PL244023B1 - Sposób wytwarzania aminofosfonianów - Google Patents
Sposób wytwarzania aminofosfonianów Download PDFInfo
- Publication number
- PL244023B1 PL244023B1 PL439746A PL43974621A PL244023B1 PL 244023 B1 PL244023 B1 PL 244023B1 PL 439746 A PL439746 A PL 439746A PL 43974621 A PL43974621 A PL 43974621A PL 244023 B1 PL244023 B1 PL 244023B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aminophosphonates
- jcp
- amidosulfone
- nmr
- mhz
- Prior art date
Links
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- OWVIRVJQDVCGQX-VSGBNLITSA-N [(4r,5r)-5-[hydroxy(diphenyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)([C@H]1[C@@H](OC(O1)(C)C)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWVIRVJQDVCGQX-VSGBNLITSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 amine phosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220517418 DDIT3 upstream open reading frame protein_C47H_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- USOUKCCKESDTER-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(phenylmethoxycarbonylsulfamoyl)carbamate Chemical class C=1C=CC=CC=1COC(=O)NS(=O)(=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USOUKCCKESDTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- BWJRMVLPCQPWGR-UHFFFAOYSA-N boron;phosphane Chemical compound [B].P BWJRMVLPCQPWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania aminofosfonianow o wzorze ogólnym (1) w którym R<sup>1</sup> oznacza grupę C6-C14 arylową, która może być podstawiona co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową lub atomem fluorowca, który polega na tym, że H-fosfonian będący pochodną (-)(4R,5R)-2,2-dimetylo-α,α,α',α' -tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5-dimetanolu (TADDOL-u) poddaje się reakcji z α-amidosulfonem w obecności wodorotlenku potasu w tetrahydrofuranie w temperaturze -78°C przez 120 h, a finalne produkty izoluje się na drodze prostej chromatografii.
Description
Przedmiotem wynalazku jest diastereoselektywny sposób wytwarzania aminofosfonianów. Aminofosfoniany w postaci pojedynczych diastereoizomerów można następnie przekształcić w odpowiednie enancjomerycznie czyste kwasy aminofosfonowe. Aminofosfoniany i kwasy aminofosfonowe będące produktem sposobu według wynalazku znajdują zastosowanie w chemii medycznej jako bloki budulcowe w procesie projektowania nowych leków, w szczególności w terapii przeciwnowotworowej, selektywnych inhibitorów enzymów czy antybiotyków.
Z artykułów naukowych (M. M. Abdou, Tetrahedron, 2020, 76, 131251 oraz J. B. Rodriguez, C. Gallo-Rodriguez, ChemMedChem, 2019, 14, 190-216 a także Ch. M. Sevrain, M. Berchel, H. Couthon, P.-A. Jaffres, Beilstein J. Org. Chem., 2017, 13, 2186-2213) wiadomo, że kwasy aminofosfonowe oraz ich estry (aminofosfoniany) wykazują pożądaną aktywność biologiczną i znajdują szerokie zastosowanie w chemii medycznej.
Poszukując nowych inhibitorów enzymów, aminofosfoniany i kwasy aminofosfonowe często włącza się do specjalnie przygotowanych struktur peptydowych i te cząsteczki bada się następnie pod kątem aktywności inhibitorowej. Wiadomo, że zastosowanie aminofosfonianów jako bloków budulcowych w syntezie peptydów poprawia aktywność biologiczną tych ostatnich. Pod tym względem wiadomo, że w celu kontroli procesów biologicznych bardzo często niezbędne jest użycie chiralnych aminofosfonianów i kwasów aminofosfonowych o ściśle zdefiniowanej konfiguracji, zwłaszcza na chiralnym atomie węgla przyłączonym do atomu fosforu. Możliwość zastosowania wydajnej i prostej metodologii otrzymywania chiralnych aminofosfonianów i kwasów aminofosfonowych o ściśle zdefiniowanej konfiguracji na atomie węgla sąsiadującym z atomem fosforu jest zatem bardzo ważna z punktu widzenia projektowania i przygotowania nowych, bardziej aktywnych farmaceutyków czy ich prekursorów.
W publikacji „Recent synthetic applications of α-amido sulfones as precursors of N-acylimino derivatives, opublikowanej w czasopiśmie (E. Marcantoni, A. Palmieri, M. Petrini Org. Chem. Front., 2019, 6, 2142-2182) opisuje się zastosowanie α amidosulfonów jako znakomitych prekursorów imin. Z kolei w publikacji „Improved facile synthesis of α-amino phosphonates by the reaction of α-amido sulfones with dialkyl trimethyl silyl phosphites catalyzed by Fe(III) chloride” opublikowanej w czasopiśmie (B. Veeranjaneyulu, B. Das Synthetic Communications 2017, 47, 449-456) oraz w publikacji „A Simple and Efficient Access to α-amino phosphonates from N-benzyloxycarbonylaminosulfones using Indium(III) chloride” opublikowanej w czasopiśmie (B. Das, K. Damodar, N. Bhunia J. Org. Chem 2009, 74, 5607-5609) podkreśla się możliwość zastosowania α-amidosulfonów z grupą N-benzyloksykarbonylową w otrzymywaniu aminofosfonianów z zablokowaną grupą aminową. Niestety opisana procedura prowadzi do finalnych produktów w postaci mieszaniny racemicznej. Ponadto wymaga ona obecności niestandardowych, często kosztownych, reagentów fosforoorganicznych oraz katalizatorów metalicznych, które umożliwiają aktywację reagujących substratów w celu osiągnięcia zadowalających wydajności procesu. Ponadto, dodatkową niedogodnością metody jest konieczność stosowania warunków ściśle bezwodnych (specjalnie osuszany, bezwodny rozpuszczalnik) oraz atmosfery gazu inertnego. Istotną niedogodnością jest także sposób wydzielania finalnych produktów na drodze żmudnej chromatografii kolumnowej.
Aminofosfoniny będące przedmiotem wynalazku są związkami nowymi, nieopisanymi dotychczas w literaturze. Natomiast kwasy aminofosfonowe są opisane w artykule „Enantioselective Synthesis of Diverse α-Amino Phosphonate Diesters” opublikowanym w czasopiśmie (A.B. Smith, III, K. M. Yager, C. M. Taylor J. Am Chem. Soc. 1995, 117, 10879-10888) oraz w artykule „A new efficient procedure for asymmetric synthesis of α-aminophosphonic acids via addition of lithiatedbis(diethylamino)phosphine borane complex to enantiopuresulfinimines”, opublikowanym w czasopiśmie (M. Mikołajczyk, P. Łyżwa, J. Drabowicz, Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2571-2576).
Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania aminofosfonianów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C6-C14 arylową, która może być podstawiona co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową lub atomem fluorowca, który polega na tym, że H-fosfonian będący pochodną (-)(4R,5R)-2,2-dimetylo-α,α,α’,α’-tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5-dimetanolu (TADDOL-u) poddaje się reakcji z α-amidosulfonem o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę C6-C14 arylową, która może być podstawiona co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową lub atomem fluorowca, w obecności wodorotlenku potasu, po czym produkt reakcji oczyszcza się na drodze chromatografii.
Korzystnie, gdy reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie w temperaturze -78°C przez 120 h.
PL 244023 Β1
Korzystnie, wodorotlenek potasu stosuje się w 3-krotnym nadmiarze molowym w stosunku do a-amidosulfonu.
Zaletą sposobu według wynalazku jest relatywnie krótki czas reakcji, brak konieczności stosowania katalizatora reakcji oraz możliwość użycia niedrogich i handlowo dostępnych reagentów.
Dodatkowo sposób według wynalazku dotyczy prowadzenia reakcji bez konieczności stosowania atmosfery gazu inertnego oraz bez konieczności specjalnie osuszanego, bezwodnego rozpuszczalnika.
Zasadniczą zaletą sposobu otrzymywania aminofosfonianów według wynalazku jest fakt, że finalne produkty izoluje się na drodze prostej chromatografii.
Ponadto zaletą sposobu według wynalazku jest fakt, że aminofosfoniany otrzymuje się z wysokimi nadmiarami diastereomerycznymi (dr >95:5). Następnie ogrzewanie czystych diastereoizomerów z kwasem solnym skutkuje odblokowaniem zarówno grupy aminowej jak i grupy fosfonowej i prowadzi do enancjomerycznie czystych kwasów aminofosfonowych o konfiguracji (R) na chiralnym atomie węgla, co potwierdzono przez porównanie zmierzonych wartości skręcalności właściwej [αβ0 z wartościami znanymi z literatury. Enancjomerycznie czyste kwasy aminofosfonowe znajdują zastosowanie na przykład w syntezie peptydów.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wykonania, jednocześnie nie ograniczającjego zakresu.
Przykład 1
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się a-amidosulfon (0.00157 mol, 0.60 g) i dodaje się tetrahydrofuran (15 ml). Następnie dodaje się H-fosfonian będący pochodną (-)(4R,5R)-2,2-dimetylo-a,a,a’,a’-tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5-dimetanolu(TADDOL-u) (0.00157 mol, 0.80 g) oraz wodorotlenek potasu (0.00471 mol, 0.26 g). Całość schładza się do -78°C i pozostawia w tej temperaturze przez 120 h intensywnie mieszając. Po tym czasie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony wodny roztwór NH4CI (15 ml), wyciąga z łaźni chłodzącej i pozwala na powolne ogrzanie do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przenosi się do rozdzielacza,rozdziela warstwy i warstwę wodną przemywa octanem etylu (3x15 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym Na2SO4 (5.0 g), odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (nadmiar diastereomeryczny [dr] >95:5) oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej stosując silikażel jako fazę stacjonarną oraz dichlorometan a następnie mieszaninę dichlorometan metanol (v/v 97:3) jako eluent. Finalny produkt, w postaci pojedynczego distareoizomeru, otrzymuje się w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 123-125°C z wydajnością 85% (1.0 g), [αβ° - 145.8 (c 1.0, CH2CI2). Ή NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.48 -7.44 (m, 2H), 7.38-7.11 (m, 24H), 6.98-6.92 (m, 2H), 5.74-5.65 (bs, 1H), 5.47 (d, J = 7.9 Hz), 0.77 (s, 3H), 0.50 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 153.13 (d, 3Jcp = 12.6 Hz), 141.62 (d, 2Jcp = 6.3 Hz), 140.76, 136.78 (d, 3Jcp = 9.9 Hz), 133.69, 132.60, 127.27, 127.07, 126.10, 126.00, 125.99, 125.76, 125.69, 125.59, 125.57, 125.42, 125.36, 125.23, 124.85, 124.75, 124.07, 88.41 (d, 2Jcp = 7.3 Hz), 84.84 (d, 2Jcp = 8.2 Hz), 77.39, 76.50, 64.84, 51.36 (d, Jcp = 163.1 Hz), 24.47, 23.98; 31P NMR (162 MHz, CDCI3): δ 15.07 (s). HRMS (ESI) obliczone dla C46H42NO7PNa [M+Na]+: 774.2596 oznaczono 774.2600.
PL 244023 Β1
Przykład 2
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się a-amidosulfon (0.0014 mol, 0.56 g) i dodaje się tetrahydrofuran (15 ml). Następnie dodaje się H-fosfonian będący pochodną (-)(4R,5R)-2,2-dimetylo-a,a,a’,a’-tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5-dimetanolu (TADDOL-u) (0.0014 mol, 0.72 g) oraz wodorotlenek potasu (0.0042 mol, 23 g). Całość schładza się do -78°C i pozostawia w tej temperaturze przez 120 h intensywnie mieszając. Po tym czasie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony wodny roztwór ΝΗλΟ (15 ml), wyciąga z łaźni chłodzącej i pozwala na powolne ogrzanie do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przenosi się do rozdzielacza, rozdziela warstwy i warstwę wodną przemywa octanem etylu (3 χ 15 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym Na2SO4 (5.0 g), odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (nadmiar diastereomeryczny [dr] >95:5) oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej stosując silikażel jako fazę stacjonarną oraz dichlorometan a następnie mieszaninę dichlorometan metanol (v/v 97:3) jako eluent. Finalny produkt, w postaci pojedynczego distareoizomeru, otrzymuje się w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 124-126°C z wydajnością 93% (1.0 g), [a]p° - 135.1 (c 1.0, CH2CI2). Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 21H), 7.39 - 7.13 (m, 4H), 6.99 - 6.89 (m, 4H), 5.70 - 5.60 (bs, 1H), 5.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.29 - 4.93 (m, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.50 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 163.87 (d, Jcp = 3.1 Hz), 161.41 (d, Jcp = 3.3 Hz), 144.05 (d, 2Jcp = 6.2 Hz), 143.14,139.21 (d, 2Jcp = 9.9 Hz), 131.11, 129.78, 129.57, 128.68, 128.64, 128.56, 128.48, 128.36, 128.26, 128.17, 127.95, 127.87, 127.39, 127.30, 127.25, 126.60, 115.51 (d, 1Jcp = 21.7 Hz), 91.14 (d, 2Jcp = 11.7 Hz), 87.57 (d, 2Jcp = 10.4 Hz), 79.68, 78.93, 67.45, 53.21 (d, Jcp = 161.4 Hz), 26.96, 26.52; 31P NMR (162 MHz, CDCI3): δ 15.07 (s). HRMS (ESI) obliczone dla C46H4iFNO7PNa [M+Na]+: 792.2502 oznaczono 792.2498.
Przykład 3
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się a-amidosulfon (0.0014 mol, 0.55 g) i dodaje się tetrahydrofuran (15 ml). Następnie dodaje się H-fosfonian będący pochodną (-)(4R,5R)-2,2-dimetylo-a,a,a’,a’-tetrafenylo-1,3-dioksolano-4,5-dimetanolu (TADDOL-u) (0.0014 mol, 0.72 g) oraz wodorotlenek potasu (0.0042 mol, 0.23 g). Całość schładza się do -78°C i pozostawia w tej temperaturze przez 120 h intensywnie mieszając. Po tym czasie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony wodny roztwór NH4CI (15 ml), wyciąga z łaźni chłodzącej i pozwala na powolne ogrzanie do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przenosi się do rozdzielacza, rozdziela warstwy i warstwę wodną przemywa octanem etylu (3 χ 15 mL). Połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym Na2SO4 (5.0 g), odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej próżniowej a surowy produkt (nadmiar diastereomeryczny [dr] >95:5) oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej stosując silikażel jako fazę stacjonarną oraz dichlorometan a następnie mieszaninę dichlorometan metanol (v/v 97:3) jako eluent. Finalny produkt, w postaci pojedynczego distareoizomeru, otrzymuje się w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 128-130°C z wydajnością 91% (1.0 g), [αβ° - 123.0 (c 1.0, CH2CI2). Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.50 -7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.14 (m, 21H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.65 (bs, 1H), 5.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.37 - 4.97
PL 244023 Β1 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.53 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 155.62 (d, 2Jcp = 12.3 Hz), 144.21 (d,3Jcp = 6.3 Hz), 143.36, 132.12, 129.62, 129.31, 128.59, 128.51, 128.21, 127.88, 127.75, 127.37, 127.27 (d, 3Jcp = 4.5 Hz), 126.63, 114.06, 90.80 (d, 2Jcp = 14.2 Hz), 87.29 (d, 3Jcp = 9.2 Hz), 79.96, 79.09, 67.33, 53.64 (d, 1Jcp = 165.6 Hz), 27.01, 26.53, 21.28; 31P NMR (162 MHz, CDCI3): δ 15.23 (s). HRMS (ESI) obliczone dla C47H44NO7PNa [M+Na]+: 788.2753 oznaczono 788.2749.
Przykład 4
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się pojedynczy diastereoizomery a-aminofosfonianu (0.00157 mol, 1.0 g) i dodaje się stężonego 36% HCI (20 ml). Całość ogrzewa się we wrzeniu przez 8 h. Po tym czasie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się toluen (15 mL) i wodę (15 mL) a następnie całość przenosi się do rozdzielacza i rozdziela warstwy. Warstwę wodną przemywa się toluenem (3x15 mL) i odparowuje się na wyparce rotacyjnej próżniowej uzyskując surowy produkt, który krystalizuje się z metanolu (10 mL). Oczyszczony produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego z wydajnością 89% (0.27 g), [αβ° +18 (c 1.0, 1M NaOH). Ή NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.2 -97.36 (m, 5H), 4.20 (d, Jhp= 17.0 Hz, 1H); 31P NMR (162 MHz, D2O): δ 10.0 (s). Wartości literaturowe dla analogicznego kwasu α-aminofosfonowego o konfiguracji (R), [α]ρΞ+17 (c 0.42, 1M NaOH) zawarte w artykule A.B. Smith, III, K. M. Yager, C. M. Taylor J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10879-10888.
Przykład 5
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się pojedynczy diastereoizomery a-aminofosfonianu (0.0014 mol, 1.0 g) i dodaje się stężonego 36% HCI (20 ml). Całość ogrzewa się we wrzeniu przez 8 h. Po tym czasie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się toluen (15 mL) i wodę (15 mL) a następnie całość przenosi się do rozdzielacza i rozdziela warstwy. Warstwę wodną przemywa się toluenem (3x15 mL) i odparowuje się na wyparce rotacyjnej próżniowej uzyskując surowy produkt, który krystalizuje się z metanolu (10 mL). Oczyszczony produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego z wydajnością 90% (0.28 g) [a]B°+19 (c 1.0, 1M NaOH). Ή NMR (400 MHz, D2O): δ 7.25 - 7.30 (m, 4H), 4.30 (d, Jhp = 16.0 Hz, 1H); 31P NMR (162 MHz, D2O): δ 10.7 (s). Wartości literaturowe dla analogicznego kwasu α-aminofosfonowego o konfiguracji przeciwnej, czyli (S), [a]p°-19.3 (C 0.54, 1M NaOH) zawarte w artykule M. Mikołajczyk, P. Łyżwa, J. Drabowicz, J. Tetrahedron Asymmetry 2002, 13,2571-2576.
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania aminofosfonianów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C6-C14 arylową, która może być podstawiona co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową lub atomem fluorowca, znamienny tym, że H-fosfonian będący pochodną (-)(4R,5R)-2,2-dimetylo-α,α,α’,α’-tetrafenylo-l ,3-dioksolano-4,5-dimetanolu (TADDOL-u) poddaje się reakcji z α-amidosulfonem o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę C6-C14 arylową, która może być podstawiona co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową lub atomem fluorowca,
PL 244023 Β1 w obecności wodorotlenku potasu po czym produkt reakcji oczyszcza się na drodze chromatografii.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie w temperaturze -78°C przez 120 h.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wodorotlenek potasu stosuje się w 3-krotnym nadmiarze molowym w stosunku do a-amidosulfonu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL439746A PL244023B1 (pl) | 2021-12-06 | 2021-12-06 | Sposób wytwarzania aminofosfonianów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL439746A PL244023B1 (pl) | 2021-12-06 | 2021-12-06 | Sposób wytwarzania aminofosfonianów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL439746A1 PL439746A1 (pl) | 2023-06-12 |
| PL244023B1 true PL244023B1 (pl) | 2023-11-20 |
Family
ID=86701250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL439746A PL244023B1 (pl) | 2021-12-06 | 2021-12-06 | Sposób wytwarzania aminofosfonianów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL244023B1 (pl) |
-
2021
- 2021-12-06 PL PL439746A patent/PL244023B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL439746A1 (pl) | 2023-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2764002B1 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| EP3424899B1 (en) | Sacubitril intermediate and preparation method thereof | |
| CA2656265A1 (en) | Synthesis of diethyl{ i5" (3 -fluorophenyl) -pyridine-2-yl] methyl} phosphonate used in the synthesis of himbacine analogs | |
| AU2003235501A1 (en) | PMEA and PMPA cyclic producing synthesis | |
| EP1603926A1 (en) | Phosphate/sulfate ester compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein interacting nima (pin1) | |
| CN117924364A (zh) | 用于制备均一低聚物的手性试剂 | |
| Iwanejko et al. | Aminophosphonates and aminophosphonic acids with tetrasubstituted stereogenic center: Diastereoselective synthesis from cyclic ketimines | |
| TWI397380B (zh) | 含磷之α胺基酸之製造方法及其製造中間體 | |
| Li et al. | Asymmetric Pudovik Reaction of Chiral Fluoroalkyl α, β‐Unsaturated Ketimines and Diphenyl Phosphite | |
| Yuan et al. | A new and efficient asymmetric synthesis of 1‐amino‐1‐alkylphosphonic acids | |
| PL244023B1 (pl) | Sposób wytwarzania aminofosfonianów | |
| Cristau et al. | First syntheses of 2-hydrogeno-2-oxo-1, 4, 2-oxazaphosphinanes via intramolecular esterification | |
| US20100160681A1 (en) | Chiral phosphoramides, chiral N-phosphonimines and methods for forming the same | |
| Sibiryakova et al. | Enantioselective addition of β-keto phosphinate to ω-nitrostyrene in the presence of optically active nickel (II) complex | |
| WO2018232315A1 (en) | Chiral n-heterocyclic phosphorodiamidic acids (nhpas) and derivatives as novel bronsted acid catalysts | |
| JP4278859B2 (ja) | オキサアザホスホリン−２−アミンの製造方法 | |
| JP5033933B2 (ja) | Ｎ−置換−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−ブテン酸の製造法 | |
| Alfonsov et al. | Stereoselective synthesis of enantiopure cyclic α‐aminophosphonic acids: Direct observation of inversion at phosphorus in phosphonate ester silyldealkylation by bromotrimethylsilane | |
| KR101195631B1 (ko) | ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 | |
| US20130137889A1 (en) | Strecker reagents, their derivatives, methods for forming the same and improved strecker reaction | |
| KR20050092398A (ko) | Ｄ― 및 ｌ―아스파트산으로부터의 （ｒ）및（ｓ）―아미노카르니틴 및 그의 유도체의 합성 | |
| AU2016228317B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| AU2014215976B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| Kaur | Photoredox Catalyzed Regioselective Phosphonylation ofRing Fused 2-Pyridonesand their Biological Evaluation | |
| Cui et al. | Synthesis of Diphenyl α‐(Dipropoxyphosphoramido) alkylphosphonates |