ES2355233T3 - Formas de dosificación de liberación modificada con dos núcleos y una abertura. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación que comprende al menos un ingrediente activo, un primer núcleo, y un segundo núcleo, estando cada uno de dichos primer y segundo núcleos rodeados por una cubierta, en la que la cubierta comprende una pluralidad de aberturas y dispuesta para la liberación modificada de al menos un ingrediente activo tras el contacto de la forma de dosificación con un medio líquido, estando el segundo núcleo distal de todas las aberturas y estando todas las aberturas próximas a únicamente el primer núcleo.
Description
Formas de dosificación de liberación modificada
con dos núcleos y una abertura.
La presente invención se refiere a formas de
dosificación que proporcionan la liberación modificada de
ingrediente activo contenido en ellas. Las formas de dosificación
comprenden dos o más núcleos rodeados por una cubierta que tiene
una o más aberturas. La abertura o aberturas están distales de al
menos uno de los núcleos. Preferiblemente, la abertura o aberturas
están próximas de al menos un núcleo y distales de al menos otro
núcleo.
Las formas de dosificación farmacéuticas de
liberación modificada se han usado desde hace tiempo para optimizar
el suministro del fármaco y potenciar la adaptabilidad del paciente,
especialmente mediante la reducción del número de dosis de medicina
que el paciente debe de ingerir al día. En algunos casos, es
igualmente deseable para una forma de dosificación para suministrar
más de un fármaco a diferentes velocidades o tiempos. Las formas de
liberación modificadas deberían de una manera ideal ser adaptables,
de manera tal que las velocidades y perfiles de liberación pudieran
ser compatibles con exigencias fisiológicas y cronoterapéuticas.
Dado que el inicio y duración de la eficacia terapéutica de los
fármacos varían ampliamente, tales como lo hacen su absorción,
distribución, metabolismo, y eliminación, frecuentemente es deseable
el modificar la liberación de fármacos diferentes por diferentes
vías, o bien tener una primera dosis de fármaco (ingrediente activo)
liberado inmediatamente de la forma de dosificación, mientras que
una segunda dosis del mismo o de un fármaco diferente se libera de
una manera modificada, por ejemplo, retardada, pulsátil, acción
repetida, controlada, sostenida, prolongada, extendida o
retrasada.
Los mecanismos bien conocidos mediante los
cuales una forma de dosificación (o sistema de suministro de
fármaco) puede suministrar fármaco a una velocidad controlada (por
ejemplo, liberación sostenida, prolongada, extendida o retrasada),
incluyen difusión, erosión y ósmosis. Es práctica frecuente el
diseñar formas de dosificación que usan una combinación de los
mecanismos anteriores para lograr un perfil de liberación
particularmente deseable para un ingrediente activo particular. Los
expertos en la técnica reconocerán fácilmente que un constructo en
forma de dosificación que ofrezca múltiples compartimentos, tales
como, por ejemplo, múltiples porciones de núcleo y/o múltiples
porciones de cubierta, es particularmente ventajoso por su
flexibilidad en proporcionar un cierto número de mecanismos
diferentes para controlar la liberación de uno o más ingredientes
activos.
Un objetivo importante de las formas de
dosificación de liberación modificada, es el de proporcionar un
perfil de concentración en sangre deseada frente al tiempo
(farmacocinético, o PK) para el fármaco. Fundamentalmente, el
perfil PK para un fármaco está regido por la velocidad de absorción
del fármaco dentro de la sangre, y la velocidad de eliminación del
fármaco de la sangre. Para ser absorbido dentro de la sangre
(sistema circulatorio), el fármaco debe primeramente disolverse en
los fluidos gastrointestinales. Para aquellos fármacos absorbidos
relativamente rápidamente cuya disolución en los fluidos
gastrointestinales es la etapa que limita la velocidad en la
absorción del fármaco, el control de la velocidad de disolución (es
decir, la liberación de fármaco a partir de la forma de
dosificación) permite al formulador controlar la velocidad de
absorción del fármaco dentro del sistema circulatorio de un
paciente. El tipo de perfil PK y, en consecuencia, el tipo de perfil
de disolución o liberación deseado, depende, entre otros factores,
del ingrediente activo particular y del estado fisiológico a
tratar.
Un perfil PK particularmente deseable se logra
mediante una forma de liberación que suministra un perfil de
disolución de liberación retardada, en la cual la liberación de una
o más dosis de fármaco a partir de la forma de dosificación está
retardada para un tiempo pre-determinado después de
la puesta en contacto de la forma de dosificación con un medio
líquido, tal como, por ejemplo, después de ingestión por el
paciente. El periodo de retardo ("tiempo de retraso") puede
ser seguido o bien por una pronta liberación del ingrediente activo
("reventamiento retardado") o bien mediante liberación
sostenida (prolongada, extendida, o retrasada) del ingrediente
activo ("retardada y posteriormente sostenida"). La Patente de
EE.UU. No. 5.464.633, por ejemplo, divulga formas de dosificación
de liberación retardada, en las cuales se aplicó una capa de
recubrimiento externa mediante un procedimiento de recubrimiento
por prensado. La proporción de recubrimiento varió desde 105 por
ciento hasta 140 por ciento del peso del núcleo con el fin de
proporcionar un producto con el perfil de tiempo retardado
deseado.
Un tipo particularmente deseable de perfil PK de
liberación retardada se obtiene a partir de un perfil de liberación
"pulsátil", en el cual, por ejemplo, se suministra una primera
dosis de un primer fármaco, seguido de un periodo de retardo
("tiempo de retraso") durante el cual substancialmente no
existe liberación del primer fármaco a partir de la forma de
dosificación, seguido de o bien una liberación pronta o bien
sostenida de una dosis subsiguiente del mismo fármaco. En un tipo
particularmente deseable de sistema de suministro de fármaco
pulsátil, la primera dosis es liberada de manera esencial
inmediatamente tras el contacto de la forma de dosificación con un
medio líquido. En otro tipo particularmente deseable de sistema de
suministro de fármaco pulsátil, el período de retardo corresponde
aproximadamente al tiempo durante el cual se mantiene en la sangre
una concentración terapéutica de la primera dosis. Los sistemas de
suministro pulsátiles son particularmente útiles para aplicaciones
en las cuales no es ideal una liberación continua de fármaco. Los
ejemplos de estos son fármacos que muestran metabolismo de primer
paso por el hígado, fármacos que inducen tolerancia biológica, es
decir, el efecto terapéutico disminuye con la presencia continua del
fármaco en el sitio de acción, y fármacos cuya eficacia está
influida por ritmos circadianos de las funciones corporales o
enfermedades. Un diseño de forma de dosificación pulsátil típico
contiene la primera dosis de fármaco en un recubrimiento exterior, o
cubierta, en tanto que las dosis subsiguientes del fármaco están
contenidas en capas interiores de
sub-recubrimientos, o un núcleo central. La
Publicación PCT No. WO 99/62496, por ejemplo, divulga una forma de
dosificación que comprende una dosis de liberación inmediata de
fármaco contenida dentro de un sobre-recubrimiento
aplicado sobre la superficie de la membrana semipermeable de una
forma de dosificación osmótica. Las Patentes de EE.UU. Nos.
4.857.330 y 4.801.461, divulgan formas de dosificación que
comprenden un recubrimiento del fármaco exterior que rodea una
pared semipermeable, la cual, a su vez, rodea un compartimento
interno que contiene una segunda dosis de fármaco, y comprende
medios de salida para la conexión del interior de la forma de
dosificación con el ambiente exterior de uso. Estas formas de
dosificación están diseñadas con el fin de liberar el fármaco
inmediatamente del recubrimiento exterior, seguido de un periodo de
retardo relativamente corto, seguido de una liberación sostenida de
fármaco procedente del compartimento interior.
La Patente de EE.UU. No. 4.576.604, por ejemplo,
divulga un dispositivo osmótico (forma de dosificación) que
comprende un compartimento de fármaco rodeado por una pared
(recubrimiento) que tiene un conducto en ella. La pared puede
comprender una dosis de liberación inmediata de fármaco, y el
compartimento de fármaco interior puede comprender una dosis de
liberación sostenida de fármaco. La Patente de EE.UU. No. 4.449.983
divulga otro dispositivo osmótico que comprende dos fármacos
alojados separadamente que son dispensados separadamente a partir
del dispositivo. El dispositivo comprende dos compartimentos, uno
para cada fármaco, separados por una división. Cada compartimento
tiene un orificio para comunicación con el exterior del dispositivo.
La Patente de EE.UU. No. 5,738.874, divulga un comprimido prensado
farmacéutico de 3 capas capaz de liberar uno o más fármacos a
diferentes velocidades de liberación, en el cual una dosis de
liberación inmediata de ingrediente activo puede estar contenida en
una capa de recubrimiento prensada, y en una realización, la capa de
recubrimiento prensada exterior puede funcionar mediante un
mecanismo de erosión para retardar la liberación de una segunda
dosis de ingrediente activo contenido en el núcleo. Los sistemas
tales como estos están limitados por la cantidad de fármaco que
puede ser incorporado dentro del recubrimiento exterior o cubierta,
lo cual, a su vez, está limitado por el espesor lograble del
recubrimiento exterior o cubierta.
Otro diseño para un sistema de suministro
pulsátil se ejemplifica en la Patente de EE.UU. No. 4.865.849, la
cual describe un comprimido capaz de liberar substancias activas en
tiempos sucesivos, que comprende una primera capa que contiene una
porción de la sustancia activa, una capa barrera soluble en agua o
gelificable en agua que está interpuesta entre la primera capa y
una tercera capa que contiene la porción restante de la substancia
activa, y la capa barrera y la tercera capa están alojadas en una
envoltura impermeable, insoluble. La envoltura puede aplicarse por
diversos procedimientos tales como pulverización, compresión o
inmersión, o las partes del comprimido pueden estar insertadas
dentro de una envoltura preformada. Los comprimidos prensados
multicapa en configuraciones de capas apiladas requieren
necesariamente un recubrimiento (envoltura) parcial impermeable con
el fin de proporcionar un perfil de liberación pulsátil. Estos
sistemas adolecen de la complejidad y el alto costo de ensamblado
de múltiples compartimentos separados, que comprenden múltiples
composiciones diferentes.
Anteriormente se han diseñado formas de
dosificación con múltiples núcleos alojados en una única cubierta
con el fin de permitir flexibilidad en un régimen de dosificación.
La Publicación PCT No. WO 00/18447, por ejemplo, describe un
sistema de suministro de fármaco múltiplex adecuado para
administración oral que contiene al menos dos envases de
dosificación de fármaco distintos, los cuales muestran perfiles de
disolución equivalentes para un agente activo cuando se comparan
con otro o cuando se comparan con el de la unidad de suministro de
fármaco múltiplex entera, y substancialmente envueltos por un
recubrimiento prensado acanalado que permite la separación del
sistema de suministro de fármaco múltiplex en envases de
dosificación de fármaco individuales. En este ejemplo, dos
compartimentos de liberación inmediata están envueltos por un
compartimento de liberación extendida acanalado. El ingrediente
activo puede estar contenido únicamente en el compartimento de
liberación extendida, o adicionalmente en los dos compartimentos de
liberación inmediata. Los sistemas de suministro de fármaco
múltiplex de este ejemplo se prepararon recubriendo por presión el
compartimento de liberación extendida para envolver de manera
substancial los compartimentos de liberación inmediata.
La Patente de EE.UU. No. 6.264.985 describe un
comprimido recubierto en seco para la liberación controlada de
substancia activa, que tiene una cubierta, dos núcleos o un núcleo
en capas y al menos una abertura en la cubierta. La Patente de
EE.UU. No. 6.365.185 describe comprimidos los cuales están
controlados en el tiempo con el fin de liberar agente activo a
diferentes velocidades en diferentes regiones del tracto digestivo.
Los comprimidos están constituidos por un núcleo sólido que
comprende un agente activo conjuntamente con un hidrogel, estando
el núcleo sólido recubierto con una membrana
auto-destruible, semi-permeable que
está opcionalmente perforada con el fin de proporcionar un orificio
de liberación y, a continuación, recubierta opcionalmente además con
el mismo o diferente material de agente activo.
En la presente invención, se describen formas de
dosificación mejoradas para proporcionar liberación modificada de
ingrediente activo. Las formas de dosificación comprenden al menos
un ingrediente activo y al menos dos núcleos rodeados por una
cubierta, en el que la cubierta comprende una o más aberturas que
están distales de uno de los núcleos. Preferiblemente, la abertura
o aberturas están próximas o conectadas a al menos un núcleo, pero
distal de al menos otro núcleo. De esta manera, al menos un núcleo
se comunica con el exterior de la forma de dosificación a través de
una abertura, en tanto que al menos otro núcleo no lo está. Tras el
contacto con un medio líquido, el ingrediente activo, el cual puede
estar presente en uno o más de los núcleos, en la cubierta, o
porciones o combinaciones del mismo, se libera de la forma de
dosificación en una manera modificada.
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La invención proporciona una forma de
dosificación que comprende al menos un ingrediente activo, un primer
núcleo, y un segundo núcleo, estando dichos primer y segundo
núcleos rodeados por una cubierta, en la que la cubierta comprende
una pluralidad de aberturas y proporciona la liberación modificada
de al menos un ingrediente activo tras el contacto de la forma de
dosificación con un medio líquido, estando el segundo núcleo distal
de las aberturas, y estando todas las aberturas próximas a
únicamente el primer núcleo.
La invención proporciona igualmente una forma de
dosificación que comprende una dosis eficaz farmacéuticamente de un
primer ingrediente activo, y un segundo núcleo que contiene una
dosis eficaz farmacéuticamente de un segundo ingrediente activo,
estando cada uno de dichos primer y segundo núcleos rodeados por una
cubierta, en la que la cubierta comprende una pluralidad de
aberturas y proporciona la liberación modificada del segundo
ingrediente activo tras el contacto de la forma de dosificación con
un medio líquido, en el que el segundo núcleo está localizado
distal de todas las aberturas, y todas las aberturas están próximas
a únicamente el primer núcleo.
Las Figuras 1A y 1B representan una forma de
dosificación de acuerdo con la invención.
Las Figuras 2A, 2B y 2C representan otra forma
de dosificación de acuerdo con la invención.
Las Figuras 3A, 3B y 3C representan otra forma
de dosificación de acuerdo con la invención.
Las Figuras 4A, 4B y 4C representan otra forma
de dosificación de acuerdo con la invención.
Las Figuras 5A, 5B y 5C representan otra forma
de dosificación de acuerdo con la invención.
La Figura 6 muestra diversas aberturas de
acuerdo con la invención.
Tal como se usa en la presente invención, el
término "forma de dosificación" se aplica a cualquier objeto
sólido, semi-sólido, o composición líquida diseñada
para contener una cantidad pre-determinada (dosis)
específica de un cierto ingrediente, por ejemplo un ingrediente
activo tal como se define más adelante. Las formas de dosificación
adecuadas pueden ser sistemas de suministro de fármaco
farmacéuticas, incluyendo las de administración oral,
administración bucal, administración rectal, suministro tópico o
mucosal, o implantes subcutáneos, u otros sistemas de suministro de
fármaco implantados; o composiciones para el suministro de
minerales, vitaminas y otros nutricéuticos, agentes para el cuidado
oral, aromatizantes, y similares. Preferiblemente, las formas de
dosificación de la presente invención se consideran que son sólidas,
sin embargo estas pueden contener componentes líquidos o
semi-sólidos. En una realización particularmente
preferida, la forma de dosificación es un sistema administrado
oralmente para el suministro de un ingrediente activo farmacéutico
al tracto gastrointestinal de un humano.
Los ingredientes activos adecuados para uso en
la presente invención incluyen, por ejemplo, productos
farmacéuticos, minerales, vitaminas y otros nutricéuticos, agentes
para el cuidado oral, aromatizantes y mezclas de los mismos. Los
productos farmacéuticos adecuados incluyen analgésicos, agentes
anti-inflamatorios, antiartríticos, anestésicos,
anti-histaminas, antitusivos, antibióticos, agentes
anti-infectivos, antivirales, anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos,
antiflatulentos, antifungicidas, antiespasmódicos, supresores del
apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del
sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso
central, descongestivos, contraceptivos orales, diuréticos,
expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones para la
migraña, productos para enfermedades del movimiento, mucolíticos,
relajantes musculares, preparaciones paras la osteoporosis,
polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, adyuvantes del sueño,
agentes para el tracto urinario, y mezclas de los mismos.
Los agentes para el cuidado oral adecuados
incluyen refrescantes del aliento, blanqueadores dentales, agentes
antimicrobianos, mineralizadores dentales, inhibidores del deterioro
dental, anestésicos tópicos, mucoprotectores, y similares.
Los aromatizantes adecuados incluyen mentol,
menta piperita, aromas de menta, aromas de frutas, chocolate,
vainilla, aromas de chicles para globos, aromas de café, aromas de
licores y combinaciones y similares.
Los ejemplos de agentes gastrointestinales
adecuados incluyen antiácidos tales como carbonato cálcico,
hidróxido magnésico, óxido magnésico, carbonato magnésico,
hidróxido de aluminio, bicarbonato sódico, carbonato
dihidroxialumínico sódico, laxantes estimulantes, tales como
bisacodilo, cáscara sagrada, danthron, sen, fenolftaleína, aloe,
aceite de ricino, ácido ricinoléico, y ácido deshidrocólico, y
mezclas de los mismos; antagonistas del receptor H2, tales como
famotidina, ranitidina, cimetidina, nizatidina; inhibidores de la
bomba de protones tales como omeoprazol o lansoprazol;
citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y
misoprostol; procinéticos gastrointestinales tales como
prucaloprida, antibióticos para H. pylori, tales como
claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, y metronidazol;
antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida;
glucopirrolato; antieméticos, tales como ondansetron, anlagésicos,
tales como mesalamina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención, el
ingrediente activo puede seleccionarse entre bisacodilo, famotidina,
ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida,
lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos, y sales, ésteres, isómeros
y mezclas de los mismos aceptables farmacéuticamente.
En otra realización de la invención, el
ingrediente activo está seleccionado entre analgésicos,
anti-inflamatorios, y antipiréticos, por ejemplo,
fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs),
incluyendo derivados del ácido propiónico, por ejemplo, ibuprofeno,
naproxeno, ketoprofeno y similares; derivados del ácido acético,
por ejemplo, indometacina, diclofenac, sulindac, tolmetino, y
similares; derivados del ácido fenámico, por ejemplo, ácido
mefanámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, y similares;
derivados del ácido bifenilcarbodílico, por ejemplo, diflunisal,
flufenisal, y similares; y oxicams, por ejemplo, piroxicam,
sudoxicam, isoxicam, meloxicam, y similares. En una realización
particular, el ingrediente activo está seleccionado entre derivados
del ácido propiónico NSAID, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno,
flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, ketoprofeno,
fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno,
suprofeno y sales, derivados y combinaciones de los mismos
aceptables farmacéuticamente. En otra realización particular de la
invención, el ingrediente activo puede seleccionarse entre
acetaminofeno, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno,
ketoprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, ciclobenzaprina, meloxicam,
rofecoxib, celecoxib, y sales, ésteres, isómeros, y mezclas de los
mismos aceptables farmacéuticamente.
En otra realización particular de la invención,
el ingrediente activo puede seleccionarse entre agentes
respiratorios superiores, tales como pseudoefedrina,
fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina,
astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina,
cetirizina, mezclas de los mismos y sales, ésteres, isómeros, y
mezclas de los mismos aceptables farmacéuticamente.
Los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados,
los cuales incluyen, pero sin limitarse a la dimeticona y
simeticona, los divulgados en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.906.478,
5.275.822, y 6.103.260. Tal como se usa en la presente invención,
el término "simeticona" se refiere a la clase más amplia de
polidimetilsiloxanos, incluyendo pero sin limitarse a la simeticona
y dimeticona.
El ingrediente o ingredientes activos están
presentes en la forma de dosificación en una cantidad eficaz
terapéuticamente, la cual es una cantidad que produce la respuesta
terapéutica deseada tras administración oral y puede ser
determinada fácilmente por un experto en la técnica. En la
determinación de dichas cantidades, deben de considerarse el
ingrediente activo a administrar, las características de
biodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de
dosificación, la edad y peso del paciente, y otros factores, tal
como es conocido en la técnica. Típicamente, la forma de
dosificación comprende al menos aproximadamente 1 por ciento en
peso, por ejemplo, la forma de dosificación comprende al menos
aproximadamente 5 por ciento en peso, es decir al menos
aproximadamente 20 por ciento en peso de una combinación de uno o
más ingredientes activos. En una realización, un núcleo comprende
un total de al menos aproximadamente 25 por ciento en peso (en base
al peso del núcleo) de uno o más ingredientes activos.
El ingrediente o ingredientes activos pueden
estar presentes en la forma de dosificación en cualquier forma. Por
ejemplo, el ingrediente activo puede estar dispersado a nivel
molecular, por ejemplo, fundido o disuelto, dentro de la forma de
dosificación, o puede estar en la forma de partículas, las cuales a
su vez puede estar recubiertas o sin recubrir. Si un ingrediente
activo está en la forma de partículas, las partículas (tanto si
está recubiertas como si están sin recubrir), tienen, típicamente,
un tamaño de partícula promedio de aproximadamente
1-2.000 micrómetros. En una realización, dichas
partículas son cristales que tienen un tamaño de partícula promedio
de aproximadamente 1-300 micrómetros. En otra
realización, las partículas son gránulos o perlas que tiene un
tamaño de partícula promedio de aproximadamente
50-2.000 micrómetros, por ejemplo aproximadamente
50-1.000 micrómetros, es decir aproximadamente
100-800 micrómetros. En ciertas realizaciones en las
cuales uno o más de los ingredientes activos están en la forma de
par-
tículas, las partículas de ingrediente activo están contenidas dentro de uno o más núcleos de la forma de dosificación.
tículas, las partículas de ingrediente activo están contenidas dentro de uno o más núcleos de la forma de dosificación.
Cada núcleo puede ser de cualquier forma sólida.
Tal como se usa en la presente invención, "núcleo" se refiere
a un material que está al menos parcialmente envuelto o rodeado por
otro material. Preferiblemente, un núcleo es un objeto unitario
auto-contenido, tal como un comprimido o cápsula.
Típicamente, un núcleo comprende un sólido, por ejemplo, un núcleo
puede ser un comprimido prensado o moldeado, cápsula dura o blanda,
supositorio o una forma de confitería tal como una pastilla,
crocante, caramelo, fundente, o composición a base de grasa. En
otras ciertas realizaciones, un núcleo o una porción del mismo puede
estar en la forma de un semisólido, o un líquido en la forma de
dosificación acabada. Por ejemplo, un núcleo puede comprender una
cápsula rellena de líquido, o un material fundente semisólido. En
realizaciones en las cuales un núcleo comprende un componente
fluible, tal como una pluralidad de gránulos o partículas, o un
líquido, el núcleo preferiblemente comprende adicionalmente un
componente envolvente, tal como una cubierta de cápsula, o un
recubrimiento, para la contención del material fluible. En ciertas
realizaciones particulares, en las cuales un núcleo comprende un
componente envolvente, la cubierta o porciones de cubierta de la
presente invención están en contacto directo con el componente
envolvente del núcleo, el cual separa la cubierta del componente
fluible del núcleo.
La forma de dosificación comprende al menos dos
núcleos, por ejemplo, un primer núcleo y un segundo núcleo. La
forma de dosificación puede comprender más de dos núcleos. Los
núcleos pueden tener la misma o diferentes composiciones,
comprender el mismo o diferentes ingredientes activos, excipientes
(ingredientes inactivos que pueden ser útiles para conferir las
propiedades físicas deseadas al núcleo de dosificación), y
similares. Uno o más núcleos pueden estar substancialmente libres
de ingrediente activo. Los núcleos pueden comprender incluso
ingredientes incompatibles entre sí.
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Cada núcleo está completamente rodeado por, o
embebido en, la cubierta. Una porción de la cubierta, referido en
la presente invención como la "pared interior", separa el
primer y segundo núcleo. La distancia entre el primer y segundo
núcleo, es decir, el espesor de la pared interior, puede variar,
dependiendo de las características de liberación deseadas de la
forma de dosificación, o de consideraciones prácticas relacionadas
con el procedimiento de fabricación. En ciertas realizaciones, la
distancia entre el primer y segundo núcleo dentro de la forma de
dosificación, es decir, el espesor de la pared interior, está dentro
del orden del espesor de la cubierta próxima al núcleo que está
distal de la abertura o aberturas. Por ejemplo, el espesor de la
pared interior puede ser de desde aproximadamente 10% hasta
aproximadamente 200% del espesor de un núcleo.
Cada núcleo puede tener una de entre una
diversidad de formas diferentes. Cada núcleo puede tener la misma o
diferentes dimensiones físicas, formas, etc., que las de los otros
núcleos. Por ejemplo, el primer y segundo núcleos puede tener
diámetros o espesores diferentes. Por ejemplo, un núcleo puede estar
conformado como un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma, o
similares; o puede tener la geometría de una figura espacial con
algunas caras no planas, tales como un cono, cono truncado,
cilindro, esfera, toro, o similares. En ciertas realizaciones, un
núcleo tiene una o más caras principales. Por ejemplo, en
realizaciones en las cuales un núcleo es un comprimido prensado, la
superficie del núcleo típicamente tiene caras superior e inferior
opuestas formadas por el contacto con las caras del punzón superior
e inferior en la máquina de prensado. En dichas realizaciones, la
superficie del núcleo típicamente comprende además una "banda
acampanada" localizada entre las caras superior e inferior, y
formada por el contacto con las paredes
de la matriz en la máquina de prensado. Igualmente, un núcleo puede comprender un comprimido multi-capa.
de la matriz en la máquina de prensado. Igualmente, un núcleo puede comprender un comprimido multi-capa.
En una realización, al menos un núcleo es un
comprimido prensado que tiene una dureza desde aproximadamente 196
hasta aproximadamente 2940 KPa, por ejemplo, desde aproximadamente
588 hasta aproximadamente 2450 kPa. "Dureza" es un término
usado en la técnica para describir la resistencia a la rotura
diametral de o bien el núcleo o bien la forma de dosificación
sólida recubierta, medida mediante un equipo de ensayo de dureza
farmacéutico convencional, tal como un Schleuniger Hardness Tester.
Con el fin de comparar valores a lo largo de diferentes tamaños de
comprimidos, la resistencia a la rotura debe normalizarse para el
área a romper. Este valor normalizado, expresado en kPa, se
denomina a veces en la técnica como resistencia a la tracción del
comprimido. En Leiberman y otros, Pharmaceutical Dosage
Forms-Tablets, vol. 2, 2nd ed., Marcel Dekker
Inc., págs. 213-217, 327-329,
(1990), se encuentra una exposición general del ensayo de dureza de
comprimidos. En otra realización, todos los núcleos en la forma de
dosificación comprende un comprimido prensado que tiene una dureza
de desde aproximadamente 196 hasta aproximadamente 2940 kPa, por
ejemplo, desde aproximadamente 588 hasta aproximadamente 2450
kPa.
El primer y segundo núcleos pueden estar
orientados lado contra lado. Por ejemplo, en el caso de núcleos que
son comprimidos prensados, sus bandas acampanadas están adyacentes y
en contacto con la pared interior. Véase, por ejemplo, la Figura
1A, la cual representa una vista en sección transversal de una forma
de dosificación de acuerdo con la invención, que comprende dos
núcleos lado contra lado que son comprimidos prensados. Como
alternativa, los núcleos pueden orientarse uno sobre la parte
superior del otro de manera tal que sus caras superior o inferior
estén adyacentes y en contacto con la pared interior. Véase, por
ejemplo, la Figura 5A, la cual muestra una vista en sección
transversal de otra forma de dosificación de acuerdo con la
invención, que comprende núcleos "superior e inferior". El
espesor de la cubierta puede variar entre diversos lugares
alrededor de la forma de dosificación. Por ejemplo, en realizaciones
en las que los núcleos tienen tamaños diferentes unos de otros, la
cubierta puede tener, como resultado de ello, un espesor más pequeño
alrededor de un núcleo que del otro. En realizaciones en las que
uno o más núcleos tienen una forma diferente que la de la
superficie de la cubierta que les rodea, el espesor de la cubierta
será diferente alrededor de ciertas porciones de un núcleo que
alrededor de otras ciertas porciones. En realizaciones en las que la
cubierta comprende más de una porción, las porciones de cubierta
pueden tener espesores diferentes unos de otros en los lugares
correspondientes. En realizaciones en las que los núcleos están
posicionados asimétricamente dentro de la forma de dosificación, el
espesor de la cubierta variará de acuerdo con ello. Esto puede
aprovecharse para ajustar el inicio relativo o velocidad de
liberación de ingrediente activo procedente de los dos núcleos. Por
ejemplo, el ingrediente activo contenido en un núcleo más pequeño
podría liberarse después de que ha empezado la liberación del
ingrediente activo procedente de un núcleo más grande, debido a la
delgadez relativa de la cubierta de alrededor del núcleo más
grande. En otro ejemplo, el ingrediente activo contenido en un
primer núcleo alargado podría empezar a liberarse más pronto que el
ingrediente activo procedente de un segundo núcleo, de forma más
simétrica, debido a la delgadez relativa de la cubierta próxima a la
porción alargada del primer núcleo.
Los ejemplos de formas de núcleos que pueden
usarse incluyen formas de comprimidos formados a partir de formas de
herramientas de compresión descritas por The Elizabeth Companies
Tablet Design Training Manual (Elizabeth Carbide Die Co., Inc.,
pág. 7, McKeesport, Pa.) tal como sigue a continuación (la forma del
comprimido se corresponde inversamente a la forma de la herramienta
correspondiente):
- 1.
- Cóncavo poco profundo.
- 2.
- Cóncavo estándar.
- 3.
- Cóncavo profundo.
- 4.
- Cóncavo extra profundo.
- 5.
- Cóncavo de esfera modificada.
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- 6.
- Bisección cóncavo estándar.
- 7.
- Bisección doble cóncavo estándar.
- 8.
- Bisección europea cóncavo estándar.
- 9.
- Bisección parcial cóncavo estándar.
- 10.
- Radio doble.
- 11.
- Biselado y cóncavo.
- 12.
- Plano liso.
- 13.
- Borde biselado con cara plana (F.F.B.E.).
- 14.
- Bisección F.F.B.E.
- 15.
- Bisección doble F.F.B.E.
- 16.
- Anillo.
- 17.
- Hoyuelo.
- 18.
- Elipse.
- 19.
- Oval.
- 20.
- Cápsula.
- 21.
- Rectángulo.
- 22.
- Cuadrado.
- 23.
- Triángulo.
- 24.
- Hexágono.
- 25.
- Pentágono.
- 26.
- Octógono.
- 27.
- Diamante.
- 28.
- Punta de flecha.
- 29.
- Bala.
- 30.
- Cóncavo poco profundo.
- 31.
- Cóncavo estándar.
- 32.
- Cóncavo profundo.
- 33.
- Cóncavo extra profundo.
- 34.
- Cóncavo de esfera modificada.
- 35.
- Bisección cóncavo estándar.
- 36.
- Bisección doble cóncavo estándar.
- 37.
- Bisección europea cóncavo estándar.
- 38.
- Bisección parcial cóncavo estándar.
- 39.
- Radio doble.
- 40.
- Biselado y cóncavo.
- 41.
- Plano liso.
- 42.
- Borde biselado con cara plana (F.F.B.E.).
- 43.
- Bisección F.F.B.E.
- 44.
- Bisección doble F.F.B.E.
- 45.
- Anillo.
- 46.
- Hoyuelo.
- 47.
- Elipse.
- 48.
- Oval.
- 49.
- Cápsula.
- 50.
- Rectángulo.
- 51.
- Cuadrado.
- 52.
- Triángulo.
- 53.
- Hexágono.
- 54.
- Pentágono.
- 55.
- Octógono.
- 56.
- Diamante.
- 57.
- Punta de flecha.
- 58.
- Bala.
- 59.
- Barril.
- 60.
- Media luna.
- 61.
- Escudo.
- 62.
- Corazón.
- 63.
- Almendra.
- 64.
- Pentágono irregular.
- 65.
- Paralelogramo.
- 66.
- Trapezoide.
- 67.
- Figura 8/Barra de gimnasia.
- 68.
- Corbata de lazo.
- 69.
- Triángulo irregular.
\vskip1.000000\baselineskip
Los núcleos pueden prepararse mediante cualquier
procedimiento adecuado, incluyendo, por ejemplo, prensado o moldeo,
y dependiendo del procedimiento mediante el cual se fabrican,
típicamente comprenden ingrediente activo y una diversidad de
excipientes. Los núcleos pueden prepararse por el mismo o diferentes
procedimientos. Por ejemplo, un primer núcleo puede prepararse por
prensado y un segundo núcleo puede prepararse por moldeo, o ambos
núcleos pueden prepararse por prensado.
En realizaciones en las cuales uno o más
núcleos, o porciones de los mismos se obtienen por prensado, los
excipientes adecuados incluyen cargas, aglomerantes, desintegrantes,
lubricantes, deslizantes, y similares, tal como es conocido en la
técnica. En realizaciones en las cuales un núcleo se obtiene por
prensado y adicionalmente se confiere liberación modificada de un
ingrediente activo contenido en él, dicho núcleo preferiblemente
comprende además un excipiente prensable modificador de la
liberación.
Las cargas adecuadas para uso en la obtención de
un núcleo o una porción de núcleo por prensado incluyen
carbohidratos prensables solubles en agua tales como azúcares, los
cuales incluyen dextrosa, sacarosa, maltosa, y lactosa,
azúcares-alcoholes, los cuales incluyen manitol,
sorbitol, maltitol, xilitol, hidrolizados de almidón, los cuales
incluyen dextrinas, y maltodextrinas, y similares, materiales
deformables plásticamente insolubles en agua tales como celulosa
microcristalina u otros derivados celulósicos, materiales de
fractura quebradiza insolubles en agua tales como fosfato dicálcico,
fosfato tricálcico y similares, y mezclas de los mismos.
Los aglomerantes adecuados para la obtención de
un núcleo o porción de núcleo por prensado incluyen aglomerantes en
seco tales como polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa,
y similares; aglomerantes en húmedo tales como polímeros solubles
en agua, incluyendo hidrocoloides tales como acacia, alginatos,
agar, goma guar, goma de falsa acacia, carrageenano,
carboximetilcelulosa, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina,
xantano, gellano, gelatina, maltodextrina, galactomannano,
pusstulano, laminarina, escleroglucano, inulina, whelano, rhamsano,
zooglano, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano, polivinil
pirrolidona, productos celulósicos, sacarosa, almidones, y
similares; y derivados y mezclas de los mismos.
Los desintegrantes adecuados para la obtención
de un núcleo o porción de núcleo por prensado, incluyen glicolato de
almidón sódico, polivinil pirrolidona reticulada,
carboximetilcelulosa reticulada, almidones, celulosa
microcristalina, y similares.
Los lubricantes adecuados para la obtención de
un núcleo o porción de núcleo por prensado incluyen ácidos grasos de
cadena larga y sus sales, tales como estearato magnésico y ácido
esteárico, talco, glicéridos y ceras.
Los deslizantes adecuados para la obtención de
un núcleo o porción de núcleo por prensado, incluyen dióxido de
silicio coloidal, y similares.
Los excipientes modificadores de la liberación
adecuados para la obtención de un núcleo o porción de núcleo por
prensado, incluyen materiales hidrófilos erosionables hinchables,
materiales comestibles insolubles, polímeros dependientes del pH, y
similares.
Los materiales hidrófilos erosionables
hinchables adecuados para uso como excipientes modificadores de la
liberación para la obtención de un núcleo o porción de núcleo por
prensado incluyen: derivados de celulosa hinchables en agua,
polialcaleno glicoles, óxidos de polialcaleno termoplásticos,
polímeros acrílicos, hidrocoloides, arcillas, almidones
gelificantes, y polímeros reticulados hinchables y derivados,
copolímeros, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de
derivados de celulosa hinchables en agua adecuados incluyen
carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa reticulada,
hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa,
hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC),
hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa,
hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa. Los ejemplos
de polialcaleno glicoles adecuados incluyen polietileno glicol. Los
ejemplos de óxidos de polialcaleno termoplásticos adecuados
incluyen poli(óxido de etileno). Los ejemplos de polímeros acrílicos
adecuados incluyen copolímero de metacrilatodivinilbenceno
potásico, polimetilmetacrilato, CARBOPOL (homopolímeros y
copolímeros de ácido acrílico reticulado de alto peso molecular), y
similares. Los ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen
alginatos, agar, goma guar, goma de falsa acacia, carrageenano
kappa, carrageenano iota, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina,
goma xantano, goma gellano, maltodextrina, galactomannano,
pusstulano, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina,
pectina, gelatina, whelano, rhamsano, zooglano, metilano, quitina,
ciclodextrina, quitosano. Los ejemplos de arcillas adecuadas
incluyen esmectitas tales como bentonita, caolín, y laponita;
trisilicato magnésico, silicato de aluminio y magnesio, y
similares, y derivados y mezclas de los mismos. Los ejemplos de
almidones gelificantes adecuados incluyen almidones hidrolizados en
ácido, almidones hinchables tales como glicolato de almidón sódico,
y derivados de los mismos. Los ejemplos de polímeros reticulados
hinchables adecuados incluyen polivinil pirrolidona reticulada,
agar reticulado, y carboximetilcelulosa sódica reticulada.
Los materiales comestibles insolubles adecuados
para uso como excipientes modificadores de la liberación para la
obtención de un núcleo o porción de núcleo por prensado incluyen
polímeros insolubles en agua, y materiales hidrófobos de bajo punto
de fusión. Los ejemplos de polímeros insolubles en agua adecuados
incluyen etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de
polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados,
acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico; y similares
y derivados, copolímeros, y combinaciones de los mismos. Los
materiales hidrófobos de bajo punto de fusión adecuados incluyen
grasas, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos, y ceras. Los
ejemplos de grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados
tales como, por ejemplo, manteca de cacao, aceite de pepita de
palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite
de girasol hidrogenado, y aceite de soja hidrogenada; y ácidos
grasos libres y sus sales. Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos
adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos de sacarosa, mono, di, y
triglicéridos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de
glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo,
trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo,
GlycoWax-932, glicéridos de lauroil
macrogol-32, y glicéridos de estearoil
macrogol-32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados
incluyen fosfotidil colina, fosfotidil serena, fosfotidil inositol,
y ácido fosfotídico. Los ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera
carnauba, cera espermaceti, cera de abejas, cera candelilla, cera
shellac, cera microcristalina, y cera de parafina, mezclas que
contienen grasa tales como chocolate; y similares.
Los polímeros dependientes del pH adecuados para
uso como excipientes modificadores de la liberación para la
obtención de un núcleo o porción de núcleo por prensado incluyen
derivados de celulosa entéricos, por ejemplo ftalato de
hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil
metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa; resinas naturales tales
como shellac y zeína; derivados de acetato entéricos tales como, por
ejemplo, acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de
celulosa, acetaldehído de acetato de dimetilcelulosa; y derivados
de acrilato entéricos tales como, por ejemplo, polímeros a base de
polimetacrilato tales como poli(ácido metacrílico, metacrilato de
metilo), 1:2, el cual se encuentra comercialmente disponible de Rohm
Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT S, y poli(ácido
metacrílico, metacrilato de metilo), 1:1, el cual se encuentra
comercialmente disponible de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre
comercial de EUDRAGIT L, y similares, y derivados, sales,
copolímeros, y combinaciones de los mismos.
Los adyuvantes aceptables farmacéuticamente
adecuados para la obtención de un núcleo o porción de núcleo por
prensado incluyen conservantes, edulcorantes de alta intensidad
tales como aspartamo, acesulfamo potásico, sucralosa, y sacarina;
aromatizantes; colorantes; antioxidantes; tensioactivos; agentes
humectantes; y similares y mezclas de los mismos.
En composiciones en las cuales se preparan uno o
más núcleos por prensado, puede usarse un procedimiento de mezclado
en seco (es decir, prensado directo), o de granulación en húmedo,
tal como es conocido en la técnica. En un procedimiento de mezclado
en seco (prensado directo), el ingrediente o ingredientes activos,
conjuntamente con los excipientes, se mezclan en un mezclador
adecuado y, a continuación, se transfieren directamente a una
máquina de prensado para el prensado en comprimidos. En un
procedimiento de granulación en húmedo, el ingrediente o
ingredientes activos, los excipientes apropiados, y una solución o
dispersión de un aglomerante húmedo (por ejemplo, una pasta de
almidón cocida acuosa, o solución de polivinil pirrolidona) se
mezclan y granulan. Como alternativa, puede incluirse un
aglomerante en seco entre los excipientes, y la mezcla puede
granularse con agua u otro disolvente adecuado. Los aparatos
adecuados para la granulación en húmedo son conocidos en la
técnica, incluyendo los de bajo cizallado, por ejemplo, mezcladores
planetarios; mezcladores de alto cizallado; y lechos fluidos,
incluyendo lechos fluidos rotatorios. El material granulado
resultante se seca, y opcionalmente, se mezcla en seco con
ingredientes adicionales, por ejemplo, adyuvantes y/o excipientes
tales como, por ejemplo, lubricantes, colorantes, y similares. A
continuación, la mezcla final seca es adecuada para prensado. Los
procedimientos para prensado directo y procedimientos de granulación
en húmedo son conocidos en la técnica, y se encuentran descritos en
detalle, por ejemplo, por Lachman, y otros, en The Theory and
Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 11 (3rd ed., 1986).
La mezcla en polvo, mezclada en seco, o
granulada en húmedo, típicamente se compacta en comprimidos usando
una máquina de prensado rotatoria tal como es conocido en la
técnica, tal como, por ejemplo, las comercialmente disponibles de
Fette America Inc., Rockaway, NJ, o Manesty Machines LTD, Liverpool,
Reino Unido. En una máquina de prensado rotatoria, se rellena con
un volumen medido de polvo una cavidad de la matriz, la cual gira
como parte de una "mesa matriz" desde la posición de llenado a
la posición de compactación en la cual el polvo es compactado entre
un punzón superior y uno inferior a una posición de expulsión en la
cual el comprimido resultante es empujado desde la cavidad de la
matriz por el punzón inferior y guiado a una tolva de expulsión
mediante una mesa de "recogida" fija.
En una realización, al menos un núcleo se
prepara mediante los procedimientos y aparatos de prensado descritos
en Solicitud de Patente en tramitación con la presente de EE.UU.
No. de Serie 091966.509, páginas 16-27.
Específicamente, el núcleo se obtiene usando un módulo de prensado
rotatorio que comprende una zona de llenado, zona de prensado, y
zona de expulsión en un único aparato que tiene una construcción de
matrices de doble fila tal como se muestra en la Figura 6 de la
Solicitud de Patente de EE.UU. No. de Serie 09/966.509. Las matrices
del módulo de prensado se rellenan preferiblemente usando la ayuda
de un vacío, con filtros localizados en o cerca de cada matriz.
Los núcleos obtenidos por prensado pueden ser de
capa única o multi-capa, por ejemplo, comprimidos
bicapa.
Una cubierta rodea los núcleos. La cubierta es
continua y rodea completamente los núcleos. La cubierta puede ser
un recubrimiento unitario, individual, o la cubierta puede
comprender porciones múltiples, por ejemplo, una primera porción de
cubierta y una segunda porción de cubierta. En ciertas
realizaciones, la cubierta o porciones de cubierta están en
contacto directo con un núcleo o una porción de núcleo. En otras
ciertas realizaciones, la cubierta o porciones de cubierta están en
contacto directo con un sub-recubrimiento o
componente envolvente que rodea de manera substancial un núcleo o
porción de núcleo. En realizaciones en las cuales la cubierta
comprende una primera y segunda porción de cubierta, al menos una
primera porción de cubierta comprende aberturas en ella. En
realizaciones en las cuales se usan múltiples porciones de cubierta,
las porciones de cubierta pueden tener la misma o diferentes
composiciones y formas entre sí.
En ciertas realizaciones, la forma de
dosificación comprende una primera porción de cubierta y una segunda
porción de cubierta que son diferentes en cuanto a composición. Tal
como se usa en la presente invención, el término "diferentes en
cuanto a composición" significa que tienen características
diferentes las cuales son fácilmente distinguibles mediante
análisis químico cualitativo o cuantitativo, ensayo físico, u
observación visual. Por ejemplo, la primera y segunda porciones de
la cubierta puede contener ingredientes diferentes, o diferentes
proporciones de los mismos ingredientes, o la primera y segunda
porciones de la cubierta puede tener diferentes propiedades físicas
o químicas, diferentes propiedades funcionales, o ser visualmente
distintas. Los ejemplos de propiedades físicas o químicas que
pueden ser diferentes incluyen hidrofilicidad, hidrofobicidad,
higroscopicidad, elasticidad, plasticidad, resistencia a la
tracción, cristalinidad, y densidad. Los ejemplos de propiedades
funcionales que pueden ser diferentes incluyen velocidad y/o
extensión de disolución del propio material o de un ingrediente
activo del mismo, velocidad de desintegración del material,
permeabilidad a ingredientes activos, permeabilidad al agua o a
medios acuosos, y similares. Los ejemplos de distinciones visuales
incluyen tamaño, forma, topografía, u otras características
geométricas, color, matiz, opacidad, y brillo.
En una realización, el primer núcleo está
rodeado por una primera porción de cubierta, y el segundo núcleo
está rodeado por una segunda porción de cubierta. Por ejemplo, en
una realización particular de este tipo, el primer y segundo
núcleos pueden contener el mismo ingrediente activo en la misma
cantidad, y pueden ser esencialmente idénticos en tamaño, forma, y
composición, en tanto que la primera y segunda porciones de cubierta
tienen diferentes propiedades de disolución, y confieren diferentes
perfiles de liberación a las porciones del ingrediente activo
contenido en el primer y segundo núcleos.
En otra realización, el primer y segundo núcleos
están orientados lado contra lado, por ejemplo como dos comprimidos
prensados con sus bandas acampanadas adyacentes y en contacto con la
pared interior. Las caras superiores de ambos núcleos pueden estar
en contacto con una primera porción de la cubierta, y las caras
inferiores de ambos núcleos pueden estar en contacto con una
segunda porción de la cubierta. En otras ciertas realizaciones en
las cuales el primer y segundo núcleos son comprimidos prensados o
moldeados orientados uno sobre la parte superior del otro de manera
tal que sus caras superior e inferior están adyacentes y en contacto
con la pared interior, un núcleo puede estar enteramente rodeado
por una primera porción de cubierta, y el otro núcleo puede estar
enteramente rodeado por una segunda porción de cubierta.
En una realización, la superficie del primer o
segundo núcleo está recubierta de manera substancial totalmente con
un sub-recubrimiento. En esta realización, una
cubierta que comprende una primera y segunda porción de cubierta
está en contacto directo con la superficie del
sub-recubrimiento. Tal como se usa en la presente
invención, "recubrimiento de manera substancial totalmente"
significa que al menos aproximadamente 95 por ciento del área
superficial del núcleo está recubierto por el
sub-recubrimiento.
El uso de sub-recubrimientos es
bien conocido en la técnica y está divulgado, por ejemplo, en la
Patente de EE.UU. No. 3.185.626. Puede usarse cualquier composición
adecuada para el recubrimiento mediante película de un comprimido,
tal como un sub-recubrimiento de acuerdo con la
presente invención. En las Patentes de EE.UU. Nos. 4.683.256,
4.543.370, 4.643.894, 4.828.841, 4.725.441, 4.802.924, 5.630.871, y
6.274.162 se divulgan ejemplos de
sub-recubrimientos adecuados. Los
sub-recubrimientos adecuados adicionales incluyen
uno o más de los ingredientes siguientes: éteres de celulosa tales
como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, e
hidroxietilcelulosa, policarbohidratos tales como goma xantano,
almidón, y maltodextrina; plastificantes incluyendo, por ejemplo,
glicerina, polietileno glicol, propileno glicol, sebacato de
dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales tales como aceite
de ricino, tensioactivos tales como polisorbato-80,
lauril sulfato sódico, y dioctil sulfosuccinato sódico;
policarbohidratos, pigmentos, y opacificantes.
En una realización, el
sub-recubrimiento comprende, en base al peso total
del sub-recubrimiento, desde aproximadamente 2 por
ciento hasta aproximadamente 8 por ciento, por ejemplo, desde
aproximadamente 4 por ciento hasta aproximadamente 6 por ciento de
un éter de celulosa soluble en agua y desde aproximadamente 0,1 por
ciento hasta aproximadamente 1 por ciento, de aceite de ricino, tal
como se divulga en detalle en la Patente de EE.UU. No. 5.658.589. En
otra realización, el sub-recubrimiento comprende,
en base al peso total del sub-recubrimiento, desde
aproximadamente 20 por ciento hasta aproximadamente 50 por ciento,
por ejemplo, desde aproximadamente 25 por ciento hasta
aproximadamente 40 por ciento de HPMC; desde aproximadamente 45 por
ciento hasta aproximadamente 75 por ciento, por ejemplo, desde
aproximadamente 50 por ciento hasta aproximadamente 70 por ciento de
maltodextrina; y desde aproximadamente 1 por ciento hasta
aproximadamente 10 por ciento, por ejemplo, desde aproximadamente 5
por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento, de PEG 400.
En realizaciones en las cuales se usa un
sub-recubrimiento, el
sub-recubrimiento seco está presente típicamente en
una cantidad, en base al peso seco del núcleo, de desde
aproximadamente 0 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento.
En otra realización, uno o más núcleos, por
ejemplo, todos los núcleos, están substancialmente libres de
sub-recubrimiento, y la cubierta o una porción de
la cubierta está en contacto directo con una superficie del
núcleo.
La cubierta comprende una pluralidad de
aberturas en ella. Las aberturas proporcionan un conducto para la
comunicación entre al menos un núcleo, o una porción del mismo, y el
exterior de la forma de dosificación. Una o más aberturas pueden
extenderse completamente a lo largo del espesor de la cubierta, o
únicamente de manera parcial a través de la cubierta. Al menos un
núcleo en la forma de dosificación está distal de las aberturas. Es
decir, al menos un núcleo no se comunica con el exterior de la forma
de dosificación a través de dicha una abertura en la
cubierta.
cubierta.
\newpage
Las aberturas están próximas a al menos un
núcleo. De acuerdo con ello, al menos un núcleo está distal de las
aberturas y al menos un núcleo está próximo a la abertura o
aberturas. Preferiblemente, la abertura o aberturas están en
contacto con uno o más núcleos.
La Figura 1A representa una sección transversal
de una forma de dosificación de acuerdo con la invención, que
comprende un primer y segundo núcleos lado contra lado 1,2 que son
comprimidos prensados. Los núcleos están rodeados por una cubierta
3. La cubierta 3 comprende una pluralidad de aberturas 4 en la forma
de triángulos. Las aberturas 4 están distales del núcleo 1 y
próximas al núcleo 2. En particular, las aberturas 4 están en
contacto con el núcleo 2. La Figura 1B muestra una vista superior de
la forma de dosificación de la Figura 1A.
La Figura 2A representa una sección transversal
de otra forma de dosificación de acuerdo con la invención. Esta
forma de dosificación comprende un primer y segundo núcleos lado
contra lado 5,6 rodeados por una cubierta que tiene dos porciones
de cubierta 7,8. La porción de cubierta 7 comprende una pluralidad
de aberturas 9, las cuales están distales del núcleo 5 y próximas y
en contacto con el núcleo 6. La Figura 2B muestra una vista
superior de la forma de dosificación de la Figura 2A, la cual
muestra aberturas 9 en la porción de cubierta 7. Las aberturas 9
están conformadas como triángulos y círculos. La Figura 2C es una
vista desde la parte inferior de la forma de dosificación de la
Figura 2A, que muestra la porción de cubierta 8.
La Figura 3A representa una vista en sección
transversal de otra forma de dosificación de acuerdo con la
invención. La forma de dosificación comprende cuatro núcleos
10,11,12, y 13, los cuales están rodeados por una cubierta que
tiene dos porciones de cubierta 14,15. Los núcleos 11 y 13 residen
dentro de la porción de cubierta 15, en tanto que los núcleos 10 y
12 residen en la porción de cubierta 14. La porción de cubierta 15
comprende una pluralidad de aberturas 16, las cuales están distales
de los núcleos 10,11 y 12, y próximas únicamente al núcleo 13. Las
aberturas 16 están en contacto con el núcleo 13. La Figura 3B es una
vista superior de la forma de dosificación de la Figura 3A, que
muestra las aberturas 16 en la porción de cubierta 15. La Figura 3C
es una vista desde la parte inferior de la forma de dosificación de
la Figura 3A, que muestra la porción de cubierta 14.
La Figura 4A representa una vista en sección
transversal de otra forma de dosificación de acuerdo con la
invención. La forma de dosificación comprende dos núcleos 17,18
rodeados por una cubierta 19. La cubierta 19 comprende una
pluralidad de aberturas 20a,20b. Las aberturas 20a,20b están
distales del núcleo 17 y próximas, pero no en contacto, del núcleo
18. En este ejemplo, las aberturas 20a,20b se extienden únicamente
de manera parcial a través de la cubierta, y no están en contacto
con el núcleo 18. La Figura 4B es una vista superior de la forma de
dosificación de la Figura 4A, que muestra las aberturas 20a. La
Figura 4C es una vista desde la parte inferior de la forma de
dosificación de la Figura 4A, que muestra las aberturas 20b.
En realizaciones tales como las representadas en
la Figura 4, en la cual una o más aberturas se extienden únicamente
de manera parcial a través de la cubierta, y no están en contacto
con un núcleo, las aberturas pueden estar en la forma de hoyuelos o
cavidades superficiales, por ejemplo, gofrados o entalladuras. Estas
aberturas parciales pueden crecer hasta formar conductos completos
en contacto con un núcleo un cierto tiempo después de la exposición
de la forma de dosificación a un medio líquido adecuado, tal como,
por ejemplo, medios de ensayo de disolución in vitro, o
fluidos gastrointestinales.
La Figura 5A es una vista en sección transversal
de otra forma de dosificación de acuerdo con la invención. La forma
de dosificación comprende un primer y segundo núcleos 21,22
dispuestos uno sobre la parte superior del otro. La cubierta 23
rodea los núcleos 21,22 y contiene aberturas 24 que están distales
del núcleo 21 y próximas y en contacto con el núcleo 22. La Figura
5B es una vista superior de la forma de dosificación de la Figura
5A, que muestra las aberturas 24, las cuales tienen tres formas
diferentes 24a, 24b y 24c. La Figura 5C es una vista desde la parte
inferior de la forma de dosificación de la Figura 5A.
Cada abertura puede tener dimensiones, por
ejemplo, longitud, anchura, o diámetro, dentro del intervalo de
aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 100%, del diámetro de la
forma de dosificación, o de cualquier dimensión (por ejemplo,
diámetro, longitud, o anchura) de una cara principal de la forma de
dosificación. El diámetro o anchura de cada abertura es,
preferiblemente, desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente
5% del diámetro de la forma de dosificación, o de cualquier
dimensión (por ejemplo, diámetro, longitud, o anchura) de una cara
principal de la forma de dosificación. En ciertas realizaciones, el
diámetro o anchura de las aberturas puede variar desde
aproximadamente 200 hasta aproximadamente 2.000 micrómetros. La
longitud de las aberturas puede variar desde aproximadamente 1%
hasta aproximadamente 100% del diámetro o anchura de la forma de
dosificación, o del diámetro o anchura de una cara principal de la
forma de dosificación. En ciertas realizaciones particulares, el
diámetro o anchura de una cara principal de la forma de dosificación
es desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 20.000
micrómetros. En una realización particular, la longitud de las
aberturas es desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 20.000
micrómetros. La profundidad de las aberturas es, típicamente, desde
aproximadamente 75% hasta aproximadamente 100% del espesor de la
cubierta en el lugar de las aberturas. En ciertas realizaciones, el
espesor de la cubierta en el lugar de las aberturas varía,
típicamente, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 800
micrómetros, por ejemplo, desde aproximadamente 100 hasta
aproximadamente 400 micrómetros. En una realización particular, la
profundidad de las aberturas es desde aproximadamente 75 hasta
aproximadamente 400 micrómetros. Si están presentes una pluralidad
de aberturas, estas están espaciadas, típicamente, unas de otras
por al menos una mitad, por ejemplo al menos aproximadamente una
vez la dimensión más pequeña de la abertura más pequeña. Las
aberturas pueden tener una diversidad de formas, o pueden
disponerse en una diversidad de patrones diferentes, y pueden tener
tamaños similares o diferentes, tal como se representa en la Figura
6.
En una realización, el tamaño de las aberturas
es suficientemente pequeño como para prevenir que el núcleo próximo
a la misma sea probado, es decir, que el número de aberturas sea lo
suficientemente grande como para proporcionar comunicación entre un
cierto porcentaje de área superficial de dicho núcleo próximo y el
exterior de la forma de dosificación.
Las formas de dosificación de la invención
proporcionan liberación modificada de uno o más ingredientes activos
contenidos en ella. El ingrediente o ingredientes activos pueden
encontrarse dentro de uno o más núcleos, la cubierta, o porciones o
combinaciones de los mismos. Preferiblemente, uno o más ingredientes
activos están contenidos en uno o más núcleos. Más preferiblemente,
al menos un ingrediente activo está contenido en cada uno del primer
y segundo núcleos.
La liberación modificada de al menos un
ingrediente activo en la forma de dosificación está proporcionada
por la cubierta, o una porción de la misma. Tal como se usa en la
presente invención, el 'termino "liberación modificada"
significa la liberación de un ingrediente activo a partir de una
forma de dosificación o una porción de la misma de una forma
distinta a una liberación inmediata, es decir, distinta de
inmediatamente tras el contacto de la forma de dosificación o
porción de la misma con un medio líquido. Tal como se conoce en la
técnica, los tipos de liberación modificada incluyen la retardada o
controlada. Los tipos de liberación controlada incluyen prolongada,
sostenida, extendida, retrasada, y similares. Los perfiles de
liberación modificada que incorporan una característica de
liberación retardada incluyen pulsátil, acción repetida, y
similares. Tal como es igualmente conocido en la técnica, los
mecanismos adecuados para lograr la liberación modificada de un
ingrediente activo incluyen difusión, erosión, control del área
superficial mediante geometría y/o barreras impermeables, y otros
mecanismos conocidos.
En una realización preferida, al menos un
ingrediente activo se libera del primer núcleo (próximo) en una
forma de liberación inmediata. Tal como se usa en la presente
invención, el término "liberación inmediata" significa que las
características de disolución de un ingrediente activo cumplen las
especificaciones USP para comprimidos de liberación inmediata que
contienen el ingrediente activo. Por ejemplo, para comprimidos de
acetaminofeno, la USP 24 especifica que en tampón de fosfato de pH
5,8, usando el aparato USP 2 (paletas) a 50 rpm, al menos el 80%
del acetaminofeno contenido en la forma de dosificación es liberado
de la misma dentro de los 30 minutos después de dosificación, y
para comprimidos de ibuprofeno la USP 24 especifica que en tampón
de fosfato de pH 7,2, usando el aparato USP 2 (paletas) a 50 rpm, al
menos el 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosificación
es liberado de la misma dentro de los 60 minutos después de
dosificación. Véase USP 24, Versión 2000, págs.
19-20 y 856 (1999).
La composición de la cubierta puede funcionar
modificando la liberación de la misma mediante un ingrediente
activo contenido en un núcleo interior. En una realización, la
cubierta puede funcionar para retardar la liberación de un
ingrediente activo procedente de un núcleo interior. En otra
realización, la cubierta puede funcionar sosteniendo, extendiendo,
retardando, o prolongando la liberación de al menos un ingrediente
activo procedente del segundo núcleo (localizado distal).
En una realización, la cubierta comprende un
excipiente moldeable modificador de la liberación, tal como, por
ejemplo, pero sin limitarse a ellos, materiales hidrófilos
erosionables hinchables, polímeros dependientes del pH, formadores
de poros, y materiales comestibles insolubles.
En una realización, el excipiente moldeable
modificador de la liberación está seleccionado entre
hidroxipropilmetlcelulosa, óxido de polietileno, copolímero de
metacrilato de amonio tipo B, y shellac, y combinaciones de los
mismos.
Los materiales hidrófilos erosionables
hinchables adecuados para uso como excipientes moldeables
modificadores de la liberación incluyen derivados de celulosa
hinchables en agua, polialcaleno glicoles, óxidos de polialcaleno
termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, arcillas,
almidones gelificantes, y polímeros reticulados hinchables, y
derivados, copolímeros, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos
de derivados de celulosa hinchables en agua adecuados incluyen
carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa reticulada,
hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa,
hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC),
hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa,
hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa. Los ejemplos
de polialcaleno glicoles adecuados incluyen polietileno glicol. Los
ejemplos de óxidos de polialcaleno termoplásticos adecuados
incluyen poli(óxido de etileno). Los ejemplos de polímeros acrílicos
adecuados incluyen copolímero de metacrilatodivinilbenceno
potásico, polimetilmetacrilato, CARBOPOL (homopolímeros y
copolímeros de ácido acrílico reticulado de alto peso molecular), y
similares. Los ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen
alginatos, agar, goma guar, goma de falsa acacia, carrageenano
kappa, carrageenano iota, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina,
goma xantano, goma gellano, maltodextrina, galactomannano,
pusstulano, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina,
pectina, gelatina, whelano, rhamsano, zooglano, metilano, quitina,
ciclodextrina, quitosano. Los ejemplos de arcillas adecuadas
incluyen esmectitas tales como bentonita, caolín, y laponita;
trisilicato magnésico, silicato de aluminio y magnesio, y similares,
y derivados y mezclas de los mismos. Los ejemplos de almidones
gelificantes adecuados incluyen almidones hidrolizados en ácido,
almidones hinchables tales como glicolato de almidón sódico, y
derivados de los mismos. Los ejemplos de polímeros reticulados
hinchables adecuados incluyen polivinil pirrolidona reticulada, agar
reticulado, y carboximetilcelulosa sódica reticulada.
Los polímeros dependientes del pH adecuados para
uso como excipientes moldeables modificadores de la liberación
incluyen derivados de celulosa entéricos, por ejemplo ftalato de
hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil
metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa; resinas naturales tales
como shellac y zeína; derivados de acetato entéricos tales como,
por ejemplo, acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de
celulosa, acetaldehído de acetato de dimetilcelulosa; y derivados de
acrilato entéricos tales como, por ejemplo, polímeros a base de
polimetacrilato tales como poli(ácido metacrílico, metacrilato de
metilo), 1:2, el cual se encuentra comercialmente disponible de
Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT S, y
poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo), 1:1, el cual se
encuentra comercialmente disponible de Rohm Pharma GmbH bajo el
nombre comercial de EUDRAGIT L, y similares, y derivados, sales,
copolímeros, y combinaciones de los mismos.
Los materiales comestibles insolubles adecuados
para uso como excipientes moldeables modificadores de la liberación
incluyen polímeros insolubles en agua, y materiales hidrófobos de
bajo punto de fusión. Los ejemplos de polímeros insolubles en agua
adecuados incluyen etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de
polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados,
acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico; y similares
y derivados, copolímeros, y combinaciones de los mismos. Los
materiales hidrófobos de bajo punto de fusión adecuados incluyen
grasas, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos, y ceras. Los
ejemplos de grasas adecuadas incluyen aceites vegetales
hidrogenados tales como, por ejemplo, manteca de cacao, aceite de
pepita de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón
hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado, y aceite de soja
hidrogenada; y ácidos grasos libres y sus sales. Los ejemplos de
ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos
de sacarosa, mono, di, y triglicéridos, behenato de glicerilo,
palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo,
triestearato de glicerilo, tralaurilato de glicerilo, miristato de
glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroil
macrogol-32, y glicéridos de estearoil
macrogol-32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados
incluyen fosfotidil colina, fosfotidil serena, fosfotidil inositol,
y ácido fosfotídico. Los ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera
carnauba, cera espermaceti, cera de abejas, cera candelilla, cera
shellac, cera microcristalina, y cera de parafina, mezclas que
contienen grasas tales como chocolate; y similares.
Los formadores de poro adecuados para uso como
excipientes moldeables modificadores de la liberación incluyen
materiales orgánicos e inorgánicos solubles en agua. En una
realización, el formador de poro es hidroxipropilmetilcelulosa. Los
ejemplos de materiales orgánicos solubles en agua adecuados incluyen
polímeros solubles en agua que incluyen derivados de celulosa
solubles en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa, e
hidroxipropilcelulosa; carbohidratos solubles en agua tales como
azúcares, y almidones; polímeros solubles en agua tales como
polivinilpirrolidona y polietileno glicol, y polímeros hinchables
insolubles tales como celulosa microcristalina. Los ejemplos de
materiales inorgánicos solubles en agua adecuados incluyen sales
tales como cloruro sódico y cloruro potásico y similares y/o mezclas
de las mismas.
En otra realización, la forma de dosificación
está substancialmente libre (es decir, menos del 1% en peso,
preferiblemente menos de aproximadamente 0,1% en peso, en base al
peso de la cubierta) de agentes de control de carga. Tal como se
usa en la presente invención, el término "agentes de control de
carga" se refiere a un material que tiene una función de control
de carga, tales como los usados para el depósito electrostático de
recubrimientos sobre substratos. Dichos agentes de control de carga
incluyen salicilatos de metales, por ejemplo salicilato de cinc,
salicilato magnésico, y salicilato cálcico; sales de amonio
cuaternario; cloruro de benzalconio; bromuro de trimetil tetradecil
amonio (cetrimida); y ciclodextrinas y sus aductos.
De acuerdo con ello, en ciertas realizaciones,
la forma de dosificación comprende al menos dos núcleos que
contienen el mismo o diferente ingrediente activo rodeado por una
cubierta que comprende un excipiente moldeable modificador de la
liberación. La cubierta comprende también una o más aberturas
próximas a un primer núcleo pero distales a un segundo núcleo. De
esta manera, el primer núcleo se comunica con el exterior de la
forma de dosificación a través de las aberturas, pero no el
segundo. Tras el contacto de la forma de dosificación con un medio
líquido adecuado, por ejemplo, medios de disolución in vitro
o fluidos gastrointestinales, le medio líquido entra en contacto
con el primer núcleo a través de las aberturas, y el ingrediente
activo contenido en el primer núcleo es liberado prontamente,
preferiblemente inmediatamente, de la forma de dosificación. Sin
embargo, el medio líquido, inicialmente, no puede entrar en contacto
con el ingrediente activo contenido en el segundo núcleo. La
liberación del ingrediente activo contenido en el segundo núcleo,
depende, en consecuencia, de la naturaleza de la cubierta. Este
ingrediente activo es liberado de la forma de dosificación de una
manera modificada.
En una primera realización preferida tal como la
descrita en el párrafo precedente, un tiempo de retardo, o tiempo
de retraso, precede a la liberación del ingrediente activo contenido
en el segundo núcleo. Los tiempos de retraso particularmente útiles
incluyen los de al menos aproximadamente 1 horas, por ejemplo, al
menos aproximadamente 4 horas, es decir al menos aproximadamente 6
horas. En una realización de este tipo, el ingrediente activo
contenido en el segundo núcleo puede ser liberado prontamente o de
manera substancial inmediatamente después del tiempo de retraso,
tal como un reventamiento retardado. En ciertas realizaciones de
este tipo en las cuales dosis separadas del mismo ingrediente
activo están contenidas en el primer y segundo núcleo, dicho
ingrediente activo particular se dice que se libera de la forma de
dosificación de una manera pulsátil. En otra realización de este
tipo, el ingrediente activo contenido en el segundo núcleo puede ser
liberado de una manera controlada, sostenida, prolongada, o
extendida, después del tiempo de retraso.
En una segunda realización preferida tal como la
descrita en los párrafos precedentes, uno o más ingredientes
activos contenidos en el segundo núcleo son liberados de una manera
controlada, sostenida, prolongada, o extendida comenzando
inicialmente tras el contacto de la dosificación con un medio
líquido, sin un tiempo de retraso precedente substancial, por
ejemplo, la liberación de al menos uno de los ingredientes activos
comienza dentro de los 30 minutos, por ejemplo, dentro de los 15
minutos, es decir dentro de los 10 minutos, de contacto de la forma
de dosificación con un medio líquido.
En ciertas realizaciones, la propia cubierta,
por ejemplo, una porción de la misma, o una recubrimiento exterior
sobre la misma, puede contener igualmente ingrediente activo. En una
realización, dicho ingrediente activo se liberará inmediatamente de
la forma de dosificación tras la ingestión, o el contacto de la
forma de dosificación con un medio líquido. En otra realización,
dicho ingrediente activo se liberará de una manera controlada,
sostenida, prolongada, o extendida tras la ingestión, o el contacto
de la forma de dosificación con un medio líquido.
En ciertas realizaciones preferidas de la
invención, los núcleos, la cubierta, cualquier porción de los
mismos, o ambos, se preparan por moldeo. En particular, los
núcleos, la cubierta, o ambos, pueden obtenerse mediante moldeo con
base disolvente o moldeo libre de disolvente. En dichas
realizaciones, el núcleo o la cubierta se obtienen a partir de un
material fluible que opcionalmente comprende el ingrediente activo.
El material fluible puede ser cualquier material comestible que sea
fluible a una temperatura de entre aproximadamente 37ºC y 250ºC, y
que sea sólido, semi-sólido, o pueda formar un gel a
una temperatura de entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente
35ºC. Cuando está en el estado fluido o fluible, el material fluible
puede comprender un componente disuelto o fundido para el moldeo
libre de disolvente, u opcionalmente un disolvente tal como, por
ejemplo, agua o disolventes orgánicos, o combinaciones de los
mismos, para moldeo con base disolvente. El disolvente puede ser
eliminado parcial o substancialmente mediante secado.
En una realización, el moldeo con base
disolvente o libre de disolvente se lleva a cabo mediante moldeo por
fraguado térmico usando el procedimiento y aparato descrito en la
Solicitud de Patente de EE.UU. en tramitación con la presente No.
de Serie 09/966.450, págs. 57-63. En esta
realización, se forma un núcleo o cubierta inyectando una forma
fluible dentro de una cámara de moldeo. Preferiblemente, el material
fluible comprende un material de fraguado térmico a una temperatura
por encima de su punto de fusión, pero por debajo de de la
temperatura de descomposición de cualquier ingrediente activo
contenido en el mismo. El material fluible se enfría y solidifica
en la cámara de moldeo dentro de una forma conformada (es decir, que
tiene la forma del molde).
De acuerdo con este procedimiento, el material
fluible puede comprender partículas sólidas, suspendidas en una
matriz fundida, por ejemplo, una matriz polímera. El material
fluible puede estar completamente fundido o en la forma de una
pasta. El material fluible puede comprender un ingrediente activo
disuelto en un material fundido en el caso del moldeo libre de
disolvente. Como alternativa, puede obtenerse el material fluible
disolviendo un sólido en un disolvente, cuyo disolvente, a
continuación, se evapora después de la etapa de moldeo en el caso
del moldeo con base disolvente.
En otra realización, el moldeo con base
disolvente o libre de disolvente se lleva a cabo mediante moldeo por
ciclo térmico usando el procedimiento y aparato descrito en la
Solicitud de Patente de EE.UU. en tramitación con la presente No.
de Serie 09/966.497, págs. 27-51. El moldeo por
ciclo térmico se lleva a cabo inyectando un material fluible dentro
de una cámara de moldeo caliente. El material fluible puede
comprender ingrediente activo y un material termoplástico a una
temperatura por encima de la temperatura de fraguado del material
termoplástico pero por debajo de la temperatura de descomposición
del ingrediente activo. El material fluible se enfría y solidifica
en la cámara de moldeo dentro de una forma conformada (es decir, que
tiene la forma del molde).
En el procedimiento y aparato de moldeo por
ciclo térmico de la Solicitud de Patente de EE.UU. en tramitación
con la presente No. de Serie 09/966.497, se usa en él un módulo de
moldeo por ciclo térmico que tiene la configuración general
mostrada en la Figura 3. El módulo de moldeo por ciclo térmico 200
comprende un rotor 202 alrededor del cual están dispuestos una
pluralidad de unidades de molde 204. El módulo de moldeo por ciclo
térmico incluye un depósito 206 (véase Figura 4) para alojar el
material fluible para hacer el núcleo. Además, el módulo de moldeo
por ciclo térmico dispone de un sistema de control de temperatura
para el rápido calentamiento y enfriamiento de las unidades de
molde. Las Figuras 55 y 56 representan el sistema de control de
temperatura 600.
Las unidades de molde pueden comprender
conjuntos de molde de centro 212, conjuntos de molde superior 214 y
conjuntos de molde inferior 210, tal como se muestra en las Figuras
26-28, las cuales se emparejan para formar
cavidades de molde que tienen una forma deseada, por ejemplo, de un
núcleo o una cubierta rodeando uno o más núcleos. Conforme el rotor
202 gira, se cierran los conjuntos de molde de centro y superior
opuestos o los conjuntos de molde de centro e inferior opuestos. El
material fluible, el cual se calienta hasta un estado fluible en un
depósito 206, es inyectado dentro de las cavidades de molde
resultantes. A continuación, se disminuye la temperatura del
material fluible, endureciendo el material fluible. Los conjuntos de
molde se abren y expulsan el producto acabado.
En una realización particularmente preferida de
la invención, la cubierta se aplica a la forma de dosificación
usando un aparato de moldeo por ciclo térmico del tipo general
mostrado en las Figuras 28A-C de la Solicitud de
Patente de EE.UU. en tramitación con la presente No. de Serie
09/966.497, que comprende conjuntos de molde de centro rotatorio
212, conjuntos de molde inferior 210 y conjuntos de molde superior
214. Los núcleos son suministrados continuamente a los conjuntos de
molde. El material fluible de la cubierta, el cual está calentado
hasta un estado fluible en un depósito 206, es inyectado dentro de
las cavidades del molde creadas por los conjuntos de molde cerrados
que contienen los núcleos. A continuación, se disminuye la
temperatura del material fluible, endureciéndose alrededor de los
núcleos. Los conjuntos de molde se abren y expulsan las formas de
dosificación acabadas. El recubrimiento de la cubierta se lleva a
cabo en dos etapas, recubriéndose cada mitad de las formas de
dosificación por separado tal como se muestra en el diagrama de
flujo de la Figura 28B de la Solicitud de Patente de EE.UU. en
tramitación con la presente No. de Serie 09/966.939, mediante
rotación del conjunto de molde de centro.
En particular, los conjuntos de molde para la
aplicación de la cubierta disponen de dos o más cavidades para
acomodar el número deseado de núcleos en la forma de dosificación.
Las cavidades están separadas por una pared, preferiblemente hecha
de caucho o metal, y la forma completa de las cavidades conforma la
forma de los núcleos.
Además, la superficie interior de al menos uno
de los conjuntos de molde comprende uno o más salientes. Cada
saliente, el cual está ajustado para la forma y tamaño deseado,
enmascara una pequeña localización sobre un núcleo interior, que
deja una abertura en la cubierta en el sitio del saliente. Los
conjuntos de moldes pueden comprender una pluralidad de salientes
con el fin de formar una pluralidad de aberturas correspondientes en
la cubierta. En un caso como este, los salientes están localizados
dentro de los conjuntos de moldes de manera tal que las aberturas
resultantes estarán distales de al menos un núcleo interior. Por
ejemplo, los salientes pueden estar localizados sobre la superficie
interior de únicamente un conjunto de molde, es decir el conjunto
de molde superior, o localizados dentro de únicamente una porción,
es decir, un cuadrante de la superficie interior de un conjunto de
molde.
En una realización, puede usarse el módulo de
prensado de la Solicitud de Patente de EE.UU. en tramitación con la
presente No. de Serie 09/966.509, págs. 16-27, para
obtener núcleos. La cubierta puede adaptarse a estos núcleos usando
un módulo de moldeo por ciclo térmico tal como se ha descrito
anteriormente. Puede usarse un dispositivo de transferencia tal
como se describe en la Solicitud de Patente de EE.UU. en tramitación
con la presente No. de Serie 09/966.414, págs.
51-57, para transferir los núcleos desde el módulo
de prensado al módulo de moldeo por ciclo térmico. Un dispositivo
de transferencia de este tipo puede tener la estructura mostrada
como 300 en la Figura 3 de la Solicitud de Patente de EE.UU. en
tramitación con la presente No. de Serie 09/966.939. Comprende una
pluralidad de unidades de transferencia 304 unidas en forma de
voladizo a una cinta 312 tal como se muestra en las Figuras 68 y 69
de la Solicitud de Patente de EE.UU. en tramitación con la presente
No. de Serie 09/966.939. El dispositivo de transferencia gira y
opera en sincronía con el módulo de prensado y el módulo de moldeo
por ciclo térmico al cual está acoplado. Las unidades de
transferencia 304 comprenden retenedores 330 para mantener los
núcleos conforme se desplazan alrededor del dispositivo de
transferencia.
Cada unidad de transferencia comprende múltiples
retenedores para mantener múltiples núcleos lado con lado. En una
realización, el espacia entre los retenedores dentro de cada unidad
de transferencia se ajusta mediante un mecanismo de leva
impulsora/leva motriz conforme las unidades de transferencia se
mueven alrededor del dispositivo de transferencia. Al llegar junto
al módulo de moldeo por ciclo térmico, los núcleos agrupados
conjuntamente para su colocación en una forma de dosificación única,
los cuales han sido mantenidos dentro de una única unidad de
transferencia, son espaciados adecuadamente unos de otros y son
fácilmente suministrados dentro los conjuntos de moldes. Los
núcleos pueden tener o no la misma composición, según se desee. Los
núcleos pueden comprender una única capa o múltiples capas.
Como alternativa, si los núcleos de la misma
composición son para ser usados en las formas de dosificación, el
módulo de prensado puede equiparse con equipo de prensado
multi-puntas. Por ejemplo, puede usarse un equipo de
cuatro puntas para obtener cuatro núcleos dentro una matriz. Los
núcleos pueden comprender una única capa o múltiples capas.
Los materiales termoplásticos adecuados para uso
en o como el material fluible incluyen tanto polímeros solubles en
agua como insolubles en agua, los cuales son generalmente lineales,
no reticulados, y no fuertemente unidos por hidrógeno a las cadenas
polímeras adyacentes. Los ejemplos de materiales termoplásticos
adecuados incluyen: derivados de celulosa hinchables en agua
termoplásticos, derivados de celulosa insolubles en agua
termoplásticos, polímeros de vinilo termoplásticos, almidones
termoplásticos, polialcaleno glicoles termoplásticos, óxidos de
polialcaleno termoplásticos, y azúcar-cristal
amorfo, y similares, y derivados, copolímeros, y combinaciones de
los mismos. Los ejemplos de derivados de celulosa hinchables en agua
termoplásticos adecuados incluyen hidroxipropil celulosa (HPC),
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), metil celulosa (MC). Los
ejemplos de derivados de celulosa insolubles en agua termoplásticos
adecuados incluyen acetato de celulosa (CA), etil celulosa (EC),
acetato butirato de celulosa (CAB), propionato de celulosa. Los
ejemplos de polímeros de vinilo termoplásticos adecuados incluyen
alcohol polivinílico (PVA) y polivinil pirrolidona (PVP). Los
ejemplos de almidones termoplásticos adecuados están divulgados,
por ejemplo, en la Patente de EE.UU. No. 5.427.614. Los ejemplos de
polialcaleno glicoles termoplásticos adecuados incluyen polietileno
glicol. Los ejemplos de óxidos de polialcaleno termoplásticos
adecuados incluyen óxido de polietileno que tiene un peso molecular
de desde aproximadamente 100.000 hasta aproximadamente 900.000
Daltons. Otros materiales termoplásticos adecuados incluyen azúcar
en la forma de un cristal amorfo tal como el usado para obtener
formas candi duras.
Cualquier formador de película conocido en la
técnica es adecuado para uso en el material fluible. Los ejemplos
de formadores de películas adecuados incluyen, pero sin limitarse a
ellos, polímeros solubles en agua formadores de película, proteínas
formadoras de película, polímeros insolubles en agua formadores de
película, y polímeros dependientes del pH formadores de película.
En una realización, el formador de película para la obtención del
núcleo o cubierta o porción de la misma mediante moldeo, puede
seleccionarse entre acetato de celulosa, copolímero de metacrilato
de amonio tipo B, shellac, hidroxipropilmetilcelulosa, y óxido de
polietileno, y combinaciones de los mismos.
Los polímeros solubles en agua formadores de
película adecuados incluyen polímeros de vinilo solubles en agua
tales como alcohol polivinílico (PVA); policarbohidratos solubles en
agua tales como hidroxipropil almidón, hidroxietil almidón,
pullulano, metiletil almidón, carboximetil almidón, almidones
pre-gelatinizados, y almidones modificados
formadores de película; derivados de celulosa hinchables en agua
tales como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropilmetil
celulosa (HPMC), metil celulosa (MC), hidroxietilmetil celulosa
(HEMC), hidroxibutilmetil celulosa (HBMC), hidroxietiletil celulosa
(HEEC), e hidroxietilhidroxipropilmetil celulosa (HEMPMC);
copolímeros solubles en agua tales como copolímeros de ácido
metacrílico y éster de metacrilato, copolímeros de alcohol
polivinílico y polietileno glicol, copolímeros de óxido de
polietileno y polivinilpirrolidona; y derivados y combinaciones de
los mismos.
Las proteínas formadoras de película adecuadas
pueden ser naturales o modificadas químicamente, e incluyen
gelatina, proteína de suero, proteínas miofibrilares, proteínas
coagulables tales como albúmina, caseína, caseinatos y aislados de
caseína, proteína de soja y aislados de proteína de soja, zeína; y
polímeros, derivados y mezclas de los mismos.
Los polímeros insolubles en agua formadores de
película adecuados incluyen, por ejemplo, etilcelulosa, alcoholes de
polivinilo, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de
celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de
ácido acrílico; y similares, y derivados, copolímeros, y
combinaciones de los mismos.
Los polímeros dependientes del pH formadores de
película adecuados incluyen derivados de celulosa entéricos, tales
como, por ejemplo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato
succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de
celulosa; resinas naturales, tales como shellac y zeína; derivados
acetato entéricos tales como, por ejemplo, acetato ftalato de
polivinilo, acetato ftalato de celulosa, acetaldehído de acetato de
dimetilcelulosa; y derivados acrilato entéricos, tales como, por
ejemplo, polímeros a base de polimetacrilato tales como poli(ácido
metacrílico, metacrilato de metilo), 1:2, el cual se encuentra
comercialmente disponible de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre
comercial de EUDRAGIT S, y poli(ácido metacrílico, metacrilato de
metilo), 1:1, el cual se encuentra comercialmente disponible de
Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT L, y
similares, y derivados, sales, copolímeros, y combinaciones de los
mismos.
Un compuesto de hidroxipropilmetil celulosa
adecuado para uso como un polímero soluble en agua formador de
película termoplástico es "HPMC 2910", el cual es un éter de
celulosa que tiene un grado de substitución de aproximadamente 1,9
y una substitución molar de hidroxipropilo de 0,23, y que contiene,
en base al peso total del compuesto, desde aproximadamente 29%
hasta aproximadamente 30% de grupos metoxilo y desde aproximadamente
7% hasta aproximadamente 12% de grupos hidroxipropilo. El HPMC 2910
se encuentra comercialmente disponible de la Dow Chemical Company
bajo el nombre comercial METHOCEL E. El METHOCEL E5, el cual es un
grado de HPMC 2910 adecuado para uso en la presente invención,
tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a 6
milipascales-segundo) a 20ºC en una solución acuosa
al 2%, determinada mediante un viscosímetro Ubbelohde. De manera
similar, el METHOCEL E6, el cual es otro grado de HPMC 2910 adecuado
para uso en la presente invención, tiene una viscosidad de
aproximadamente 5 a 7 cps (5 a 7
milipascales-segundo) a 20ºC en una solución acuosa
al 2%, determinada mediante un viscosímetro Ubbelohde. El METHOGEL
E15, el cual es otro grado de HPMC 2910 adecuado para uso en la
presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 15.000
cps (15 milipascales-segundo) a 20ºC en una
solución acuosa al 2%, determinada mediante un viscosímetro
Ubbelohde. Tal como se usa en la presente invención, "grado de
substitución" significa el número promedio de grupos
substituyentes unidos a un anillo de anhidroglucosa, y
"substitución hidroxipropilo molar" significa el número de
moles de hidroxipropilo por mol de anhidroglucosa.
Un copolímero de alcohol de polivinilo y
polietileno glicol adecuado se encuentra comercialmente disponible
de BASF Corporation bajo el nombre comercial de KOLLICOAT IR.
Tal como se usa en la presente invención,
"almidones modificados" incluye almidones que han sido
modificados mediante reticulación, modificados químicamente para
mejorar la estabilidad u optimizar el rendimiento, o modificados
físicamente para mejorar las propiedades de solubilidad u optimizar
el rendimiento. Los ejemplos de almidones modificados químicamente
son bien conocidos en la técnica y típicamente incluyen los
almidones que han sido químicamente tratados para lograr la
susbtitución de alguno de sus grupos hidroxilo con grupos o bien
éster o bien éter. La reticulación, tal como se usa en la presente
invención, puede tener lugar en almidones modificados cuando dos
grupos hidroxilo sobre moléculas de almidón adyacentes están
químicamente unidos. Tal como se usa en la presente invención,
"almidones pre-gelatinizados" o "almidones
instantanizados" se refiere a almidones modificados que han sido
pre-humedecidos y, a continuación, secados, para
potenciar su solubilidad en agua fría. Los almidones modificados
adecuados se encuentran comercialmente disponibles de diversos
suministradores, tales como, por ejemplo, A.E. Stanley Manufacturing
Company, y National Starch & Chemical Company. Un almidón
modificado formador de película adecuado incluye almidones obtenidos
de maíz ceroso pre-gelatinizado que se encuentran
comercialmente disponibles de National Starch & Chemical Company
bajo los nombres comerciales de PURITY GUM y FILMSET, y derivados,
copolímeros, y mezclas de los mismos. Dichos almidones de maíz
ceroso contienen, típicamente, en base al peso total del almidón,
desde aproximadamente 0 por ciento hasta aproximadamente 18 por
ciento de amilosa y desde aproximadamente 100% hasta aproximadamente
88% de amilopectina.
Otros almidones modificados formadores de
película adecuados incluyen los almidones hidroxipropilados, en los
cuales algunos de los grupos hidroxilo del almidón han sido
eterificados con grupos hidroxipropilo, mediante tratamiento con
óxido de propileno. Un ejemplo de un almidón hidroxipropilo adecuado
que posee propiedades formadoras de película se encuentra disponible
de Grain Processing Company bajo el nombre comercial de
PURE-COTE B790.
Las dextrinas de tapioca adecuadas para uso como
formadores de película incluyen las disponibles de National Starch
& Chemical Company bajo los nombres comerciales de CRYSTAL GUM o
K-4484, y derivados de los mismos, tales como
almidón alimentario modificado obtenido a partir de tapioca, el cual
se encuentra disponible de National Starch & Chemical Company
bajo el nombre comercial de PURITY GUM 40, y copolímeros y mezclas
de los mismos.
Cualquier espesante conocido en la técnica es
adecuado para uso en el material fluible de la presente invención.
Los ejemplos de dichos espesantes incluyen, pero sin limitarse a
ellos, hidrocoloides (también denominados en la presente invención
como polímeros gelificantes), arcillas, almidones gelificantes, y
carbohidratos cristalizables, y derivados, copolímeros y mezclas de
los mismos.
Los ejemplos de hidrocoloides adecuados (también
denominados en la presente invención como polímeros gelificantes),
son alginatos, agar, goma guar, falsa acacia, carrageenano, tara,
goma arábiga, tragacanto, xantano, gellano, maltodextrina,
galactomannano, pusstulano, laminarina, escleroglucano, goma
arábiga, inulina, pectina, whelano, rhamsano, zooglano, metilano,
quitina, ciclodextrina, quitosano. Los ejemplos de arcillas
adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita, caolín, y
laponita; trisilicato magnésico, silicato de aluminio y magnesio, y
similares, y derivados y mezclas de los mismos. Los ejemplos de
almidones gelificantes adecuados incluyen almidones hidrolizados
ácidos, y derivados y mezclas de los mismos. Los hidrocoloides
espesantes adecuados adicionales incluyen soluciones de polímeros
de baja humedad tales como mezclas de gelatina y otros hidrocoloides
con contenidos de agua de hasta aproximadamente 30%, tales como,
por ejemplo, los usados para obtener formas de confitería
"gomosas".
Los espesantes adicionales adecuados incluyen
carbohidratos cristalizables, y similares, y derivados y
combinaciones de los mismos. Los carbohidratos cristalizables
adecuados incluyen los monosacáridos y los oligosacáridos. De los
monosacáridos, las aldohexosas, por ejemplo, los isómeros D y L de
alosa, altrosa, glucosa, mannosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa,
y las cetohexosas, por ejemplo, los isómeros D y L de fructosa y
sorbosa conjuntamente con sus análogos hidrogenados: por ejemplo,
glucitol (sorbitol), y manitol, son preferidos. De los
oligosacáridos, los 1,2-disacáridos de sacarosa y
tetrahalosa, los 1,4-disacáridos de maltosa,
lactosa, y celobiosa, y los 1,6-disacáridos de
gentiobiosa y melibiosa, así como el trisacárido rafinosa son
preferidos conjuntamente con la forma isomerizada de sacarosa
conocida como isomaltulosa y su análogo hidrogenado isomalta. Otras
formas hidrogenadas de disacáridos de reducción (tales como maltosa
y lactosa), por ejemplo, maltitol y lactitol son igualmente
preferidos. Adicionalmente, las formas hidrogenadas de las
aldopentosas, por ejemplo, D y L ribosa, arabinosa, xilosa, y
lixosa, y las formas hidrogenadas de las aldotetrosas, por ejemplo,
D y L eritrosa y treosa son preferidas y están ejemplificadas por
xilitol y eritritol, respectivamente.
En una realización de la invención, el material
fluible comprende gelatina como un polímero gelificante. La
gelatina es un polímero termogelificante, natural. Es una mezcla
insípida e incolora de proteínas obtenidas de la clase albuminosa
que ordinariamente es soluble en agua caliente. Comúnmente, se usan
dos tipos de gelatina, Tipo A y Tipo B. La gelatina Tipo A es un
derivado de materias primas tratadas con ácido. La gelatina Tipo B
es un derivado de materias primas tratadas con álcali. El contenido
en humedad de la gelatina, así como su consistencia, composición y
condiciones de tratamiento de la gelatina original, determina su
temperatura de transición entre líquida y sólida. La consistencia
es una medida patrón de la resistencia de un gel de gelatina, y de
una manera aproximada está relacionada con el peso molecular. La
consistencia se define como el peso en gramos requerido para mover
una varilla sumergida de plástico de 4 mm y 12,7 mm de diámetro
dentro de un gel de gelatina al 6,67% que ha sido mantenido a 10ºC
durante 17 horas. En una realización preferida, el material fluible
es una solución acuosa que comprende 20% de gelatina de piel de
cerdo Consistencia 275, 20% de gelatina de hueso Consistencia 250 y
aproximadamente 60% de agua.
Las gomas xantano adecuadas incluyen las
disponibles de C.P. Kelco Company bajo los nombres comerciales
KELTROL 1000, XANTROL 180, o K9B310.
Las arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales
como bentonita, caolín, y laponita; trisilicato magnésico, silicato
de aluminio y magnesio, y similares, y derivados y mezclas de los
mismos.
El "almidón hidrolizado con ácido", tal
como se usa en la presente invención, es un tipo de almidón
modificado que resulta del tratamiento de una suspensión de almidón
con ácido diluido a una temperatura por debajo del punto de
gelatinización del almidón. Durante la hidrólisis ácida, se mantiene
la forma granular del almidón en la suspensión de almidón, y la
reacción de hidrólisis se termina mediante neutralización,
filtración y secado una vez que se ha alcanzado el grado deseado de
hidrólisis. Como un resultado de ello, se reduce el tamaño
molecular promedio de los polímeros de almidón. Los almidones
hidrolizados con ácido (también conocidos como "almidones de
ebullición fina") tienden a tener una viscosidad en caliente
mucho más baja que el mismo almidón natural, así como una tendencia
más fuerte a gelificar cuando enfrían.
Los "almidones gelificantes", tal como se
usa en la presente invención, incluyen almidones que, cuando se
combinan con agua y se calientan a una temperatura suficiente como
para formar una solución, forman, a continuación, un gel tras
enfriamiento a una temperatura por debajo del punto de gelificación
del almidón. Los ejemplos de almidones gelificantes incluyen, pero
sin limtarse a ellos, almidones hidrolizados con ácido tales como
los disponibles de Grain Processing Corporation bajo el nombre
comercial de PURE-SET B950; fosfato de hidroxipropil
dialmidón tal como los que disponibles de Grain Processing
Corporation bajo el nombre comercial de PURE-GEL
B990, y mezclas de los mismos.
Los materiales hidrófobos de bajo punto de
fusión adecuados incluyen grasas, ésteres de ácidos grasos,
fosfolípidos, y ceras. Los ejemplos de grasas adecuadas incluyen
aceites vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo, manteca de
cacao, aceite de pepita de palma hidrogenado, aceite de semilla de
algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado, y aceite de
soja hidrogenada; y ácidos grasos libres y sus sales. Los ejemplos
de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen ésteres de ácidos
grasos de sacarosa, mono, di, y triglicéridos, behenato de
glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de
glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo,
miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de
lauroil macrogol-32, y glicéridos de estearoil
macrogol-32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados
incluyen fosfotidil colina, fosfotidil serena, fosfotidil enositol,
y ácido fosfotídico. Los ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera
carnauba, cera espermaceti, cera de abejas, cera candelilla, cera
shellac, cera microcristalina, y cera de parafina, mezclas que
contienen grasa tales como chocolate; y similares.
Los carbohidratos no cristalizables adecuados
incluyen azúcares no cristalizables tales como polidextrosa, e
hidrolizados de almidón, por ejemplo, jarabe de glucosa, jarabe de
maíz, y jarabe de maíz con alto contenido en fructosa; y
azúcar-alcoholes no cristalizables tales como jarabe
de maltitol.
Los disolventes adecuados para uso opcional como
componentes del material fluible para la obtención del núcleo o la
cubierta por moldeo, incluyen agua; disolventes orgánicos polares
tales como metanol, etanol, isopropanol, acetona, y similares; y
disolventes orgánicos no polares tales como cloruro de metileno, y
similares; y mezclas de los mismos.
El material fluible para obtención de núcleos o
la cubierta por moldeo puede comprender, opcionalmente, adyuvantes
o excipientes, los cuales pueden comprender hasta aproximadamente
30% en peso del material fluible. Los ejemplos de adyuvantes o
excipientes adecuados incluyen plastificantes, eliminadores de la
pegajosidad, humectantes, tensioactivos, agentes
anti-espumantes, colorantes, aromatizantes,
edulcorantes, opacificantes, y similares. Los plastificantes
adecuados para la obtención del núcleo, la cubierta, o una porción
de la misma, por moldeo, incluyen, pero sin limitarse a ellos,
polietileno glicol; propileno glicol; glicerina; sorbitol; citrato
de trietilo; citrato de tributilo; sebacato de dibutilo; aceites
vegetales tales como aceite de ricino, aceite de colza, aceite de
oliva, y aceite de sésamo; tensioactivos tales como polisorbatos,
lauril sulfatos sódico, y dioctil sulfosuccinatos sódico;
monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de
glicerol; gomas naturales; triacetina; citrato de acetiltributilo;
oxalato de dietilo; malato de dietilo; fumarato de dietilo;
malonato de dietilo; ftalato de dioctilo; succinato de dibutilo;
tributirato de glicerol; aceite de ricino hidrogenado; ácidos
grasos; glicéridos y trigliceridos substituidos; y similares y/o
mezclas de los mismos. En una realización, el plastificante es
citrato de trietilo. En ciertas realizaciones, la cubierta está
substancialmente libre de plastificantes, es decir, contiene menos
de aproximadamente 1%, es decir, menos de aproximadamente 0,01% de
plastificantes.
En realizaciones en las cuales la cubierta se
prepara usando un procedimiento de moldeo libre de disolvente, la
cubierta comprende típicamente al menos aproximadamente 30 por
ciento, por ejemplo, al menos aproximadamente 45 por ciento en peso
de un vehículo reversible térmico. Opcionalmente, la cubierta puede
comprender, además, hasta aproximadamente 55 por ciento en peso de
un excipiente modificador de la liberación. Opcionalmente, la
cubierta puede comprender, además, hasta aproximadamente 30 por
ciento en peso total de diversos plastificantes, adyuvantes y
excipientes. En ciertas realizaciones en las cuales la cubierta se
prepara mediante moldeo libre de disolvente, y funciona para
retardar la liberación de uno o más ingredientes activos del núcleo
interior, el excipiente modificador de la liberación está
seleccionado preferiblemente entre materiales hidrófilos
erosionables, hinchables.
En realizaciones en las cuales la cubierta se
prepara usando un procedimiento de moldeo con base disolvente, la
cubierta comprende típicamente al menos aproximadamente 10 por
ciento en peso, por ejemplo, al menos aproximadamente 12 por ciento
en peso o al menos aproximadamente 15 por ciento en peso o al menos
aproximadamente 20 por ciento en peso o al menos aproximadamente 25
por ciento en peso de un formador de película. En este caso, la
cubierta puede comprender opcionalmente, además, hasta
aproximadamente 55 por ciento en peso de un excipiente modificador
de la liberación. Igualmente, la cubierta puede comprender también
opcionalmente además hasta aproximadamente 30 por ciento en peso
total de diversos plastificantes, adyuvantes, y excipientes.
En realizaciones en las cuales la cubierta se
aplica a los núcleos por moldeo, al menos una porción de la
cubierta rodea los núcleos de manera tal que la superficie interior
de la cubierta permanece substancialmente conformada sobre la
superficie exterior de los núcleos. Tal como se usa en la presente
invención, el término "substancialmente conformada" significa
que la superficie interior de la cubierta tiene picos y valles o
muescas y protuberancias que corresponden de manera substancial
inversamente a los picos y valles de la superficie exterior del
núcleo. En ciertas de dichas realizaciones, las muescas y
protuberancias tienen, típicamente, una longitud, anchura, altura o
profundidad en una dimensión superior a 10 micrómetros, es decir,
superior a 20 micrómetros, y menor de aproximadamente 30.000
micrómetros, preferiblemente menor de aproximadamente 2.000
micrómetros.
Preferiblemente, el peso total de la cubierta es
de aproximadamente 20 por ciento hasta aproximadamente 400 por
ciento del peso total de los núcleos. En realizaciones en las cuales
la cubierta se prepara mediante un procedimiento de moldeo libre de
disolvente, el peso total de la cubierta es, típicamente, de desde
aproximadamente 50 por ciento hasta aproximadamente 400 por ciento,
por ejemplo, desde aproximadamente 75 por ciento hasta
aproximadamente 400 por ciento, o aproximadamente 100 por ciento
hasta aproximadamente 200 por ciento del peso total de los núcleos.
En realizaciones en las cuales la cubierta se prepara mediante un
procedimiento de moldeo a base de disolvente, el peso total de la
cubierta es, típicamente, desde aproximadamente 20 por ciento hasta
aproximadamente 100 por ciento del peso total de los núcleos.
El espesor de la cubierta es importante para las
propiedades de liberación de la forma de dosificación. De manera
ventajosa, las formas de dosificación de la invención pueden
obtenerse con control preciso sobre el espesor de la cubierta, en
particular usando los procedimientos y aparatos de moldeo por
inyección de ciclo térmico o de fraguado térmico descritos
anteriormente. Los espesores de cubierta típicos que pueden usarse
son de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 4.000 micrómetros.
En ciertas realizaciones preferidas, la cubierta tiene un espesor
menor de 800 micrómetros. En realizaciones en las cuales la porción
de cubierta se prepara mediante un procedimiento de moldeo libre de
disolvente, la porción de cubierta tiene, típicamente, un espesor
de aproximadamente 500 hasta aproximadamente 4.000 micrómetros, por
ejemplo, aproximadamente 500 hasta aproximadamente 2.000
micrómetros, es decir aproximadamente 500 hasta aproximadamente 800
micrómetros, o aproximadamente 800 hasta aproximadamente 1.200
micrómetros. En realizaciones en las cuales la porción de cubierta
se prepara mediante un procedimiento de moldeo a base de disolvente,
la porción de cubierta tiene, típicamente, un espesor menor de
aproximadamente 800 micrómetros, por ejemplo, aproximadamente 100
hasta aproximadamente 600 micrómetros, es decir aproximadamente 150
hasta aproximadamente 400 micrómetros. En una realización
particularmente preferida, la forma de dosificación comprende un
primer y segundo núcleos y una primera y segunda porciones de
cubierta, y al menos una de las porciones de cubierta tiene un
espesor menor de aproximadamente 800 micrómetros, por ejemplo,
aproximadamente 100 hasta aproximadamente 600 micrómetros, por
ejemplo, aproximadamente 150 hasta aproximadamente 400
micrómetros.
En realizaciones en las cuales la cubierta se
prepara por moldeo, bien sea mediante un procedimiento libre de
disolvente o bien mediante un procedimiento a base de disolvente, la
cubierta está, típicamente, substancialmente libre de poros dentro
del intervalo de diámetros de 0,5 hasta 5,0 micrómetros, es decir,
tiene un volumen de poro dentro del intervalo de diámetros de poro
de 0,5 hasta 5,0 micrómetros menor de aproximadamente 0,02 cc/g,
preferiblemente menor de aproximadamente 0,01 cc/g, más
preferiblemente menor de aproximadamente 0,005 cc/g. Los materiales
prensados típicos tienen volúmenes de poro dentro de este intervalo
de diámetros mayor de aproximadamente 0,02 cc/g. El volumen de
poro, el diámetro de poro y la densidad pueden determinarse usando
un porosímetro de intrusión de mercurio Quantachrome Instruments
PoreMaster 60 y el programa de software de ordenador asociado
conocido como "Porowin". El procedimiento está documentado en
el Quantachrome Instruments PoreMaster Operation Manual. El
Poremaster determina tanto el volumen de poro como el diámetro de
poro de un sólido o polvo mediante la introducción forzada de un
líquido no humectante (mercurio), lo cual implica el vaciado de la
muestra en una célula de muestra (penetrómetro), el llenado de la
célula con mercurio para rodear la muestra con mercurio, la
aplicación de presión a la célula de muestra mediante: (i) aire
comprimido (hasta 345 kPa máximo); y (ii) un generador de presión
hidráulico (aceite) (hasta 414.000 kPa máximo). El volumen
introducido se mide mediante un cambio en la capacitancia puesto que
el mercurio se mueve desde fuera de la muestra hasta dentro de sus
poros debido a la presión aplicada. El diámetro (d) del tamaño de
poro correspondiente a la cual tiene lugar la introducción se
calcula directamente a partir de la denominada "Washburn
Equation": d = -(4\gamma(cos\theta)/P), en la que
\gamma es la tensión superficial del mercurio líquido, \theta es
el ángulo de contacto entre el mercurio y la superficie de la
muestra y P es la presión aplicada.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Quantachrome Instruments PoreMaster 60.
- 2.
- Balanza analítica capaz de pesar hasta 0,0001 g.
- 3.
- Desecador.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Nitrógeno de alta pureza.
- 2.
- Mercurio triplemente destilado.
- 3.
- Fluido de alta presión (Dila AX, disponible de Shell Chemical Co.).
- 4.
- Nitrógeno líquido (para trampa de frío de vapor de Hg).
- 5.
- Isopropanol o metanol para limpieza de las células de muestra.
- 6.
- Detergente líquido para limpieza de células.
\vskip1.000000\baselineskip
Las muestras se mantuvieron en envases cerrados
o tal como se recibieron en el desecador hasta su análisis. La bomba
de vacío se conectó, la trampa de frio se rellenó con nitrógeno
líquido, el suministro de gas comprimido se reguló a 379,5 kPa, y el
instrumento se conectó y se dejó calentar un tiempo de al menos 30
minutos. La célula del penetrómetro vacío se ensambló tal como se
describe en el manual del instrumento y se registró su peso. La
célula se instaló en la posición de baja presión y se seleccionó
"evacuación y llenado únicamente" del menú de análisis, y se
fijaron los valores siguientes:
Tiempo de evacuación fina: 1 min.
Velocidad de evacuación fina: 10.
Tiempo de evacuación gruesa: 5 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, la célula (rellena con mercurio)
se retiró y pesó. A continuación, la célula se vació dentro del
depósito de mercurio, y se colocaron dos comprimidos de cada muestra
en la célula y la célula se volvió a ensamblar. A continuación, se
registraron el peso de la célula y de la muestra. A continuación, la
célula se instaló en la posición de baja presión, se seleccionó la
opción de baja presión del menú, y se fijaron los parámetros
siguientes:
Modo: Baja presión
Velocidad de evacuación fina: 10
Hasta evacuación fina: 200 \mu de Hg.
Tiempo de evacuación gruesa: 10 min.
Presión de llenado: Contacto +0,1.
Presión máxima 345.
Dirección: Intrusión y Extrusión.
Repetición: 0.
Angulo de contacto del mercurio: 140.
Tensión superficial del mercurio: 480.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, comenzó la toma de datos. La
representación de presión frente a volumen acumulativo introducido
se representó sobre la pantalla. Una vez completado el análisis a
baja presión, se retiró la célula de la posición de baja presión y
se volvió a pesar. El espacio por encima del mercurio se llenó con
aceite hidráulico y la célula se ensambló e instaló en la cavidad de
alta presión. Se fijaron los parámetros siguientes:
Modo: Velocidad fijada.
Velocidad del motor: 5.
Presión inicial: 20.
Presión final: 414.000.
Dirección: Intrusión y Extrusión.
Repetición: 0.
Duración de llenado de aceite: 5.
Angulo de contacto del mercurio: 140.
Tensión superficial del mercurio: 480.
\newpage
A continuación, comenzó la toma de datos y la
representación de presión frente a volumen introducido se representó
sobre la pantalla. Una vez completado el ensayo de alta presión, se
combinaron la recogida de datos de baja y alta presión de la misma
muestra.
En aquellas realizaciones en las cuales se usó
moldeo libre de disolvente, el material fluible puede comprender un
vehículo termo-reversible. Los vehículos
termo-reversibles para uso en la obtención de un
núcleo, la cubierta o ambos mediante moldeo son materiales
termoplásticos que típicamente tienen un punto de fusión por debajo
de aproximadamente 110ºC, más preferiblemente entre aproximadamente
20 y aproximadamente 100ºC. Los ejemplos de vehículos
termo-reversibles adecuados para moldeo libre de
disolvente incluyen polialcaleno glicoles termoplásticos, óxidos de
polialcaleno termoplásticos, materiales hidrófobos de bajo punto de
fusión, polímeros termoplásticos, almidones termoplásticos, y
similares. Los vehículos termo-reversibles
preferidos incluyen polietileno glicol y óxido de polietileno. Los
polialcaleno glicoles termoplásticos adecuados para uso como
vehículos termo-reversibles incluyen polietileno
glicol con peso molecular de desde aproximadamente 100 hasta
aproximadamente 20.000, por ejemplo, desde aproximadamente 100
hasta aproximadamente 8.000 Daltons. Los óxidos de polialcaleno
termoplásticos adecuados incluyen óxido de polietileno con un peso
molecular de desde aproximadamente 100.000 hasta aproximadamente
900.000 Daltons. Los materiales hidrófobos de bajo punto de fusión
adecuados para uso como vehículos termo-reversibles
incluyen grasas, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos, y ceras que
son sólidas a temperatura ambiente, mezclas que contienen grasas
tales como chocolate; y similares. Los ejemplos de grasas adecuadas
incluyen aceites vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo,
manteca de cacao, aceite de pepita de palma hidrogenado, aceite de
semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado, y
aceite de soja hidrogenada; y ácidos grasos libres y sus sales. Los
ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen ésteres de
ácidos grasos de sacarosa, mono, di, y triglicéridos, behenato de
glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de
glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo,
miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de
lauroil macrogol-32, y glicéridos de estearoil
macrogol-32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados
incluyen fosfotidil colina, fosfotidil serena, fosfotidil enositol,
y ácido fosfotídico. Los ejemplos de ceras adecuadas que son
sólidas a temperatura ambiente incluyen cera carnauba, cera
espermaceti, cera de abejas, cera candelilla, cera shellac, cera
microcristalina, y cera de parafina. Los polímeros termoplásticos
adecuados para uso como vehículos termo-reversibles
incluyen derivados de celulosa hinchables en agua termoplásticos,
polímeros insolubles en agua termoplásticos, polímeros de vinilo
termoplásticos, almidones termoplásticos, y resinas termoplásticas,
y combinaciones de los mismos. Los derivados de celulosa hinchables
en agua termoplásticos adecuados incluyen hidroxipropilmetil
celulosa (HPMC), metil celulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC),
hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropil celulosa (HPC),
hidroxibutil celulosa (HBC), hidroxietil celulosa (HEC),
hidroxipropiletil celulosa, hidroxipropilbutil celulosa,
hidroxipropiletil celulosa, y sales, derivados, copolímeros, y
combinaciones de los mismos. Los polímeros insolubles en agua
termoplásticos adecuados incluyen etil celulosa, alcoholes
polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de
celulosa y su derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de
ácido acrílico, y similares y derivados, copolímeros, y
combinaciones de los mismos. Los polímeros de vinilo termoplásticos
adecuados incluyen acetato de polivinilo, alcohol polivinílico, y
polivinil pirrolidona (PVP). Los ejemplos de almidones
termoplásticos adecuados para uso como vehículos
termo-reversibles se encuentran divulgados, por
ejemplo, en la Patente de EE.UU. No. 5.427.614. Los ejemplos de
resinas termoplásticas adecuadas para uso como vehículos
termo-reversibles incluyen dámaras, masilla,
colofonia, shellac, sandáraca, y éster glicerol de colofonia. En
una realización, el vehículo termo-reversible para
la obtención de un núcleo por moldeo está seleccionado entre
polietileno glicoles, óxidos de polialcaleno, y combinaciones de los
mismos.
En realizaciones en las cuales la cubierta
comprende un ingrediente activo destinado para tener inmediata
liberación de la forma de dosificación, la cubierta,
preferiblemente, se prepara mediante moldeo libre de disolvente. En
dichas realizaciones, se usa un vehículo
termo-reversible en el material fluible para obtener
la cubierta, estando seleccionado preferiblemente dicho vehículo
termo-reversible entre polietileno glicol con peso
molecular promedio en peso de desde aproximadamente 1450 hasta
aproximadamente 20.000, óxido de polietileno con peso molecular
promedio en peso de desde aproximadamente 100.000 hasta
aproximadamente 900.000, y similares.
En ciertas realizaciones de la invención, la
cubierta, o una porción de cubierta puede funcionar como una
membrana de difusión que contiene poros a través de los cuales los
fluidos pueden entrar en la forma de dosificación, ponerse en
contacto y disolver el ingrediente activo en el núcleo, el cual, a
continuación, puede ser liberado de una manera sostenida,
extendida, prolongada o retrasada. En estas realizaciones, la
velocidad de liberación del ingrediente activo a partir de una
porción de núcleo interior, dependerá del área total del poro en la
porción de cubierta, de la longitud de paso de los poros, y de la
solubilidad y capacidad de difusión del ingrediente activo (además
de su velocidad de liberación a partir de la propia porción de
núcleo). En realizaciones preferidas en las cuales una porción de
cubierta funciona como una membrana de difusión, la liberación del
ingrediente activo a partir de la forma de dosificación puede
describirse como controlada, prolongada, sostenida o extendida. En
estas realizaciones, la contribución a la disolución del ingrediente
activo a partir de la cubierta puede seguir cinéticas de tiempo de
orden cero, de primer orden, o de raíz cuadrada. En ciertas de
dichas realizaciones, la porción de cubierta comprende,
preferiblemente, un excipiente moldeable modificador de la
liberación que comprende una combinación de un formador de poro y un
material comestible insoluble, por ejemplo, un polímero insoluble
en agua formador de película. Como alternativa, en realizaciones en
las cuales la porción de cubierta se prepara por moldeo libre de
disolvente, descrito anteriormente, la porción de cubierta puede
comprender un vehículo termo-reversible que funciona
disolviendo y formando poros o canales a través de los cuales puede
liberarse el ingrediente activo.
En otras ciertas realizaciones, la cubierta o
una porción de cubierta funciona como una matriz erosionable a
partir de la cual el ingrediente activo dispersado se libera
mediante la disolución de capas sucesivas de la superficie de la
cubierta. En estas realizaciones, la velocidad de liberación de
ingrediente activo dependerá de la velocidad de disolución del
material de la matriz en la cubierta o porción de cubierta. Los
materiales de matriz particularmente útiles para proporcionar la
erosión de la superficie incluyen aquellos que primeramente
absorben líquido y, a continuación, se hinchan y/o gelifican antes
de disolverse. En ciertas de dichas realizaciones, la cubierta o
porción de cubierta comprende, preferiblemente, un excipiente
moldeable modificador de la liberación que comprende un material
hidrófilo erosionable, hinchable.
En otras ciertas realizaciones, la cubierta o
una porción de la misma funciona como una barrera para prevenir la
liberación a través de la misma de un ingrediente activo contenido
en un núcleo interior. En dichas realizaciones, el ingrediente
activo se libera, típicamente, a partir de una porción del núcleo
que no está cubierto por dicha porción de la cubierta, por ejemplo,
a partir de una porción del núcleo en comunicación con una o más
aberturas en la cubierta. De manera ventajosa, dichas realizaciones
permiten el control del área superficial para la liberación del
ingrediente activo. En ciertas realizaciones, por ejemplo, el área
superficial para la liberación del ingrediente activo puede
mantenerse substancialmente constante a lo largo del tiempo. En una
realización particularmente preferida, la liberación de al menos un
ingrediente activo sigue substancialmente cinéticas de orden cero.
En dichas realizaciones, la cubierta preferiblemente comprende una
composición de liberación modificada que comprende un material
insoluble en agua, por ejemplo, un polímero insoluble en agua.
En otras realizaciones, la cubierta, o una
porción de cubierta, funciona como un recubrimiento de liberación
retardada para retardar la liberación de uno o más ingredientes
activos contenidos en un núcleo interior. En estas realizaciones,
el tiempo de retraso para el inicio de la liberación del ingrediente
activo puede ser gobernado por la erosión de la cubierta, la
difusión del ingrediente activo a través de la cubierta, o una
combinación de los mismos. En ciertas de dichas realizaciones, la
cubierta comprende, preferiblemente, un excipiente moldeable
modificador de la liberación que comprende un material hidrófilo
erosionable, hinchable.
El ejemplo siguiente no limitativo ilustra
adicionalmente la invención reivindicada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Se fabricó una forma de dosificación de acuerdo
con la invención que proporciona una liberación por impulso doble
mediante un procedimiento de moldeo libre de disolvente, tal como
sigue. El impulso doble está que consiste en una liberación
inmediata (IR) de 200 mg de ibuprofeno seguido de una liberación por
reventamiento de 100 mg de ibuprofeno después de un tiempo de
retraso predeterminado.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
El ibuprofeno, la celulosa microcristalina y el
glicolato de almidón sódico se desapelmazaron a través de un tamiz
de malla 30 y dichos ingredientes se mezclaron en un mezclador
P-K de 200 kg durante 5 minutos. Igualmente, el
dióxido de silicio coloidal se desapelmazó a través de un tamiz de
malla 30 y se agregó a la mezcla anteriormente mencionada,
mezclándose durante otros 5 minutos.
Para obtener el primer núcleo en forma de un
comprimido, se usó una prensa de comprimidos Beta (Manesty,
Liverpool, Reino Unido) equipada con un punzón redondo y una unidad
de matriz con un diámetro de 6,35 mm. La mezcla final (procedente de
la Etapa 1) se suministró dentro de la matriz y se prensó en forma
de un núcleo de comprimido bajo una presión de operación de 13.800
kPa. El peso del comprimido prensado es de 213,0 mg, el cual
contiene 100,0 mg de ibuprofeno.
\newpage
Parte
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ibuprofeno y el glicolato de almidón sódico
se desapelmazaron a través de un tamiz de malla 30 y dichos
ingredientes se mezclaron en un mezclador P-K de 200
kg durante 5 minutos. Igualmente, el dióxido de silicio coloidal se
desapelmazó a través de un tamiz de malla 30 y se agregó a la mezcla
anteriormente mencionada, mezclándose en un mezclador
P-K de 200 kg durante otros 5 minutos. El ibuprofeno
y el glicolato de almidón sódico previamente tamizados (a través de
un tamiz de malla 30) se mezclaron en un mezclador
P-K de 200 kg durante 5 minutos.
La mezcla final (procedente de la Etapa 1) se
suministró dentro de la matriz de la prensa de comprimidos descrita
en la Parte A y se prensó en forma de un núcleo de comprimido bajo
una presión de operación de 13.800 kPa. El peso del comprimido
prensado es de 213,0 mg, el cual contiene 200,0 mg de
ibuprofeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sumergió un vaso con forma picuda en un baño
de agua (Ret digi-visc;
Antal-Direct, Wayne, PA 19087) en el cual la
temperatura del baño de agua se fijó a 85ºC. Al vaso con forma
picuda se agregaron polietileno glicol (PEG) 8000 y Gelucire 50/13 y
se mezclaron con una espátula hasta que todo el PEG y el Gelucire se
fundieron. A la mezcla fundida se agregó hidroxipropil metilcelulosa
y se mezcló durante 10 minutos. A la mezcla fundida se agregó
citrato de trietilo y se mezcló durante 2 minutos. Se agregó el
óxido de polietileno de p.mol. 200.000 y se mezcló durante 20
minutos. El material de cubierta se suministró en forma fluible.
Para aplicar la primera y segunda porción de
cubierta a los núcleos se usó una unidad de moldeo de ciclo térmico
a escala de laboratorio con una forma de cápsula "clapet"
completa de dimensiones de 17,78 x 8,89 x 1,52 mm. La unidad de
moldeo comprende un conjunto de molde único formado a partir de una
porción de conjunto de molde superior que comprende una cavidad de
molde superior, y una porción de conjunto de molde inferior que
comprende una cavidad de molde inferior. La porción de conjunto de
molde inferior se sometió primeramente a un ciclo de fase caliente
a 85ºC durante 30 segundos. El material de cubierta de la parte C se
introdujo dentro de la cavidad de molde inferior. A continuación,
se insertaron dos núcleos separados, preparados tal como se ha
descrito en las Partes A y B anteriormente mencionadas y, a
continuación, se insertaron en dos posiciones dentro de la cavidad.
Las posiciones separan 1 mm los dos núcleos dentro de la cavidad de
molde inferior. Una porción de conjunto de molde superior en blanco
se emparejó con la porción de conjunto de molde inferior. A
continuación, el conjunto de molde se sometió a un ciclo de fase
fría a 5ºC durante 60 segundos para endurecer la primera porción de
la cubierta. La porción de conjunto de molde en blanco se retiró de
la porción de conjunto de molde inferior. La porción de conjunto de
molde superior se sometió a un ciclo de fase caliente a 85ºC durante
30 segundos. Se agregó el material de cubierta a la cavidad de molde
superior.
La cavidad de molde superior comprende una
pequeña varilla (0,1 mm de diámetro x 1 mm de longitud) sujeta a su
superficie interior que está en contacto con una posición para uno
de los núcleos. La porción de conjunto de molde inferior, la cual
se ha mantenido a 5ºC, se emparejó con la porción de conjunto de
molde superior, de tal manera que el primer núcleo de la Parte B
(comprimido de 200 mg de ibuprofeno) se emparejó con la primera
posición de núcleo del conjunto de molde superior. A continuación,
la porción de conjunto de molde superior se sometió a un ciclo de
fase fría a 5ºC durante 120 segundos para endurecer la segunda
porción de cubierta. A continuación, se retiró la porción de
conjunto de molde inferior y la forma de dosificación acabada, un
"caplet" moldeado recubierto con dos mitades del mismo material
de cubierta, se expulsó de la cavidad de molde superior. Se
registró la ganancia en peso del material de cubierta (es decir, la
diferencia en peso entre la forma acabada y el núcleo).
Claims (45)
1. Una forma de dosificación que comprende al
menos un ingrediente activo, un primer núcleo, y un segundo núcleo,
estando cada uno de dichos primer y segundo núcleos rodeados por una
cubierta, en la que la cubierta comprende una pluralidad de
aberturas y dispuesta para la liberación modificada de al menos un
ingrediente activo tras el contacto de la forma de dosificación con
un medio líquido, estando el segundo núcleo distal de todas las
aberturas y estando todas las aberturas próximas a únicamente el
primer núcleo.
2. La forma de dosificación de la reivindicación
1, en la que las aberturas están en contacto con el primer
núcleo.
3. La forma de dosificación de la reivindicación
1, en la que todas las aberturas están en contacto únicamente con el
primer núcleo.
4. La forma de dosificación de la reivindicación
1, en la que la cubierta comprende un excipiente moldeable
modificador de la liberación.
5. La forma de dosificación de la reivindicación
4, en la que el excipiente moldeable modificador de la liberación
está seleccionado entre el grupo que consiste en materiales
hidrófilos erosionable hinchables, polímeros dependientes del pH,
formadores de poros, materiales comestibles insolubles y
combinaciones de los mismos.
6. La forma de dosificación de la reivindicación
1, en la que la cubierta comprende un vehículo
termo-reversible seleccionado entre el grupo que
consiste en polietileno glicol, óxido de polietileno y combinaciones
de los mismos.
7. La forma de dosificación de la reivindicación
4, en la que el excipiente modificador de la liberación está
seleccionado entre el grupo que consiste en shellac,
hidroxipropilmetil celulosa, óxido de polietileno, copolímero de
metacrilato de amonio tipo B, y combinaciones de los mismos.
8. La forma de dosificación de la reivindicación
1, en la que la cubierta comprende un formador de película
seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de celulosa,
copolímero de metacrilato de amonio tipo B, shellac,
hidroxipropilmetil celulosa, y combinaciones de los mismos.
9. La forma de dosificación de la reivindicación
5, en la que el material hidrófilo erosionable hinchable está
seleccionado entre el grupo que consiste en polivinil pirrolidona
reticulada, agar reticulado, carboximetil celulosa sódica
reticulada, y combinaciones de las mismos.
10. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la cubierta comprende un
plastificante.
11. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la cubierta comprende un formador de
poros.
12. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que al menos un núcleo comprende ingrediente
activo.
13. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que al menos un núcleo comprende dos o más
capas.
14. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que al menos uno del primer o segundo
núcleos comprende un comprimido prensado.
15. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que al menos uno del primer o segundo
núcleos comprende un comprimido multi-capa.
16. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que al menos uno del primer o segundo
núcleos comprende partículas que comprenden uno o más ingredientes
activos.
17. La forma de dosificación de la
reivindicación 16, en la que al menos una porción de las partículas
comprende un recubrimiento capaz de proporcionar liberación
modificada del ingrediente activo tras el contacto de las partículas
con un medio líquido.
18. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos tienen la
misma composición.
19. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos tienen las
mismas dimensiones físicas.
20. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos comprenden
diferentes ingredientes activos.
21. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos tienen
diferentes composiciones.
22. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos tienen
diferentes dimensiones físicas.
23. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la cubierta está libre de poros que
tienen un diámetro de 0,5 a 5,0 micrómetros.
24. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la cubierta comprende ingrediente
activo.
25. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el primer núcleo comprende ingrediente
activo que se libera inmediatamente de la forma de dosificación tras
el contacto de la forma de dosificación con un medio
líquido.
líquido.
26. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la cubierta proporciona liberación
retardada, sostenida, prolongada, extendida, o retrasada de al menos
un ingrediente activo contenido en el segundo núcleo.
27. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que las aberturas proporcionan liberación
inmediata de al menos un ingrediente activo contenido en el primer
núcleo, y en la que la cubierta proporciona liberación retardada de
al menos un ingrediente activo contenido en el segundo núcleo, tras
el contacto de la forma de dosificación con un medio líquido.
28. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la forma de dosificación proporciona
liberación retardada de al menos un ingrediente activo tras el
contacto de la forma de dosificación con un medio líquido.
29. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la forma de dosificación proporciona
liberación inmediata de al menos un ingrediente activo tras el
contacto de la forma de dosificación con un medio líquido.
30. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la forma de dosificación proporciona
liberación inmediata de al menos un ingrediente activo procedente de
un primer núcleo tras el contacto de la forma de dosificación con un
medio líquido, seguido de un retardo en el tiempo, seguido de la
liberación de al menos un ingrediente activo procedente de un
segundo núcleo.
31. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos comprenden
cada uno ingredientes activos y los ingredientes activos tienen
perfiles de liberación que son diferentes entre sí.
32. La forma de dosificación de la
reivindicación 30, en la que el ingrediente activo en el primer
núcleo tiene un perfil de liberación inmediata y el ingrediente
activo en el segundo núcleo tiene un perfil de liberación
modificado.
33. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, que comprende además una cubierta exterior que
cubre al menos una porción de la cubierta.
34. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que la cubierta comprende una primera
porción de cubierta y una segunda porción de cubierta.
35. La forma de dosificación de la
reivindicación 34, en la que la primera y segunda porciones de
cubierta son de composiciones diferentes.
36. La forma de dosificación de la
reivindicación 34, en la que cada núcleo comprende caras superior e
inferior y la primera porción de cubierta está en contacto con la
cara superior de cada núcleo, y la segunda porción de cubierta está
en contacto con la cara inferior de cada núcleo,
37. La forma de dosificación de la
reivindicación 34, en la que la primera porción de cubierta está en
contacto con el primer núcleo, y la segunda porción de cubierta está
en contacto con el segundo núcleo.
38. La forma de dosificación de la
reivindicación 34, en la que la primera porción de cubierta
comprende una o más aberturas, y la segunda porción de cubierta está
libre de aberturas.
39. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que el primer y segundo núcleos están
separados por una pared interior de la cubierta.
40. La forma de dosificación de la
reivindicación 39, en la que el espesor de la pared interior es 10%
a 200% del espesor de al menos uno del primer o segundo núcleos.
41. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que las aberturas se extienden únicamente de
manera parcial a través de la cubierta.
42. Una forma de dosificación que comprende un
primer núcleo que contiene una dosis eficaz farmacéuticamente de un
primer ingrediente activo, y un segundo núcleo que contiene una
dosis eficaz farmacéuticamente de un segundo ingrediente activo,
estando cada uno de dichos primer y segundo núcleos rodeados por una
cubierta, en la que la cubierta comprende una pluralidad de
aberturas y dispuesta para la liberación modificada del segundo
ingrediente activo tras el contacto de la forma de dosificación con
un medio líquido, en la que el segundo núcleo está localizado distal
de todas las aberturas y todas las aberturas están próximas a
únicamente el primer núcleo.
43. La forma de dosificación de la
reivindicación 42, en la que el primer ingrediente activo está
seleccionado entre el grupo que consiste en acetaminofeno, ácido
acetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno,
flurbiprofeno, diclofenac, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib,
celecoxib, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos
aceptables farmacéuticamente.
44. La forma de dosificación de la
reivindicación 43, en la que el primer y segundo ingredientes
activos están ambos seleccionados entre el grupo que consiste en
ibuprofeno, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos
aceptables farmacéuticamente.
45. La forma de dosificación de la
reivindicación 43, en la que el primer ingrediente activo está
seleccionado entre el grupo que consiste en ibuprofeno, y sales,
ésteres, isómeros y mezclas de los mismos aceptables
farmacéuticamente, y el segundo ingrediente activo está seleccionado
entre el grupo que consiste en acetaminofeno, y sales, ésteres,
isómeros y mezclas de los mismos aceptables farmacéuticamente.
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