JP2007506747A - 3−アミノ−2−ヒドロキシプロピルホスフィン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書中で使用する用語“薬学的に受容できる塩”は、本発明の化合物の塩が医薬製剤中に使用することができることを意味する。しかしながら、その他の塩は、本発明に従う化合物またはその薬学的に受容できる塩の製造において有用であることができる。本発明の化合物の適当な薬学的に受容できる塩としては、例えば本発明に従う化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、桂皮酸、2−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸またはリン酸のような薬学的に受容できる酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩がある。オルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのような酸金属塩もまた形成させることができる。また、このようにして形成させた塩は、一酸塩または二酸塩のいずれかとして存在することができ、そして水和されたものとして存在することができるかまたは実質的に無水であることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、その適当な薬学的に受容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩;および適当な有機リガンドを用いて形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩;を包含することができる。
、それ以上どんな精製をも行うことなくその後の工程でそれとして使用することができることがわかった。この結果、本方法は、本明細書中で列挙した先行技術文献で使用したような高価なカラムクロマトグラフィー精製を必要としない高収率および高純度での式Iの化合物の製法において、効率を改良する。精製は、高純度の結晶質生成物を得るために最終工程で実施してよい。そのため、本発明のこの方法は、商業的スケールアップ操作のために最適である。
は、発熱を伴って進行することがあり、そして反応混合物の温度を注意深く監視しそして加熱または冷却および反応物および/または触媒の添加を適当に調整することによって反応の経過を制御し、そして余りに激しい経過を回避するように注意しなくてはならない。好ましくは式IIIの化合物とエピクロロヒドリンとの反応は、約0℃ないし約100℃、
より好ましくは約室温ないし約80℃、の温度で実施する。
る薬剤で処理することができる。医薬物質として生成物を使用するために要求される純度を有する遊離の式Iの化合物への大規模変換のための薬剤を選択する際には、その化合物の特定の反応条件に対する感受性、式VIIの塩、式Iの化合物、薬剤、薬剤と酸HXとから形成される副生成物および不純物の溶解度、ならびに、薬剤および、臨床的に使用する医薬物質の生成の最終工程で使用するための薬剤と酸HXとから形成される副生成物の毒物学的受容可能性のようなさらに別の側面、を包含する種々の側面を考慮に入れなくてはならない。例えば伝統的には、式VIIの塩、特に塩酸塩は、酸化プロピレンのような酸スカベンジャーで処理して遊離の式Iのアミンを形成させる。前記したように、この方法は、酸化プロピレンのいずれの汚染もそれが公知の発ガン性物質であるのでそのような使用においては望ましくないので、特に医薬物質の製造においては不適当である。
TLC 薄層クロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
GC/MS ガスクロマトグラフィー/質量分析
NMR 核磁気共鳴分光法
MeCN アセトニトリル
プロトンNMR(1H NMR)スペクトルは、基準としてテトラメチルシラン(0.00ppm)または溶媒ピークを用いてバリアン・ジェミニ(Varian Gemini)計器(300MHz)で記録した。リンNMR(31P NMR)スペクトルは、外部標準としてH3PO4を用いてバリアン・ジェミニ(Varian Gemini)計器(121MHz)で記録した。炭素NMR(13C NMR)スペクトルは、バリアン・ジェミニ(Varian Gemini)計器(75MHz)で記録した。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン(ppm)で報告する。NMRデータを要約する際に下記の省略形を使用する:s=一重線、d=二重線;t=三重線;q=四重線;m=多重線;dd=二重線の二重線;br=広幅。質量スペクトルは、70eVでの電子衝撃(EI)ならびに括弧内に示すパーセントおよびMとして指定される分子イオンで示される相対ピーク高さを用いる化学イオン化(CI)を使用するフィンニガン(Finnigan) MAT TSQ 700質量分析計上で得た。カール・フィッシャー(Karl Fischer)滴定および元素分析は、ロバートソン・マイクロリット社(Robertson Microlit,Inc.)、マジソン、ニュージャージー、によって実施された。
方法A:ウォーターズ(Waters)ポンプ(600)、ウォーターズ(Waters)示差屈折計(410)、RI検出器設定:スケール・ファクター=20、感度=2、オーブン温度=35℃、フェノメネックス・ルナ(Phenomenex Luna)C 18(2)、4.6×150mm、5μm;イソクラティク MeCN/H2O(30/70);1mL/分;注入体積:20μL。
方法B:ウォーターズ(Waters)ポンプ(600E)、200nmで監視するウォーターズ(Waters)996ホトダイオードアレイ検出器。試料調製:試料(式Iの化合物)4mgを脱イオンH2O 1mLに溶解させる。カラム:シナージー−ポーラー(Synergi−Polar)RP 80A[フェノメネックス(Phenomenex)、p/n:00F−4336−E0]4μm、4.6×150mm。移動相:100%脱イオンH2O、流量:1ml/分。カラム温度 30℃、注入体積:20μL、操作時間:25分。
方法C:カラム:ゾルバックス(Zorbax)SB−C18 4.6×150mm 3.5μ {P/N 830990−902[アジレント(Agilent)]}移動相:55% H2O、45% MeOH、2.5mM ドデシル硫酸ナトリウム、10mM H2SO4;検出器:UV 248nm、流量:1.0mL/分、カラム温度:35℃。誘導体化のために使用する溶液の調製:GITC、1mg/ml:2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシルイソチオシアネート[TAGIT、シグマ(Sigma) T−5783]4mgをMeCN 4mlに溶解させる。2日以内に使用する。pH 10緩衝液、16mM:NaHCO3 134mgをH2O 100mLに溶解させる。NaOHでpH 10に調整する。医薬物質溶液、4mg/ml:式Iの化合物4mgをH2O 1.0mLに溶解させる。誘導体化のための手順:DS溶液20μL、緩衝液200μL、およびGITC 400μLをHPLCバイアルに加える。蓋をして、かき混ぜ、40分待つ。反応混合物は、少なくとも6時間安定である。分析:注入体積:4μL=2μg試料、操作時間:約38分、保持時間:(S)−鏡像異性体誘導体、約32分;(R)−鏡像異性体誘導体、約35分。
反応溶液の濃縮は、他に指示しないかぎり、40℃、50ないし30トルの減圧下でブチ回転蒸発器(Buechi Rotary Evaporator)を使用して実施した。
(3−クロロ−(2S)−ヒドロキシプロピル)(シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸O−エチル
(シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸O−エチル[12kg、63モル;アベシア(Avecia)から]、ヘキサメチルジシラザン(50.55kg、313.2モル)および硫酸アンモニウム(420g、3.18モル)を、乾燥させて窒素でパージした30ガロンのガラスで内張りした反応器に装入した。混合物を窒素流下で128℃に加熱して、128℃で20時間保持した。付加的な硫酸アンモニウム(120g、0.91モル)を加えて、混合物をさらに6時間還流温度に加熱して、反応を完了させた(31P NMRにより約85%変換)。反応混合物を25℃まで冷却し、そして塩化亜鉛(900g、6.6モル)および(S)−(+)−エピクロロヒドリン[6.3kg、68モル;ロディア−チレックス(Rhodia−Chirex)、英国から]を一度に加えた。混合物をゆっくり50℃まで温めて、いずれかの発熱反応について監視した。次に混合物を80℃に加熱して、80℃で2時間保持した。反応の完了後に(GCによってチェックした)、混合物を45℃/50トルで濃縮して、過剰のヘキサメチルジシラザンを除去した。得られた残留物を30ガロンのハステロイの反応器に移して、15%のアンモニア水60Lとともに30分間撹拌して、塩化亜鉛および少量の未反応出発物質を除去した。次に混合物をジクロロメタン(2回、各々35L)で抽出した。合わせた抽出物を水(30L)で洗浄し、各相を分離した。水性相をジクロロメタン(20L)で抽出した。合わせた有機相を45℃/100トルで濃縮して、(3−クロロー(2S)−トリメチルシリルオキシプロピル)(シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸O−エチル(31P NMR:δ 56.5および58.0;GC:tR=10.29および10.34分)を油状物として得て、これをメタノール25.5L中の12N 塩酸255mlの溶液とともに30分間撹拌した(pH=1.5)。次に混合物を45℃/50トルで濃縮して、標題化合物(GCにより83%純度)12.5kg(理論の70%)を得て、このものを1H NMRおよび13C NMRによって特性決定した。得られた物質をそれ以上精製することなく次の工程(実施例2)で使用した。
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):16.43,16.48,25.77,25.92,32.01,32.07,32.45,32.48,32.60,33.66,33.75,34.49,34.56,34.64,34.77,35.97,36.67,37.18,37.86,49.07,49.28,49.48,60.39,60.48,66.64。
(3−アミノ−(2R)−ヒドロキシプロピル)(シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸O−エチル
無水エタノール(50L)中の実施例1の化合物(12.5kg、粗製)の溶液を、圧力計を備えた20ガロンの反応器に装入した。反応器を−50℃まで冷却して、−50℃ないし−35℃で保持し、その間に90分かけて液体アンモニア(15.5kg、912モル)を加えた。懸濁液をゆっくり室温まで温めて、初期圧力35−45psiで4日間放置した。次に混合物を濾過して塩化アンモニウムを除去し、そして濾液を50℃/50トルで蒸発させて粗製の標題化合物(12.2kg)を白色ろう状物として得て、このものを1H NMRおよび13C NMRによって特性決定した。得られた物質をそれ以上精製することなく次の工程(実施例3)で使用した。
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):16.42,16.50,25.73,25.87,31.93,31.99,34.38,34.53,34.61,34.74,60.18。
(3−アミノ−(2R)−ヒドロキシプロピル)(シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸塩酸塩
実施例2の化合物(12.2kg、粗製)と37%塩酸(37L)との混合物を4時間還流温度(96℃)に加熱した。苛性スクラバー溶液を使用して塩化水素排ガスをトラップした。この溶液を60℃/50トルで蒸発乾固させ、そして順次、水、トルエンおよびエタノールの各々30Lを用いて共蒸発させて、粗製の標題化合物(11.7kg)をオフホワイト固体として得て、このものを1H NMRおよび13C NMRによって特性決定した。得られた物質をそれ以上精製することなく次の工程(実施例4)で使用した。
13C NMR(D2O),δ(ppm):25.45,25.58,31.64,34.04,34.14,34.26,34.39,35.21,36.09,37.29,45.10,45.29,63.00。
(3−アミノ−(2R)−ヒドロキシプロピル)(シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸
無水メタノール(70L)中の実施例3の化合物(11.7kg、粗製)の混合物を還流温度で40分間木炭[293g、20−40メッシュ、アルドリッチ(Aldrich)から]で処理した。混合物を、カートリッジフィルター(5ミクロン)を通して濾過して、メタノール(20L)で洗浄した。濾液を室温まで冷却し、そしてトリエチルアミン(5.4kg、53.3モル)で処理した。約50%のトリエチルアミンを添加した後に白色固体が形成され始めた。懸濁液を20時間撹拌し、固体を濾過によって集めて、冷メタノール(2回、各々10L)で洗浄した。次に粗製固体を65℃で2時間メタノール(2回、各々50L)中で温浸し、そして室温まで冷却した。固体を真空濾過によって集めて、メタノール(10L)で洗浄した。40℃/50トルで18時間乾燥させた後、粗製の標題化合物6.5kgを得た。粗製の生成物を85℃の脱イオン水(18L)に溶解させ、熱溶液を、セライト(Celite)のベッドに通して濾過し、水(2L)ですすいだ。濾液を撹拌し、アセトン(80L)を45分かけて加えた。混合物を20時間4℃で保持した。沈殿した生成物を濾過して取り、アセトン(2回、各々15L)で洗浄し、48時間乾燥させて(50℃/50トル)、標題化合物5.4kg[(シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸O−エチルからの全収率37%]を微細白色結晶質固体として得て、このものをカール・フィッシャー(Karl Fischer)滴定、元素分析、比旋光度、1H NMR、13C NMR、31P NMR、およびLC/MSによって特性決定した。
13C NMR(D2O),δ(ppm):25.59,25.72,32.08,32.13,34.53,34.64,34.76,35.73,36.85,37.94,39.16,45.22,45.36,63.89。
31P NMR(D2O),δ(ppm):41.63。
カール・フィッシャー(Karl Fischer)滴定:0.61%水。
[α]25 D=+8.16°(c=1.03,H2O)。
APCILC/MS:m/z:236(100%,M++H),471(35%,2M++1),706(10%,3M++1)。
元素分析:C10H22NO3Px0.08H2O(236.71)に対する計算値:C 50.74,H 9.44,N 5.92;実測値:C 50.81,H 9.36,N 5.86。
(シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸O−エチルのシリル化
(シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸O−エチル(79g、414ミリモル)とヘキサメチルジシラザン(480mL、2.3モル、5.5当量)との混合物に硫酸アンモニウム(5g、9モル%)を加えて、得られた混合物を22時間128℃に加熱した。次にこの反応混合物を室温まで冷却し、そして得られたRがシクロヘキシルメチルである式IIIの中間体を次に続く反応工程で使用した。
(シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸O−エチルのシリル化
100mlの三つ口丸底フラスコに(シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸O−エチル3.0g(15.8ミリモル)、ヘキサメチルジシラザン30mL(9当量)およびクロロトリメチルシラン0.5ml(0.25当量)を装入した。混合物を窒素雰囲気下で16時間還流温度に加熱した。過剰量のヘキサメチルジシラザンを真空蒸留によって除去して、そして得られたRがシクロヘキシルメチルである式IIIの中間体を次に続く工程で使用した。
ベンジルホスフィン酸O−エチルのシリル化
ベンジルホスフィン酸O−エチル(0.78g、4.23ミリモル)とヘキサメチルジシラザン(5mL)との混合物を16時間140℃に加熱し、そして室温まで冷却して、Rがベンジルである式IIIの中間体を得た。Rがベンジルである式Iの化合物の製造のための次に続く工程を、Rがシクロヘキシルメチルである式Iの化合物の製造のための上記の手順と同様に実施することができた。
Claims (20)
- 式IIの化合物とヘキサメチルジシラザンとの反応を触媒の存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
- 触媒がアンモニウム塩である、請求項2に記載の方法。
- エピハロヒドリンが(S)−もしくは(R)−エピフルオロヒドリン、(S)−もしくは(R)−エピクロロヒドリン、(S)−もしくは(R)−エピブロモヒドリンまたは(S)−もしくは(R)−エピヨードヒドリンである、請求項1に記載の方法。
- エピハロヒドリンが(S)−または(R)−エピクロロヒドリンである、請求項1に記載の方法。
- 式IIIの化合物と(S)−または(R)−エピクロロヒドリンとの反応を触媒の存在下で実施する、請求項5に記載の方法。
- ルイス酸を触媒として使用する、請求項6に記載の方法。
- ホスフィン酸エチル部分の加水分解を酸性条件下で実施する、請求項1に記載の方法。
- 塩酸をホスフィン酸エチル部分の加水分解のために使用する、請求項8に記載の方法。
- 加水分解において得られる式Iの化合物の塩を式Iの化合物に変換する、請求項1に記載の方法。
- 加水分解において得られる式Iの化合物の酸付加塩をアミンで処理することによって式Iの化合物に変換する、請求項10に記載の方法。
- アミンがトリエチルアミンである、請求項11に記載の方法。
- Rがシクロヘキシルメチルである、請求項1に記載の方法。
- キラル炭素原子でR配置を有する式Iの化合物を製造する、請求項1に記載の方法。
- キラル炭素原子でS配置を有する式Iの化合物を製造する、請求項1に記載の方法。
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