JP2005503340A - 口腔および食道病変の治療のための方法および組成物 - Google Patents

口腔および食道病変の治療のための方法および組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は上部消化管の病変、特に口腔のアフタまたは粘膜炎病変の治療または予防のための方法および組成物を特徴とする。腸トレフォイルペプチドは、単独または異なる治療薬と組み合せて、有効な濃度で投与される。

Description

【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、口腔および食道を含む上部消化管の病変を治療するための方法および組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
口腔粘膜炎は、口腔粘膜上皮の破壊で、これによって口腔の紅斑、潰瘍化、および疼痛が生じる。粘膜炎はしばしば癌の化学療法または放射線療法のような、抗腫瘍療法の合併症として発生する。粘膜炎の潰瘍性病変は痛むために、患者は食物および液体の経口摂取を制限することになり、その結果、体重が減少したり脱水症になる。重度の粘膜炎の場合には、抗癌療法を緩和または完全に中断する必要がある場合もある。化学療法または放射線療法は、食道、胃、小腸、および大腸のような消化管のより遠位部の粘膜上皮も破壊し、疼痛および臓器の機能不全（例えば、下痢）が発生する場合がある。
【０００３】
粘膜炎の病変部は、内在性の口腔微生物の侵入口として作用して、二次感染の部位にもなる。特に問題となるのが、免疫不全の患者の場合である。したがって粘膜炎は、慢性の衰弱性の局所感染（例えば、酵母（カンジダ（Candida））感染）、および生命を脅かす全身性感染（敗血症）の重要なリスク因子である。粘膜炎および好中球減少症の患者の敗血症の相対的リスクは、粘膜炎ではない者の少なくとも4倍である。
【０００４】
口腔のアフタ性潰瘍（またはアフタ性口内炎）は、よく見られる痛みのある問題である。人口の約10％は、一度はこのような口腔の潰瘍を経験する。アフタ性潰瘍の発症原因は、充分に理解されていないが、ストレスおよび口内の小さな傷に伴う傾向がある。満足できるような治療法はないが、一部の患者ではステロイドの局所投与が症状を軽減する。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本発明は、哺乳類に治療に有効量の腸トレフォイルペプチドを投与することにより、哺乳類の上部消化管の病変を治療する方法を特徴とする。好ましくは、哺乳類はヒトである。好ましい態様では、腸トレフォイルペプチドは、鎮痙ペプチド(SP)、pS2、または腸トレフォイル因子(ITF)である。さらに好ましくは、腸トレフォイルペプチドはITFである。
【０００６】
粘膜炎、アフタ性口内炎、および歯肉炎のような上部消化管の病変は、本発明の方法によって治療できる。さらに、抗腫瘍療法（化学療法または放射線療法）、ベーチェット病、生検、手術、腫瘍切除、熱傷または化学熱傷、抜歯、任意の原因の外傷、または微生物（細菌、ウイルス、または真菌）感染による病変に起因する上部消化管の病変も、治療できる。
【０００７】
好ましい態様では、第2の治療薬も患者に投与される。好ましい第2の治療薬には、抗炎症薬、抗菌薬（ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、またはアミノグリコシドが含まれる）、抗真菌薬（ナイスタチン、またはアンフォテリシンB）、抗ウイルス薬（アシクロビル）、局所的消毒薬（ポビドンヨード）、鎮痛薬（リドカインまたはベンゾカイン）、またはステロイド（トリアムシノロンまたはヒドロコルチゾン）が含まれる。好ましくは、第2の治療薬は、腸トレフォイルペプチドの投与の3日、1日、12時間、1時間以内、または同時に投与される。第2の治療薬は、腸トレフォイルペプチドと同一の薬学的組成物に存在しても良い。
【０００８】
本発明は腸トレフォイルペプチドを上部消化管に送達するために適した薬学的組成物にも関する。好ましくは、薬学的組成物は、口腔スプレー、口腔リンス（マウスウォッシュ）、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル、チューインガム、咀嚼錠、ロゼンジ、または生分解性フィルムである。1つの態様では、薬学的組成物は生分解性マイクロスフェアを用いて、1つまたは複数の治療薬を被包する。口腔スプレー、リンス、軟膏、ペースト、ゲル、または生分解性フィルムの好ましい態様中には、粘着剤または増粘剤が存在する。
【０００９】
別の好ましい態様では、薬学的組成物の腸トレフォイルペプチドはSP、pS2、またはITFである。より好ましくは、腸トレフォイルペプチドITFである。別の好ましい態様では、薬学的組成物は第2の治療薬をさらに含む。好ましい第2の治療薬には、抗炎症薬、抗菌薬（すなわち、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、またはアミノグリコシド）、抗真菌薬（すなわち、ナイスタチン、またはアンフォテリシンB）、抗ウイルス薬（すなわち、アシクロビル）、局所的消毒薬（すなわち、ポビドンヨード）、鎮痛薬（すなわち、リドカインまたはベンゾカイン）、またはステロイド（トリアムシノロンまたはヒドロコルチゾン）が含まれる。
【００１０】
「腸トレフォイルペプチド」は、ヒト鎮痙ポリペプチド（SP；TFF2としても知られる）、ヒトpS2（TFF1としても知られる）、およびヒト腸トレフォイル因子（ITF;TFF3としても知られる）の全ての哺乳類相同体、ならびにその生物活性のある断片を意味する。腸トレフォイルペプチドの相同体は、好ましくはヒトの配列と70％のアミノ酸同一性、より好ましくは85％の同一性、最も好ましくは95％、または99％の配列の同一性を持つ。比較する配列の長さは、一般に少なくとも約10アミノ酸残基、通常は少なくとも20アミノ酸残基、より一般的には少なくとも30アミノ酸残基、典型的には少なくとも45アミノ酸残基、および好ましくは60アミノ酸残基以上である。
【００１１】
「断片」という用語は、SP、pS2およびITFの切断型または欠失型のポリペプチドを含むことを意味する。好ましくは、断片はヒトポリペプチド配列の対応する領域と70％のアミノ酸同一性を持つ。より好ましくは、断片は対応するヒトポリペプチド配列と85％同一、最も好ましくは95％、またはさらには99％同一である。比較する配列の長さは、一般に少なくとも約10アミノ酸残基、通常は少なくとも20アミノ酸残基、より一般的には少なくとも30アミノ酸残基、典型的には少なくとも45アミノ酸残基、および好ましくは60アミノ酸残基以上である。
【００１２】
好ましい断片は、ヒトITF（図1）の位置25、35、45、50、51、62、もしくは71、またはヒトpS2（図2）の位置31、41、51、56、57、68、および82のシステインに対応する任意の位置に、4つのシステイン残基を含む。より好ましくは、断片はこれらの位置に5つのシステイン残基を含む。最も好ましくは、6つまたは7つ全てのシステインが存在する。
【００１３】
SPの断片は、切断型または欠失型を含み、好ましくは対応するヒトSPポリペプチド配列（図3）と70％の配列の同一性を持つ。より好ましくは、断片は85％同一で、最も好ましくはヒトポリペプチド配列と95％、またはさらには99％同一である。好ましくは、活性断片はヒトSPポリペプチドの位置6、8、19、29、34、35、46、58、68、78、83、84、95、および104の位置に対応する少なくとも4つのシステイン残基を含む。より好ましくは、これらの位置に対応する6つのシステインを含む。さらに好ましくは、8つのシステインを含む断片である。最も好ましいのは、10、12、または14全ての位置でシステインを含む断片である。
【００１４】
当技術分野では、同定されたシステイン残基の1つの機能は、蛋白質に3つのループ（トレフォイル）構造を与えることであると認識されている。したがって、ITFおよびpS2の好ましい断片は、少なくとも1つのループ構造、より好ましくは2つのループ構造、および最も好ましくは3つのループ構造を持つ。天然のSPポリペプチドが6つのループ構造を持つことも同じく良く認識されている。好ましい断片は、これらのループ構造の少なくとも2つ、より好ましくは4つのループ構造が保存されており、最も好ましくは5つまたは6つ全てのループ構造が存在する。
【００１５】
「共に製剤化する」とは、複数の治療薬または生物活性のある物質を含む、任意の単一の薬学的組成物を意味する。
【００１６】
「薬学的調製物」または「薬学的組成物」とは、少なくとも1つの治療活性または生物活性のある薬剤を含み、患者に投与するために適した任意の組成物を意味する。本発明の目的では、上部消化管へ治療薬を送達するために適した薬学的組成物は、口腔スプレーまたはリンス、ペースト、ゲル、咀嚼錠、舌下、歯肉、もしくはバッカルカシェ剤およびフィルム、チューインガム、ロゼンジ、および長時間口に保持されるように設計されたその他の組成物として送達される溶液および懸濁液を含むが、これらに限定されない。これらの任意の製剤は、当技術分野で周知で認められている方法によって調製できる。例えば、Remingtion: 「The Science and Practice of Pharmacy」第19版、AR Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995.
【００１７】
「マイクロスフェア」とは、直径が5-100μmで、治療薬を封入するために適した中空の中心核を持つ、生分解性ポリマー性薬学的送達手段を意味する。典型的には、治療薬はマイクロスフェアの形成時に被包される。
【００１８】
「治療に有効な量」とは、医学的な恩恵を提供するために十分な量を意味する。トレフォイルペプチドを本発明にしたがってヒトの患者に投与する場合には、治療に有効な量とは通常、1日あたり約0.1-1000 mgの腸トレフォイルペプチドである。好ましくは、患者は毎日、腸トレフォイルペプチドを10 mg、100 mg、250 mg、または750 mg投与される。1日の合計用量は、複数回の投与に分割することができる。
【００１９】
「上部消化管」とは、胃の噴門括約筋（噴門食道括約筋）の近位の消化器系の部分を意味する。具体的には、上部消化管は、口腔およびそれに伴う構造（例えば、舌、歯肉および舌下組織、および硬口蓋および軟口蓋）および食道を含むことを意味する。
【００２０】
腸トレフォイルペプチド、断片、または相同体に関して「生物活性がある」とは、それに関連する天然に存在するファミリーメンバーに共通の活性を示す任意のポリペプチドを意味し、その活性が天然に存在する腸トレフォイルペプチドのファミリーに共通であることを意味する。トレフォイルペプチドのファミリーに共通な生物活性の例は、哺乳類において胃腸の運動性を変化させる能力である。
【００２１】
「単離されたDNA」とは、そのDNAが由来する生物の天然に存在するゲノムでそのDNAに隣接する遺伝子を含まないDNAを意味する。したがって「単離されたDNA」には、例えば、cDNA、クローニングされたゲノムDNA、および合成DNAが含まれる。
【００２２】
「治療」とは、薬学的組成物を予防および/または治療の目的で投与することを意味する。薬学的組成物の有効成分は、一次適応症（上皮病変）または続発症状（随伴性の感染、疼痛、または炎症）を治療できる。
【００２３】
「鎮痛剤」という用語は、患者の意識を有意に混乱させることなく、疼痛の閾値を上昇させることによって、疼痛を緩和する薬剤を意味する。
【００２４】
「抗菌剤」とは、細菌もしくは真菌細胞、もしくはウイルスの増殖を変化させ、それによって増殖が防止、安定化、または阻害される、または微生物が死滅される、任意の化合物を意味する。すなわち、抗菌剤は殺菌性または静菌性であり得る。
【００２５】
「熱傷」とは、過剰な温度への曝露によって引き起こされた、少なくとも上皮細胞層の損傷または破壊を意味する。上部消化管の熱傷は、通常は過熱された食物もしくは液体の摂取、または過熱した空気の吸入によって引き起こされる。熱傷は、1度、2度、および3度の熱傷として分類される熱傷を含むことを意味するが、これらに限定されない。
【００２６】
「化学熱傷」とは、有害な化学物質への曝露によって引き起こされた、少なくとも上皮細胞層の損傷または破壊を意味する。典型的には、上部消化管の化学物質への曝露は、吸入または摂取によって引き起こされる。
【００２７】
「抗腫瘍療法」とは、癌を治療するために使用される任意の治療法を意味する。典型的な抗腫瘍療法には、化学療法および放射線療法が含まれる。
【００２８】
詳細な説明
本発明は上部消化管の様々な病変を治療するために有用な方法および組成物を提供する。本発明の腸トレフォイルペプチド療法は、口腔および食道の粘膜、舌、および歯肉組織の上皮病変の治療に特に有用である。
【００２９】
哺乳類のトレフォイルペプチドは1982年に発見された。哺乳類のトレフォイルペプチドの1つであるヒト腸トレフォイル因子（ITF；TFF3）は、広範に渡って解析されており、参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,063,755号および6,221,840号に記述されている。ヒト腸トレフォイルペプチドの既知の他の2つは、鎮痙ポリペプチド（SP; TFF2）およびpS2（TFF1）である。文献（例えば、参照として本明細書に組み入れられるSandsら、Annu. Rev. Physiol. 58: 253-273 (1996)）に広範に渡って記述されているトレフォイルペプチドは、消化管で発現され、保存されたシステイン残基の間の鎖内ジスルフィド結合によって形成される3つのループ構造を持つ。これらのペプチドは、傷害から腸管を保護し、胃潰瘍および炎症性腸疾患のような腸管の疾患の治療に使用できる。これらのヒトペプチドの相同体は、いくつかの非ヒト動物種で見つかっている。ヒトおよび非ヒトのこの蛋白質ファミリーの全てのメンバーは、本明細書ではトレフォイルペプチドと呼ぶ。ヒトITFは本出願で最も広く参照されるが、ヒトITFの活性は各哺乳類腸トレフォイルペプチドに共通である。
【００３０】
我々は口腔および食道の粘膜、舌、および歯肉組織を含む上部消化管の上皮病変は、腸トレフォイルペプチドの局所投与によって治療できることを発見した。したがって、本発明の方法に係るトレフォイルペプチド療法は、上部消化管に治療薬を送達するために有用な任意の薬学的組成物中で送達できる。
【００３１】
薬学的調製物
口腔スプレー、リンス、および乳濁液
スプレーシステムは治療薬を上部消化管に送達するために特に有用である。適当なスプレー送達システムには、加圧および非加圧（ポンプ作動式）送達手段の両方が含まれる。口腔スプレーとして送達される腸トレフォイルペプチド含有溶液は、好ましくは水溶液である。しかし、有機および無機成分、乳化剤、賦形剤、および感覚刺激特性を増強する薬剤（着香料または着臭剤）を含めることができる。選択的に、溶液は微生物の増殖を防ぐ保存剤（メチルパラベン）を含む可能性がある。水自体がキャリア全体を占める場合もあるが、典型的な液体スプレー製剤は、水に不溶性の成分の可溶化および混和を助けるために、例えば、プロピレングリコール、コーンシロップ、グリセリン、ソルビトール溶液等のような補助溶媒を含む。したがって、一般に、本発明の組成物は好ましくは約1-95％v/v、および最も好ましくは約5-50％v/vの補助溶媒を含む。スプレーとして調製された場合には、患者は通常は1日1-5回自己投与する。スプレー送達システムは、通常は1回の作動で50-100μlを送達し、1用量あたり1-5回の作動が必要な場合がある。スプレー製剤の流動学的特性は、飛沫形成のために剪断および噴霧が可能であるように最適化されている。さらに、スプレー送達手段は、上部消化管の粘膜表面への保持が促進され、呼吸器の曝露が最小化されるサイズの飛沫が生成するように設計されている。
【００３２】
口腔スプレーに適した組成物は、口腔リンスまたはマウスウォッシュとしても調合できる。これらの製剤を用いたトレフォイルペプチドの投与は、通常はこの製剤を用いて口腔からヒュッと音を出して吐くか、口腔のうがいをするか、またはすすぐことによって行われる。選択的に、これらの製剤を嚥下することができ、これによりトレフォイルペプチド療法は食道、胃、および/または腸にも提供される。この送達方法は、腸上皮の関連する疾病を持つ患者の治療に特に有用である。例えば、抗腫瘍化学療法を受けている患者は、口腔粘膜に加えて、しばしばたとえば胃および腸上皮の病変のように、より遠位の消化管に病変を持つ。腸トレフォイルペプチド、特にITFは胃のpHで安定であることは周知である。したがって、主に口腔粘膜の治療のために設計された腸トレフォイルペプチド含有溶液を嚥下すると、下部消化管（胃および腸）の病変にも役立つ可能性もある。
【００３３】
別の製剤では、腸トレフォイルペプチドおよび/または他の治療薬は、製剤の液相に溶解されるのではなく生分解性のマイクロスフェアに被包される場合がある。様々なマイクロカプセル化薬剤送達システムが開発され、多くは生分解性フィルム（下記）に使用される類似したポリマー性組成物が共通である。マイクロスフェアの生成に通常使用されるポリマーは、例えば、ポリ-ε-カプロラクトン、ポリ（ε-カプロラクトン-Co-DL-乳酸）、ポリ（DL-乳酸）、ポリ（DL-乳酸-Co-グリコール酸）、およびポリ（ε-カプロラクトン-Co-グリコール酸）を含む（例えばPittら、J. Pharm. Sci.、68:1534、1979を参照されたい）。
【００３４】
マイクロスフェアは、噴霧乾燥、コアセルベーション、および乳化を含む、当技術分野で周知の手法で作製できる（例えば、Davisら、「Microsphere and Drug Therapy」、Elsevier、1984; Benoitら、「Biodegradable Microspheres: Advances in Production Technologies」、第3章、 Benita, S、Dekker編、New York、1996; 「Microencapsulation and Related Drug Processes」、Deasy、Dekker編、1984,New York; 米国特許第6,365,187号を参照されたい）。好ましくは、マイクロスフェアは生体粘着性であるか、生体粘着性の賦形剤を含む製剤中に調製される。
【００３５】
腸トレフォイルペプチド含有溶液の他の技術的な特徴は、特定の薬学的製剤および治療する臨床適応症に適合するように簡単に修正できる。例えば、製剤のpHおよび浸透圧は、トレフォイルペプチドに安定性を与える一方で、口腔への刺激性および感受性を抑制するように調製できる。
【００３６】
軟膏、ペースト、およびゲル
外傷に起因する口腔および食道上皮の病変は、軟膏、ペースト、またはゲルとして送達されるトレフォイルペプチド療法で治療できる。これら種類の製剤は粘度が高いために、創傷部位に直接塗布することができる。選択的に創傷部位をドレッシングで覆い、トレフォイルペプチド含有組成物を保持し、外傷から病変を保護し、および/または滲出液を吸収することができる。下記に詳述するように、これらの製剤は例えば、抜歯、組織の生検、または腫瘍切除のような外傷的な手術後に、上皮の完全性を回復するために特に有用である。そのような粘性の製剤は、局所的な障壁効果も持つために、刺激および疼痛を軽減する可能性がある。
【００３７】
粘膜粘着性
粘膜粘着性賦形剤は、上述のいずれかの薬学的組成物に添加できる。粘膜粘着性の製剤は、上部消化管を覆い、保護し、刺激を防ぎ、炎症または損傷した組織の治癒を加速する。粘膜粘着性の製剤は、腸トレフォイルペプチドが粘膜上皮に長時間接触することも促進する。経口送達する薬学的調製物における使用に適した粘膜粘着性製剤は、当技術分野で周知である（例えば、米国特許第5,458,879号）。特に有用な粘膜粘着性製剤は、例えば、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリジン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、キトサン、およびその混合物のような水溶性ポリマーを約0.05-20％含むヒドロゲルである。これらのポリマー製剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（0.5-5.0％）のような分散剤も含む可能性がある。
【００３８】
液性の組成物の他の好ましい粘膜粘着性賦形剤は、組成物が、流動性の液体として投与されるが、上部消化管中でゲル化するようにし、それによって治療薬が長時間病変部位に保持される生体接着性効果を提供するものである。陰イオン性多糖類のペクチンおよびゲランは、粘液および唾液中の陽イオンの存在のために、適当な組成物中に製剤化されると上部消化管中でゲル化する材料の例である。ペクチンまたはゲランを含む液体組成物は、通常は水または水性緩衝系中に0.01-20％w/vのペクチンまたはゲランからなる。
【００３９】
粘膜粘着性および上部消化管中での長時間の治療薬の保持を促進する他の有用な組成物は、シリカまたは二酸化チタンのような2-50％コロイド粒子を含むコロイド分散である。そのような製剤は、マウスウォッシュとしてまたは細かいミストの生成に適した粘性の低い流動性液体として形成する。しかし、粒子は糖蛋白質、特にムチンと相互作用をして、液体が粘性のゲルに変化し、有効な粘膜粘着性が提供される（例えば、米国特許第5,993,846号および第6,319,513号）。
【００４０】
生分解性フィルム送達手段
最も単純な生分解性手段は、通常は液体を含む、固体のフィルムまたは錠剤中に治療薬を含むものである。これは、室温では固体で、体温では融解し、組み込まれた治療薬を放出するように製剤化される。このタイプの適切な製剤には、例えばココアバターが含まれる。
【００４１】
ポリマー性フィルム手段は、口腔への治療薬の送達についていくつかの利点を提供する。リンス、ペースト、ゲル、および他の流動性の組成物とは異なり、フィルム手段は口腔内に長時間（何時間から何日の単位で）留まり、その間、持続的に放出が行われる。通常は、フィルムは部分的または完全に生分解性で、フィルムを口腔粘膜に固定するために粘膜粘着性の層を含む。フィルム手段は、治療薬の送達として使用されるだけでなく、病変部位の機械的な損傷または微生物の感染を防ぐ予防も提供する。この物理的障壁機能は、粘膜炎またはアフタ性口内炎のような状態の治療に特に有益である。また、以下に詳述するように、フィルム手段は、トレフォイルペプチド療法を、直接その下の粘膜へ、口腔内腔へ、またはその両方へ放出するために使用できる。
【００４２】
フィルム手段は、少なくとも2つの層からなる：フィルムを口腔粘膜に接着するために適した粘膜粘着性の層、および活性の治療薬を含む本体の層。当技術分野では多くの適した粘膜粘着剤が周知で、上記に説明されている。選択的に、粘着性の層中に1つまたは複数の治療薬も提供できる。
【００４３】
組成物の送達手段の本体の層は、1つまたは複数の生分解性ポリマー材料で構成される可能性がある。適当なポリマーには、例えば、でんぷん、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマー、ポリテトラメチレングリコール、ポリエーテルウレタン、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギネート、コラーゲン、ポリ乳酸、ポリ（乳酸-コ-グリコリド）（PLGA）、カルシウムポリカルボフィル、ポリエチルメタクリレート、酢酸セルロース、プロピレングリコール、ポリアクリル酸、架橋ポリアクリル酸、ヒドロキシエチルメタクリレート/メチルメタクリレートコポリマー、シリコン/エチルセルロース/ポリエチレングリコール、ウレタンポリアクリレート、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、部分的または完全に加水分解されたアルキレン-ビニルアセテートコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルのポリマー、ポリビニルアルキルエステル、スチレンアクリロニトリルコポリマー、ポリ（エチレンテルフタレート）、ポリアルキレン、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリエステル、およびこれらのポリマーの複数の組み合せが含まれる。
【００４４】
特に有用な本体層のポリマーは、PLGAおよびエチルセルロースからなる。PLGAは生分解性で、広い範囲の条件および速度で分解するように製剤化できる。エチルセルロースは水に不溶性のポリマーで、フィルムが形成される際にPLGAの可塑剤として作用できるが、体液中では分解される。これは水に不溶性であるために、フィルムの膨張の程度と速度に対して影響を与える。
【００４５】
選択的にカシェ剤には、トレフォイルペプチドが不浸透性の第3の層を加えることもできる。好ましくは、この障壁層も生分解性である。適当な障壁層のポリマーには、エチルセルロース、ポリ（アクリル酸）、および他の高分子電解質が含まれる。1つの形態では、粘着性と障壁層とは本体層の反対側に配置され、治療薬が内腔の液体で希釈されるよりむしろ接触した上皮に放出されるようになる。この形態は、舌、舌下組織、または頬粘膜の孤立性の病変（粘膜炎またはアフタ性口内炎）の治療に特に有用である。フィルム手段の別の形態では、障壁層は本体層と粘着性の層の間に配置される。この形態では、治療薬は口腔の内腔に放出されるので、舌、口腔、および食道のより広汎性の病変の治療に有用である。この形態は、治療薬を含むフィルムが下の組織に直接接触するのを遮るために、高濃度で投与されると細胞毒性のある治療薬の送達にも有用である。
【００４６】
咀嚼錠、ロゼンジ、および菓子類
咀嚼錠、ロゼンジ、またはチューインガムのような菓子類としてトレフォイルペプチドを含む組成物を調製すると、従来の薬物送達手段に比べていくつかの有利な点がある。まず、標的部位（口および食道）で長時間の接触と持続的な放出ができる。第2に、そのような製剤は、特にトレフォイルペプチドを小児に投与する場合に、患者のコンプライアンスがより高くなることが多い。
【００４７】
咀嚼錠のための製剤は周知であり、通常は糖、でんぷん、または脂質、および着香料のベースを含む。咀嚼錠の製剤化の例を以下に示す。
ITF咀嚼錠の製剤（1錠あたり）
腸トレフォイル因子300 mg
マンニトール675 mg
微晶質セルロース75 mg
コーンスターチ30 mg
ステアリン酸カルシウム22 mg
着香料（サッカリンナトリウムまたはペパーミントオイル）
【００４８】
チューインガムおよび他の種類の菓子類へ治療薬を組み込むことは、当技術分野で周知である（例えば、米国特許第5,858,391号）。
【００４９】
治療薬
トレフォイルペプチド
好ましい態様では、トレフォイルペプチドはヒトのトレフォイルペプチドである。より好ましくは、ヒト腸トレフォイル因子(ITF)、鎮痙ポリペプチド(SP)、またはpS2である。最も好ましくはトレフォイルペプチドはヒトITFである。
【００５０】
トレフォイルペプチドは本発明の組成物中に、治療する病変の性質および状態、予測される治療の頻度および期間、ならびにトレフォイルペプチドを送達するために使用する薬学的組成物の種類によって、0.1-1000 mg/mlの濃度で存在する。通常は、治療は患者に1日あたり0.1-500 mgのトレフォイルペプチドを送達するように設計される。
【００５１】
抗炎症剤
任意の適当な抗炎症剤は、その抗炎症剤について既知の濃度で、本発明の組成物中に製剤化することができる。最も有用な抗炎症剤の多くは、鎮痛および/または解熱効果も持つ。トレフォイルペプチドと共に製剤化するために適した抗炎症剤には、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン（アセチルサリチル酸）、イブプロフェン、フェニルブタゾン、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナク、およびナプロキセンが含まれる。
【００５２】
抗菌薬
既知の多くの抗菌薬の任意のものは、これらの薬剤が通常使用される濃度で、本発明の組成物に使用できる。抗菌薬には、抗細菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、および他の局所消毒薬が含まれる。
【００５３】
抗細菌薬（抗生物質）の例には、ペニシリン（例えば、ペニシリンG、アンピシリン、メチシリン、オキサシリン、およびアモキシシリン）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セフォラニド、セフォタキシム、およびセフトリアキソン）、テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリン）、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシン）、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびエリスロマイシン）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、およびノルフロキサシン）、およびクロラムフェニコール、クリンダマイシン、サイクロセリン、イソニアジド、リファンピン、およびバンコマイシンを含む他の抗生物質が含まれる。
【００５４】
抗ウイルス薬は、ウイルスの複製を破壊または抑制する能力のある物質である。抗ウイルス薬の例には、1,-D-リボフラノシル-1,2,4-トリアゾール-3カルボキサミド、9->2-ヒドロキシ-エトキシメチルグアニン、アダマンタナミン、5-ヨード-2’-デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、アデニンアラビノシド、プロテアーゼ阻害剤、チミジンキナーゼ阻害剤、糖または糖蛋白質合成の阻害剤、構造蛋白質合成の阻害剤、接着または吸着阻害剤、およびアシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、およびガンシクロビルのようなヌクレオシド類似体が含まれる。
【００５５】
抗真菌剤には、例えば、アンフォテリシンB、ブチルパラベン、クリンダマイシン、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ナイスタチン、およびケトコナゾールのような静真菌性および殺真菌性の両方の薬剤が含まれる。
【００５６】
局所消毒薬には、例えば、ポビドンヨードおよび塩化ベンザルコニウムのような薬剤が含まれる。
【００５７】
鎮痛薬および麻酔薬
本発明の組成物では、一般に使用される任意の局所鎮痛薬が使用できる。鎮痛薬は、リドカインが0.5-5％の局所濃度で口腔病変に提供されるような量で存在する（液体1用量あたり20-40 ml中に5-50 mg/ml）。他の有用な麻酔薬の例には、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、p-ブチルアミノ安息香酸2-（ジエチルアミノ）エチルエステルHCl、メピバカイン、ピペロカイン、およびジクロニンが含まれる。
【００５８】
他の鎮痛薬には、例えば、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、およびオキシコドンのようなオピオイドが含まれる。これらの鎮痛剤の任意のものは、アセトアミノフェン、アスピリン、およびイブプロフェンのような鎮痛作用または抗炎症作用を持つ他の化合物と共に製剤化しても良い。
【００５９】
ステロイド
ステロイドは、上部消化管の病変の治療のために、一般的に使用される。例えば、口腔のアフタ性口内炎は、通常はトリアムシノロン（0.1%）、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、またはベクロメタゾンのペーストを用いて治療される。
【００６０】
トレフォイルペプチドを用いて治療される上部消化管の状態
粘膜炎
粘膜炎は粘膜の炎症で特徴づけられる、口腔の一般的な症状である。この症状は化学療法および局所的放射線療法を含む抗腫瘍療法によってしばしば引き起こされる。粘膜炎の症状には、潰瘍化、発赤、および腫脹が含まれ、上皮細胞の傷害および死を伴う。重症の粘膜炎を患う患者は、粘膜炎の疼痛のために食事の摂取が制限されるために、脱水および栄養不良になりやすい。重症の症例では、粘膜炎は非常に患者を衰弱させるため、長期間の入院、非経口的栄養補給、および麻薬の鎮痛薬が必要になる可能性がある。さらに、粘膜上皮の破壊によって、患者は局所及び全身の感染を受けやすくなる。障壁機能が破壊されるため、通常は消化管の内腔に保持されている微生物および微生物生成物の侵入が可能になる。したがって、化学療法に伴う副作用を低下させる薬学的調製物は、患者の生活の質や自己治療のコンプライアンスを向上させるため、より高用量の化学療法薬の投与が可能になる場合がある。通常は、粘膜炎は、患者がトレフォイルペプチドを含むリンスまたは口腔スプレーを1日1-5回自己投与して治療される。水溶液は好ましくは粘膜粘着性の物質および抗炎症薬を含む。局所鎮痛薬（例えば、リドカイン）のような他の治療薬も存在する可能性がある。または、病変の数が少なく、空間的に局在している場合は、腸トレフォイルペプチドを含むフィルム手段をその病変の上に直接のせることもできる。
【００６１】
抜歯
本発明の腸トレフォイルペプチド含有組成物は、抜歯によってできた創傷の迅速な治癒および合併症の低下のために使用される。上述のように口腔リンス、ペースト、軟膏、またはゲルを施術後すぐに抜歯部位に塗布し、その後、上皮の再増殖が完了するまで必要に応じて1日1-4回塗布する。好ましくは、抜歯によって引き起こされる一時的苦痛を緩和するために、局所鎮痛薬が製剤に含まれる。予防措置として、製剤に抗生物質も含むことができる。
【００６２】
歯肉炎
歯肉炎は継続的な治療を必要とする最も一般的な慢性疾患であり、場合によっては何ヶ月、または何年もかかる。本発明のトレフォイルペプチド含有組成物は、単独または他の治療法、特に抗菌薬、最も一般的には抗細菌薬と併用して、歯肉炎を治療するために使用できる。腸トレフォイルペプチドを含有する口腔リンスは、少なくとも2-3日に1度、1日3回でも、3-4週間に渡りヒュッと音を出して吐き、この療法は必要なだけ繰り返す。または、トレフォイルペプチドをゲルまたは練り歯磨きに配合する。重症の症例では、高濃度でトレフォイルペプチドを含む粘性ゲルまたは軟膏を、棒状のアプリケーターを使って、綿撒糸を介して創傷に直接塗布する。
【００６３】
腸トレフォイルペプチド含有組成物は、歯肉線より下に適用されるフィルムを形成できる生分解性薬物送達系を用いて送達することもできる（米国特許第5,945,115号および5,990,194号に記述される）。腸トレフォイルペプチドと混合した生分解性ポリマーは、ポリマーが歯肉線より下に自由に流れる溶液として注射され得るところに、シリンジを用いて提供される。その後ポリマー溶液は、インサイチューで、固体の生分解性インプラントを形成する。
【００６４】
アフタ性口内炎
アフタ性口内炎の発生の最初の徴候（一般に、最初の急激な痛み）の際に、患者は腸トレフォイルペプチド含有リンスでヒュッと音を出して吐き出し、潰瘍が治癒するまで（通常5-10日）1日1-4回使用する。ステロイド含有ゲルが現在使用されているのと同様に、腸トレフォイルペプチド含有ゲルも、潰瘍に塗布することができる。さらに、ゲルは、アフタ性口内炎の治療に有効であることが既知のステロイドと腸トレフォイルペプチドの両方を、含むことができる。より濃度の高い材料を、棒状アプリケーターを用いて綿撒糸を介して創傷に直接塗布することもできる。または、トレフォイルペプチドとステロイド（トリアムシノロン）の両方を含む生分解性フィルム手段を、病変に直接塗布することにより、病変を直接治療することもできる。選択的に、アフタ性口内炎の治療に有用な任意の製剤は、局所鎮痛薬（リドカインまたはベンゾカイン）を含むこともできる。
【００６５】
ベーチェット病
ベーチェット病は、全身性脈管炎によって特徴づけられる、まれな多器官系のリウマチ性疾患である。ベーチェット病の最も一般的な症状は、アフタ性の病変に似た再発性の口腔の潰瘍化である。現在、ベーチェット病の治療は待機的であり、治癒的ではない。したがって、例えば、インターフェロンα2Aおよび2B、レバミソール、シクロスポリン、シクロホスファミド、およびコルヒチンを含む現在利用できるベーチェット病治療法と合わせて、腸トレフォイルペプチドを上部消化管の病変の治療に使用できる。
【００６６】
口腔生検および口腔手術
口腔腫瘍が疑われる、または悪性であることが既知の場合には、針またはメスを用いて生検または治癒切除が行われ、開放創が生じる。感染または炎症を生じやすい手術部位は、1日1-4回、トレフォイルペプチド含有溶液ですすぐことによって治療できる。好ましくは、製剤には、鎮痛薬、抗炎症薬、および抗生物質が含まれる。または、より濃度の高いゲル、ペースト、または軟膏を、病変部位に直接塗布できる。悪性腫瘍の切除後の術後療法には、トレフォイルペプチド含有組成物に、局所的に作用する化学療法薬を含めることができる。
【００６７】
熱傷または化学熱傷
上部消化管への外傷は、しばしば過度の熱または有毒な化学物質への曝露によって生じる。しばしば上部消化管への熱傷は、過熱した食物または飲料の摂取によるもので、軽度である（1度または2度の熱傷）。口腔粘膜および上部消化管の熱によるより重度の熱傷は、過熱した空気の吸入によって引き起こされ、消防士または家や森林の火災の被害者にしばしば観察される。
【００６８】
化学物質への曝露も、上部消化管の粘膜に傷害を与える場合がある。軽度の粘膜の刺激および熱傷は、しばしば酸性の食物（果物）の摂取によって引き起こされる。より重度の化学熱傷は、通常、偶発的な産業または職業的な曝露に伴う。
【００６９】
本明細書に記述される腸トレフォイルペプチド含有薬学的製剤は、上部消化管の熱および化学物資による熱傷の治療に有用である。好ましくは、トレフォイルペプチドに粘膜が長時間曝露するように、粘膜粘着剤を含む粘性のある液体またはゲル製剤が使用される。または、生分解性フィルムのような、徐放製剤が使用される。局所鎮痛剤および抗菌剤は、同時に投与される2次治療薬として最も好ましいものである。
【００７０】
腸トレフォイルペプチドの生産
腸トレフォイルペプチドは、当技術分野で周知の任意の組換え蛋白質の発現生成法を用いて生産できる。トレフォイルペプチド（例えば、ヒト腸トレフォイル因子（図4および7）、ヒトpS2（図5および8）、およびヒト鎮痙ポリペプチド（図6および9））またはその断片をコードする核酸を種々のタイプの発現のための細胞または無細胞系に導入し、大規模な生産、精製、および患者の治療を可能にできる。
【００７１】
真核および原核生物のトレフォイルペプチド発現系は、腸トレフォイルペプチドの遺伝子配列を、プラスミドまたは他のベクターに導入し、それを用いて生きた細胞を形質転換するようにして作製できる。オープンリーディングフレーム全体を含む腸トレフォイルペプチドcDNAが、発現プラスミド中に正しい方向で挿入されたコンストラクトは、蛋白質発現に使用できる。原核および真核細胞の発現系を用いると、トレフォイルペプチドが同定および/または精製を容易にするタグ分子に共有結合した、腸トレフォイルペプチド融合蛋白質の発現および回収が可能になる。酵素または化学的な開裂部位をトレフォイルペプチドとタグ分子の間に入れて、精製後にタグが除去できるように遺伝子操作できる。
【００７２】
典型的な発現ベクターは、プラスミドを含む細胞中で、挿入された腸トレフォイルペプチド核酸に対応するmRNAを大量に合成させるプロモーターを含む。ベクターは、宿主生物内で自律的複製を可能にする真核または原核細胞の複製開始点、毒性のある薬物の存在下でベクターを含む細胞の選択を可能にする遺伝形質をコードする配列、および合成されたmRNAが翻訳される効率を上昇させる配列も含む可能性がある。安定した長期的ベクターは、例えばウイルスの調節領域（例えば、エプスタインバーウイルスゲノムのOriP配列）を用いて、独立して複製する存在として維持できる。ベクターをゲノムDNAに組み込んだ細胞株も生産でき、このようにすると遺伝子産物は、継続的に生産される。
【００７３】
大腸菌（Escherichia coli）のような細菌中で外来配列を発現するためには、腸トレフォイルペプチド核酸配列を、細菌の発現ベクターに挿入する必要がある。そのようなプラスミドベクターは、細菌中でのプラスミドの増殖、およびプラスミドに挿入されたDNAの発現に必要な、いくつかの要素を含んでいる。プラスミドを含む細菌のみを増殖させることは、プラスミドを含む細菌を毒性の薬物の存在下で増殖できるようにする選択マーカーをコードする配列を、プラスミド中に挿入することによって可能である。プラスミドは、クローニングされた遺伝子のmRNAを大量に生成させる能力のある転写プロモーターも含む可能性がある。そのようなプロモーターは、誘導されると転写を始める誘導性プロモーターである可能性があるが、必ずしもそうでなくても良い。プラスミドは好ましくは、ベクター内で正しい方向に遺伝子が挿入されることを簡単にするポリリンカーも含む。哺乳類細胞を用いてもトレフォイルペプチドの発現ができる。腸トレフォイルペプチド発現ベクターを用いて、可溶性の（切断型およびタグ付き）形でトレフォイルペプチドを生産させ、安定または一時的な細胞株クローンが作製できる。適当な細胞株には、例えばCOS、HEK293T、CHO、またはNIH細胞株が含まれる。
【００７４】
適当な発現ベクターが構築されたら、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAE-デキストラントランスフェクション、電気穿孔、マイクロインジェクション、プロトプラスト融合、またはリポソームを介するトランスフェクションを含むがこれらに限定されない形質転換技術によって、ベクターは適当な宿主細胞に挿入される。本発明のベクターでトランスフェクトされる宿主細胞には、大腸菌または他の細菌、酵母、真菌、昆虫細胞（例えばSF9昆虫細胞における発現のためのバキュロウイルスベクターを用いる）、またはマウス、ヒト、もしくは他の動物由来の細胞が含まれうる（が、これらに限定されない）。トレフォイルペプチド、融合物、またはクローニングされたDNAにコードされるポリペプチド断片のインビトロ発現も使用できる。分子生物学分野の当業者は、組換えトレフォイルペプチドおよびその断片を生産するために、様々な発現系および精製系が使用できることを理解すると考えられる。これらの系のいくつかは、例えば、Ausubelら（参照として本明細書に組み入れられる「Current Protocols in Molecular Biology」John Wioley & Sons、New York、NY 2000）に記述されている。
【００７５】
トランスジェニック植物、植物細胞、および藻類も、本発明の方法および組成物に使用する組換え腸トレフォイルペプチドの生産に特に有用である。例えば、当技術分野で周知の方法を用いて（例えば、米国特許第5,202,422号および6,140,075号を参照されたい）、腸トレフォイルペプチドを発現するトランスジェニックタバコ植物または培養されたトランスジェニックタバコ植物細胞が作製できる。トランスジェニックの藻類発現系も、組換え腸トレフォイルペプチドの生産に使用できる（例えば、Chenら、Curr. Genet. 39:365-370、2001を参照されたい）。
【００７６】
組換え蛋白質が発現されたら、アフィニティクロマトグラフィのような蛋白質精製技術を用いて、細胞溶解物から単離できる。単離されたら、必要ならば、さらに例えば高速液体クロマトグラフィ（HPLC；例えば、Fisher、「Laboratory Techniques In Biochemistry and Molecular Biology」 WorkおよびBurdon編、Elsevier、1980を参照されたい）によって組換え蛋白質を精製できる。
【００７７】
本発明のポリペプチド、特に腸トレフォイルペプチドの短い断片は、例えば、メリフィールド（Merrifield）固相合成法、液相合成法、またはその両方の組み合せを用いて（例えば、「Solid Phase Peptide Synthesis」第2版、1984、The Pierce Chemical Co.、Rockford、ILを参照されたい）化学合成によっても生産できる。選択的に、ペプチド断片はその後標準的なペプチドアセンブリーケミストリー法によって縮合される。
【００７８】
実施例1：抗腫瘍療法を受療患者の粘膜炎治療
トレフォイルペプチド療法は、粘膜炎の発現の遅延または予防のための予防措置として、抗腫瘍療法(すなわち、化学療法または放射線療法)の前に開始する。好ましくは、患者は抗腫瘍療法の初回投与の3日前に腸トレフォイルペプチド療法を開始する。予防段階では、患者は腸トレフォイルペプチド含有溶液で、口腔をすすぐ。または、便宜上トレフォイルペプチドは濃縮された口腔スプレーの形で提供される。好ましくは、患者は溶液を嚥下し、食道および下部消化管の上皮細胞への保護も提供される。腸トレフォイルペプチド含有溶液を用いたすすぎおよび嚥下は、口腔または食道の粘膜炎が検知されるまでは少なくとも1日2回継続する。
【００７９】
粘膜炎を発症した患者では、上述のように腸トレフォイルペプチド療法を用いて上皮の治癒を促進する。ベンゾカイン（局所麻酔薬）およびナイスタチン（抗真菌剤）を用いて、待機的治療が提供される。腸トレフォイルペプチドは、ベンゾカインおよびナイスタチンと合わせて製剤化されても良い。例えば、患者は全ての治療薬を含む口腔リンス溶液（マウスウォッシュ）で1日1-5回口腔をヒュッと音を出して吐き出す。または、トレフォイルペプチドはベンゾカインを含むまたは含まない濃縮された口腔スプレーで提供され、ナイスタチンは口腔リンスで投与されても良い。
【００８０】
口腔リンス溶液は、嚥下してもはきだしても良い。嚥下する場合は、製剤中に制酸剤も含まれる場合がある。待機的治療を提供する他の有用な治療薬には、抗炎症剤（例えば、イブプロフェン）および他の抗菌薬が含まれる。化学療法によって誘導された粘膜炎を治療するために有用な、代表的な口腔リンスを以下に提供するが、これは限定するものではない。熟練した医師または薬剤師は、この製剤に適当な置換、添加、または削除を行なえることを直ちに認識すると考えられる。
【００８１】
リンス＃1：以下を等量混合する：
(1) ジフェニルヒドラミンエリキシル剤（ベナドリル（Benadryl)（登録商標））
(2) カオリン-ペクチン懸濁液（カオペクテート（Kaopectate）（登録商標））
(3) 粘性の塩酸リドカイン（2％）
(4) ナイスタチン（経口懸濁液；100,000 iu/ml）
(5) ITF (2.5 mg/ml)
好ましくはヒュッと音を出して吐き出してすすいだ後に嚥下する
【００８２】
リンス＃2：以下を等量混合する：
(1) ジフェニルヒドラミンエリキシル剤（ベナドリル（登録商標））
(2) メイアロックス（Maalox）（登録商標） (MgOHおよびAlOH; 40 mg/ml)
(3) 粘性の塩酸リドカイン（2％）
(4) ITF (2.5 mg/ml)
好ましくはヒュッと音を出してすすいだ後に嚥下する
【００８３】
他の態様
本明細書に引用される全ての刊行物および特許出願は、それぞれ個別の刊行物または特許出願が詳細にかつ個別に参照として本明細書に組み入れられると示されたのと同様に、参照として本明細書に組み入れられる。上記の発明は、明確な理解のために説明や実施例を用いていくらか詳細に記述されたが、本発明の開示を考慮すると、添付の請求の範囲の精神を離れることなく、特定の変更および改変が加えられることは、当業者には直ちに明らかであると思われる。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】ヒト腸トレフォイル因子のアミノ酸配列（ITF；アクセッション番号BAA95531；配列番号：1）である。
【図２】ヒトpS2蛋白質のアミノ酸配列（アクセッション番号NP_003216；配列番号：2）である。
【図３】ヒト鎮痙ポリペプチドのアミノ酸配列（SP；アクセッション番号1909187A；配列番号：3）である。
【図４】ヒト腸トレフォイル因子をコードするcDNA配列である（配列番号：4）。
【図５】ヒトpS2蛋白質をコードするcDNA配列である（配列番号：5）。
【図６】ヒト鎮痙ポリペプチドをコードするcDNA配列である（配列番号：6）。
【図７】ヒト腸トレフォイル因子をコードする遺伝子のヌクレオチド配列である（遺伝子座10280533;52117-55412；配列番号：7）。
【図８】ヒトpS2蛋白質をコードする遺伝子のヌクレオチド配列である（遺伝子座10280533:16511-21132；配列番号：8）。
【図９】ヒト鎮痙ポリペプチドをコードする遺伝子のヌクレオチド配列である（遺伝子座10280533:957-5208；配列番号：9）。

Claims (55)

  1. 治療に有効量の腸トレフォイルペプチドを患者に投与することを含む、哺乳類の上部消化管の病変を治療する方法。
  2. 腸トレフォイルペプチドが鎮痙ポリペプチド、pS2、または腸トレフォイル因子である、請求項1記載の方法。
  3. 腸トレフォイルペプチドが腸トレフォイル因子である、請求項2記載の方法。
  4. 哺乳類がヒトである、請求項1記載の方法。
  5. 病変が粘膜炎である、請求項1記載の方法。
  6. 病変がアフタ性口内炎である、請求項1記載の方法。
  7. 病変が抗腫瘍療法によって引き起こされた、請求項1記載の方法。
  8. 抗腫瘍療法が放射線療法である、請求項7記載の方法。
  9. 抗腫瘍療法が化学療法である、請求項7記載の方法。
  10. 病変が歯肉炎の結果である、請求項1記載の方法。
  11. 病変が抜歯の結果である、請求項1記載の方法。
  12. 病変が生検手技または外科的介入の結果である、請求項1記載の方法。
  13. 病変が腫瘍切除の結果である、請求項1記載の方法。
  14. 病変が熱傷または化学熱傷によって引き起こされた、請求項1記載の方法。
  15. 病変がベーチェット病によって引き起こされた、請求項1記載の方法。
  16. 病変が細菌、ウイルス、または真菌の感染によって引き起こされた、請求項1記載の方法。
  17. 哺乳類に第2の治療薬を投与することをさらに含む、請求項1記載の方法。
  18. 第2の治療薬が抗炎症薬である、請求項17記載の方法。
  19. 第2の治療薬が抗菌剤である、請求項17記載の方法。
  20. 抗菌剤がペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、またはアミノグリコシドである、請求項19記載の方法。
  21. 抗菌剤がポビドンヨードである、請求項19記載の方法。
  22. 第2の治療薬が抗真菌剤である、請求項17記載の方法。
  23. 抗真菌剤がナイスタチンまたはアンフォテリシンBである、請求項22記載の方法。
  24. 第2の治療薬が抗ウイルス薬である、請求項17記載の方法。
  25. 抗ウイルス薬がアシクロビルである、請求項24記載の方法。
  26. 第2の治療薬が鎮痛剤である、請求項17記載の方法。
  27. 鎮痛剤がリドカインまたはベンゾカインである、請求項26記載の方法。
  28. 第2の治療薬がステロイドである、請求項17記載の方法。
  29. ステロイドがトリアムシノロンまたはヒドロコルチゾンである、請求項28記載の方法。
  30. トレフォイルペプチドおよび第2の治療薬が、同一の製剤中で投与される、請求項17記載の方法。
  31. トレフォイルペプチドおよび第2の治療薬が、異なる製剤中で投与される、請求項17記載の方法。
  32. トレフォイルペプチドおよび第2の治療薬が、互いの投与の24時間以内に投与される、請求項31記載の方法。
  33. トレフォイルペプチドおよび第2の治療薬が、互いの投与の1時間以内に投与される、請求項32記載の方法。
  34. 哺乳類の上部消化管への治療薬の送達に適した、腸トレフォイルペプチドを含む組成物。
  35. 腸トレフォイルペプチドが鎮痙ポリペプチド、pS2、または腸トレフォイル因子である、請求項34記載の組成物。
  36. 腸トレフォイルペプチドが腸トレフォイル因子である、請求項35記載の組成物。
  37. 組成物が口腔スプレーである、請求項34記載の組成物。
  38. 組成物が口腔リンスである、請求項34記載の組成物。
  39. 組成物が生分解性フィルムである、請求項34記載の組成物。
  40. 組成物がマイクロスフェアを含む、請求項34記載の組成物。
  41. 組成物が粘膜粘着剤をさらに含む、請求項37、38、39、または40のいずれか記載の組成物。
  42. 組成物がチューインガム、ロゼンジ、または咀嚼錠である、請求項34記載の組成物。
  43. 組成物が第2の治療薬をさらに含む、請求項34記載の組成物。
  44. 第2の治療薬が抗炎症薬である、請求項43記載の組成物。
  45. 第2の治療薬が抗菌剤である、請求項43記載の組成物。
  46. 抗菌剤がペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、またはアミノグリコシドである、請求項45記載の組成物。
  47. 抗菌剤がポビドンヨードである、請求項45記載の組成物。
  48. 第2の治療薬が抗真菌剤である、請求項43記載の組成物。
  49. 抗真菌剤がナイスタチンまたはアンフォテリシンBである、請求項48記載の組成物。
  50. 第2の治療薬が抗ウイルス薬である、請求項43記載の組成物。
  51. 抗ウイルス薬がアシクロビルである、請求項50記載の組成物。
  52. 第2の治療薬が鎮痛剤である、請求項43記載の組成物。
  53. 鎮痛剤がリドカインまたはベンゾカインである、請求項52記載の組成物。
  54. 第2の治療薬がステロイドである、請求項43記載の組成物。
  55. ステロイドがトリアムシノロンまたはヒドロコルチゾンである、請求項54記載の組成物。
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