데하이드 디메틸셀룰로즈 아세테이트; 장용 아크릴레이트 유도체, 예를 들면 폴리아크릴레이트계 중합체, 예를 들어 EUDRAGIT S라는 상표명으로 Rohm Pharma GmbH로부터 시판되고 있는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2, 및 EUDRAGIT L이라는 상표명으로 Rohm Pharma GmbH로부터 시판되고 있는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1 등, 및 이의 유도체, 염, 공중합체 및 배합물을 포함한다.
방출 변형 입자 피복물에 사용하기에 적합한 기공 형성제는 수용성 유기 및 무기 물질을 포함한다. 하나의 양태에서 기공 형성제는 하이드록시프로필셀룰로즈하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 선택된다. 적합한 수용성 유기 물질은 수용성 셀룰로즈 유도체를 포함하는 수용성 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 및 하이드록시프로필셀룰로즈; 수용성 카보하이드레이트, 예를 들어 당, 및 전분; 수용성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 불용성 팽윤 중합체, 예를 들어 미세결정질 셀룰로즈를 포함한다. 적합한 수용성 무기 물질의 예는 염, 예를 들어 염화나트륨 및 염화칼륨 등 및/또는 이의 혼합물을 포함한다.
입자 피복물에 적합한 보조제 또는 부형제의 예는 가소제, 점착제거제, 습윤제, 계면활성제, 소포제, 착색제, 불투명화제 등을 포함한다. 성형에 의해 코어, 쉘, 또는 이의 일부를 제조하기 위한 적합한 가소제는 이로써 제한되지 않지만, 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 글리세린; 솔비톨; 트리에틸시트레이트; 트리부틸시트레이트; 디부틸 세베케이트; 피마자유, 평지유, 올리브유 및 참깨유와 같은 식물성유; 계면활성제, 예를 들어 폴리솔베이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 디옥틸-나트륨 설포석시네이트; 글리콜의 모노 아세테이트; 글리콜의 디아세테이트; 글리세롤의 트리아세테이트; 천연 검; 트리아세틴; 아세틸트리부틸 시트레이트; 디에틸옥살레이트; 디에틸말레이트; 디에틸 푸마레이트; 디에틸말로네이트; 디옥틸프탈레이트; 디부틸석시네이트; 글리세롤트리부티레이트; 수소화 피마자유; 지방산; 치환 트리글리세라이드 및 글리세라이드 등 및/또는 이의 혼합물을 포함한다. 하나의 양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트이다. 특정 양태에서, 쉘은 가소제를 사실상 함유하지 않는데, 즉 약 1% 미만 함유하고, 예를 들어 가소제 약 0.01% 미만을 함유한다.
특정의 특히 바람직한 본 발명의 양태에서, 제형은 함유된 하나 이상의 활성성분을 지속된, 연기, 장기간 작용 또는 지체된 방식으로, 더 바람직하게는 제형이 액체 매질과 접촉시 사실상 일정한 속도로 방출한다. 이러한 양태에서, 성형 매트릭스는 확산성 매트릭스 또는 부식성 매트릭스로 작용할 수 있다. 성형 매트릭스가 이로부터 활성 성분이 지속된, 연기, 장기간 작용 또는 지체된 방식으로 유리되는, 부식성 매트릭스로서 작용하는 양태에서, 성형 매트릭스는 바람직하게는 습윤성 부식성 친수성 물질, pH 의존 중합체, 불용성 부식성 물질 및 이들의 배합물로부터 선택된 방출 변형 성형성 부형제를 포함한다. 성형 매트릭스가 이로부터 활성 성분이 지속된, 연기, 장기간 작용 또는 지체된 방식으로 유리되는, 확산성 매트릭스로서 작용하는 양태에서, 성형 매트릭스는 바람직하게는 불용성 부식성 물질 및 기공 형성제의 배합물로부터 선택된 방출 변형 부형제를 포함한다. 또는, 매트릭스가 용매 비함유 성형으로부터 제조되는 이러한 양태에서, 열 가역성 담체가 작용하여 용해시키고 활성 성분이 유리될 수 있는 기공 또는 채널을 형성시킬 수 있다.
특정의 다른 바람직한 본 발명의 양태에서, 제형은 함유된 제1 및 제2 활성 성분을 지속된, 연기, 장기간 작용 또는 지체된 방식으로 방출한다. 특정의 이러한 양태에서, 제1 및 제2 활성 성분은 상이한 변형된 방출 특성을 갖지만, 제형은 유리하게는 상이한 유형의 변형을 제1 및 제2 활성 성분에 제공하여, 제형으로부터의 제1 및 제2 활성 성분의 용해 프로파일이 유사하게 된다. 특정의 다른 이러한 양태에서, 제형은 유리하게는 상이한 유형의 변형을 제1 및 제2 활성 성분에 제공하여, 제형으로부터의 제1 및 제2 활성 성분의 용해 프로파일을 사실상 상이하도록하는데, 예를 들면, 제1 및 제2 활성 성분이 제형이 액체 매질과 접촉시 상이한 속도 또는 시간에 제형으로부터 방출하게 된다. 특히 바람직한 양태에서, 제1 및 제2 활성 성분은 제형이 액체 매질과 접촉시 실질적으로 일정한 속도로 제형으로부터 둘 다 방출된다.
특정한 다른 본 발명의 양태에서, 제형이 액체 매질과 접촉시 시간이 지체된 후에 하나 이상의 활성 성분의 적어도 일부가 방출된 다음, 지연된 방출 활성 성분 또는 성분들의 지속되는 방출이 있게 된다. 이러한 양태에서, 시간 지체는 성형 매트릭스의 모두 또는 일부의 용해에 의해 일어나는 것이고, 후속되는 지속적인 방출은 활성 성분 입자위의 하나 이상의 피복물에 의해 일어난다. 이러한 양태에서, 성형 매트릭스는 바람직하게는 pH-의존 중합체로부터 선택된 방출 변형 부형제를 포함한다. 이러한 양태에서, 입자 피복물은 바람직하게는 기공 형성제 및 불용성 식용 물질의 배합물; 팽윤성 부식성 친수성 물질; pH-의존 중합체 및 이의 배합물로부터 선택될 수 있는 방출 변형 부형제를 포함한다.
본 발명의 다른 특정의 양태에서, 제형은 동일하거나 상이한 제1 활성 성분과 제2 활성 성분을 포함하고, 제형이 액체 매질과 접촉시, 제1 활성 성분이 지속되는 방식으로 방출되고, 시간이 지체된 후에 제2 활성 성분이 지속 방출된다. 이러한 양태에서, 제1 활성 성분의 지속된 방출은 성형 매트릭스 모두 또는 일부의 조절된 용해에 의한 것이며, 제2 활성 성분의 후속적인 지속된 방출은 활성 성분 입자의 하나 이상의 피복물에 의한 것이다. 이러한 양태에서, 성형 매트릭스는 바람직하게는 팽유성 부식성 친수성 물질, pH-의존 중합체, 불용성 식용 물질 및 이의 배합물로부터 선택된 방출 변형 부형제를 포함한다. 이러한 양태에서, 입자 피복물은 바람직하게는 기공 형성제 및 불용성 식용 물질의 배합물; 팽윤성 부식성 친수성 물질; pH-의존 중합체 및 이의 배합물로부터 선택될 수 있는 방출 변형 부형제를 포함한다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 양태에서, 매트릭스는 활성 성분의 제1 용량을 포함하고 거기에 함유된 입자가 제1 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 활성 성분의 제2 용량을 포함하고, 제형이 액체 매질과 접촉시, 활성 성분의 제1 용량이 즉각적으로 방출된 다음, 시간이 지체된 후에 활성 성분의 제2 용량이 지연 방출된다. 이러한 양태에서, 매트릭스는 바람직하게는 위장관액에 급속한 용해를 나타내는 물질을 포함한다. 예를 들면, 즉시 방출 쉘 부분 또는 부분들은 수용성 또는 수팽윤성 열가소성 필름 형성제, 수용성 또는 수팽윤성 증점제, 결정성 및 비결정성 카보하이드레이트로부터 선택된 용해성이 우수한 물질을 포함한다. 특정의 이러한 양태에서, 적합한 수용성 또는 수팽윤성 열가소성 필름 형성제는 수팽윤성 셀룰로즈 유도체, 열가소성 전분, 폴리알칼렌 글리콜, 폴리알칼렌 옥사이드 및 미정질 당 유리 및 이의 배합물로부터 선택될 수 있다. 특정의 다른 이러한 양태에서, 적합한 필름 형성제는 필름 형성 수용성 중합체, 예를 들어 수용성 비닐 중합체, 수용성 폴리카보하이드레이트, 수팽윤성 셀룰로즈 유도체 및 수용성 공중합체; 필름 형성 단백질 및 이의 배합물로부터 선택될 수 있다. 특정의 다른 이러한 양태에서, 적합한 증점제는 겔형성 중합체 또는 하이드로콜로라이드; 겔형성 전분, 및 결정성 카보하이드레이트 및 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다. 특정의 다른 이러한 양태에서, 적합한 비결정성 카보하이드레이트는 폴리덱스트로즈, 전분 가수분해물, 및 비결정성 당 알콜, 및 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다. 이러한 양태에서, 즉각적인 방출 매트릭스는 바람직하게는, USP 유형 2(패들 법)으로 50 또는 100rpm으로 교반하면서 37℃에서, 900ml 물 또는 0.1N HCl, 또는 인산염 완충액중에 30분 내로 브리칭(breaching) 또는 용해시킴으로써 서방성 활성 성분의 피복된 입자를 유리할 것이다. 이들 양태에서, 시간 지체는 활성 성분의 제2 용량을 함유하는 입자의 피복물에 의해 제공된다. 바람직하게는 서방성 입자 피복물은 습윤성 부식성 친수성 물질 및 pH-의존 중합체 및 이의 혼합물로부터 선택된 방출 변형 부형제를 포함한다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 양태에서, 매트릭스는 활성 성분의 제1 용량을 포함하고 거기에 함유된 입자가 제1 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 활성 성분의 제2 용량을 포함하고, 제형이 액체 매질과 접촉시, 활성 성분의 제1 용량이 즉각적으로 방출된 다음, 활성 성분의 제2 용량이 지연 방출된다. 이러한 양태에서, 매트릭스는 바람직하게는 위장관액에 급속한 용해를 나타내는 물질을 포함한다. 예를 들면, 즉시 방출 쉘 부분 또는 부분들은 수용성 또는 수팽윤성 열가소성 필름 형성제, 수용성 또는 수팽윤성 증점제, 결정성 및 비결정성 카보하이드레이트로부터 선택된 용해성이 우수한 물질을 포함한다. 특정의 이러한 양태에서, 적합한 수용성 또는 수팽윤성 열가소성 필름 형성제는 수팽윤성 셀룰로즈 유도체, 열가소성 전분, 폴리알칼렌 글리콜, 폴리알칼렌 옥사이드 및 미정질 당 유리 및 이의 배합물로부터 선택될 수 있다. 특정의 다른 이러한 양태에서, 적합한 필름 형성제는 필름 형성 수용성 중합체, 예를 들어 수용성 비닐 중합체, 수용성 폴리카보하이드레이트, 수팽윤성 셀룰로즈 유도체 및 수용성 공중합체; 필름 형성 단백질 및 이의 배합물로부터 선택될 수 있다. 특정의 다른 이러한 양태에서, 적합한 증점제는 겔형성 중합체 또는 하이드로콜로라이드; 겔형성 전분, 및 결정성 카보하이드레이트로부터 선택될 수 있다. 특정의 다른 이러한 양태에서, 적합한 비결정성 카보하이드레이트는 폴리덱스트로즈, 전분 가수분해물, 및 비결정성 당 알콜로부터 선택될 수 있다. 이러한 양태에서, 즉각적인 방출 매트릭스는 바람직하게는, USP 유형 2(패들 법)으로 50 또는 100rpm으로 교반하면서 37℃에서, 900ml 물 또는 0.1N HCl, 또는 인산염 완충액중에 30분 내로 브리칭 또는 용해시킴으로써 서방성 활성 성분의 피복된 입자를 유리할 것이다. 이들 양태에서, 지속된 방출은 활성 성분의 제2 용량을 함유하는 입자의 피복물에 의해 제공된다. 바람직하게는 서방성 입자 피복물은 기공 형성제 및 불용성 식용 물질; 습윤성 부식성 친수성 물질 및 pH-의존 중합체의 혼합물로부터 선택될 수 있는 방출 변형 부형제를 포함한다.
바람직하게는 본 발명의 성형 매트릭스는 유동성 물질을 오리피스를 통해 주형 공동으로 사출시킨 다음, 참조 문헌으로 본원에 그 기술 내용을 인용한, 본원에 기재한 방법에 따라서, 유동성 물질을 고체화함으로써 제조된다. 제형이 입자를 포함하는 하나의 이러한 양태에서, 오리피스의 직경은 입자 직경 보다 크고, 예를 들면 약 1000 내지 약 4000μ이고, 예를 들면 약 2000 내지 약 3000μ이다. 특정의 이러한 양태에서, 입자를 매트릭스내의 유동성 슬러리 또는 현탁액 형태로 주형 공동에 도입된다. 유동성 슬러리 또는 현탁액은 가압하에 오리피스를 통해 도입될수 있다. 하나의 양태에서, 주형 어셈블리는 사출 지점에 밸브를 포함시키지 않을 수 있다. 다른 양태에서, 주형 어셈블리는 폐쇄시 입자를 분쇄하지 않는 탄성체 플러그 유형 밸브를 포함할 수 있다.
유리하게는 당해 방법은 본 발명의 변형된 방출 성형 매트릭스 시스템을 제조하기 위한 다용도의 비용 효율적인 방법을 제공한다. 유리하게는, 본 발명의 방법은 비교적 낮은 가공 온도에서 수행될 수 있고, 이로써 저 용융 활성 성분, 열불안정성 활성 성분, 및 피복 입자가 성형 매트릭스 제형으로 도입될 수 있게 된다. 유리하게는 본 발명의 방법 및 물질의 배합으로 비교적 높은 농도의 활성성분을 성형 매트릭스 제형으로 도입할 수 있고, 이로써 투명, 반투명(semi-transparent or translucent) 매트릭스가 형성될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 쉘은 본질적으로 제형의 섭취시 즉시 방출되는 활성 성분을 함유한다. 이들 양태에서, 쉘은 바람직하게는, 위장관액에서 급속한 용해를 나타내는 물질를 포함한다.
특정의 다른 양태에서 쉘은 액체가 확산성 막으로서 작용하는데 이는 기공을 함유하고 이를 통해 액체가 제형으로 들어가고, 용해된 활성 물질은 지속된, 연장된, 연기된 또는 지연된 방식으로 방출될 수 있다. 이들 양태에서, 기저 코어로부터의 활성 성분의 방출 속도는 쉘내의 전체 기공 면적, 기공의 경로 길이 및 활성 성분의 용해성 및 확산성(코어 부분 자체로부터의 그의 방출 속도이외에)에 좌우될 수 있다. 쉘이 확산성 막으로 작용하는 바람직한 양태에서, 제형으로부터의 활성 성분의 방출은 조절된, 연장된, 지속된 또는 연기된 것으로 기재될 수 있다. 이들양태에서, 쉘로부터의 활성 성분의 기여는 시간 역학의 영차, 1차, 또는 제곱근에 따른다. 이러한 양태에서, 확산성 막 쉘 부분은 바람직하게는 방출 변형 부형제, 예를 들면 기공 형성제 및 예를 들어 필름 형성 수불용성 중합체와 같은 불용성 식용 물질의 배합물을 포함한다. 또는, 쉘이 용매 비함유 성형으로 제조되는 이러한 양태에서, 열 가역성 담체는 용해되어 활성 성분이 이를 통해 유리될 수 있는 기공 또는 채널을 형성할 수 있다.
특정의 다른 양태에서, 쉘은 부식성 매트릭스로서 기능하는데 이로부터 쉘에 분산된 활성 성분이 쉘 표면의 후속 층의 용해에 의해 유리된다. 이들 양태에서, 활성 성분 방출 속도는 쉘 내의 매트릭스 물질의 용해 속도에 좌우될 것이다. 표면 부식을 제공하는데 특히 유용한 매트릭스는 먼저 액체를 흡수한 다음 팽윤/겔 형성한 후, 용해하는 것을 포함한다. 특정의 이러한 양태에서, 부식 매트릭스는 바람직하게는 습윤성 부식성 친수성 물질을 포함한다.
특정의 다른 양태에서, 쉘은 장벽으로서 기능하여 기저의 코어 또는 코어 부분에 함유된 활성물질의 그 곳으로부터의 방출을 예방한다. 이러한 양태에서, 활성 성분은 전형적으로 장벽 쉘 부분에 의해 커버되지 않는 코어의 부분으로부터 방출된다 이러한 양태는 유리하게는 활성 성분의 방출을 위한 표면적을 조절할 수 있게 된다. 특히 특정의 양태에서, 예를 들면, 활성 성분의 방출을 위한 표면적은 시간 경과에 따라 실질적으로 일정하게 유지될 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, 하나 이상의 활성 성분의 방출은 실질적으로 영차 역학을 따른다. 특정의 이러한 양태에서, 장벽 쉘 부분은 바람직하게는 수불용성 물질, 예를 들면 수불용성 중합체를 포함한다.
특정의 다른 양태에서, 쉘은 서방성 피막으로서 기능하여 코어 또는 코어 부분에 함유된 활성 성분의 방출을 지연시킨다. 이들 양태에서, 활성 성분 방출의 개시에 대한 래그 타임은 쉘의 부식 또는 쉘을 통한 확산 또는 이의 조합에 의해 지배될 수 있다. 특정의 이러한 양태에서, 부식 매트릭스는 바람직하게는 팽윤성 부식성 친수성 물질을 포함한다.
쉘이 코어 또는 쉘 부분에 함유된 활성 성분의 방출을 변형하는 기능을 하는 양태에서, 쉘 부분의 두께는 제형의 방출 특성에 매우 중요하다. 유리하게는 본 발명의 제형은 쉘 두께에 대한 정밀한 조절이 이루어질 수 있다. 쉘이 코어 또는 쉘 부분에 함유된 활성 성분의 방출을 변형하는 기능을 하는 양태에서, 쉘은 여기에 기재된 열주기 또는 열성형 사출 성형 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 쉘은 용매 미사용 공정, 또는 용매계 공정을 사용하여 성형시켜 제조될 수 있고, 사용되는 방법에 따라서, 전형적으로는 쉘에 목적하는 특성을 부여하는데 유용한 다수의 부형제를 포함한다.
쉘이 용매 미사용 성형법을 사용하여 제조되는 양태에서, 쉘은 전형적으로는 열 가역성 담체 약 30중량% 이상, 예를 들면 약 45중량% 이상을 포함한다. 쉘은 임의로 방출 변형 부형제 약 55중량% 이하를 추가로 포함할 수 있다. 쉘은 임의로 여러가지 가소제, 보조제 및 부형제를 전체 약 30중량% 이하로 함유할 수 있다. 쉘이 용매 미사용 성형에 의해 제조되고, 기저의 코어 부분으로부터의 하나 이상의 활성 성분의 방출을 지연시키는 기능을 하는 특정의 양태에서, 방출 변형 부형제는바람직하게는 팽윤성 부식성 친수성 물질로부터 선택된다.
쉘이 용매 미사용 성형 방법으로 제조되는 양태에서, 쉘의 전형적인 두께는 약 200 내지 약 4000μ, 예를 들면 약 300 내지 약 2000μ이다.
쉘이 용매 미사용 성형 방법으로 제조되는 양태에서, 유동성 출발 물질은 완전히 용융되어 있거나 페이스트 형태일 수 있다. 출발 물질은 용융 물질에 용해된 활성 성분을 포함할 수 있다. 또한, 출발 물질을 포함하는 활성 성분은 바람직하게는 함께 혼합시키고, 열 가역성 담체의 융점보다 놓은 온도로 가열하여 유동성 출발 물질을 제조한다.
쉘이 용매계 성형 방법으로 제조되는 양태에서, 쉘은 전형적으로 필름 형성제를 약 10중량% 이상, 예를 들면 약 12중량% 이상 또는 약 15중량% 이상, 또는 약 20중량% 이상 또는 약 25중량% 이상을 포함할 수 있다. 또한 용매 성형 쉘은 임의로 방출 변형 부형제 약 55중량% 이하를 추가로 포함할 수 있다. 용매 성형 셀은 또한 임의로 여러가지 가소제, 보조제 및 부형제를 전체 약 30중량% 이하로 추가로 포함할 수 있다. 쉘이 용매계 성형 방법으로 제조되는 양태에서, 쉘은 전형적으로 그 두께가 약 800μ 미만, 예를 들면 약 100 내지 약 600μ, 예를 들면 약 150 내지 약 400μ이다.
쉘이 용매계 성형 방법으로 제조되는 양태에서, 유동성 출발물질은 용매중에용해시키고/시키거나 고체를 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서 용매를 출발 물질로부터 증발시킨 후 성형시킨다. 출발 물질을 포함하는 성분들을 바람직하게는 함께 혼합하고, 임의로 가열하여 필름 형성제 및 임의의 다른 물질들을 분산시켜 유동성 출발 물질을 제조한다.
쉘 부분 또는 부분들의 전체 중량은 바람직하게는 코어 중량의 약 20 내지 약 400%이다. 쉘 부분 또는 부분들이 용매 미사용 성형 방법으로 제조되는 양태에서, 쉘 부분 또는 부분들의 전체 중량은 전형적으로는 코어 중량의 약 50 내지 약 400%, 예를 들면 약 75 내지 약 400%, 또는 약 100 내지 약 200%이다. 쉘 부분 또는 부분들이 용매계 성형 방법으로 제조되는 양태에서, 쉘 부분 또는 부분들의 전체 중량은 전형적으로는 코어 중량의 약 20 내지 약 100%이다.
용매 미사용 성형에 의해 쉘을 제조하는데 적합한 열 가역성 담체는 전형적으로 융점이 약 110℃ 이하, 예를 들면, 약 20 내지 약 100℃이다. 용매 미사용 성형에 의해 쉘을 제조하는데 적합한 열 가역성 담체는 용매 미사용 성형에 의해 코어를 제조하는데 기술한 열 가역성 담체로부터 선택될 수 있다. 용매 미사용 성형에 의해 쉘을 제조하는데 특히 바람직한 열 가역성 담체는 폴리에틸렌 글리콜, 열가소성 폴리에틸렌 옥사이드, 쉘락 및 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다.
용매 미사용 또는 용매계 성형에 의해 쉘 부분을 제조하기에 적합한 방출 변형제는 이로써 제한되지는 않지만 팽윤성 부식성 친수성 물질, 필름 형성제, pH-의존 중합체 및 기공 형성제를 포함한다.
용매 미사용 또는 용매계 성형에 의해 쉘을 제조하는데 적합한 가소제는 이로써 제한되지 않지만, 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 글리세린; 솔비톨; 트리에틸시트레이트; 트리부틸시트레이트; 디부틸 세베케이트; 피마자유, 평지유, 올리브유 및 참깨유와 같은 식물성유; 계면활성제, 예를 들어 폴리솔베이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 디옥틸-나트륨 설포석시네이트; 글리콜의 모노 아세테이트; 글리콜의 디아세테이트; 글리세롤의 트리아세테이트; 천연 검; 트리아세틴; 아세틸트리부틸 시트레이트; 디에틸옥살레이트; 디에틸말레이트; 디에틸 푸마레이트; 디에틸말로네이트; 디옥틸프탈레이트; 디부틸석시네이트; 글리세롤트리부티레이트; 수소화 피마자유; 지방산; 치환 트리글리세라이드 및 글리세라이드 등 및/또는 이의 혼합물을 포함한다. 하나의 양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트이다. 특정 양태에서, 쉘은 가소제를 사실상 함유하지 않는데, 즉 약 1% 미만 함유하고, 예를 들어 가소제 약 0.01% 미만을 함유한다.
용매 미사용 또는 용매계 성형에 의해 쉘을 제조하는데 적합한 보조제 및 부형제는 부수적인 필름 형성제, 예를 들어 쉘락, 부수적인 겔형성제, 예를 들면 가교 결합 카복시메틸셀룰로조, 가교 결합 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 등, 뿐만 아니라 방부제, 고강도 감미료, 예를 들어 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 수크라로즈 및 사카린; 향료, 항산화제, 계면활성제, 및 착색제를 포함하여 이들의 다수의 예는 당분야에 공지되어 있다.
용매계 성형에 의해 쉘을 제조하는데 적합한 필름 형성제는 이로써 제한되지는 않지만, 필름 형성 수용성 중합체, 필름 형성 단백질, 필름 형성 수불용성 중합체, 및 필름 형성 pH 의존 중합체를 포함한다. 하나의 양태에서, 쉘 또는 이의 일부를 성형에 의해 제조하기 위한 필름 형성제는 셀룰로즈 아세테이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B, 쉘락, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 및 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다.
적합한 필름 형성 수용성 중합체는 수용성 비닐 중합체, 예를 들면 폴리비닐알콜(PVA); 수용성 폴리카보네이트, 예를 들어 하이드록시프로필 전분, 하이드록시에틸 전분, 풀루란, 메틸에틸 전분, 카복시메틸 전분, 예비 젤라틴화된 전분, 및 필름 형성 변형 전분; 수팽윤성 셀룰로즈 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 메틸 셀룰로즈(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로즈(HEMC), 하이드록시부틸메틸셀룰로즈(HBMC), 하이드록시에틸에틸셀룰로즈(HEEC), 및 하이드록시에틸하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HEMPMC); 수용성 공중합체, 예를 들어 메타크릴산 및 메타크릴레이트 에스테르 공중합체, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리비닐피롤리돈 공중합체; 및 이들의 유도체 및 배합물을 포함한다.
적합한 필름 형성 단백질은 천연 또는 화학적으로 개질될 수 있고, 젤라틴, 유장 단백질, 근원섬유 단백질, 응집성 단백질, 예를 들어 알부민, 카제인, 카제이네이트 및 카제인 분리물, 대두 단백 및 대두 단백 분리물, 제인; 및 이들의 중합체, 유도체 및 혼합물을 포함한다.
적합한 필름 형성 수불용성 중합체는 예를 들면 에틸셀룰로즈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프롤락톤, 셀룰로즈 아세테이트 및 이의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴레이트산 공중합체 등 및 이들의 유도체, 공중합체 및 배합물을 포함한다.
적합한 필름 형성 pH-의존 중합체는 장용 셀룰로즈 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트; 중성 수지, 예를 들어 쉘락 및 제인; 장용 아세테이트 유도체, 예를 들면 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈아세테이트 프탈레이트, 아세트알데하이드 디메틸셀룰로즈 아세테이트; 장용 아크릴레이트 유도체, 예를 들면 폴리아크릴레이트계 중합체, 예를 들어 EUDRAGIT S라는 상표명으로 Rohm Pharma GmbH로부터 시판되고 있는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2, 및 EUDRAGIT L이라는 상표명으로 Rohm Pharma GmbH로부터 시판되고 있는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1 등, 및 이들의 유도체, 염, 공중합체 및 배합물을 포함한다.
열가소성 필름 형성 수용성 중합체로서 사용하기에 적합한 하나의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 화합물은 HPMC 2910이고, 이는 치환도가 약 1.9이고 하이드록실프로필 몰 치환이 0.23인 셀룰로즈 에테르이고, 화합물 전체 중량을 기본으로 하여 메톡실 그룹 약 29 내지 약 30% 및 하이드록실프로필 그룹 약 7 내지 약 12%를 함유한다. HPMC 2910는 METHOCEL E. METHOCEL E5라는 상표명으로 더 다우 케미칼 컴퍼니로부터 시판되고 있다. METHOCEL E5는 본 발명에 사용하기에 적합한 HPMC 2910의 하나의 등급으로서, 20℃에서 2% 수용액에서 Ubbelohde 점도계로 측정된 점도는 약 4 내지 6cps(4 내지 6 밀리파스칼-세컨드)이다. 유사하게, METHOCEL E6은 본 발명에 사용하기에 적합한 HPMC 2910의 다른 등급으로서, 20℃에서 2% 수용액에서 Ubbelohde 점도계로 측정된 점도는 약 5 내지 7cps(5 내지 7 밀리파스칼-세컨드)이다. METHOCEL E15는 본 발명에 사용하기에 적합한 HPMC 2910의 다른 등급으로서, 20℃에서 2% 수용액에서 Ubbelohde 점도계로 측정된 점도는 약15000cps(15 밀리파스칼-세컨드)이다. 본원에서, "치환도"는 무수글루코스 환에 결합된 평균 치환체 수를 의미하는 것이고, "하이드록시프로필 몰 치환"은 무수 글루코스 1몰당 하이드록시프로필 몰수를 의미한다.
하나의 적합한 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체는 KOLLICOAT IR이라는 상표명으로 BASF Corporation으로부터 시판된다.
본원에서, "개질된 전분"은 가교 결합, 안정성의 개선 또는 효능의 최적화를 위해 화학적으로 개질되었거나 용해 특성의 개선 또는 효능의 최적화를 위해 물리적으로 개질된 전분을 포함한다. 화학적으로 개질된 전분은 당분야에 익히 공지되어 있으며 전형적으로는 화학적으로 처리되어 그의 하이드록실 그룹의 일부를 에스테르나 에테르 그룹으로 대체시킨 전분을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 가교 결합은 개질된 전분에서 일어날 수 있는데, 인접하는 전분 분자상에 두 개의 하이드록실 그룹이 화학적으로 결합되는 경우이다. 본원에서 "예비 젤라틴화된 전분" 또는 "인스턴화된 전분"은 미리 습윤시킨 다음 건조시켜 이의 냉수 용해성이 향상된 개질된 전분을 의미한다. 적합한 개질된 전분은 몇몇 제조원[예: A.E. Staley Manufacturing Company, 및 National Starch & Chemical Company]으로부터 시판되고 있다. 하나의 적합한 필름 형성 개질된 전분은 예비 젤라틴화된 왁스상 옥수수 유도체 전분[이는 PURITY GUM 및 FILMSET이라는 상표명으로 National Starch & Chemical Company로부터 시판되고 있다], 및 이의 유도체, 공중합체, 및 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 왁스상 옥수수 전분은 전형적으로는 전분 전체 중량을 기준으로 하여 아밀로즈 약 0 내지 약 18% 및 아밀로펙틴 약 100 내지 약88%를 함유한다.
다른 적합한 필름 형성 개질된 전분은 하이드록시프로필화된 전분을 포함하는데, 여기서 전분의 하이드록실 그룹의 일부가 하이드록시프로필 그룹으로 통상 프로필렌 옥사이드를 사용한 처리를 통해, 에테르화된다. 필름 형성 특성을 갖는 적합한 하이드록시프로필 전분의 하나의 예는 PURE-COTE B790이라는 상표명으로 Grain Processing Company로부터 시판되고 있다.
필름 형성제로 적합한 타피오카 덱스트린은 CRYSTAL GUM 또는 K-4484라는 상표명으로 National Starch & Chemical Company로부터 시판되는 것 및 이의 유도체, 예를 들면 타피오카로부터 유도된 개질된 식품 전분[이는 PURITY GUM 40이라는 상표명으로 National Starch & Chemical Company로부터 시판되고 있다] 및 이의 공중합체 및 혼합물을 포함한다.
바람직한 양태로서, 쉘은 공동계류중인 미국 특허원 제09/966,939호의 27-51 및 57-63쪽에 기술된 성형 방법 및 장치를 사용하여 제조한다. 상기 특허원의 전체 내용은 본원에 참고로 원용된다. 쉘 자체는 한 가지 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태로서, 쉘은 공동계류중인 미국 특허원 제09/966,497호의 27-51쪽에 기술된 열주기 방법 및 장치를 사용하여 유동성 물질의 형태로 코어에 적용한다. 상기 특허원의 전체 내용은 본원에 참고로 원용된다. 이 양태에서, 쉘은 상기 특허원의 도 3에 도시된 전체 형태를 갖는 열주기 성형 모듈을 사용하여 적용한다. 열주기 성형 모듈(200)은 회전자(202)와 이의 주변으로 다수의 성형 유니트(204)가 배치되어 있다. 열주기 성형 모듈은 쉘 유동성 물질을 보유하는 저장소(206)(도 4 참조)를 포함한다. 추가로, 열주기 성형 모듈에는 성형 유니트의 신속한 가열 및 냉각을 위한 온도조절계가 장착된다. 도 55 및 56는 온도조절계(600)를 도시한 것이다.
열주기 성형 모듈은 바람직하게는 공동계류중인 미국 특허원 제09/966,497호의 도 28A에 도시된 형태를 취하며, 이는 일련의 성형 유니트(204)를 포함한다. 차례로 성형 유니트(204)는 도 28C에 도시된 바와 같이 상측 성형 어셈블리(214), 회전성 중앙 성형 어셈블리(212) 및 하측 성형 어셈블리(210)를 포함한다. 코어는 성형 어셈블리에 연속적으로 전송되며, 그런 다음 성형 어셈블리는 코어를 애워쌓는다. 저장소(206)에서 유동 상태로 가열되는 쉘 유동성 물질은 밀폐된 성형 어셈블리에 의해 형성된 성형 구멍내로 주입된다. 이어서 쉘 유동성 물질의 온도를 낮추어 경화시킨다. 성형 어셈블리를 개열하고 피복된 코어를 방출시킨다. 한 가지 특정 양태로서, 피복은 2단계로 실시하는데, 각 단계에서 코어의 절반을 중앙 성형 어셈블리의 회전을 통해 공동계류중인 미국 특허원 제09/966,497호의 도 28B의 작업공정도에 도시된 바와 같이 별도로 피복한다.
본 발명의 바람직한 양태로서, 쉘은 코어를 완전히 애워쌓는다.
본 발명의 한 가지 특정 양태로서, 제형내에 함유된 한 가지 이상의 활성 성분은 지연된 분출 방출 프로필을 나타낸다. "지연된 분출 방출 프로필"은 제형으로부터 특정 활성 성분의 방출이 환자에 의해 복용된 후 예정된 시간동안 지연되고 지연 기간("지체 시간")이 지나서 활성 성분이 즉시 방출하는 것을 의미한다. 본발명의 적어도 하나의 쉘 부분은 지연 기간을 제공하며 바람직하게는 지연된 분출 방식으로 활성 성분을 실질적으로 자유롭게 방출시켜 준다. 이러한 양태에서, 지연된 분출 활성 성분은 전형적으로 그러한 쉘 부분의 바로 아래 코어 부분에 내재된다. 이들 양태에서, 코어 부분은 타정 또는 성형에 의해 제조할 수 있으며, 코어 부분이 용해 매질과 접촉하였을때 쉽게 용해되도록 본 분야에 알려져 있는 바와 같이 즉시 방출을 위해 제형한다. 이러한 양태로서 코어 부분은 바람직하게는 붕해제를 포함하며, 임의로 수용해성 또는 저용융성 물질중에서 선택된 충전제 또는 열가소성 물질 및 계면활성제 또는 습윤제와 같은 추가의 부형제를 포함한다. 이들 양태에서 지연 기간 후 분출 방출 활성 성분의 용해는 활성 성분을 함유한 즉방성 정제를 위한 USP 명세서에 따른다. 예를 들면, 아세트아미노펜 정제의 경우, USP 24는 pH 5.8 인산염 완충액에서 USP 장치 2(패들)를 50rpm으로 사용하면 제형에 함유된 아세트아미노펜의 80% 이상이 복용 후 30분내에서 방출된다고 규정하고 있다. 이부프로펜 정제의 경우, USP 24는 pH 7.2 인산염 완충액에서 USP 장치 2(패들)을 50rpm으로 사용하면 제형에 함유된 이부프로펜의 80% 이상이 복용 후 60분내에 방출한다고 규정하고 있다[참조: USP 24, 2000 Version, 19-20 및 856 (1999)].
본 발명의 다른 특정 양태로서 제형내에 함유된 한 가지 이상의 활성 성분은 지연 후 지속성 방출 프로필을 나타낸다. "지연 후 지속성 방출 프로필"은 제형으로부터의 특정 활성 성분의 방출이 환자의 복용 후 예정 시간동안 지연되고 지연 기간("지체 시간")에 이어서 활성 성분이 지속된(연장된, 확장된 또는 지체된) 방출이 이루어짐을 의미한다. 본 발명의 하나 이상의 쉘 부분은 지연 기간을 제공하며, 바람직하게는 지연 후 지속성 방식으로 활성 성분을 실질적으로 자유롭게 방출시켜 준다. 이러한 양태에서, 지연 후 지속성 방출 활성 성분은 전형적으로 그러한 쉘 부분의 바로 아래 코어 부분에 내재된다. 이러한 양태에서, 코어 부분은 예를 들면 부식 매트릭스 또는 분산 매트릭스 또는 삼투 펌프로서 작용할 수 있다. 활성 성분이 지속, 연장, 지연 또는 지체된 방식으로 방출되도록 하는 분산 매트릭스로서 코어 부분이 작용하는 양태에서, 코어 부분은 바람직하게는 불용성 식용물질 및 기공전구체의 배합물중에서 선택된 방출-변형 부형제를 포함한다. 다른 방도로서, 성형에 의해 코어 부분을 제조하는 양태에서, 열-가역성 담체가 활성 성분을 방출할 수 있는 기공 또는 채널을 용해 및 형성함으로써 작용할 수 있다. 코어 부분이 분산된 활성 성분이 지속된, 연장된, 지연된 또는 지체된 방식으로 방출하는 부식 매트릭스로서 작용하는 양태에서, 코어 부분은 바람직하게는 팽윤성, 부식성, 친수성 물질, pH 의존 중합체 및 이들의 배합물중에서 선택된 방출-변형 타정성 또는 성형성 부형제를 포함한다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 양태로서, 제형은 제1 및 제2 활성 성분을 포함하며, 이들은 동일하거나 상이할 수 있고, 제형이 액체 매질과 접촉하였을때 제1 성부의 지연된 방출이 일어나고 이어서 제2 활성 성분의 지속된 방출이 일어난다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 양태로서, 쉘은 제1 활성 성분을 포함하고 코어는 제2 활성 성분(예, 매트릭스 또는 피복된 또는 비피복된 입자 또는 이들의 배합물내)을 포함한다. 제2 활성 성분은 제1 활성 성분과 동일하거나 상이할 수있으며, 제형이 액체 매질과 접촉하였을때 제1 활성 성분의 즉시 방출이 일어나며 이어서 제2 활성 성분의 지연된 방출이 일어난다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 양태로서, 쉘은 제1 활성 성분을 포함하고 코어는 제2 활성 성분(예, 매트릭스 또는 피복된 또는 비피복된 입자 또는 이들의 배합물내)을 포함한다. 제2 활성 성분은 제1 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있으며, 제형이 액체 매질과 접촉하였을때 제1 활성 성분의 즉시 방출이 일어나며 이어서 제2 활성 성분의 지속된 방출이 일어난다.
본 발명의 한 가지 양태로서, 본 발명의 코어 또는 매트릭스 또는 쉘은 용매 미사용 성형 공정에 의해 제조되든 또는 용매계 성형 공정에 의해 제조되든 상관없이, 직경이 0.5 내지 5.0μ인 기공을 사실상 함유하지 않는다. 본원에 사용된 "사실상 함유하지 않는"은 쉘 부분 또는 부분들이 0.5 내지 5.0μ의 기공 직경 범위에서 약 0.02cc/g 미만, 바람직하게는 약 0.01cc/g 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.005cc/g 미만의 기공 부피를 갖는다. 대조적으로, 전형적인 타정된 물질은 이 직경 범위에서 약 0.02cc/g 이상의 기공 부피를 갖는다. 본 발명의 다른 양태로서, 코어는 성형 코어이며, 코어 또는 코어 부분은 직경이 0.5 내지 5.0μ인 기공을 사실상 함유하지 않는다.
기공 부피, 기공 직경 및 밀도는 Quantachrome Instruments PoreMaster 60 수은 관입 기공측정기 및 "Porowin"으로 알려진 연관된 컴퓨터 소프트웨어 프로그램을 사용하여 결정할 수 있다. 절차는 Quantachrome Instruments PoreMaster 가동 매뉴얼에 기술되어 있다. PoreMaster는 고체 또는 분말의 기공 부피와 기공 직경 모두를 비-습윤성 액체(수은)의 강제 관입에 의해 결정하며, 이것은 시료 셀(관입시험기)에서 시료를 소개하고, 셀에 수은을 충전하여 시료에 수은을 애워싸며, 시료 셀에 압력을 (i) 압축 공기 (최대 50psi 이하) 및 (ii) 수압 (오일) 발생기 (최대 60000psi 이하)에 의해 가하는 것을 포함한다. 관입 용량은 수은이 적용된 압력하에서 시료 외부로부터 그의 기공내로 이동함에 따라 발생하는 전기용량의 변화로써 측정한다. 관입이 일어나는 상응하는 기공 크기 직경(d)은 소위 "워시번 방정식"으로 직접 계산한다:
d=-(4γ(cosθ))/P
상기 식에서, γ는 액체 수은의 표면 장력이고, θ는 수은과 시료 표면사이의 접촉각이고, P는 적용된 압력이다.
기공 부피 측정에 사용된 장비:
1. Quantachrome Instruments PoreMaster 60
2. 0.0001g을 잴 수 있는 분석저울
3. 건조기
측정에 사용된 시약:
1. 고순도 질소
2. 3중 증류된 수은
3. 고압 액체(Shell Chemical Co.의 제품, Dila AX)
4. 액체 질소 (Hg 증발 동결 트랩용)
5. 시료 셀의 세정용 이소프로판올 또는 메탄올
6. 셀 세정용 액체 세정제
절차:
시료는 분석시까지 밀봉된 패키지로 두거나 건조기에 둔다. 진공 펌프를 켜고, 수은 증발 동결 트랩에 액체 질소를 충전시키며, 압축 가스 공급을 55psi로 조절하고, 장비를 켠다음, 적어도 30분간 예비 가동시킨다. 빈 관입시험기 셀을 지침서에 기술된 바에 따라 조립하고 그의 중량을 기록한다. 셀을 저압 스테이션에 장착시키고 분석 메뉴로부터 "처리 및 충전(evacuation and fill only)"을 선택한 다음, 다음의 설정값을 사용한다:
미세 처리 시간: 1분
미세 처리 속도: 10
거친 처리 시간: 5분
이어서, 셀(수은으로 충전됨)을 제거하고 중량을 잰다. 그런 후 셀을 수은 저장소로 비우고 각 시료로부터의 2개 정을 셀내로 넣고 셀을 재조립한다. 이어서, 셀과 시료의 중량을 기록한다. 그런 다음, 셀을 저압 스테이션에 장착하고, 저압 옵션을 메뉴로부터 선택한 후 다음의 변수를 설정한다:
모드: 저압
미세 처리 속도: 10
미세 처리 상한량: 200μ Hg
거친 처리 시간: 10분
충전 압력: 접촉 +0.1
최대 압력: 50
방향: 관입 및 압출
반복: 0
수은 접촉각: 140
수은 표면 장력: 480
이어서, 데이터를 확보한다. 압력 대 누적 용량-관입된 플로트가 스크린에 나타난다. 저압 분석이 완료된 후, 저압 스테이션으로부터 셀을 제거하고 다시 중량을 잰다. 수은 위의 공간을 유압 오일로 충전시키고 셀을 고압 공동에 조립 장착시킨다. 다음과 같이 세팅한다:
모드: 고정 속도
모터 속도: 5
개시 압력: 20
종료 압력: 60,000
방향: 관입 및 압출
반복: 0
오일 충전 길이: 5
수은 접촉각: 140
수은 표면 장력: 480
이어서, 데이터를 확보한다. 그래프 플로트 압력 대 관입 용량이 스크린에 나타난다. 고압 처리가 종료된 후 동일한 시료의 저압 및 고압 데이터 파일을 병합한다.
본 발명은 하기 실시예로 좀더 자세히 설명될 것이다. 그러나 이들 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
성형 코어와 이를 애워싼 쉘로 된 본 발명의 제형을 다음과 같이 제조하였다.
성형 코어(실시예 1A)은 다음의 성분으로 제조하였다:
정제 | 상품명 | 제조업체 | 중량% | Mg/정제 |
슈도에페드린하이드로클로라이드 결정 | BASFPharmaChemikalienGmbH & Co.,Ludwigshafen/Rhein | 22.0 | 130 | |
폴리에틸렌글리콜 3350 | Carbowax® | Union Carbide Corporation,Danbury, CT | 45.0 | 267 |
쉘락 분말 | 레귤라 표백 쉘락 | Mantrose-Haeuser Company,Atteboro, MA | 7.0 | 42 |
크로스카멜로즈나트륨 | Ac-Di-Sol® | FINE MUSCLE COORDINATIONCorporation,Newark, DE | 26.0 | 154 |
공정 단계: 수온이 70℃로 설정된 수욕(Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA)에 비이커를 담궜다. 비이커에 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 3350을 첨가하고 모든 PEG가 용융될때까지 주걱으로 혼합하였다. #40 메쉬 스크린으로 통해 거른 쉘락 분말을 용융된 PEG에 첨가하고 모든 분말이 분산될때까지 혼합 성분을 혼합하였다. 이어서, 크로스카멜로즈 나트륨을 첨가한 후 2분간 혼합하였다. 슈도에페드린 하이드로클로라이드 결정을 첨가하고 5분간 혼합하였다. 570 내지 610mg의 용융된 혼합물을, 상부 펀치와 수작업으로 연결해 둔 둥근 오목 하부 펀치 및 다이 유니트(직경 0.4375inch)에 첨가하여 성형된 정제 코어를 형성하였다. 성형된 정제 코어를 다이에서 사출하였다.
쉘(실시예 1B)은 하기 성분으로 제조하였다.
쉘 | 상품명 | 제조업체 | 중량% | Mg/정제 |
폴리에틸렌글리콜 3350 | Carbowax® | Union Carbide Corporation,Danbury, CT | 45.0 | 849 |
폴리에틸렌 옥사이드(MW 200,000) | Polyox®WSR N-80 | Union Carbide Corporation,Danbury, CT | 15.0 | 283 |
쉘락 분말 | 레귤라 표백 쉘락 | Mantrose-Haeuser Company,Atteboro, MA | 20.0 | 377 |
크로스카멜로즈 나트륨 | Ac-Di-Sol® | FMC Corporation,Newark, DE | 10.0 | 188 |
트리부틸시트레이트 | Morflex, Icn.,Greensboro, NC | 10.0 | 188 |
공정 단계: 수온이 70℃로 설정된 수욕(Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA)에 비이커를 담궜다. 비이커에 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 3350을 첨가하고 모든 PEG가 용융될때까지 주걱으로 혼합하였다. #40 메쉬 스크린으로 통해 거른 쉘락 분말을 용융된 PEG에 첨가하고 모든 분말이 분산될때까지 혼합 성분을 혼합하였다. 이어서, 트리부틸 시트레이트를 용융된 PEG 혼합물에 첨가한 후 1분간 혼합하였다. 그런 후, 폴리에틸렌 옥사이드(MW=200,000)를 첨가하고 10분간 혼합하였다. 크로스카멜로즈 나트륨을 첨가한 후 2분간 혼합하였다.
실험실 규모의 열주기 성형 모듈을 사용하여 쉘를 2회 분획으로 코어에 적용하였다. 공동을 포함한 제1 성형 어셈블리를 85℃의 가열 단계로 30분간 적용시켰다. 유동성 형태의 쉘 물질중 제1 분획(실시예 1B)을 공동에 첨가하였다. 이어서, 성형된 코어(실시예 1A)를 공동내로 삽입하였다. 코어 절반을 차폐한 빈 성형어셈블리를 제1 성형 어셈블리내로 고정시켰다. 연결된 성형 어셈블리를 5℃의 냉각 단계로 60초 동안 적용시켜 코어의 노출된 절반위의 쉘를 경화시켰다. 빈 성형 어셈블리를 제거하고 제1 쉘 부분으로 피복된 성형된 코어를 공동으로부터 사출하였다.
제2 공동을 포함한 제2 성형 어셈블리를 85℃의 가열 단계에 30분간 적용하였다. 유동성 형태의 쉘 물질중 제2 분획(실시예 1B)을 공동에 첨가하였다. 이어서, 제1 쉘 부분을 포함한 성형된 코어를 코어의 비피복된 절반(제1 쉘 부분이 없음)이 제2 성형 공동내로 삽입되도록 제2 성형 어셈블리내로 삽입하였다. 5℃의 냉각 주기에 적용된 제1 성형 어셈블리를 제2 성형 어셈블리내로 고정시켰다. 제2 성형 어셈블리를 5℃의 냉각 단계로 60초 동안 적용시켜 코어위의 제2 쉘 부분을 경화시켰다. 제1 성형 어셈블리를 제거하고 성형 코어가 제1 및 제2 쉘 부분으로 피복된 제형(실시예 1C)을 성형 어셈블리로부터 사출하였다. 제1 및 제2 쉘 부분에 의한 제형의 중량 증가를 기록하였다.
유동성 형태의 쉘 물질(실시예 1B)을 평평한 0.6875inch 고무 성형기내로 첨가하고 피복된 코어(실시예 1C)을 성형기내로 삽입하였다. 추가의 쉘 물질을 첨가하여 성형기를 채웠다. 성형기를 5분간 냉각시킨 후 성형기로부터 성형된 둥근 정제 코어를 제거하였다. 쉘에 의한 코어의 중량 증가를 기록하였다.
도 2는 실시예 1의 제형 및 기타 제형의 활성 성분 대 시간의 방출율(%)을 도시한 것이다. 보다 자세하게는, 도 2는 본 발명의 다른 쉘 중량 증가의 상이한 세개 시료의 용해 속도를 보여준다. 곡선(a)는 본 발명의 314% 쉘 중량 증가를 갖는 매트릭스로부터 슈도에페드린 HCl의 방출 속도를 보여준다. 곡선(b)는 본 발명의 118% 쉘 중량 증가를 갖는 매트릭스로부터 슈도에페드린 HCl의 방출 속도를 보여준다. 곡선(c)는 본 발명의 55% 쉘 중량 증가를 갖는 매트릭스로부터 슈도에페드린 HCl의 방출 속도를 보여준다. 모든 곡선은 다음의 용해 분석을 사용하여 얻었다: 37℃하의 0.1N HCl 및 pH 5.6 인산염 완충액중에서 USP 유형 II 장치(패들, 50rpm). 시료는 슈도에페드린 HCl에 대해 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20 및 24시간째에서 시험하였다. 용해 시료는 각 화합물의 100% 방출에 대하여 이론상 농도에서 제조된 표준 대 슈도에페드린 HCl에 대해 분석하였다. 시료는 Waters®717 자동주입기 및 214 nm의 파장으로 설정한 Waters®486 UV 검출기가 장착된 HPLC를 사용하여 분석하였다. 이동상은 55% 아세토니트릴 및 45% 18mM 인산칼륨 완충액을 사용하여 제조하였다. 주입 용량은 약 8분의 가동 시간에서 50㎕였고 펌프 유동은 2.0mL/분이었다. 사용된 컬럼은 Zorbax®300-SCX(4.6mm x 25cm)였다.
실시예 2
본 발명의 제형은 공동계류중인 미국 특허원 제09/966,939호의 14-16쪽에 기술된 바와 같이 (이 미국 특허원의 전체 내용은 본원에 참고로 원용된다), 이송 장치를 통해 연속적으로 연결된 두개의 열 주기 성형 모듈을 포함한 장치를 이용하여 연속 공정으로 제조한다. 제형은 성형된 코어와 쉘을 포함한다. 코어는 실시예 1에 기술된 바와 같이 유동 형태로 제공된 실시예 1A의 성분을 포함한다. 쉘은 실시예 1에 기술된 바와 같이 유동 형태로 제공된 실시예 1B의 성분을 포함한다.
열 주기 성형 모듈은 공동계류중인 미국 특허원 제09/966,497호의 도 3에 도시된 전체 형태를 갖는다. 도 3은 다수의 성형 유니트(204)가 애워싼 회전자(202)를 포함한 열 주기 성형 모듈(200)을 보여준다. 각 열 주기 성형 모듈은 코어 유동 물질 및 쉘 유동 물질을 보유하기 위한 각각의 자체 저장소(206)(공동계류중인 미국 특허원 제09/966,497호의 도 4를 참조)을 포함한다. 또한, 각 열 주기 성형 모듈에는 성형 유니트를 급속히 가열 및 냉각시키기 위한 온도 조절계가 장착된다. 공동계류중인 미국 특허원 제09/966,497호의 도 55 및 56은 온도 조절계(600)를 보여준다.
코어는 이송 장치를 통해 제2 열 주기 성형 도듈에 연결된 제1 열 주기 성형 모듈로 제조한다. 제1 열 주기 성형 모듈은 공동계류중인 미국 특허원 제09/966,497호의 도 26A에 도시된 특정 형태를 갖는다. 제1 열 주기 성형 모듈은 도 26C에 도시된 바와 같이 중앙 성형 어셈블리(212) 및 상부 성형 어셈블리(214)를 포함하며, 이들은 짝을 이루어 코어의 모양을 갖는 성형 공동을 형성한다. 회전자(202)가 회전함에 따라, 반대쪽 중앙 및 상부 성형 어셈블리는 닫힌다. 저장소(206)에서 유동 상태로 가열되는 코어 유동 물질은 생성된 성형 공동내로 주입된다. 그런 후 코어 유동 물질의 온도는 감소되고 결과로 코어 유동성 물질이 코어로 경화한다. 성형 어셈블리를 열고 코어를 꺼낸다. 코어는 이송 장치로 옮긴다.
이송 장치는 도 3에 300으로 도시되어 있고 공동계류중인 미국 특허원 제09/966,414호의 51-57쪽에 기술된 구조를 갖는다. 상기 미국 특허원의 전체 내용은 본원에 참고로 원용된다. 이송 장치는 공동계류주인 미국 특허원 제09/966,414호의 도 68 및 69에 도시된 바와 같이 벨트(312)에 캔틸레버 형태로 연결된 다수의 이송 유니트(304)를 포함한다. 이송 장치는 서로 연결된 열 주기 성형 모듈과 동시적으로 회전하고 작동한다. 이송 유니트(304)는 코어가 이송 장치를 따라 이동함에 따라 코어를 보유하기 위한 보유기(330)을 포함한다.
이송 장치는 코어를 제2 열 주기 성형 모듈로 이송하며, 제2 열 주기 성형 모듈은 쉘를 코어에 적용해 준다. 제2 열 주기 성형 모듈은 공동계류중인 미국 특허원 제09/966,497호의 도 28A에 도시된 형태이다. 제2 열 주기 성형 모듈의 성형 유니트(204)는 도 28C에 도시된 바와 같이 상부 성형 어셈블리(214), 회전성 중앙 성형 어셈블리(212) 및 하부 성형 어셈블리(210)를 포함한다. 코어는 연속적으로 성형 어셈블리로 이송되며, 이후 성형 어셈블리는 코어를 애워싼다. 저장소(206)에서 유동성 상태로 가열되는 쉘 물질은 밀폐된 성형 어셈블리에 의해 형성된 성형 공동내로 주입된다. 이후 쉘 물질의 온도는 감소되며, 결과로 경화한다. 성형 어셈블리를 열고 피복된 코어를 꺼낸다. 피복은 두 단계로 실시하며, 각 단계에서 코어의 절반은 중앙 성형 어셈블리의 회전을 통해 공동계류중인 미국 특허원 제09/966,939호의 도 28B의 공정도에 도시된 바와 같이 별도로 피복된다.
비록 본 발명이 특정 양태를 참고로 하여 설명되었으나, 당업자는 여러 변화 및 변형이 본 발명의 범위내에서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
Claims (49)
- (a) 하나 이상의 활성 성분; (b) 실온에서 고체인 성형 코어; 및 (c) 성형 코어의 적어도 일부분과 접하고 있는 쉘을 포함하며, 액체 매질과 제형의 접촉시 활성 성분의 변형된 방출을 제공하는 제형.
- 제1항에 있어서, 성형 코어가 성형 매트릭스에 분산된 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 액체 매질과 제형의 접촉시 하나 이상의 활성 성분의 변형된 방출을 제공해 줄 수 있는 제형.
- 제3항에 있어서, 쉘이 액체 매질과 제형의 접촉시 하나 이상의 활성 성분의 방출 이전에 시간 지체를 제공해 줄 수 있는 제형.
- 제4항에 있어서, 시간 지체가 액체 매질의 pH에 독립적인 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 액체 매질과 제형의 접촉시 하나 이상의 활성 성분의 변형된 방출을 제공하는 수단을 포함하는 제형.
- 제3항에 있어서, 쉘이 액체 매질과 제형의 접촉시 하나 이상의 활성 성분을 지속된 방식으로 방출하는 수단을 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 열 가역성 담체 약 30중량% 이상을 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 코어가 성형 매트릭스를 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 코어가 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제형.
- 제11항에 있어서, 코어가 액체 매질과 제형의 접촉시 하나 이상의 활성 성분의 변형된 방출을 제공해 줄 수 있는 제형.
- 제11항에 있어서, 코어가 액체 매질과 제형의 접촉시 하나 이상의 활성 성분의 변형된 방출을 제공하는 수단을 포함하는 제형.
- 제11항에 있어서, 코어가 하나 이상의 방출 변형 부형제를 포함하는 제형.
- 제14항에 있어서, 방출 변형 부형제가 팽윤성 부식성 친수성 물질, pH-의존중합체, 불용성 식용 물질 및 기공 형성제와, 이들의 유도체, 공중합체 및 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
- 제1항에 있어서, 코어가 열 가역성 담체 약 30중량% 이상을 포함하는 제형.
- 제16항에 있어서, 열 가역성 담체가 폴리에틸렌 글리콜, 열가소성 폴리에틸렌 옥사이드, 쉘락과 이들의 유도체, 공중합체 및 배합물로부터 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
- 제16항에 있어서, 열 가역성 담체의 융점이 약 20 내지 약 110℃인 제형.
- 제1항에 있어서, 코어가 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 다수의 입자를 포함하는 제형.
- 제19항에 있어서, 입자의 적어도 일부분이 액체 매질과 피복 입자의 접촉시 입자에 함유된 활성 성분의 변형된 방출을 제공해 줄 수 있는 피복물로 피복되는 제형.
- 제19항에 있어서, 입자의 적어도 일부분이 액체 매질과 제형의 접촉시 제형에 함유된 활성 성분의 변형된 방출을 제공하는 수단을 포함한 피복물로 피복되는제형.
- 제19항에 있어서, 입자의 적어도 일부분이, pH-의존 중합체, 수용성 중합체, 수불용성 중합체와 이들의 공중합체, 유도체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방출 변형 중합체 10 내지 100중량%를 포함하는 피복물로 피복되는 제형.
- 제1항에 있어서, 제형이 액체 매질과 접촉시, 활성 성분의 적어도 일부분이 방출되기 전에 시간 지체가 일어나는 제형.
- 제23항에 있어서, 시간 지체 후에 방출된 활성 성분의 일부분이 지속되는 방식으로 방출되는 제형.
- 제1항에 있어서, 제형이 동일하거나 상이한 제1 활성 성분과 제2 활성 성분을 포함하고, 액체 매질과 제형의 접촉시 제1 활성 성분이 지속되는 방식으로 방출되고, 시간이 지체된 후에 제2 활성 성분이 방출되는 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 제1 활성 성분을 포함하고 코어가 제1 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 제2 활성 성분을 포함하고, 액체 매질과 제형의 접촉시 제1 활성 성분이 즉각적으로 방출된 다음, 시간이 지체된 후에 제2 활성 성분이 방출되는 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 제1 활성 성분을 포함하고 코어가 제1 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 제2 활성 성분을 포함하고, 액체 매질과 제형의 접촉시 제1 활성 성분의 즉각적인 방출이 일어난 다음, 제2 활성 성분의 지속된 방출이 일어나는 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 제1 활성 성분을 포함하고 코어가 제1 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 제2 활성 성분을 포함하는 입자를 포함하고, 액체 매질과 제형의 접촉시 제1 활성 성분의 즉각적인 방출이 일어난 다음, 제2 활성 성분의 지연된 방출이 일어나는 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 제1 활성 성분을 포함하고 코어가 제1 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 제2 활성 성분을 포함하는 입자를 포함하고, 액체 매질과 제형의 접촉시 제1 활성 성분의 즉각적인 방출이 일어난 다음, 제2 활성 성분의 지속된 방출이 일어나는 제형.
- 제2항에 있어서, 활성 성분의 농도가 코어의 약 25 중량% 이상인 제형.
- 제2항에 있어서, 성형 매트릭스가 융점이 약 20 내지 약 100℃인 열 가역성 담체를 포함하는 제형.
- 제2항에 있어서, 성형 매트릭스가 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 저용융 소수성 물질, 열가소성 중합체, 열가소성 전분 및 이들의 배합물로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 열 가역성 담체를 포함하는 제형.
- 제2항에 있어서, 성형 매트릭스가 폴리카프롤락톤, 폴리비닐 아세테이트, 폴리알킬렌 글리콜 및 이들의 배합물로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 저용융 열 가역성 담체를 매트릭스의 약 30 내지 약 70중량%의 농도로 포함하는 제형.
- 제2항에 있어서, 성형 매트릭스가 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 열 가역성 담체를 매트릭스의 약 10 내지 약 100중량%의 농도로 포함하는 제형.
- 제33항에 있어서, 성형 매트릭스가 열가소성 폴리에틸렌 옥사이드를 약 15 내지 약 25%의 농도로 추가로 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘의 두께가 약 300 내지 약 2000μ인 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘의 두께가 약 150 내지 약 400μ인 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘의 중량이 코어 중량의 약 50 내지 약 400%인 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘의 중량이 코어 중량의 약 20 내지 약 100%인 제형.
- 제1항에 있어서, 코어가, 직경이 0.5 내지 5.0μ인 기공을 사실상 함유하지 않는 제형.
- 제32항 또는 33항에 있어서, 열 가역성 담체가, 분자량이 약 100 내지 약 8000달튼(Da)인 폴리에틸렌 글리콜인 제형.
- 제2항에 있어서, 성형 매트릭스가 방출 변형 부형제를 포함하는 제형.
- 제42항에 있어서, 방출 변형 중합체가 쉘락인 제형.
- 제42항에 있어서, 방출 변형 부형제가 크로스카멜로즈 나트륨인 제형.
- 제2항에 있어서, 트리부틸 시트레이트를 가소제로서 추가로 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 셀룰로즈 아세테이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B, 쉘락, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 필름 형성제를 포함하는 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 팽윤성 부식성 친수성 물질로부터 선택된 방출 변형 부형제를 포함하는 제형.
- 제47항에 있어서, 방출 변형 부형제가 크로스카멜로즈 나트륨인 제형.
- 제1항에 있어서, 쉘이 트리에틸 시트레이트를 가소제로서 포함하는 제형.
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