JP2005508325A - 内側コア及び外側シェルを有する投薬形態 - Google Patents

Abstract

一実施形態では、本発明の投薬形態は、外面を備えたコアと、外面及び内面を備えたシェルとから成り、シェルは、シェル内面がコア外面上に実質的に共形的に位置するようにコアを包囲しており、コア厚さは、約１００ミクロン〜４００ミクロンであり、投薬形態のシェル厚さの標準偏差は、約３０％以下であり、シェルは、約５０％以下の結晶性糖から成り、投薬形態は、実質的に電荷制御剤を含んでいない。別の実施形態では、本発明の投薬形態は、外面を備えたコアと、外面及び内面を備えたシェルとから成り、シェルは、コアを包囲し、４０℃及び７５％相対湿度に６０分間暴露した場合における投薬形態の吸湿量は、約０．８０％以下であり、シェル厚さは、約１００ミクロン〜４００ミクロンであり、投薬形態におけるシェル厚さの相対標準偏差は、約３０％以下であり、投薬形態は、電荷制御剤を実質的に含まず、シェルには、隆起シームが実質的に無い。

Description

【発明の内容の開示】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、投薬形態に関する。特に、本発明は、シェルによって包囲されたコアを有する投薬形態、例えばシェルによって包囲されたコアを有する医薬製剤に関する。
【０００２】
２．背景技術情報
製薬業界では、種々の投薬形態、例えば錠剤、カプセル剤、ゲルキャップが知られている。錠剤とは一般に、種々の形状をした比較的圧縮された粉末のことである。カプセル剤は典型的には、２つのゲラチンシェルを用いて製造され、かかるゲラチンシェルは、鋼棒をゲラチン水分散液中に浸漬してゲラチンがその端部を被覆するようにすることによって形成される。ゲラチンを乾燥により硬化して２つのシェル半部の状態にし、そして鋼棒を抜き取る。次に、硬化したシェル半部に粉末を詰め込み、そして２つの半部を結合してカプセルを形成する。（一般に、ハワード・Ｃ・アンセル（Howard C. Ansel）他著，「ファーマシューティカル・ドーセージ・フォームス・アンド・ドラッグ・デリバリー・システムズ（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」，第７版，１９９９年を参照されたい。）
【０００３】
フィルムコーティング錠は、見た目の美しさ、安定性及び飲み易さの面で素錠に改良を加えたものである。細長いカプセル形のフィルムコーティング錠は一般に「カプレット（caplet）」と呼ばれる。典型的なフィルム被膜の厚さは約５ミクロン〜約５０ミクロンであり、例えばセルロースエーテル等のポリマーを形成する様々なフィルム（皮膜）を含む。典型的には、かかるポリマーは、米国特許第４，９７３，４８０号及び同第６，１１３，９４５号に開示されているような従来型吹き付け法によって、有機溶剤の溶液から又は水分散液から錠剤に付着させる。従来型吹き付け被覆（溶射被覆）は、高レベルの表面光沢度を投薬形態に与えず、フィルム厚さは、フィルムの性状と加工費の両方によって制限される。加うるに、錠剤の各端部に別々の色の被膜を溶射被覆することは商業的に実行可能ではない。
【０００４】
米国特許第２，９２５，３６５号、同第３，４２０，９３１号、同第４，４５６，６２９号及び同第３，３６１，６３１号で開示されているような糖衣錠、特に、例えばカルバナ蝋のトップコートを備えた艶出しされた糖衣錠は典型的には、フィルムコーティングされた錠剤よりも表面光沢度が高く且つ厚い被膜を有する場合があるが、糖衣処理は非常に時間と費用がかかり、このようにして作られた被膜は、投薬形態の溶解を妨害することがあるので不都合である。糖衣は典型的にはフィルムコーティングよりも厚く、錠剤の縁を丸くする効果を有する場合があるが、糖衣錠の全体的な形状は、コーティングされていないコアの形状によって決まり、実質的にはそれと同一である。
【０００５】
ゲルタブ及びゲルキャップとして一般に知られているゲラチンコート錠は、ゲラチンカプセルに改良を加えたものであり、典型的には光沢のあるゲラチン状のシェルで被覆された錠剤を含む。ゲルキャップのよく知られた幾つかの例としては、商品名タイレノール（Tylenol）（登録商標）として販売されているマクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッドのアセトアミノフェンを基礎材料とする製品が挙げられる。かかるゲルタブやゲルキャップを製造する方法の一カテゴリは、錠剤を一度に半部ずつコーティング溶液（これは互いに異なる２種類の色のものである場合がある）に浸漬する方法（これについては、例えば米国特許第４，８２０，５２４号、同第５，５３８，１２５号、同第５，２２８，９１６号、同第５，４３６，０２６号及び同第５，６７９，４０６号を参照されたい）、又は第１の色の錠剤を第２の色のコーティング溶液中に半分まで浸漬する方法を含む（例えば米国特許第６，１１３，９４５号を参照されたい）。米国特許第５，９４２，０３４号及び同第６，１９５，９１１号は、浸漬コーティング錠剤のための別の方法及び装置を記載している。かかる方法の別のカテゴリは、錠剤上にカプセルの半分ずつを焼嵌めする方法を含む。これについては、例えば、米国特許第５，４１５，８６８号、同第６，１２６，７６７号、同第６，０８０，４２６号、同第５，４６０，８２４号、同第５，４６４，６３１号、同第５，７９５，５８８号、同第５，５１１，３６１号、同第５，６０９，０１０号、同第６，２４５，３５０号及び国際公開第ＷＯ ９７／３７６２９号パンフレットを参照されたい。ゲルキャップを製造する更に別の方法は、例えば米国特許第５，１４６，７３０号及び同第５，４５９，９８３号に開示されているように、ゲラチン状材料で作られた２つの別々のフィルムを１対の回転ダイにより錠剤のそれぞれ反対側の側面に被着させる化粧掛け処理による方法である。
【０００６】
ゲルキャップを形成するための従来の方法は一般に、別個独立に作動する多くのスタンドアロン型機械を用いてバッチ方式で実行される。かかるバッチ方式は典型的には、粗砕、乾燥、配合、押し固め（例えば錠剤成形機の中で）、フィルムコーティング（例えばコーティングパンの中での吹き付けによって）、ゲラチン浸漬、封入又は化粧掛け、乾燥及び印刷という単位操作を含む。
【０００７】
浸漬されたゲルキャップ及びゲルタブは、被膜又はシェルの厚さのばらつき及び被膜又はシェルの色の不均一性という欠点を免れない場合がある。
【０００８】
化粧掛け法、例えば米国特許第５，１４６，７３０号及び同第５，４５９，９８３号に開示されている化粧掛け法により作成されたゲルキャップ及びゲルタブを製造するためのフィルム配合物は典型的には、約４５重量％ゲラチン及び約９重量％可塑剤（グリセリン及び（又は）ソルビトール）を有する水を主成分とするゲラチン調合薬から成る。可塑剤は、かかる調合薬において重要な役割を果たすことが報告されている。ゲラチンに対する可塑剤の比が低いと、その結果として錠剤コア周りに脆弱な被膜が生じ、他方比が高いと、その結果として錠剤の周りに可撓性があって、錠剤から剥離可能なゲラチン被膜が生じる。製品のコアにくっついている状態のゲラチン被膜が望ましい場合、４０重量％〜６０重量％のゲラチン、５重量％〜１２重量％の可塑剤、３５重量％〜５０重量％の水、０．１重量％〜３重量％の着色剤及び顔料から成る組成のゲラチン調合薬を考慮すべきである。グリセリン及びソルビトールを単一の可塑剤として又は互いに組み合わせて用いることができる。加うるに、他の糖類及びポリヒドロキシ配合物を、添加剤及び可塑剤として用いることができる。いたずらされたことが分かるゲラチン被覆医薬錠剤が望ましい最終製品である場合、ゲラチン配合物中における可塑剤とゲラチンの比は、約１：５であるべきである。かかる可塑剤をこのようなレベルで必要とすることは、化粧掛けされる投薬形態に欠点をもたらし、かかる欠点としては、水分を吸収しがちであるということ（これは、製品の物理的及び化学的安定性を損なう場合がある）及び配合物のコストが高くなるということである。
【０００９】
シェル（又は被膜）をコア（又は基材）上に形成する現行の別の方法は、国際公開第ＷＯ ０１／５７１４４号パンフレットに開示されている方法であり、かかる方法は、被膜を形成するために静電塗装の原理を利用している。この方法は、コア又はシェルのうち少なくとも一方が１以上の「電荷制御剤」、例えば金属サリチラート、例えばサリチル酸亜鉛、サリチル酸マグネシウム及びサリチル酸カルシウム、第四アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトリウム、トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド（セトリミド）及びシクロデキストリン及びこれらの付加物をシェルの約１重量％〜約１０重量％の量含まなければならないという欠点を持っている。電荷制御剤により、不快な味覚が生じ、更にこれらが用いられるシェルの酸化を増大させる場合があるので不都合である。したがって、電荷制御剤を用いない投薬形態を提供することが有利である。
【００１０】
従来型封入及び化粧掛け法により共有される他の欠点としては、コストが高いこと、複雑であること、被膜又はシェルの厚さが制限されること、カプセル半部及び（又は）被膜相互間の隆起シームが生じることが挙げられる。したがって、従来型封入又は化粧掛け法を用いては作成されなかった投薬形態を提供することが望ましい。かかる投薬形態は、多くの用途について融通性が高く、かかる用途としては、医薬品、栄養剤及び（又は）菓子を投与する投薬形態が挙げられ、これは、ゲルタブ又はゲルキャップ、被覆錠剤、高力価投薬形態等の形態をしているのがよい。さらに、かかる投薬形態は、市場において有用な見た目がよく且つ独特な品質を有する。
【００１１】
本発明の一目的は、コア及びコアを包囲すると共にコア上に実質的に共形的に位置したシェルを有していて、電荷制御剤を全く含まない投薬形態を提供することにある。
【００１２】
本発明の別の目的は、コア及びコアを包囲したシェルを有し、シェルには隆起シームが実質的に無い投薬形態を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的、特徴及び利点は本明細書に記載されている本発明の詳細な説明を読めば当業者には明らかであろう。
【００１４】
発明の概要
一実施形態では、本発明の投薬形態は、外面を備えたコアと、外面及び内面を備えたシェルとから成り、シェルは、シェル内面がコア外面上に実質的に共形的に位置するようにコアを包囲しており、コア厚さは、約１００ミクロン〜４００ミクロンであり、投薬形態のシェル厚さの標準偏差は、約３０％以下であり、シェルは、約５０％以下の結晶性糖を含み、投薬形態は、実質的に電荷制御剤を含んでいない。
【００１５】
別の実施形態では、コア外面とシェル内面との間の最も大きなギャップの高さと、最も大きなギャップの箇所におけるシェルの理論的全厚の比は、約１：７．５以下である。
【００１６】
別の実施形態では、コアは、主要フェースを有し、コア外面とシェル内面との間の最も大きなギャップの高さと、主要フェースの中央のところのシェル厚さの比は、約１：７．５以下である。
【００１７】
別の実施形態では、本発明の投薬形態は、外面を備えたコアと、外面及び内面を備えたシェルとから成る投薬形態であって、シェルは、コアを包囲し、４０℃及び７５％相対湿度に６０分間暴露した場合における投薬形態の吸湿量は、約０．８０％以下であり、シェル厚さは、約１００ミクロン〜４００ミクロンであり、投薬形態におけるシェル厚さの相対標準偏差は、約３０％以下であり、投薬形態は、電荷制御剤を実質的に含まず、シェルには、隆起シームが実質的に無い。
【００１８】
別の実施形態では、４０℃及び７５％相対湿度に６０分間暴露した場合におけるシェルの吸湿量は、約０．６５％以下である。
【００１９】
別の実施形態では、コアは、押し固め錠剤から成る。
【００２０】
別の実施形態では、投薬形態は、ベリーバンドを有し、ベリーバンド上の第１の箇所における第１のシェル厚さとベリーバンド上の第２の箇所における第２の厚さとの差は、２つの厚さのうちの大きい方の約１０％以下である。
【００２１】
別の実施形態では、投薬形態は、ベリーバンドを有し、ベリーバンド上の第１の箇所における第１のシェル厚さとベリーバンド上の第２の箇所における第２の厚さとの差は、約５０ミクロン以下である。
【００２２】
別の実施形態では、シェル表面には、主要フェースのところのシェル厚さの約１．２５倍以上の隆起部分が実質的に無い。
【００２３】
別の実施形態では、シェル表面には、高さ約５０ミクロン以上の隆起部分が実質的に無い。
【００２４】
別の実施形態では、コアは、主要フェースを有し、投薬形態は、ベリーバンドを有し、ベリーバンド上の任意の箇所におけるシェル厚さは、錠剤の主要フェースの中央のところのシェル厚さ以下である。
【００２５】
別の実施形態では、コアは、主要フェースを有し、投薬形態は、ベリーバンドを有し、ベリーバンド上の任意の箇所におけるシェル厚さと主要フェースの中央のところのシェル厚さは、約５０ミクロン以下である。
【００２６】
別の実施形態では、シェルは、湿潤剤を実質的に含んでいない。
【００２７】
別の実施形態では、コアは、インサートを有している。
【００２８】
別の実施形態では、シェルの表面グロス値は、少なくとも約１５０グロスユニットである。
【００２９】
別の実施形態では、シェルの表面グロス値は、少なくとも約１７０グロスユニットである。
【００３０】
別の実施形態では、シェルの表面グロス値は、少なくとも約２１０グロスユニットである。
【００３１】
別の実施形態では、シェルは、成形されている。
【００３２】
別の実施形態では、シェルは、フィルム形成ポリマー、ゲル化ポリマー、低融点疎水性材料、非結晶性糖及びこれらの混合物から成る群から選択された材料を少なくとも約５０％含む。
【００３３】
別の実施形態では、コアは、活性成分から成る。
【００３４】
別の実施形態では、活性成分は、溶解可能であり、活性成分の溶解性は、活性成分を含有した即時放出錠剤に関するＵＳＰ規格に適合している。
【００３５】
別の実施形態では、コアの外面とシェルの内面との間には補助被膜が設けられていない。
【００３６】
別の実施形態では、シェルは、インタフェースのところで互いに接合された第１のシェル部分と第２のシェル部分から成る。
【００３７】
別の実施形態では、第１のシェル部分と第２のシェル部分は、視覚的に区別されている。
【００３８】
別の実施形態では、コアは、主要フェースを備えた錠剤であり、インタフェースのところのシェルの全厚は、錠剤の主要フェースの中央のところの最も大きな厚さ以下である。
【００３９】
別の実施形態では、インタフェースは、当接部である。
【００４０】
別の実施形態では、第１のシェル部分と第２のシェル部分は、境界部のところに相互係止パターンを形成している。
【００４１】
別の実施形態では、第１のシェル部分は、第２のシェル部分よりも厚く、インタフェースのところに張り出し部を形成している。
【００４２】
別の実施形態では、第１のシェル部分と第２のシェル部分は、互いにオーバーラップしている。
【００４３】
別の実施形態では、シェルには、シェル厚さの相対標準偏差の約２５％以上の高さを有するシームが無い。
【００４４】
別の実施形態では、第１のシェル部分及び第２のシェル部分は、第１のシェル部分から第２のシェル部分への移行部が、単一の水平方向線に沿って位置する平らなシームである。
【００４５】
別の実施形態では、シェルの内面は、コアの外面に設けられた窪み及び突起と実質的に逆の形になっている窪み及び突起を有している。
【００４６】
別の実施形態では、窪み及び突起は、長さ、幅、高さ又は深さが１０ミクロンよりも大きい。
【００４７】
別の実施形態では、シェルには、直径が０．５ミクロン〜５．０ミクロンの細孔が実質的に無い。
【００４８】
本発明の投薬形態は、外面を備えたコアと、外面及び内面を備えたシェルとを有し、そして本明細書に記載しているような別の特徴を有する。本明細書で用いられる「投薬形態」という用語は、或る成分、例えば以下に示すような活性成分の或るあらかじめ定められた量（即ち、投与量）を含むよう設計された任意の固体、半固体又は液体組成物に当てはまる。適当な投薬形態は、経口投与、口腔投与、直腸投与、局所投与、経皮的投与、粘膜投与又は皮下埋め込みのための医薬品投与システム、又は別の埋め込み式医薬品投与システムを含む医薬品投与システム、或いはミネラル、ビタミン及びその他の栄養補助食品、歯の手入れ用薬剤、着香料等を投与するのための組成物であるのがよい。本発明の投薬形態は、好ましくは固形であると考えられるが、液体又は半固体成分を含んでいてもよい。特に好ましい実施形態では、投薬形態は、人の胃腸管に医薬活性成分を投与するための経口投与システムである。別の好ましい実施形態では、投薬形態は、医薬的な非活性成分を含む経口投与「プラセボ（placebo）」システムであって、投薬形態は、例えば或る特定の医薬的活性成分の安全性及び効き目を検査するために臨床研究で管理目的のために用いられるような或る特定の医薬的に活性な投薬形態と同一の外観を有するように設計される。
【００４９】
本発明で使用される適当な活性成分としては、例えば、医薬品、ミネラル、ビタミン及び他の栄養補助食品、歯の手入れ用薬剤、着香料及びこれらの混合物が含まれる。適当な医薬品には、鎮痛剤、抗炎症剤、抗関節炎剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質、抗感染剤、抗ウィルス剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、鎮吐剤、整腸剤、抗真菌剤、鎮痙剤、食欲抑制剤、気管支拡張剤、心血管作動剤、中枢神経系作用剤、中枢神経系刺激剤、充血除去剤、利尿剤、去痰剤、胃腸薬、片頭痛薬、乗り物酔い薬、粘液溶解剤、筋肉弛緩剤、骨粗しょう症薬、ポリジメチルシロキサン、呼吸器薬、睡眠薬、泌尿器疾患用薬及びこれらの混合物が挙げられる。
【００５０】
適当な歯の手入れ用薬剤には、口臭防止剤、歯のホワイトニング剤、抗菌剤、歯の鉱化剤、虫歯防止剤、局所麻酔薬、粘膜保護剤等が含まれる。
【００５１】
適当な着香料としては、メントール、ペパーミント、ミントフレーバー、フルーツフレーバー、チョコレート、バニラ、バブルガムフレーバー、コーヒーフレーバー、リキュールフレーバー及び組合せ等が挙げられる。
【００５２】
適当な胃腸薬の例としては、制酸薬として例えば炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸水素ナトリウム、刺激性下剤として例えばビサコジル、カスカラサグラダ、ダンスロン、センナ、フェノールフタレイン、アロエ、ヒマシ油、リシノール酸、デヒドロコール酸及びこれらの混合物、Ｈ２レセプター拮抗薬として例えばファモタジン（famotadin）、ラニシジン（ranitidine）、サイメタジン（cimetadine）、ニザチジン（nizatidine）、プロトポンプ阻害薬として例えばオメプラゾール又はランソプラゾール（lansoprazole）、胃腸粘膜保護剤として例えばスクラフレート（sucraflate）及びミソプロストール（misoprostol）、腸管運動促進剤として例えばプルカロプライド（prucalopride）、ヘリコバクターピロリ菌用抗生物質として例えばクラリスロマイシン（clarithromycin）、アモキシシリン（amoxicillin）、テトラサイクリン及びメトロニダゾール、下痢止め薬として例えばジフェキシラート及びロペラミド、グリコピロレート、制吐薬として例えばオンダンセトロン（ondansetron）、鎮痛薬として例えばメサラミン（mesalamine）が挙げられる。
【００５３】
本発明の一実施形態では、活性剤は、ビサコジル、ファモタジン、ラニシジン、シメチジン、プルカロプライド、塩酸ジフェキシラート、ロペラミド、ラクターゼ、メサラミン、ビスマス、制酸薬及び医薬的に許容可能な塩、エステル、異性体及びそれらの混合物から成る群から選択されたものであるのがよい。
【００５４】
別の実施形態では、活性剤は、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）（プロピオン酸誘導体として例えばイブプロフェン（ibuprofen）、ナプロキセン、ケトプロフェン等、酢酸誘導体として例えばインドメタシン、ジクロフェナク（diclofenac）、スリンダク、トルメチン等、フェナム酸誘導体として例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸等、ビフェニルカルボン酸誘導体として例えばジフルニサール、フルフェニサール（flufenisal）等、及びオキシカムとして例えばピロキシカム（piroxicam）、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカム（isoxicam）、メロキシカム（meloxicam）等を含む）から成る群から選択される。特に好ましい実施形態では、活性剤は、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン（fenbufen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、インドプロフェン（indoprofen）、ケトプロフェン、フルプロフェン（fluprofen ）、ピルプロフェン、カープロフェン（carprofen）、オキサプロジン（oxaprozin）、プラノプロフェン（pranoprofen）、スプロフェン及び医薬的に許容可能な塩、誘導体及びこれらの組合せから成る群から選択される。本発明の別の実施形態では、活性成分は、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン（cycrobenzaprine）、メロキシカム、ロフェコキシブ（rofecoxib）、セレコキシブ（celecoxib）及び医薬的に許容可能な塩、エステル、異性体及びそれらの混合物から成る群から選択されたものであってもよい。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、活性成分は、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アステミゾール（astemizole）、テルフェナジン、フェクソフェナジン（fexofenadine）、ロラタジン（loratadin）、デスロラタジン（desloratadine）、ドキシラミン（doxilamine）、ノラステミゾール（norastemizole）、セチリジン（cetirizine）、これらの混合物並びに医薬的に許容可能な塩、異性体、及びこれらの混合物から成る群から選択されたものであってもよい。
【００５６】
適当なポリジメチルシロキサンの例は、米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号及び同第６，１０３，２６０号で開示されているポリジメチルシロキサンであり、かかるポリジメチルシロキサンとしては、ジメチコン及びシメチコンが挙げられるが、これらには限定されない。本明細書で用いる「シメチコン」という用語は、ポリジメチルシロキサンに関するより広い族のことであり、これにはシメチコン及びジメチコンが含まれるが、これらには限定されない。
【００５７】
１又は複数の活性成分又は成分は、投薬形態中に治療効果のある分量で存在しており、治療効果のある分量とは、経口投与によって好ましい治療反応を得ることができ、当業者によって容易に決定される分量である。かかる分量を決定するには、当該技術分野では公知のように、投与される或る特定の活性成分、その活性成分のバイオアベイラビリティ特性、用法、患者の年齢及び体重、及びその他の要因を考慮する必要がある。一実施形態では、コアは、少なくとも約８５重量％の活性成分を有する。かかる実施形態では、投薬形態は、少なくとも約８５重量％の活性成分を有する。
【００５８】
活性成分の改変された放出が所望される実施形態では、活性成分を当該技術分野において知られているように放出改変型被膜で被覆するのがよい。市販の改変された放出活性成分も又用いることができる。例えば、コアセルベーション法により放出改変型ポリマーでカプセル化されたアセトアミノフェン粒子を本発明において用いることができる。コアセルベーションカプセル化アセトアミノフェンは、オーランド・アメリカ・インコーポレイテッド（オハイオ州バンダリア所在）又はサーカ・インコーポレイテッド（オハイオ州デイトン所在）から市販されたものであるのがよい。
【００５９】
投薬形態が飲み込みに先立って口の中で噛まれ又は砕解されるようになっている実施形態では、活性成分は好ましくは、当該技術分野において知られているように味マスキング被膜で被覆される。適当な味マスキング被膜の例は、米国特許第４，８５１，２２６号、同第５，０７５，１１４号及び同第５，４８９，４３６号に記載されている。市販されている味をマスクした活性成分も又用いられる場合がある。例えば、コアセルベーション法により味覚マスキングポリマーでカプセル化されたアセトアミノフェン粒子を上述したように本発明において用いることができる。
【００６０】
適当な錠剤用付形剤としては、充填剤、結合剤、錠剤分解物質、潤滑剤、流動促進剤等が挙げられる。
【００６１】
適当な充填剤としては、例えば砂糖（デキストロース、スクロース（ショ糖）、イソマルタロース（isomaltalose）、果糖、マルトース及び乳糖を含む）、ポリデキストロース（polydextrose）、糖アルコール（マンニトール、ソルビトール、イソマルト（isomalt）、マルチトール（maltitol）、キシリトール、エリトリトールを含む）、デンプン加水分解物（デキストリン及びマルトデキストリンを含む）等のような水溶性の圧縮可能な炭化水素、例えば微晶質セルロース又は他のセルロース誘導体のような水に溶けない可塑性消泡物質、例えば第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム等のような水に溶けない脆性破壊物質及びこれらの混合物が挙げられる。
【００６２】
適当な結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のようなドライバインダー、例えばアルギン酸、寒天、グアールガム（guar gum）、イナゴマメ、カラゲーン、タラ（tara）、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン（xanthan）、ゲラン（gellan）、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プストラン（pusstulan）、ラミナリン、スクレログルカン（scleroglucan）、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ウェラン（whelan）、ラムサン（rhamsan）、ズーグラン（zooglan）、メチラン（methylan）、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、デンプン等のような親水コロイドを含む水溶性ポリマーのような液状結合剤、誘導体及びこれらの混合物が挙げられる。
【００６３】
適当な錠剤分解物質としては、デンプングリコール酸エステルナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微晶質セルロース等を含む。
【００６４】
適当な潤滑剤は、長鎖脂肪酸及びこれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク及び蝋を含む。
【００６５】
適当な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素等を含む。
【００６６】
本発明の投薬形態は、例えば防腐剤、甘みの強い甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルファメカリウム（acesulfame potassium）、スクラロース（sucralose）、サッカリン及びフレーバー、酸化防止剤、界面活性剤及び着色剤を含む医薬的に許容可能な補助薬を更に含むのがよい。
【００６７】
活性成分を動物の体循環中に吸収させることが望ましい幾つかの実施形態では、１又は複数の活性成分は、例えば水、胃液、腸液等の液体との接触時に溶解可能であることが好ましい。一実施形態では、活性成分の溶解特性は、活性成分を含む即時放出錠剤に関するＵＳＰ規格に適合している。例えば、アセトアミノフェン錠について、ＵＳＰ２４は、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液の中で、ＵＳＰ器具２（パドル）を５０ｒｐｍで使用した場合、投薬形態に含まれるアセトアミノフェンのうち少なくとも８０％が投薬後３０分以内にそこから放出されると規定し、イブプロフェン錠については、ＵＳＰ２４は、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液の中で、ＵＳＰ器具２（パドル）を５０ｒｐｍで使用した場合、投薬形態に含まれるイブプロフェンのうち少なくとも８０％が投薬後６０分以内にそこから放出されると規定している。これについては、ＵＳＰ２４，２０００年版，１９頁〜２０頁，８５６頁，１９９９年を参照されたい。別の実施形態では、活性成分の溶解特性は、例えば制御され、持続され、長時間にわたる、妨げられる、延長される、遅延される等の変更を加えられる。
【００６８】
図１を参照すると、本発明の投薬形態に関する全体的な理解を得ることが出来る。図１では、コア１２（成形されたコア、圧縮されたコア、硬質カプセル又は軟質カプセル、又は実質的に固形の食べられる形状のものであるのがよい）の外面を包囲する形状のシェル１８（成形されたシェルであるのがよい）を含む投薬形態１０が図示されており、コア１２は、シェル１８とは異なった形状を有している。コア１２は、ベリーバンド（腹巻状のもの）１４を有している。図１のコア及びシェルの形状は、単に例示に過ぎず、本発明をなんら限定するものではない。
【００６９】
コア又は基材は、任意の固体の形態のものであってよい。コアは、例えば押し固め投薬形態であってもよく、成形されたものであってもよい。本明細書で用いる「基材」という用語は、別の物質が存在し又は作用する表面又は下に位置する支持体を意味し、「コア」という用語は、別の物質により少なくとも部分的に密閉され又は包囲された物質を意味する。コアは任意的に、任意の方法、例えば圧縮又は成形により作られた補助コア（これは「インサート」とも呼ばれる）を有し、更に１以上の活性成分を含むのがよいが、このようにするかどうかは任意である。例えば、コアは、押し固め又は成形錠剤、硬い又は柔らかいカプセル、坐薬、又は菓子形態、例えば舐剤、ヌガー、カラメル、フォンダン又は脂肪を主成分とする形態である。一実施形態では、コアは、任意の目的に用いることができるマイクロ電子デバイス（例えば、電子「チップ」）から成るのがよく、かかる目的としては、例えば活性コンポーネントとして、環境条件の検出、又は投薬形態又は器具からの活性成分の放出の制御が挙げられる。
【００７０】
コアは、多種多様な形状のものであってよい。例えば、一実施形態では、コアは、切頭円錐形の形をしているのがよい。他の実施形態では、コアは、多面体、例えば立方体、角錐、角柱等として形作られてもよく、或いは、幾つかの平らでないフェースを備えた空間図形の幾何学的形状、例えば、円錐、円柱、球、トーラス等のものであってもよい。採用可能な例示のコア形状としては、以下に記載するような「ジ・エリザベス・カンパニーズ・タブレット・デザイン・トレーニング・マニュアル（The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual）」（エリザベス・カーバイド・ダイ・カンパニー・インコーポレイテッド（Elizabeth Carbide Die Co., Inc.），７頁（ペンシルベニア州マッキースポート所在）に記載された圧縮ツーリング形状から形成された錠剤の形状が挙げられる（錠剤形状は、圧縮ツーリングの形状の逆の形状をしている）。なお、かかる非特許文献の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
１．浅い凹み．
２．標準の凹み．
３．深い凹み．
４．極めて深い凹み．
５．変更されたボール凹み．
６．標準の凹みバイセクト．
７．標準の凹み２重バイセクト．
８．標準の凹みヨーロピアンバイセクト．
９．標準の凹み部分バイセクト．
１０．２重半径．
１１．ベベル記号及び凹み．
１２．フラットプレーン．
１３．平らなフェース付き斜切縁部（F.F.B.E.）．
１４．F.F.B.E.バイセクト．
１５．F.F.B.E.２重バイセクト．
１６．リング．
１７．ディンプル．
１８．楕円．
１９．卵形．
２０．カプセル．
２１．矩形．
２２．正方形．
２３．三角形．
２４．六角形．
２５．五角形．
２６．八角形．
２７．ダイヤモンド．
２８．矢印．
２９．弾丸．
３０．バレル．
３１．半月．
３２．シールド．
３３．心臓形．
３４．アーモンド形．
３５．ハウス／ホームプレート．
３６．平行四辺形．
３７．台形．
３８．８の字／バーベル．
３９．蝶ネクタイ．
４０．不等辺三角形
【００７１】
コア又は補助コアを、少なくとも部分的に圧縮、成形又は吹き付け補助被膜によって被覆するのがよいが、このようにするかどうかは任意である。しかしながら、好ましい一実施形態では、コアは、実質的に補助被膜が無くてもよく、即ち、コアの外面とシェルの内面との間には補助被膜が設けられない。
【００７２】
本発明の一実施形態では、コアは、圧縮投薬形態、即ち、圧縮粉末から得られた錠剤である。粉末は好ましくは、活性成分を含むのがよく、更に従来通り任意的に、種々の付形剤、例えば結合剤、錠剤分解物質、潤滑剤、充填剤等を含み、或いは粉末は、医薬又は非医薬性の他の粒状物、例えば錠剤化のための非活性プレセボ配合物、菓子配合物等を含んでもよい。一粒子調合物は、活性成分、粉末状蝋（例えば、セラック蝋、微晶質蝋、ポリエチレングリコール等）を含み、更に任意的に錠剤分解物質及び潤滑剤を含み、かかる調合物については、係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９３号の４頁〜１１頁に詳細に記載されており、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【００７３】
好ましい一実施形態では、本発明の投薬形態は、平均粒径が約５０ミクロン〜約５００ミクロン、例えば約１００ミクロン〜約５００ミクロンの粉末の配合物から作られたコアを有する。一実施形態では、活性成分の平均粒径は、約５０ミクロン〜約５００ミクロンである。別の実施形態では、少なくとも１つの付形剤の粒径は、約５０ミクロン〜約５００ミクロンである。かかる一実施形態では、大部分をなす付形剤、即ちコアの少なくとも５０重量％を占める付形剤の平均粒径は、約５０ミクロン〜約５００ミクロンである。この粒径範囲の粒子は、直接的圧縮法に特に有用である。
【００７４】
本発明の好ましい実施形態では、コアは、直接圧縮法により作製できる。この技術を用いると、活性剤と任意他の適当な不活性成分、例えば付形剤の配合物又はブレンドを直接押し固めることにより圧縮されたコアを作る。
【００７５】
固体の投薬形態を形成する従来型押し固め法を利用すると本発明のコアを作製することができる。これら方法としては、乾式造粒を行い、次に圧縮を行う方法、及び湿式造粒を行い、次に乾燥及び圧縮を行う方法が挙げられるが、これらには限定されない。圧縮法としては、回転圧縮、押し固めローラ技術、例えばチルソネータ又はドロップローラ、或いは成形、注型又は押し出し技術による方法が挙げられる。これらの方法は、当該技術分野において周知であり、その詳細は、例えばラッチマン（Lachman）他著，「ザ・セオリー・アンド・プラクティス・オブ・インダストリアル・ファーマシイ（The Theory and Practice of Industrial Pharmacy）」，第１１章（第３版，１９８６年）に記載されている。
【００７６】
かかる一方法は、所定容積の粒子又はコンポーネントを充填位置から押し固め位置までダイテーブルの一部として連続的に回転している回転錠剤成形機のダイキャビティ内へ配置する工程を利用している。押し固め位置では、粒子は、上側パンチと下側パンチとの間で押し固められる。次に、ダイテーブルは、突き出し位置まで回転し、この位置において、結果的に得られた錠剤が下側パンチによってダイキャビティから押し出され、静止テークオフバーによって突き出しシュートに案内される。
【００７７】
本発明の別の実施形態では、コアは、水溶性ポリマー結合剤及び水和ポリマーを実質的に含まない粉末から作られた直接圧縮錠剤である。この組成物は、即時放出溶解プロフィールを維持し、加工費及び材料費を最小限に抑え、投薬形態の最適な物理的及び化学的安定性をもたらすうえで有利である。
【００７８】
コアを直接圧縮により作製する実施形態では、コアを構成する材料、例えば１又は複数の活性成分及び付形剤は、好ましくは乾燥粉末として互いに配合され、圧力を加えてコアを形成する装置内に送り込まれる。任意適当な押し固め装置を用いることができ、かかる装置としては、例えば、ローラーコンパクタ、例えばチルソネータ（chilsonator）又はドロップローラ、或いは従来型タブレット（錠剤）成形機が挙げられる。好ましくは、コアは、当該技術分野において知られている回転式タブレット成形機を用いて押し固めにより形成される。回転式タブレット成形機では、計量された容積の粉末がダイキャビティ内に充填され、ダイキャビティは、「ダイテーブル」の一部として充填位置から押し固め位置に回転し、かかる押し固め位置において、粉末は上パンチと下パンチとの間で押し固められて突き出し位置に送られ、ここで結果的に得られた錠剤が下パンチによりダイキャビティから押し出される。直接圧縮法により、水溶性非糖類ポリマー結合剤、例えばポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を最小限に抑え又は不要にすることができ、これら物質は、溶解に対し悪影響を及ぼす場合がある。
【００７９】
別の実施形態では、コアは、湿式造粒法により作製され、かかる方法では、１又は複数の活性成分、適当な造形剤及び液状結合剤の溶液又は分散液（例えば、水性調理済みスターチペースト又はポリビニルピロリドンの溶液）を混ぜ合わせて造粒する。湿式造粒のための適当な装置は、低剪断、例えば遊星形ミキサ、高剪断ミキサ及び回転流体床を含む流体床を有する。その結果得られた粒状物を乾燥させ、そして別の成分、例えば補助剤及び（又は）付形剤、例えば潤滑剤、着色剤等で任意的にドライブレンドする。最終ドライブレンドは次に、上述した方法による圧縮に適している。
【００８０】
直接圧縮法及び湿式造粒法は、当該技術分野において知られており、詳細には例えばラッチマン（Lachman）他著，「ザ・セオリー・アンド・プラクティス・オブ・インダストリアル・ファーマシイ（The Theory and Practice of Industrial Pharmacy）」，第１１章（第３版，１９８６年）に記載されている。
【００８１】
別の実施形態では、コアは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，５０９号の１６頁〜２７頁に記載された圧縮法及び装置により作製され、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。具体的に説明すると、コアは、米国特許出願第０９／９６６，５０９号の図６に示されているような２重列ダイ構造の単一の装置内に設けられた充填ゾーン、挿入ゾーン、圧縮ゾーン、突き出しゾーン及びパージゾーンから成る回転圧縮モジュールを用いて作られる。圧縮モジュールのダイは好ましくは、フィルタが各ダイ内又はその近くに配置された状態で真空の助けを用いて充填される。圧縮モジュールのパージゾーンは、過剰の粉末をフィルタから回収し、過剰の粉末をダイに戻す任意使用の粉末回収システムを有している。
【００８２】
変形例として、コアは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，４５０号の５７頁〜６３頁に記載された方法及び装置を用いて熱硬化成形法により作製されたものであってもよく、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。この実施形態では、コアは、流動性形態の出発原料を成形チャンバ内へ射出することによって作られる。出発原料は好ましくは、活性成分及び熱硬化性材料を、熱硬化性材料の融点よりも高いが活性成分の分解温度よりも低い温度状態で含む。出発原料を冷却してこれが成形チャンバ内で凝固して付形された形態になる（即ち、金型の形状を有する）。
【００８３】
この方法によれば、出発原料は、流動性形態でなければならない。例えば、これは、溶融マトリックス、例えばポリマーマトリックス中に浮遊した固体粒子を有するのがよい。出発原料を完全に溶融させ又はペーストの状態であるのがよい。出発原料は、溶融材料中で溶解した活性成分を有するのがよい。変形例として、出発原料は、固体を溶剤中に溶解させ、次にこの溶剤を出発原料の成形後に出発原料から蒸発させることにより作られたものであってもよい。
【００８４】
出発原料は、付形された形態に混ぜ込むことが望まれる任意の食用材料を有するのがよく、かかる食用材料としては、活性成分、栄養剤、ビタミン類、ミネラル類、香料、甘味料等が挙げられる。好ましくは、出発原料は、活性成分及び熱硬化性材料を有する。熱硬化性材料は、約３７℃〜約２５０℃の温度で流動性を示し、約０℃〜約３５℃の温度で固体の任意の食用材料であるのがよい。好ましい熱硬化性材料としては、水溶性ポリマー、例えばポリアルキレングリコール、ポリエチレンオキシド、これらの誘導体及びショ糖エステル、脂肪、例えばココアバター、水素化植物油、例えばパーム核油、綿実油、ひまわり油及び大豆油、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ホスホリピド、蝋、例えばカルナバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質蝋及びパラフィン蝋、脂肪含有混合物、例えばチョコレート、無定形ガラス、例えば硬いキャンディ形態を形成するのに用いられる無定形ガラスの形の砂糖、過飽和溶液、例えばフラックス形態を作るために用いられる過飽和溶液に溶かした糖、低水分ポリマー溶液、例えば含水量が最大約３０％のゲラチンと他の親水コロイドの混合物、例えば「グミ（gummi）」糖剤の形態を作るために用いられるかかる混合物が挙げられる。特に好ましい実施形態では、熱可塑性材料は、脂肪とモノグリセリド及びジグリセリドの配合物である。特に好ましい実施形態では、熱硬化性材料は、水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコールである。
【００８５】
別の実施形態では、コアは、中空又は空所のあるコアである。例えば、コアは、空のカプセルシェルであるのがよい。変形例として、中空コアは、例えば成形により作製されたものであってもよい。かかる一方法では、流動性材料を金型キャビティ内に注入し、キャビティをコアの外面（これは、金型と接触状態にある）が凝固又は硬化し始める温度にする。次に、コアの中心部からの過剰の流動性材料を適当な手段、例えばピストンポンプを用いて金型から抜き取る。かかる別の方法では、空のカプセルを補助コアとして用い、被膜層を当該技術分野において知られている方法、例えば吹き付け塗布（溶射）、浸漬被覆又は係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁〜５１頁に記載されているような熱サイクル成形法によりカプセル状に形成する。なお、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【００８６】
米国特許出願第０９／９６６，４９７号に記載された熱サイクル成形法及び装置では、この出願の図３に示す全体構成を有する熱サイクル成形モジュールを用いる。熱サイクル成形モジュール２００は、ロータ２０２を有し、この周りには複数の金型ユニット２０４が設けられている。熱サイクル成形モジュールは、コアを形成するための流動性材料を保持するリザーバ２０６（図４参照）を有している。加うるに、熱サイクル成形モジュールは、金型ユニットを迅速に加熱したり冷却する温度制御システムを備えている。図５５及び図５６は、温度制御システム６００を示している図である。
【００８７】
この実施形態では、金型ユニットは好ましくは、米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図２６Ｃに示すような中央金型組立体２１２及び上側金型組立体２１４を有し、これら組立体は、コアの所望の形状を有する金型キャビティを形成するよう結合される。ロータ２０２が回転すると、対向した中央及び上側金型組立体は閉じる。リザーバ２０６内で流動状態に加熱されたコア流動性材料を結果的に得られる金型キャビティ内に射出する。次に、コア流動性材料の温度を減少させ、コア流動性材料を硬化させてコアの状態にする。金型組立体が開き、コアを突き出す。
【００８８】
本発明の別の実施形態では、コアは、１以上のインサートを含む圧縮投薬形態である。インサートを任意の形状又は寸法で作ることができる。例えば、不規則な形状のインサート、即ち１以下の対称軸を備えた形状のインサートを作ることができる。また、円筒形の形をしたインサートを作ってもよい。インサートは、従来法、例えばパニング又は圧縮により作製することができる。好ましい実施形態では、インサートは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，４５０号の５７頁〜６３頁に記載された上述の熱硬化法及び装置を用いて作製される。なお、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【００８９】
本発明の一実施形態では、インサートの平均直径は、約１００ミクロン〜約１，０００ミクロンであるのがよい。本発明の別の実施形態では、インサートの平均直径又は厚さは、コアの直径又は厚さの約１０％〜約９０％であるのがよい。本発明の更に別の実施形態では、コアは、複数のインサートを有するのがよい。
【００９０】
別の実施形態では、インサートの平均直径、長さ又は厚さは、コアの直径又は厚さの約９０％以上であるのがよく、例えば、インサートの平均直径は、コアの厚さの約１００％以上であるのがよい。
【００９１】
本発明のシェル（又は被膜）は、成形可能な任意の材料から成ってよく、かかる材料としては、皮膜形成剤、低融点疎水性材料、ゲル化ポリマー、増粘剤、可塑剤、補助剤及び付形剤が挙げられる。一実施形態では、シェルは好ましくは、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー、低融点疎水性材料、非結晶性糖又は糖アルコール及びこれらの混合物から成る群から選択された材料を少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約８０％、最も好ましくは少なくとも約９０％含む。別の実施形態では、シェルは、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー、低融点疎水性材料及びこれらの混合物から成る群から選択された材料を少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約８０％、最も好ましくは少なくとも約９０％含む。
【００９２】
シェルは好ましくは、流動性材料から作られる。流動性材料は、約３７℃〜約２５０℃の温度で流動性を示し、約０℃〜約３５℃の温度で固体であり又はゲルを形成する任意の食用材料であるのがよい。流動性材料は、流体又は流動性状態にあるとき、溶解又は溶融成分を有し、任意的に、溶剤、例えば水又は有機溶剤、又はこれらの混合物を任意的に更に含む。溶剤は、乾燥により部分的又は実質的に除去可能である。適当な流動性材料としては、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー、親水コロイド、低融点疎水性材料、例えば脂肪及び蝋、非結晶性糖等が挙げられる。
【００９３】
本発明の一実施形態では、流動性材料は、ゲラチンを含む。ゲラチンは、天然の熱ゲル化性ポリマーである。これは、温水で通常溶けるアルビン性クラスの誘導たんぱく質の無味無色の混合物である。２種類のゲラチン、タイプＡ及びタイプＢが通常用いられる。タイプＡゲラチンは、酸処理原料の誘導体である。タイプＢゲラチンは、アルカリ処理原料の誘導体である。ゲラチンの水分並びにブルーム強度、組成及び元のゲラチン処理条件は、液体と固体との間のその転移温度を決定する。ブルームは、ゲラチンゲルの強度の標準的な尺度であり、大まかには分子量と相関関係がある。ブルームは、直径０．５インチのプラスチックプランジャを１０℃で１７時間保持された６．６７％ゲラチンゲル中へ４ｍｍ動かすのに必要な重量（単位：グラム）として定義される。好ましい実施形態では、流動性材料は、２０％２７５ブルームポークスキンゲラチン、２０％２５０ブルームボーンゲラチン及び約６０％水から成る水溶液である。
【００９４】
他の好ましい流動性材料としては、ショ糖脂肪酸エステル、脂肪、例えばココアバター、水素化植物油、例えばパーム核油、綿実油、ひまわり油及び大豆油、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ホスホリピド、蝋、例えばカルナバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質蝋及びパラフィン蝋、脂肪含有混合物、例えばチョコレート、無定形ガラス、例えば硬いキャンディ形態を形成するのに用いられる無定形ガラスの形の砂糖、過飽和溶液、例えばフラックス形態を作るために用いられる過飽和溶液に溶かした糖、炭水化物、例えば糖アルコール（例えば、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール）又は熱可塑性スターチ及び低水分ポリマー溶液、例えば含水量が最大約３０％のゲラチンと他の親水コロイドの混合物、例えば「グミ（gummi）」糖剤の形態を作るために用いられるかかる混合物が挙げられる。
【００９５】
本発明の別の好ましい実施形態では、流動性材料は、皮膜形成剤、例えばセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又は改質スターチ、例えば蝋状とうもろこしスターチ、任意的に増量剤、例えばポリカーボヒドレート、例えばマルトデキストリン、任意的に増粘剤、例えば親水コロイド、例えばキサンタンガム又はカラゲナン又は糖、例えばスクロース、任意的に可塑剤、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、植物油、例えばひまし油、グリセリン及びこれらの混合物を含む。
【００９６】
当該技術分野において知られた皮膜形成剤は、本発明の流動性シェル材料に用いるのに適している。適当な皮膜形成剤の例としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、プルラン、メチルエチルスターチ、カルボキシメチルスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ），ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）、メタクリル酸、メチルアクリレートエステルコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドンコポリマー、ゲラチン、たんぱく質、例えば乳漿たんぱく、凝固性たんぱく、例えばアルブミン、カゼイン、カゼインアイソレート、大豆たんぱく、大豆たんぱくアイソレート、アルファ化スターチ（でんぷん）、フィルム形成改質スターチ、ポリマー、誘導体及びこれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。
【００９７】
１つの適当なヒドロキシプロピルメチルセルロース配合物は、「ＨＰＭＣ２９１０」であり、これは、置換度が約１．９、ヒドロキシプロピルモル置換度が０．２３であり、配合物の全重量を基準として、約２９％〜約３０％のメトキシル基及び約７％〜約１２％のヒドロキシルプロピル基を含むセルロースエーテルである。ＨＰＭＣ２９１０は、ダウ・ケミカル・カンパニーから“METHOCEL E. METHOCEL E5”という登録商標名で市販されており、これは、本発明に用いるに適したＨＰＭＣ２９１０の一等級であり、２％水溶液中で２０℃においてウベローデ粘度計によって測定して約４ｃｐｓ〜６ｃｐｓ（４ミリパスカル秒〜６ミリパスカル秒）の粘度を有している。これと同様に、METHOCEL E6は、本発明で用いるのに適したＨＰＭＣ２９１０の別の等級であって、２％水溶液中で２０℃においてウベローデ粘度計によって測定して約５ｃｐｓ〜７ｃｐｓ（５ミリパスカル秒〜７ミリパスカル秒）の粘度を有している。METHOCEL E15は、本発明で用いるのに適したＨＰＭＣ２９１０の別の等級であって、２％水溶液中で２０℃においてウベローデ粘度計によって測定して約１５，０００ｃｐｓ（１５ミリパスカル秒）の粘度を有している。本明細書で用いる「置換度」という用語は、アンヒドログルコース環に付けられた置換基の平均数を意味し、「ヒドロキシプロピルモル置換度」は、モルアンヒドログルコース１個当たりのヒドロキシプロピルのモル数を意味している。
【００９８】
本明細書で用いる「改質スターチ」という用語は、架橋により改質され、安定性の向上のために化学的に改質され、又は溶解特性の向上のために物理的に改質されたスターチ（デンプン）を意味している。本明細書で用いる「アルファ化でんぷん」又は「インスタント化でんぷん」という用語は、あらかじめ湿潤させ、次に乾燥させてこれらの冷水溶解度を向上させた改質スターチ（でんぷん）を意味している。適当な改質スターチは、幾つかの供給業者、例えばＡ．Ｅ．スタンレー・マニファクチャリング・カンパニー及びナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから市販されている。１つの適当な改質スターチとしては、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから“ピュリティ・ガム（PURITY GUM）”及び“フィルムセット（FILMSET）”という商標名で市販されているアルファ化蝋状とうもろこし誘導体スターチ及びこれらの誘導体、コポリマー及び混合物が挙げられる。かかる蝋状とうもろこしスターチは典型的には、スターチの全重量を基準として、約０％〜約１８％のアミロース及び約１００％〜約８８％のアミロペクチンを含む。
【００９９】
適当なタピオカデキストリンとしては、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから“クリスタル・ガム（CRYSTAL GUM）”又は“K-4484”という商標名で市販されているタピオカデキストリン及びその誘導体、例えばナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから“ピュリティ・ガム（PURITY GUM）40”という商標名で市販されているタピオカから誘導した改質食品用スターチ並びにそのコポリマー及び混合物が挙げられる。
【０１００】
当該技術分野において知られている増粘剤は、本発明の組成物を形成する皮膜形成組成物に用いるのに適している。かかる増粘剤の例としては、親水コロイド（これは、本明細書においてはゲル化ポリマーとも呼んでいる）、例えばアルギン酸、寒天、グアールガム、イナゴマメ、カラゲーン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プストラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン並びにこれらの誘導体及び混合物が挙げられるが、これらには限定されない。追加の適当な増粘剤としては、結晶性糖、例えばグルコース（デキストロース）、フラクトース等並びにこれらの誘導体及び組合せが挙げられる。
【０１０１】
適当なキサンタンガムとしては、Ｃ．Ｐ．ケルコ・カンパニーから“ケルトロル（KELTROL）1000”、“キサントロル（XANTROL）180”又は“K9B310”という商標名で市販されているものが挙げられる。
【０１０２】
医薬品業界において知られている可塑剤は、本発明に用いるのに適しており、かかる可塑剤としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、植物油、例えばひまし油、界面活性剤、例えばポリソルベート、硫酸ラウレルナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、プロピレングリコール、グリセロールのモノアセタート、グリセロールのジアセタート、グリセロールのトリアセタート、天然ガム及びこれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。セルロースエーテル皮膜形成剤を含む溶液では、任意的な可塑剤は、溶液の全重量を基準として、約０％〜約４０％の量で存在するのがよい。
【０１０３】
流動性材料は、流動性材料の重量を基準として最高約２０％を占める補助薬又は付形剤を任意的に含むのがよいが、このようにするかどうかは任意である。適当な補助薬又は付形剤の例としては、粘着防止剤、湿潤剤、界面活性剤、脱泡剤、着色剤、着香剤、甘味料、乳白剤等が挙げられる。好ましい一実施形態では、流動性材料は、５％未満の湿潤剤を有し、或いは変形例として、湿潤剤、例えばグリセリン、ソルビトール、マルチトール、キシリトール又はプロピレングリコールを実質的に含まない。湿潤剤は従来、処理中におけるフィルムの適当な可撓性又は可塑性及び結合性を得るために例えば、バンナー・ゲラチン・プロダクト・カンパニーに譲渡された米国特許第５，１４６，７３０号及び同第５，４５９，９８３号に開示されているような化粧掛けプロセスで用いられている予備成形フィルム中に含まれている。湿潤剤は、水を結合し、これをフィルム中に保持する役目を果たす。化粧掛けプロセスで用いられる予備成形フィルムは代表的には、最高４５％の水を含むのがよい。不都合なこととして、湿潤剤が存在していると、乾燥プロセスが長くなり、最終の投薬形態の安定性に悪影響が生じる場合がある。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態では、投薬形態の完成シェルは少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％が、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー（親水コロイド）、低融点疎水性材料、非結晶性糖及びこれらの混合物から成る群から選択された材料から成る。本発明のシェルは、射出成形法により作られるのがよく、有利には直接圧縮充填剤−結合剤、例えば微晶質セルロース、吹き付け乾燥ラクトース、無機塩類、例えばリン酸カルシウム、結晶性糖、例えばスクロース、デキシトレート等が最小限に抑えられ又は不要になる。これら材料はシェルの明澄性及び安定性を減ずるので不利である。好ましくは、本発明のシェルは、約１０％以下、例えば約１％以下、又は約０．１％以下の直接圧縮充填剤−結合剤を含む。かくして、本発明のシェルは、代表的には直接圧縮充填剤−結合剤を少なくとも約３０％含む圧縮被覆シェルと比べて改善されている。これについては、例えば国際公開第ＷＯ ００／１８４４７号パンフレットを参照されたい。
【０１０５】
一実施形態では、シェルは、湿潤剤、例えばグリセリン及び（又は）ソルビトールが実質的に無く、即ち、シェルは、約５％以下、例えば約１％以下、又は約０．１％以下の湿潤剤を含む。別の実施形態では、シェルは、結晶性糖、糖アルコール及びグリセリンから選択された吸湿性材料を約５％以下、例えば約１％以下含む。別の実施形態では、シェルは、約５％以下の可塑剤を含む。
【０１０６】
好ましい実施形態では、シェルの全て又は一部は、成形により作製される。シェル又はその一部が成形法により作製される実施形態では、成形シェル又はその一部は好ましくは、直径が０．５ミクロン〜５．０ミクロンの細孔が実質的に無い。本明細書で用いる「実質的に無い」という表現は、第１の成形材料が直径０．５ミクロン〜５．０ミクロンの細孔中に約０．０２ｃｃ／ｇ以下、好ましくは約０．０１ｃｃ／ｇ以下、より好ましくは約０．００５ｃｃ／ｇ以下の細孔容積を有することを意味している。この細孔の直径範囲では、典型的な圧縮材料は、約０．０２ｃｃ／ｇ以上の細孔容積を有する。クアンタクローム・インストゥルメンツ・ポアマスター（Quantachrome Instruments PoreMaster）60で水銀注入ポロシメータ及び「ポロウィン（Porowin）」と呼ばれている関連のコンピュータソフトウェアプログラムを用いて細孔容積を求めることができる。この手順は、クアンタクローム・インストゥルメンツ・ポアマスター・オペレーション・マニュアル（Quantachrome Instruments PoreMaster Operation Manual）に文書化されている。このポアマスター（PoreMaster）は、サンプルセル（ペネトロメータ）内のサンプルの排出を伴う非湿潤液（水銀）を強制的に注入し、セルを水銀で満たしてサンプルを水銀で包囲し、（ｉ）圧縮空気（最高５０ｐｓｉ）及び（ｉｉ）流体（油）圧発生器（最高６０，０００ｐｓｉ）によりサンプルセルに圧力を及ぼすことにより固体又は粉末の細孔容積と細孔直径の両方を測定する。注入容積は、水銀が加えられた圧力下でサンプルの外部からその細孔中へ動く際のキャパシタンスの変化により測定される。注入が起こる対応関係にある細孔サイズ直径（ｄ）は、いわゆる「ウォッシュバーンの方程式（Washburn Equation）」、即ちｄ＝−（４γ（ｃｏｓθ）／Ｐから直接計算され、この式において、γは、液体水銀の表面張力、θは、水銀とサンプル表面との間の接触角、Ｐは、加えられた圧力である。
【０１０７】
細孔容積測定に用いられる設備は、次の通りである。
１．クアンタクローム・インストゥルメンツ・ポアマスター（Quantachrome Instruments PoreMaster）60
２．０．０００１ｇまで秤量できる化学天秤
３．デシケータ
【０１０８】
測定に用いられる試薬は、次の通りである。
１．高純度窒素
２．３倍希釈水銀
３．高圧流体（シェル・ケミカル・カンパニーから入手できるDila AX）
４．液体窒素（Ｈｇ蒸気コールドトラップ用）
５．サンプルセルのクリーニングのためのイソプロパノール又はメタノール
６．セルクリーニングのための液体洗浄剤
【０１０９】
手順は次の通りである。
サンプルは、分析まで密閉パッケージ内に入ったまま又はデシケータ内に受け入れられたままである。真空ポンプのスイッチをオンにし、水銀蒸気コールドトラップを液体窒素で満たし、圧縮ガス供給を５５ｐｓｉに調整し、測定器をオンにし、これが少なくとも３０分間ウォームアップさせる。空のペネトロメータセルを測定器マニュアルに記載されたように組み立て、その重量を記録する。セルを低圧ステーション内に据え付け、「排出及び充填だけ」を分析メニューから選択し、以下の設定値を採用する。
微排出時間：１分
微排出率：１０
粗排出時間：５分
【０１１０】
次に、セル（水銀充填）を取り出して秤量する。次に、セルの中身を水銀リザーバ内に入れ、各サンプルからの２つの錠剤をセル内に納め、セルを再び組み立てる。セル及びサンプルの重さを記録する。次に、セルを低圧ステーション内に据え付け、低圧オプションをメニューから選択し、以下のパラメータを設定する。
モード：低圧
微排出率：１０
微排出を行う目標値：２００μＨｇ
粗排出時間：１０分
充填圧力：接触＋０．１
最大圧力：５０
指令：注入及び排出
繰り返し：０
水銀接触角：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１１１】
次に、データ収集を開始する。圧力と累積容積注入プロットをスクリーン上に表示する。低圧分析の完了後、セルを低圧ステーションから取り出して再び秤量する。水銀の上に位置する空間を油圧油で満たし、セルを組み立てて高圧キャビティ内に据え付ける。以下の設定値を用いる。
モード：一定率
モータ速度：５
開始圧力：２０
最終圧力：６０，０００
指令：注入及び排出
繰り返し：０
油充填長さ：５
水銀接触角：１４０
水銀表面張力：４８０
【０１１２】
次に、データ収集を開始し、図形によるプロット圧力と注入容積の関係をスクリーン上に表示する。高圧操作の完了後、同一サンプルの低圧データファイルと高圧データファイルをマージする。
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態では、シェルは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁〜５１頁に記載された熱サイクル法及び装置を用いて流動性材料の形態でコアに被着され、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。この実施形態では、シェルは、この出願の図３に示す全体構成を有する熱サイクル成形モジュールを用いて被着される。熱サイクル成形モジュール２００は、ロータ２０２を有し、この周りには複数の金型ユニット２０４が設けられている。熱サイクル成形モジュールは、シェル流動性材料を保持するリザーバ２０６（この出願の図４参照）を有している。加うるに、熱サイクル成形モジュールは、金型ユニットを迅速に加熱したり冷却する温度制御システムを備えている。図５５及び図５６は、温度制御システム６００を示している図である。
【０１１４】
熱サイクル成形モジュールは好ましくは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図２８Ａに示すタイプのものであり、一連の金型ユニット２０４を有している。金型ユニット２０４は、図２８Ｃに示すように、上側金型組立体２１４、回転自在な中央金型組立体２１２及び下側金型組立体２１０を有している。コアは、連続的に金型組立体に移送され、次に金型組立体は、コアを覆った状態で閉じる。リザーバ２０６内で流動可能な状態に加熱されるシェル流動性材料を閉鎖状態の金型組立体によって形成される金型キャビティ内に射出する。次に、シェル流動性材料の温度を下げ、これを硬化させる。金型組立体が開き、被覆状態のコアを突き出す。特定の一実施形態では、被覆を２つの工程で実施し、コアの各半部は、中央金型組立体の回転により係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の図２８Ｂの流れ図に示すように別々に被覆される。
【０１１５】
一実施形態では、本発明のシェルは有利には好ましくは、本明細書の実験例５に記載された方法にしたがって求められた反射光の尺度である高い表面光沢度を備えている。シェル及び（又は）完成投薬形態の表面光沢度は好ましくは、少なくとも約１５０グロスユニット、例えば少なくとも約１７５グロスユニット、又は少なくとも約２１０グロスユニットである。高い表面光沢度を持つ投薬形態が、見た目にエレガンスであり、しかも飲み込み易いと感じられるので消費者にとって好ましい。シェルの表面光沢度は、多くの因子で決まり、かかる因子としては、シェル組成、シェルの形成方法、もし金型が用いられる場合、金型の表面仕上げ状態が挙げられる。
【０１１６】
１以上の活性成分を本発明の投薬形態でコア、シェル、インサート又はこれらの任意の組合せ中に入れることができる。本発明の一実施形態では、コアだけが、１以上の活性成分を有する。本発明の別の実施形態では、シェルだけが１以上の活性成分を有する。本発明の更に別の実施形態では、インサートだけが、１以上の活性成分を有する。本発明の更に別の実施形態では、コアとシェルの両方が１以上の活性成分を有する。本発明の更に別の実施形態では、コア、シェル又はインサートのうち１以上が１以上の活性成分を有する。
【０１１７】
一実施形態では、本発明の投薬形態は、外面を備えたコアと、外面及び内面を備えたシェルとから成り、シェルは、シェル内面がコア外面上に実質的に共形的に位置するようにコアを包囲しており、コア厚さは、約１００ミクロン〜４００ミクロンであり、投薬形態のシェル厚さの標準偏差は、約３０％以下であり、シェルは、約５０％以下の結晶性糖から成り、投薬形態は、電荷制御剤を実質的に含んでいない（シェル重量を基準として１重量％未満、好ましくは約０．１重量％以下含む）。
【０１１８】
本明細書で用いる「電荷制御剤」という用語は、電荷制御機能を有する物質、例えば、基材への被膜の静電塗装に用いられる物質を意味している。かかる電荷制御剤としては、金属サリチラート、例えばサリチル酸亜鉛、サリチル酸マグネシウム及びサリチル酸カルシウム、第四アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトリウム、トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド（セトリミド）及びシクロデキストリン及びこれらの付加物が挙げられる。
【０１１９】
本発明のこの実施形態では、シェルは、約５０％以下、好ましくは約２５％以下、最も好ましくは約５％以下の結晶性糖を有する。
【０１２０】
本明細書で用いる「実質的に共形的に」という表現は、シェルの顕微鏡的内面がコアの顕微鏡的外面の山部及び谷部と実質的に形が逆である山部及び谷部を有することを意味している。したがって、窪み及び突起は代表的には、一寸法としての長さ、幅、高さ又は深さが１０ミクロン以上、例えば、２０ミクロン以上、約３０，０００ミクロン以下、好ましくは約２，０００ミクロン以下である。
【０１２１】
本発明の一実施形態では、コア外面とシェル内面との間の最も大きなギャップの高さと、最も大きなギャップの箇所におけるシェルの理論的全厚の比は、約１：７．５以下、より好ましくは約１：１０以下、最も好ましくは約１：１００以下である。
【０１２２】
別の実施形態では、コア外面とシェル内面との間の最も大きなギャップの高さと、主要フェースの中央のところのシェル厚さの比は、約１：７．５以下、より好ましくは約１：１０以下、最も好ましくは約１：１００以下である。本明細書で用いる「主要フェース」という用語は、全てのコアに当て嵌まり、かかるコアとしては、圧縮錠剤であるコアが挙げられるが、これらには限定されない。本発明の一実施形態では、コアは、１以上の主要フェースを有する。他の実施形態では、コアは、多面体、例えば立方体、角錐、角柱等として形作られてもよく、或いは、幾つかの平らでないフェースを備えた空間図形の幾何学的形状、例えば、円錐、円柱、球、トーラス等のものであってもよい。
【０１２３】
顕微鏡、例えばウィスコンシン州マーワー所在のフィリップス・エレクトリック・インストラメンツ・カンパニー製の環境走査型電子顕微鏡であるモデルXL 30 ESEM LaB6を用いてシェル厚さを測定することができる。シェル厚さを、図２に示すように単一の投薬形態上の６つの互いに異なる箇所で測定する。当該技術分野において知られているようにサンプル標準偏差を平均値で割り、１００を掛けた値として相対標準偏差（ＲＳＤ）を計算する（即ち、ＲＳＤは、平均値の百分率として表された標準偏差である）。シェル厚さのＲＳＤは、単一の投薬形態に関するシェル厚さのばらつきの指標となる。一様なシェル厚さが、見た目の上での利点、例えば色の一様性や基材の一様な覆い具合をもたらす上で有利であり、シェルが機能上の利点、例えば投薬形態内に含まれた活性成分の改変された放出をもたらす実施形態については特に有利である。有利には、本発明の投薬形態に関するシェル厚さの相対標準偏差は好ましくは、約４０％以下、例えば約３０％以下、又は約２０％以下である。
箇所１：第１の主要フェースの中心ｔ_c1
箇所２及び箇所３：第１の主要フェースと側部の交差の縁部（パンチランドの近く）ｔ_c2，ｔ_c3
箇所４：第１の主要フェースの中心ｔ_c4
箇所５及び箇所６：第１の主要フェースと側部の交差の縁部（パンチランドの近く）ｔ_c5，ｔ_c6
【０１２４】
複数の投薬形態における全体的な投薬形態厚さのＲＳＤを求めるため、校正された電子ディジタルキャリパーを用いて２０個の投薬形態に付き全体的な投薬形態厚さ及び直径を測定する。厚さに関し、図２に示すようにｔを横切ってキャリパーを位置決めする。直径に関し、図２に示す投薬形態側部の最も幅の広い箇所ｄの中間部分のところにキャリパーを位置決めする。
【０１２５】
本発明の特に好ましい実施形態では、全体的な投薬形態の厚さの相対標準偏差は、約０．４０％以下、例えば約０．３０％以下である。製品特性、特に全体的寸法の高い首尾一貫性は、医薬品業界においては、高い製品品質、高度の信頼性、反復性、再現性及び製造プロセスの制御の指標として有利であると考えられる。加うるに、製品寸法における首尾一貫性は、下流側における作業、例えばブリスターパッケージ内への包装又はスラット充填機によるボトル内への包装の効率にとって有利である。
【０１２６】
図３Ａは、ＣＶＳファーマシーズによって販売されている従来型ゲルタブの断面の顕微鏡写真図である。図３Ａに示すように、ゲルタブは、３０６のところでインタフェースを取ると共に当接した２つの部分３０２，３０４で構成されたシェルを備えたコア３００を有している。インタフェース３０６の近くで、シェル部分３０２，３０４とコア３００の外面との間にギャップ３０８が存在している。これと同様に、図３Ｂは、従来型エキセドリン（EXCEDRIN）ゲルタブ（ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニーの製品）の断面の顕微鏡写真図である。図３Ｂに示すように、ゲルタブは、３５６のところでインタフェースを取ると共に当接した２つの部分３５２，３５４で構成されたシェルを備えたコア３５０を有している。インタフェース３５６の近くで、シェル部分３５２，３５４とコア３５０の外面との間にギャップ３５８が存在している。
【０１２７】
図４は、本発明のゲルタブ投薬形態の断面の顕微鏡写真図である。図４に示すように、ゲルタブは、４０６のところでインタフェースを取ると共に当接した２つの部分４０２，４０４で構成されたシェルを備えたコア４００を有している。しかしながら、図３Ａ及び図３Ｂに示す従来型ゲルタブとは異なり、図４に示すような本発明のゲルタブは、インタフェース４０６の近くにギャップを生じさせないでコア４００の外面上に実質的に共形的に位置するシェル部分４０２，４０４を有している。
【０１２８】
図５は、主要フェース５０３，５０５を備えたコア５０４と、別々のシェル部分５０８，５１０で構成されたシェル５０６とを有する投薬形態５０２の断面図である。図５に示すように、“ｈ”は、コア外面とシェル内面との間の最大ギャップであり、“ｔ”は、主要フェースの中央のところのシェル厚さである。したがって、上述の本発明の実施形態では、ｈ／ｔ＜１：７．５であり、ｈ／ｔはより好ましくは、約１：１０以下、最も好ましくは約１：１００以下である。
【０１２９】
図６は、図５のコアとシェルとのインタフェースの分解図である。具体的に説明すると、図６は、図示のようにシェル部分５０８，５１０とインタフェースを取っている外面５０１を備えたコア５０４を示している。シェルの外面５０１と内面との間の最大ギャップ５０３は、“ｈ”で示されている。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明の投薬形態は、外面を備えたコアと、外面及び内面を備えたシェルとから成る投薬形態であって、シェルは、コアを包囲し、４０℃及び７５％相対湿度（ＲＨ）に６０分間暴露した場合における投薬形態の吸湿量は、約０．８０％以下であり、シェル厚さは、約１００ミクロン〜４００ミクロンであり、投薬形態におけるシェル厚さの相対標準偏差は、約３０％以下であり、投薬形態は、電荷制御剤を実質的に含まず、シェルには、隆起シームが実質的に無い。
【０１３１】
従来型化粧掛け法、例えば米国特許第５，１４６，７３０号及び同第５，４５９，９８３号に記載されている化粧掛け法により作製された投薬形態とは対照的に、本発明のシェルは有利には、高湿度条件に対し優れた安定性を示す比較的非疎水性材料から作ることができる。好ましくは、本発明の投薬形態は、４０℃／７５％ＲＨに１０分間暴露された場合の吸湿量は、約０．３５％以下、より好ましくは約０．３０％以下である。変形例として、本発明の投薬形態は、４０℃／７５％ＲＨに２０分間暴露された場合の吸湿量は、約０．５０％以下、より好ましくは約０．４０％以下である。変形例として、本発明の投薬形態は、４０℃／７５％ＲＨに３０分間暴露された場合の吸湿量は、約０．６０％以下、より好ましくは約０．４５％以下である。変形例として、本明細書の実験例６に記載された方法により測定すると、本発明の投薬形態は、４０℃／７５％ＲＨに６０分間暴露された場合の吸湿量は、約０．８０％以下、より好ましくは約０．６５％以下である。
【０１３２】
コアが、圧縮タブレットから成る実施形態では、コア及び（又は）完成品としての投薬形態は代表的には、「ベリーバンド（belly band）」及び図１２Ａ及び図１２Ｂに示すように平らな又は湾曲した２つの反対側に位置したフェースを有する。図１２Ａは、ベリーバンド２２の中点である軸方向水平中心線１６”を備えた投薬形態１０”の正面図である。投薬形態の長さ（“ｌ”）が図１２Ａに示され、投薬形態の幅（“ｗ”）が図１２Ｂに示されている。
【０１３３】
別の実施形態では、投薬形態が、ベリーバンドを有する場合、ベリーバンド上の第１の箇所における第１のシェル厚さとベリーバンド上の第２の箇所における第２の厚さとの差は、２つの厚さのうちの大きい方の約１０％以下である。
【０１３４】
別の実施形態では、投薬形態が、ベリーバンドを有する場合、ベリーバンド上の任意の箇所におけるシェル厚さは、錠剤の主要フェースの中央のところのシェル厚さ以下である。
【０１３５】
別の実施形態では、シェル表面には、主要フェースのところのシェル厚さの約１．２５倍以上の隆起部分が実質的に無い。
【０１３６】
別の実施形態では、投薬形態が、ベリーバンドを有する場合、ベリーバンド上の第１の箇所における第１のシェル厚さとベリーバンド上の第２の箇所における第２の厚さとの差は、約５０ミクロン以下である。
【０１３７】
別の実施形態では、シェル表面には、高さ約５０ミクロン以上の隆起部分が実質的に無い。
【０１３８】
別の実施形態では、コアは、主要フェースを有し、投薬形態は、ベリーバンドを有し、ベリーバンド上の任意の箇所におけるシェル厚さと主要フェースの中央のところのシェル厚さは、約５０ミクロン以下である。
【０１３９】
本発明の別の実施形態では、シェルは、第１のシェル部分と第２のシェル部分とから成っている。かかる一実施形態では、第１のシェル部分及び第２のシェル部分は、互いに異なるシェル材料から成るのがよい。第１のシェル材料及び第２のシェル材料は、互いに視覚的に区別できるのがよく、例えば、視覚的に区別できる部分は、互いに異なる色、色合い、光沢、反射特性、明るさ、深さ、濃淡、色票、不透明度等のものであるのがよい。例えば、シェルは、赤色部分と黄色部分、平らな仕上げ部分と光沢のある部分、又は不透明な部分と半透明な部分を有するのがよい。
【０１４０】
本発明の一利点は、２以上のシェル材料を単一コアに被着させることができるということにある。シェルが第１の部分及び第２の部分から成る一実施形態では、第１のシェル部分と第２のシェル部分は、インタフェースのところで接合される。かかる実施形態では、インタフェースは、実質的に平らであるのがよい（即ち、隆起部分を備えない）。別のかかる実施形態では、インタフェースは、当接部の形態をしていてもよく、即ち、第１の部分及び第２の部分の縁部は、図７Ａに示すように互いに隣接すると共に接触しているが、互いにオーバーラップしておらず、或いは、図７Ｂに示すように隣り合っているが張り出し部を形成する。別の実施形態では、インタフェースのところに例えば図７Ｂに示すような張り出し部を形成するようインタフェースのところの第１のシェル部分の厚さがインタフェースのところの第２のシェル部分の厚さよりも大きいものであるのがよい。
【０１４１】
シェルがインタフェースのところで接合される第１の部分と第２の部分とから成る特定の一実施形態では、インタフェースは、実質的に平らである（即ち、隆起部分を備えていない）。第１のシェル厚さと第２のシェル厚さが実質的に同一であるかかる一実施形態では、インタフェースのところのシェル全厚は、投薬形態の主要フェースの中央のところの第１のシェル部分又は第２のシェル部分のシェル厚さとは実質的に異なっている。別の特定の実施形態では、シェルは、インタフェースのところで接合された第１の部分と第２の部分とから成り、インタフェースは、実質的に平らであり（即ち、隆起部分を備えておらず）、インタフェースは、投薬形態のベリーバンドに沿って位置している。かかる実施形態では、インタフェースのところのシェル全厚は、投薬形態のベリーバンドに沿う任意の箇所のところの第１のシェル部分又は第２のシェル部分のシェル厚さとは実質的に異なっている。
【０１４２】
別の実施形態では、第１のシェル部分及び第２のシェル部分は、インタフェースのところで互いにオーバーラップするのがよい。オーバーラップは、種々のパターン、例えば図８Ａ〜図８Ｅに示すような尖ったパターン、直交パターン、階段状パターン、さねはぎパターン又は切頭円錐形パターンを形成することができる。
【０１４３】
さらに別のかかる実施形態では、第１のシェル部分と第２のシェル部分は、インタフェースのところで互いにオーバーラップして相互係止パターンを形成することができる。相互係止パターンは、種々の形態、例えば図９Ａ〜図９Ｆに示すような、正方形相互係止形、方形相互係止形、種々のジグソー「パズルピース」形態、ダブテール形、ジグザグ形又は多くの複雑な非対称形態を取ることができる。
【０１４４】
シェルがインタフェースのところで互いにオーバーラップした第１の部分と第２の部分とから成る特定の一実施形態では、オーバーラップのところのシェル全厚は、各単一シェル部分のメジアン厚さ以下であり、例えば、インタフェースは隆起部分を構成しない。かかる実施形態では、例えば、インタフェースのところのシェル全厚は、投薬形態の主要フェースの中央のところの第１のシェル部分又は第２のシェル部分のシェル厚さ以下である。シェルがインタフェースのところで互いにオーバーラップした第１の部分と第２の部分とから成る別の特定の実施形態では、インタフェースのところのシェル全厚は、投薬形態のベリーバンドに沿う任意の箇所における第１のシェル部分又は第２のシェル部分のシェル厚さ以下である。
【０１４５】
さらに別の実施形態では、第１のシェル部分と第２のシェル部分をインタフェースのところで接合してこれらが張り出し部を形成するのがよい。インタフェース及び張り出し部は、図１０Ａ〜図１０Ｆに示すように種々のパターンを形成することができる。
【０１４６】
本発明の有利な特徴が、図１１Ａ及び図１１Ｂに更に示されている。図１１Ａは、本発明の射出成形投薬形態の第１のシェル部分１１０２及び第２のシェル部分１１０４の顕微鏡写真図である。図１１Ａに示すように、シェル部分１１０２，１１０４相互間のインタフェースは、第１のシェル部分１１０２から第２のシェル部分１１０４への移行部が単一の「水平線」（図１１Ａに破線として示されている）に沿って位置する平らなシームである。これとは対照的に、図１１Ｂは、図示のように第１のシェル部分１１５２及び第２のシェル部分１１５４を形成するようあらかじめ形成された互いにオーバーラップしたフィルムで作られた従来型投薬形態を示している。図１１Ｂから明らかなように、従来型投薬形態は、第１のシェル部分１１５２と第２のシェル部分１１５４のインタフェースのところに「段部」を呈しており、それにより別々の「水平線」（図１１Ｂに破線として示されている）を生じさせている。かかる段部は、滑らかな表面よりも視覚的端麗さが低くしかも段部を舌の上で感じる場合があり、消費者により削るような感じ又は不快に思われる場合があるので不都合である。加うるに、でこぼこの表面又は段部は、包装機内で引っ掛かるようになる場合があり、それにより処理量／効率が減少し、或いはでこぼこの表面又は段部は、一シェル層を故意に又は偶発的に剥がす場合のある開き箇所として働く場合があり、それにより投薬形態のいたずら防止性が損なわれる。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明のシェルは、シェル厚さの相対標準偏差の約２５％以上の高さを有するシームが無い。
【０１４８】
別の好ましい実施形態では、第１のシェル部分と第２のシェル部分のインタフェースは、第１のシェル部分から第２のシェル部分への移行部が単一の「水平線」に沿って位置する平らなシームである。
【０１４９】
本発明を、本発明をなんら限定するものではない以下の実験例により更に説明する。
【０１５０】
実験例１
成形ゲラチン被膜が施された一連の錠剤を以下のように本発明に従って製造した。
【０１５１】
パートＡ：圧縮錠剤
以下の成分、即ち、８９．４部のアセトアミノフェンＵＳＰ（５９０ｍｇ／錠）及び８．０部の合成ワックスX-2068 T20（５３ｍｇ／錠）をプラスチック袋内で十分に混合した。次に、２．１部のでんぷんグリコール酸ナトリウム（EXPLOTAB）（１３．９ｍｇ／錠）及び０．０９部の二酸化シリコン（０．６ｍｇ／錠）を袋に添加し、十分に混合した。次に、０．３６部のステアリン酸マグネシウムＮＦ（２．４ｍｇ／錠）を袋に添加し、成分を再び混合した。その結果得られた乾燥配合物を、深さ７／１６インチ以上の凹状錠剤ツーリングを用いて係属中の米国特許出願第０９／９６６，５０９号の１６頁〜２７頁（かかる開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する）に記載されているように、圧縮モジュール上に位置するタブレットの状態に圧縮した。圧縮モジュールは、米国特許出願第０９／９６６，５０９号の図６に示すように充填ゾーン、挿入ゾーン、圧縮ゾーン、突き出しゾーン及びパージゾーンを有する２重列式回転装置であった。メッシュスクリーンフィルタを各ダイのダイ壁ポート内に設けた状態で真空の助けを借り、圧縮モジュールのダイを充填した。その結果得られた錠剤（コア）は、平均重量が６６０ｍｇ、厚さが０．３０６インチ、硬さが３．２ｋｐであった。
【０１５２】
パートＢ：錠剤被膜
パートＡからの錠剤を係属中の米国特許出願第０９／９６６，４１４号の５１頁〜５７頁に記載されているような移送装置を介して係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁〜５１頁（かかる記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する）に記載されているような熱サイクル成形モジュールに運搬する。なお、上述の米国特許出願第０９／９６６，４１４号の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。錠剤の一方の半部を赤色のゲラチンで被覆し、他方の半部を黄色のゲラチンで被覆してシェルを形成する。
【０１５３】
シェルを錠剤に被着させる熱サイクル成形モジュールは、係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図２８Ａに示す形式のものであった。金型ユニット２０４は、図２８Ｃに示すように、上側金型組立体２１４、回転自在な中央金型組立体２１２及び下側金型組立体２１０を有していた。錠剤を金型組立体に移送し、次に金型組立体は、錠剤を覆った状態で閉じた。リザーバ２０６内で流動可能な状態に加熱されるシェル流動性材料を閉鎖状態の金型組立体によって形成される金型キャビティ内に射出した。次に、シェル流動性材料の温度を下げ、これを硬化させた。金型組立体が開き、被覆状態のコアを突き出した。被覆を２つの工程で実施し、錠剤の各半部を中央金型組立体の回転により係属中の米国特許出願第０９／９６６，９３９号の図２８Ｂの流れ図に示すように別々に被覆した。
【０１５４】
赤色のゲラチン被膜を次のようにして作製した。即ち、純水（４５０ｇ）、Opatint Red DD-1761（４．４ｇ）及びOpatint Yellow DD-2125（１．８ｇ）を一様になるまで室温で混合した。275 Bloom Pork Skin Gelatin（１５０ｇ）及び250 Bloom Bone Gelatine（１５０ｇ）を別個の容器内へ一緒に添加した。乾燥ゲラチン顆粒を手作業で攪拌して混ぜた。純水／Opatint溶液をゲラチン顆粒に添加し、約１分間混合してゲラチン顆粒を完全に湿潤させた。ゲラチンスラリーを水浴中に配置し、５５℃まで加熱してゲラチンを溶かして溶融させた。ゲラチン溶液を約３時間５５℃に保持した（この温度での保持時間は、一般に約２時間〜約１６時間であるのがよい）。次に、溶液を一様になるまで（約５分間〜１５分間）混合し、これをプロペラ型電気ミキサを装備したジャケット付き供給タンクに移送した。ゲラチン溶液を熱サイクル成形モジュール内でその使用中連続して混合しながら５５℃に維持した。
【０１５５】
黄色のゲラチン被膜を次のようにして作製した。即ち、純水（４５０ｇ）とOpatint Yellow DD-2125（６．２ｇ）を一様になるまで室温で混合した。275 Bloom Pork Skin Gelatin（１５０ｇ）及び250 Bloom Bone Gelatine（１５０ｇ）を別個の容器内へ一緒に添加した。乾燥ゲラチン顆粒を手作業で攪拌して混ぜた。純水／Opatint溶液をゲラチン顆粒に添加し、約１分間混合してゲラチン顆粒を完全に湿潤させた。ゲラチンスラリーを水浴中に配置し、５５℃まで加熱してゲラチンを溶かして溶融させた。ゲラチン溶液を約３時間５５℃に保持した（この温度での保持時間は、一般に約２時間〜約１６時間であるのがよい）。次に、溶液を一様になるまで（約５分間〜１５分間）混合し、これをプロペラ型電気ミキサを装備したジャケット付き供給タンクに移送した。ゲラチン溶液を熱サイクル成形モジュール内でその使用中連続して混合しながら５５℃に維持した。
【０１５６】
実験例２
以下の錠剤のサンプルについて被膜厚さを測定した。
Ａ．超高強度のタイレノール（TYLENOL）ゲルタブ（マクニール−ピーピーシーから入手できる）
Ｂ．エキセドリン（EXCEDRIN）片頭痛ゲルタブ（ブリストル−マイヤーズ・スクイブから入手できる）
Ｃ．実験例１に従って作られた錠剤
【０１５７】
図２に示す投薬形態上の種々の箇所（箇所１：第１の主要フェースの中心ｔ_c1；箇所２及び箇所３：第１の主要フェースと側部の交差の縁部（パンチランドの近く）ｔ_c2，ｔ_c3；箇所４：第１の主要フェースの中心ｔ_c4；箇所５及び箇所６：第１の主要フェースと側部の交差の縁部（パンチランドの近く）ｔ_c5，ｔ_c6）を参照して、結果が以下の表１に示されている。
【表１】

【０１５８】
３つのサンプルの各々からの２０個の被覆錠剤の厚さ及び直径も又測定した。その結果の概要が以下の表２に記載されている。
【表２】

【０１５９】
実験例３
圧縮投薬形態を被覆するのに適した流動性材料を次にようにして作った。
【表３】

【０１６０】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１４５０（パート１）及びポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）３００，０００を粉末が一様に混合されるまでプラスチック袋内で振盪させた。遊星形ミキサ（オハイオ州デイトン所在のホバート・コーポレイション）の（５ｑｔ）ボウルを温水の循環により８０℃に加熱した。ＰＥＧ１４５０（パート２）をボウル内に注ぎ込み、溶融させて液体を形成した。着色溶液及び任意的にグリセリンをゆっくりとした速度で混合しながら添加した。ＰＥＧ／ＰＥＯ粉末混合物を添加し、混合物を１５分間混合した。その結果得られた混合物を８０℃の温度を維持しながらホバート製ボウル内で２時間安置させた。注型フィルム（厚さ約０．８ｍｍ）をステンレス鋼金型（２インチ×５インチ×０．８ｍｍ）の使用により作製した。溶液をジャケット付きビーカ（８０℃）に移し、６時間かけて真空により脱気させた。同一の金型を用いて第２のフィルムを作製した。
【０１６１】
ＰＥＯを１５％から２５％に増大させることにより（これに対応して、ＰＥＧを８５％から７５％に減少させた）、降伏応力が増大し（フィルムが永久変形する前に加えることができる単位面積当たりの最大の力）、歪みが増大した（破断点における％フィルム伸長率）。
【０１６２】
グリセリンを１０％から２％に減少させることにより、引張強さ（フィルムを破断させるのに必要な単位面積当たりの力）が増大した。グリセリン含有フィルムを注型前に脱気させることにより、一般に引張強さが減少する。
【０１６３】
係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁〜５１頁に記載されているように熱サイクル成形モジュールを用いて流動性材料を塗布することができる。なお、かかる米国特許出願の開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１６４】
実験例４
圧縮投薬形態を被覆するのに適した別の流動性材料を次のようにして作った。
【表４】

【０１６５】
遊星形ミキサ（オハイオ州デイトン所在のホバート・コーポレイション）の（５ｑｔ）ボウルを温水の循環により８０℃に加熱した。ＰＥＧ３３５０顆粒をボウル内に注ぎ込み、溶融させて液体を形成した。白色蜜蝋、着色溶液及びポリエチレンオキシドをゆっくりとした速度で混合しながら添加した。その結果得られた混合物を全体で１２分間混合し、８０℃の温度を維持しながらホバート製ボウル内で２時間安置させた。注型フィルムをガラススライドを用いて作製した。溶液をジャケット付きビーカ（８０℃）に移し、６時間かけて真空により脱気させた。同一の金型を用いて第２のフィルムを作製した。
【０１６６】
白色蜜蝋配合物は、グリセリン配合物と比較して引張強度が高い。
【０１６７】
実験例３及び実験例４は、流動性材料の適当な配合物を示している。有利には、これら配合物は、溶剤（水を含む）を含まない。これにより、かかる配合物から作られた被膜から溶剤を蒸発させる必要がなくなり、時間が短くなると共に乾燥の仕方が単純になる。したがって、本発明の一実施形態では、流動性材料は実質的に溶剤を含まず、即ち、約１重量％以下の溶剤を含み、好ましくは溶剤を全く含まない。
【０１６８】
係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号の２７頁〜５１頁に記載されているように熱サイクル成形モジュールを用いて流動性材料を塗布することができる。
【０１６９】
実験例５：被覆錠剤の表面光沢度測定
実験例１に従って作製された投薬形態を、トリカー・システムズ・インコーポレイテッド（イリノイ州エルジン所在）から“トリカー・モデル・８０５Ａ／８０６Ｈ・サーフィス・アナリシス・システム（TRI-COR MODEL 805A/806H SURFACE ANALYSIS SYSTEM）”という商標名で市販されている計測器を用い、一般に文献“トリカー・システムズ・グロス・３．４モデル・８０５Ａ／８０６Ｈ・サーフィス・アナリシス・システム・リファレンス・マニュアル（TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual）”（１９９６年）に記載された手順に従って表面光沢度について試験するのがよい。なお、かかる非特許文献の記載内容を以下に修正した点を除き本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１７０】
この計測器は、ＣＣＤカメラ検出器、フラット形拡散光源を用い、錠剤サンプルを参照基準と比較し、６０°の入射角で平均光沢度の値を測定する。計測器は、その動作中、グレースケール像を発生し、より明るい画素の発生により、その所与の箇所でより高い光沢度が存在しているらしいことが分かる。
【０１７１】
この計測器は、グルーピング法を用いて光沢度を定量化し、即ち、明るさがほぼ同じ画素を平均化目的のために一緒にグループ化するソフトウェアを更に有している。
【０１７２】
「フルスケールパーセント」又は「理想パーセント」設定値（これは、「サンプルグループパーセント」設定値とも呼ばれる）は、一グループとして考えられ、そのグループ内で平均化される閾値よりも高い最も明るい画素の部分を指定するようユーザにより特定される。本明細書で用いる「閾値」という用語は、平均光沢度の値計算に含まれない最大光沢度の値として定義される。かくして、背景、即ち、平均グロス値計算に含まれない最大グロス値として定義される。かくして、背景、即ち、サンプルの光沢の無い領域は、平均グロス値計算から排除される。２００２年３月１８日時点でwww.colorcon.comで入手できるフェグレイ（K. Fegley），ベセイ（C. Vesey）共著，「ジ・エフェクト・オブ・タブレット・シェイプ・オン・ザ・パーセプション・オブ・ハイ・グロス・フィルム・コーティング・システム（The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating System）」に開示されている方法を用いて互いに異なる錠剤形状に起因して生じる効果を最小限に抑え、業界全体で比較可能な測定法について報告する。なお、かかる文献の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。（５０％サンプルグループ設定値は、錠剤表面粗さの測定値からのアナログデータに最もよく近似している設定値として選択される。）
【０１７３】
校正基準プレートを用いて計測器を最初に校正した後（１９０〜２２８；２９４度基準で、マスク無し、回転０、深さ０）、基準表面光沢度測定を創出する。例えば、マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッドから“エクストラ・ストレングス・タイレノール・ゲルキャップス（EXTRA STRENGTH TYLENOL GELCAPS）”という商標名で入手できるゲル被覆カプレットを用いて基準表面光沢度を得た。次に、２５ｍｍフルビューマスク（１９０〜２８０）を用い、計測器を以下の設定値に構成した状態で１１２個のかかるゲル被覆カプレットのサンプルについて平均グロス値を求めた。
回転：０
深さ：０．２５インチ（６．３５ｍｍ）
グロス閾値：９５
％フルスケール：５０％
屈折率：１．５７
参照基準の平均表面グロス値を２６９に決定した。
【０１７４】
次に、被覆状態の各サンプルを同一手順に従って別個独立に試験した。
【０１７５】
５０錠剤サンプルを実験例１の方法に従って作製し、これは、黄色フェースの平均表面光沢度は、２４１グロスユニットであり、赤色フェースの平均表面光沢度は、２４８グロスユニットであった。
【０１７６】
他の市販の被覆錠剤の追加のサンプルも又、同一手順に従って試験し、同一基準と比較した。その結果の概要が以下の表Ａに記載されている。
【表５】

【０１７７】
この実験例の示すところによれば、本発明の投薬形態は、市販のゲラチン被覆錠剤の表面グロス値と同等な又はこれよりも優れた高い表面グロス値（例えば、この実験例では、２４１グロスユニット〜２４８グロスユニット）を有していた。これとは対照的に、典型的な吹き付けフィルムは、この実験例では、実質的にこれよりも低い表面グロス値、例えば１１９グロスユニット〜１２５グロスユニットを有していた。
【０１７８】
実験例６：吸湿度の比較
実験例１の方法に従って作製された錠剤をこれらの吸湿特性について市販のゲラチン被覆錠剤と比較した。比較サンプルを浸漬（マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッドから入手できる超高強度タイレノール（TYLENOL）ゲルキャップ）及び化粧掛け（以下の表Ｂに詳細に示すように他の全てのサンプル）の従来方法を表すよう選択した。なお、これらについては本明細書において上述した。
【０１７９】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析計器（英国ロンドン所在のサーフェス・メジャメント・システムズ・リミテッドから入手できるDVS-2000）を用いてサンプルを評価した。ＤＶＳシステムは、高精度微量天秤を備えた制御された環境区画室である。種々の相対湿度でのサンプルの重さの変化を経時的に記録した。
【０１８０】
３つのゲラチン被覆錠剤をＤＶＳシステム内に４０℃、７５％ＲＨで１時間配置することにより各製品を試験した。重さの変化を記録した。試験条件においてバランスを平衡させ、サンプル試験前にこれから風袋を差し引いた。サンプル採取速度を２０秒の間隔で重さを収集するよう設定した。図１３は、詳細な結果を示している図である。４０℃及び７５％ＲＨにおいて６０分後の相対質量（初期質量の百分率として表される）は、以下の表Ｂに記載されている。
【表６】

【０１８１】
４０℃／７５％ＲＨに６０分暴露させた実験例１からの製品の吸湿度は、約０．５８％であり、これを化粧掛けされた製品についての約０．８５％の吸湿量及び浸漬製品についての約０．５６％の吸湿量と比較した。これらの結果の示すところによれば、本発明の製品は、従来型化粧掛け法により作られた製品よりも経時的吸湿量が低く、吸湿特性がゲラチン浸漬製品とほぼ同じである。本発明の投薬形態は、長期間にわたりほぼ同じ湿度条件に暴露させたとき、化粧掛けされた投薬形態よりも優れた物理的安定性を示すであろう。
【０１８２】
本発明を特定の実施形態を参照して説明したが、当業者であれば、本発明の範囲に明らかに含まれる種々の変更及び改造を想到できることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１８３】
【図１】本発明の投薬形態の一例の断面図である。
【図２】投薬形態及びシェル厚さの相対標準偏差を求めるための測定位置を示す図である。
【図３Ａ】市販の従来型ゲルタブの顕微鏡写真図である。
【図３Ｂ】市販の従来型ゲルタブの顕微鏡写真図である。
【図４】本発明の一実施形態のシェル及びコアの顕微鏡写真図である。
【図５】コアがシェルにより包囲された主要フェースを有し、コアとシェルの間にギャップが存在する状態を示す断面図である。
【図６】図５のコアとシェルとの間のインタフェースの分解図である。
【図７Ａ】張出し部の無い当接部を形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図７Ｂ】張り出し部を備えた当接部を形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図８Ａ】インタフェースのところでオーバーラップした第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図８Ｂ】インタフェースのところでオーバーラップした第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図８Ｃ】インタフェースのところでオーバーラップした第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図８Ｄ】インタフェースのところでオーバーラップした第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図８Ｅ】インタフェースのところでオーバーラップした第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図９Ａ】インタフェースのところでオーバーラップして相互係止パターンを形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図９Ｂ】インタフェースのところでオーバーラップして相互係止パターンを形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図９Ｃ】インタフェースのところでオーバーラップして相互係止パターンを形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図９Ｄ】インタフェースのところでオーバーラップして相互係止パターンを形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図９Ｅ】インタフェースのところでオーバーラップして相互係止パターンを形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図９Ｆ】インタフェースのところでオーバーラップして相互係止パターンを形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図１０Ａ】張り出し部を備えたインタフェースを形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図１０Ｂ】張り出し部を備えたインタフェースを形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図１０Ｃ】張り出し部を備えたインタフェースを形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図１０Ｄ】張り出し部を備えたインタフェースを形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図１０Ｅ】張り出し部を備えたインタフェースを形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図１０Ｆ】張り出し部を備えたインタフェースを形成する第１のシェル部分と第２のシェル部分の断面図である。
【図１１Ａ】本発明の射出形成投薬形態と従来型投薬形態を比較した図である。
【図１１Ｂ】本発明の射出形成投薬形態と従来型投薬形態を比較した図である。
【図１２Ａ】ベリーバンドを備えた本発明の投薬形態の正面図である。
【図１２Ｂ】ベリーバンドを備えた本発明の投薬形態の側面図である。
【図１３】実験例６に記載されているような相対湿度データを示すサンプル重量変化と時間との関係を表すプロット図である。

Claims (34)

1. 外面を備えたコアと、外面及び内面を備えたシェルとから成る投薬形態であって、シェルは、シェル内面がコア外面上に実質的に共形的に位置するようにコアを包囲しており、コア厚さは、約１００ミクロン〜４００ミクロンであり、投薬形態のシェル厚さの標準偏差は、約３０％以下であり、シェルは、約５０％以下の結晶性糖を含み、投薬形態は、電荷制御剤を実質的に含んでいないことを特徴とする投薬形態。
2. コア外面とシェル内面との間の最も大きなギャップの高さと、最も大きなギャップの箇所におけるシェルの理論的全厚の比は、約１：７．５以下であることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
3. コアは、主要フェースを有し、コア外面とシェル内面との間の最も大きなギャップの高さと、主要フェースの中央のところのシェル厚さの比は、約１：７．５以下であることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
4. 外面を備えたコアと、外面及び内面を備えたシェルとから成る投薬形態であって、シェルは、コアを包囲し、４０℃及び７５％相対湿度に６０分間暴露した場合における投薬形態の吸湿量は、約０．８０％以下であり、シェル厚さは、約１００ミクロン〜４００ミクロンであり、投薬形態におけるシェル厚さの相対標準偏差は、約３０％以下であり、投薬形態は、電荷制御剤を実質的に含まず、シェルには、隆起シームが実質的に無いことを特徴とする投薬形態。
5. ４０℃及び７５％相対湿度に６０分間暴露した場合におけるシェルの吸湿量は、約０．６５％以下であることを特徴とする請求項４記載の投薬形態。
6. コアは、押し固め錠剤から成ることを特徴とする請求項１又は請求項４記載の投薬形態。
7. 投薬形態は、ベリーバンドを有し、ベリーバンド上の第１の箇所における第１のシェル厚さとベリーバンド上の第２の箇所における第２の厚さとの差は、２つの厚さのうちの大きい方の約１０％以下であることを特徴とする請求項４記載の投薬形態。
8. 投薬形態は、ベリーバンドを有し、ベリーバンド上の第１の箇所における第１のシェル厚さとベリーバンド上の第２の箇所における第２の厚さとの差は、約５０ミクロン以下であることを特徴とする請求項４記載の投薬形態。
9. シェル表面には、主要フェースのところのシェル厚さの約１．２５倍以上の隆起部分が実質的に無いことを特徴とする請求項４記載の投薬形態。
10. シェル表面には、高さ約５０ミクロン以上の隆起部分が実質的に無いことを特徴とする請求項４記載の投薬形態。
11. コアは、主要フェースを有し、投薬形態は、ベリーバンドを有し、ベリーバンド上の任意の箇所におけるシェル厚さは、錠剤の主要フェースの中央のところのシェル厚さ以下であることを特徴とする請求項４記載の投薬形態。
12. コアは、主要フェースを有し、投薬形態は、ベリーバンドを有し、ベリーバンド上の任意の箇所におけるシェル厚さと主要フェースの中央のところのシェル厚さは、約５０ミクロン以下であることを特徴とする請求項４記載の投薬形態。
13. シェルは、湿潤剤を実質的に含んでいないことを特徴とする請求項１又は請求項４記載の投薬形態。
14. コアは、インサートを有していることを特徴とする請求項１又は請求項４記載の投薬形態。
15. シェルの表面グロス値は、少なくとも約１５０グロスユニットであることを特徴とする請求項１又は請求項４記載の投薬形態。
16. シェルの表面グロス値は、少なくとも約１７０グロスユニットであることを特徴とする請求項１５記載の投薬形態。
17. シェルの表面グロス値は、少なくとも約２１０グロスユニットであることを特徴とする請求項１５記載の投薬形態。
18. シェルは、成形されていることを特徴とする請求項１又は請求項４記載の投薬形態。
19. シェルは、フィルム形成ポリマー、ゲル化ポリマー、低融点疎水性材料、非結晶性糖及びこれらの混合物から成る群から選択された材料を少なくとも約５０％含むことを特徴とする請求項１又は請求項４記載の投薬形態。
20. コア、シェル又はコアとシェルの両方は、活性成分から成ることを特徴とする請求項１〜請求項４のうちいずれか一に記載の投薬形態。
21. 活性成分は、溶解可能であり、活性成分の溶解性は、活性成分を含有した即時放出錠剤に関するＵＳＰ規格に適合していることを特徴とする請求項２０記載の投薬形態。
22. コアの外面とシェルの内面との間には補助被膜が設けられていないことを特徴とする請求項１又は請求項４記載の投薬形態。
23. シェルは、インタフェースのところで互いに接合された第１のシェル部分と第２のシェル部分から成ることを特徴とする請求項１又は請求項４記載の投薬形態。
24. 第１のシェル部分と第２のシェル部分は、視覚的に区別されていることを特徴とする請求項２３記載の投薬形態。
25. コアは、主要フェースを備えた錠剤であり、インタフェースのところのシェルの全厚は、錠剤の主要フェースの中央のところの最も大きな厚さ以下であることを特徴とする請求項２３記載の投薬形態。
26. インタフェースは、当接部であることを特徴とする請求項２３記載の投薬形態。
27. 第１のシェル部分と第２のシェル部分は、境界部のところに相互係止パターンを形成していることを特徴とする請求項２３記載の投薬形態。
28. 第１のシェル部分は、第２のシェル部分よりも厚く、インタフェースのところに張り出し部を形成していることを特徴とする請求項２３記載の投薬形態。
29. 第１のシェル部分と第２のシェル部分は、互いにオーバーラップしていることを特徴とする請求項２３記載の投薬形態。
30. シェルには、シェル厚さの相対標準偏差の約２５％以上の高さを有するシームが無いことを特徴とする請求項１又は請求項４記載の投薬形態。
31. 第１のシェル部分及び第２のシェル部分は、第１のシェル部分から第２のシェル部分への移行部が、単一の水平方向線に沿って位置する平らなシームであることを特徴とする請求項２３記載の投薬形態。
32. シェルの内面は、コアの外面に設けられた窪み及び突起と実質的に逆の形になっている窪み及び突起を有していることを特徴とする請求項１又は請求項４記載の投薬形態。
33. 窪み及び突起は、長さ、幅、高さ又は深さが１０ミクロンよりも大きいことを特徴とする請求項３２記載の投薬形態。
34. シェルには、直径が０．５ミクロン〜５．０ミクロンの細孔が実質的に無いことを特徴とする請求項１又は請求項４記載の投薬形態。

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