JP2000500471A - 新規のキノキサリンジオン誘導体、その製造および薬剤中での使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は明細書中に記載のものを表す］の新規のキノキサリンジオン誘導体、その製造および薬剤中での使用を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のキノキサリンジオン誘導体、その製造および薬剤中での使用 本発明はキノキサリンジオン誘導体、その製造および薬剤中での使用に関する 。 数多くの刊行物から、キノキサリン誘導体がキスカル酸塩受容体への親和性を 有し、かつ該親和性に基づき中枢神経系の疾患を治療するための薬剤として適切 であることは公知である。そこで例えば国際特許出願公表第９３０８１７３号明 細書には、６−メチル−１−アルキル−置換されたキノキサリン−２，３−ジオ ン誘導体が、および欧州特許出願公開第０３７７１１２号明細書には、６−メチ ル−および７−エチル−１−ヒドロキシ−キノキサリン−２，３−ジオンが記載 されている。該化合物は、薬剤のために必要とされる良好な溶解度および同時に キスカル酸塩受容体への良好な親和性を有していないという欠点を有する。 従って、極めて易溶性であり、ＡＭＰＡ受容体に対して特異的に拮抗作用を有 し、かつこのことにより、興奮性アミノ酸の機能亢進によって媒介される疾患を 治療するための薬剤として適切である、新規の化合物を合成するという課題が課 された。 本発明による化合物は、式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ²Ｈ−（ＣＨ₂）_m−Ｚを表し、かつ Ｒ⁵はハロゲン、−ＯＲ⁸、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ_o−Ｒ¹¹、ＣＯＲ¹²、場合により 置換されたアリールまたは場合により置換されたヘタリールで置換されていても よいＣ_{1 〜6}−アルキルを表すか、ハロゲン、−ＯＲ⁸、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ_o−Ｒ^{1 1} 、ＣＯＲ¹²、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘタ リールで置換されていてもよいＣ_{2 〜6}−アルケニルを表すか、ＳＯ_p−Ｒ¹³また は−ＣＨ＝Ｒ¹⁵を表し、 Ｒ⁶およびＲ⁷は同じかまたは異なっており、かつ水素、ハロゲン、ＮＯ₂、− シアノ、ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＣＯＲ¹⁴、ＯＲ¹⁸、場合により置換されたアリール、場 合により置換されたヘタリールを表すか、ハロゲン、−ＯＲ⁸、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｓ Ｏ_o−Ｒ¹¹、ＣＯＲ¹²、場合により置換されたアリールまたは場合により置換さ れたヘタリールで置換されていてもよいＣ_{1 〜6}−アルキルを表すか、ハロゲン、 −ＯＲ⁸、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ_o−Ｒ¹¹、ＣＯＲ¹²、場合により置換されたアリー ルまたは場合により置換されたヘタリールで置換されてい てもよいＣ_{2 〜6}−アルケニルを表すか、ＳＯ_p−Ｒ¹³または−ＣＨ＝Ｒ¹⁵を表し 、 Ｒ²は水素または−（ＣＨ₂）_q−Ｒ³を表し、 Ｒ³は水素、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}−アルコキシまたはＮＲ¹⁹Ｒ²⁰を表し、 ｎ、ｍおよびｑはそれぞれ０、１、２または３を表し、 ＺはＰＯＸＹ、ＯＰＯＸＹ、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＣＯ₂Ｒ²²、シアノまたはテトラゾー ルを表し、 Ｒ⁸およびＲ¹⁸は水素を表すか、場合によりハロゲンで置換されたＣ_{1 〜6}−ア ルキルを表し、 ｏおよびｐはそれぞれ０、１または２を表し、 Ｒ¹¹およびＲ¹³は水素、Ｃ_{1 〜6}−アルキルまたは場合により置換されたアリー ルを表し、 Ｒ¹²、Ｒ¹⁴、Ｒ²¹およびＲ²²はＯＨ、Ｃ_{1 〜6}−アルコキシまたはＮＲ²³Ｒ²⁴を 表し、 Ｒ¹⁵は酸素、＝ＮＯＨまたは を表し、 ＸおよびＹは同じかまたは異なっており、かつヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}−アルコキ シ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルまたはＮＲ²⁵Ｒ²⁶を表し、 Ｒ⁹およびＲ¹⁰、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰、Ｒ²³およびＲ²⁴、Ｒ²⁵お よびＲ²⁶は同じかまたは異 なっており、かつ水素、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、アリールを表すか、あるいは窒素原 子と一緒に５〜７員の飽和複素環を形成し、該環はもう１つ他の酸素原子、硫黄 原子または窒素原子を有し、かつ置換されていてもよいか、あるいは５員の不飽 和複素環を形成し、該環は１〜３個の窒素原子を有し、かつ置換されていてもよ い］の化合物、ならびにＲ⁵がＣＦ₃またはＣＨ₃を表さないその異性体または塩 である。 一般式Ｉの化合物は、可能な互変異性型も含み、かつＥ異性体またはＺ異性体 、あるいはキラル中心が存在する場合にはラセミ体またはエナンチオマーを含む 。 置換基Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は任意の位置にあってもよく、有利には６位および ／または７位である。 アリール基はそれぞれ直鎖または分枝のアルキル基、例えばメチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン チル、イソペンチル、ヘキシルと解釈し、この場合Ｃ_{1 〜4}−アルキル基は有利で ある。 アルキル基がハロゲン化されている場合には、該基は１〜多重置換つまり過ハ ロゲン化されて存在していてもよい。 アルケニルは例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、３−メチル− ２−プロペニル、１−ブテニル、メタリルを表す。 ハロゲンとは、その都度フッ素、塩素、臭素およびヨウ素と解釈する。 アリール基はそれぞれ６〜１２個の炭素原子を有し、例えばナフチル、ビフェ ニルおよび特にフェニルである。ヘタリールとは、１〜２個の窒素原子、酸素原 子または硫黄原子を有し、場合により置換された５員環ヘテロ芳香族化合物、例 えばチオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾールと解釈するか、あるいは１ 〜３個の窒素原子を有し、場合により置換された６員環ヘテロ芳香族化合物、例 えばピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリンと解釈する。 １〜３回出現する、アリール基およびヘタリール基の置換基として、その都度 ハロゲン、Ｃ_１〜4−アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ_{1 〜4}− アルキルが適切である。 Ｒ⁹およびＲ¹⁰、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰、Ｒ²³およびＲ²⁴あるいは Ｒ²⁵およびＲ²⁶が、窒素原子と共に飽和複素環を形成する場合には、例えばピペ リジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロアゼピンまた はピペラジンを表す。該複素環は、Ｃ_１〜4−アルキル、あるいは場合によりハ ロゲンで置換されたフェニル基、ベンジル基またはベンゾイル基で１〜３回置換 されていてもよい。例えば前記のＮ−メチル−ピペラジン、２，６−ジメチルモ ルホリン、フェニルピペラジンまたは４−（４−フルオ ロベンゾイル）−ピペリジンである。 Ｒ⁹およびＲ¹⁰、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰、Ｒ²³およびＲ²⁴あるいは Ｒ²⁵およびＲ²⁶が窒素原子と共に不飽和複素環を形成する場合には、例えばイミ ダゾール、ピラゾール、ピロールおよびトリアゾールが挙げられ、これらはシア ノ、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、フェニルまたはＣＯ₂Ｃ_１〜6−アルキルで１置換または ２置換されていてもよい。 Ｒ⁵が、−ＯＲ⁸、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ_o−Ｒ¹¹、ＣＯＲ¹²を表すか、場合により 置換されたアリールまたは場合により置換されたヘタリールで置換されていても よいアルキルを表す化合物は有利である。 酸性の官能基が含有されている場合には、塩として有機または無機塩基の生理 学的に認容性の塩、例えば易溶性アルカリ塩およびアルカリ土類金属塩ならびに Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン 、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコースアミン、サルコシン 、セリノール(Serinol)、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミ ノプロパンジオール、ソバック(Sovak)塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタン トリオールを有する塩が適切である。 塩基性官能基が含有されている場合には、有機酸および無機酸の生理学的に認 容性の塩、例えばＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、リン酸、クエン酸、酒石酸などが適切であ る。 式Ｉの化合物ならびにその生理学的に認容性の塩は、ＡＭＰＡ受容体への親和 性に基づき、薬剤として使用することができる。その作用プロフィールに基づき 、本発明による化合物は、興奮性アミノ酸、例えばグルタミン酸塩またはアスパ ラギン酸塩の機能亢進に起因する疾患の治療に適切である。新規の化合物は、放 射性に標識された特異的なアゴニストである（ＲＳ）ａ−アミノ−３−ヒドロキ シ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオナート（ＡＭＰＡ）をＡＭＰＡ 受容体から排除することにより、興奮性アミノ酸の拮抗物質として作用し、かつ ＡＭＰＡ受容体に対して高い特異的親和性を示すので、特に興奮性アミノ酸の受 容体、特にＡＭＰＡ受容体により影響を受ける疾患の治療に適切である。 本発明によれば該化合物は、ＡＭＰＡ受容体の刺激過度により触発される神経 障害および精神障害の治療に使用されることができる。例えば神経変性障害、例 えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬 化症およびオリーブ橋小脳の変性は、機能的および予防的に処置されうる神経疾 患に属する。本発明によれば該化合物は、虚血後の細胞破滅、脳外傷後の細胞破 滅、卒中発作、ヒポキシア、アノキシアおよび低血糖症の際の予防に、および老 人性痴呆、エイズ痴呆、ＨＩＶ感染関連神経症状、多 梗塞(Multiinfarkt)痴呆ならびにてんかんおよび筋肉けいれんの治療に使用され ることができる。不安状態、精神分裂、偏頭痛、痛みの状態であり、ならびに睡 眠障害および薬物乱用後の禁断症状、例えばアルコール禁断、コカイン禁断、ベ ンゾジアゼピン禁断またはオピエート禁断の際の治療は、精神疾患に属する。該 化合物はさらに、鎮痛薬、例えばベンゾジアゼピン、バルビツレートおよびモル ヒネでの長期治療の際の耐性の発達の予防において使用することができる。さら に該化合物は麻酔薬（麻酔）、鎮痛剤または制吐剤として使用することができる 。 式Ｉの化合物の薬理作用は以下に記載の試験により測定された： 体重１８〜２２ｇのオスのＮＭＲＩマウスを管理環境（６〜１８時の明／暗リ ズム、餌および水は自由に摂取可能）下に維持し、かつ無作為抽出してグループ に分類した。該グループは５〜１６匹の動物からなる。動物の観察は８時および １３時に行った。 自由に動けるマウスの左脳室にＡＭＰＡを注射した。アプリケータは、注射の 深さを３．２ｍｍに制限する、ステンレススチール製の装置を有するカニューレ からなる。該アプリケータは注射ポンプに接続されていた。注射針はモンテムロ (Montemurro)およびデゥケロウ(Dukelow)の座標により頭蓋骨の表面に対して垂 直に導入されていた。間代性もしくは強直性痙攣が起 こるまで該動物を１８０秒まで観察した。５秒より長く継続する間代性の動きを 痙攣として数えた。間代性痙攣の開始は、痙攣の限界を定めるための最終点とし て使用された。痙攣の限界を５０％上昇させるか、もしくは低下させるために必 要とされる用量（ＴＨＲＤ₅₀）を、４〜５回の実験で測定した。ＴＨＲＤ₅₀−お よび信頼限界を回帰分析で定めた。 該試験の結果は、式Ｉの化合物およびその酸付加塩がＡＭＰＡ受容体の機能障 害に影響を及ぼすことを示している。従って該物質はＡＭＰＡ受容体複合体の機 能の変化により触発される疾患の対症療法および予防処置のための薬剤の製造に 適切である。 本発明による化合物での処置は、疾患により現れる細胞損傷および機能障害を 防止もしくは遅延し、かつこのことにより生じる症状を緩和する。 通例の薬理試験によってその効果を示すことができる。 本発明による化合物を薬剤として使用するためには、該化合物を薬学的製剤の 形にし、該製剤は作用物質以外に腸内または非経口投与に適切な薬学的な、有機 または無機不活性担持材料、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプ ン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールな どを含有している。薬学的製剤は固体形で、例えば錠剤、糖衣錠、座薬、カプセ ル剤としてでも、液体形で 、例えば溶液、懸濁液またはエマルジョンとして存在していてもよい。場合によ り該製剤はさらに助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を 変更するための塩または緩衝液を含有している。 非経口適用のためには特に注射溶液または懸濁液、特にポリヒドロキシエトキ シル化したヒマシ油中の活性化合物の水溶液が適切である。 担持剤系として界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩あるいは動物性または植物性 リン脂質も、あるいはまたこれらの混合物ならびにリポソームまたはその成分を 使用してもよい。 経口適用のためには特にタルクおよび／または炭化水素担持剤または炭化水素 バインダー、例えばラクトース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプ ンを有する錠剤、糖衣錠またはカプセルが適切である。適用は液体形で、例えば 場合により甘味料を添加した水薬として行ってもよい。 作用物質の配量は投与法、患者の年齢および体重、治療するべき疾患の種類お よび重さおよび類似の要因に応じて変化してもよい。日用量は０．５〜１０００ ｍｇ、有利には５０〜２００ｍｇであり、この場合この用量は、１回で投与すべ き個別用量として、あるいは２回以上の日用量に分割して投与してもよい。 本発明による化合物の製造は自体公知の方法により行う。例えば式Ｉの化合物 は、式ＩＩ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記のものを表す］の化合物をシュウ酸また は反応性のシュウ酸誘導体で環化し、かつ所望の場合には引き続きエステル基を 鹸化するか、あるいは酸基をエステル化またはアミド化するか、あるいはテトラ ゾール基を導入するか、あるいはアルコールをアルデヒドに、またはチオエーテ ルをスルホキシドかスルホンに、またはスルホキシドをスルホンに酸化するか、 あるいはアルデヒドをオキシムかニトロンに変えるか、あるいは異性体を分離す るか、あるいは塩を形成させることにより得られる。 式ＩＩの化合物は例えば、式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ¹は前記のものを表し、かつＲ⁵′、Ｒ⁶′およびＲ⁷′は脱離基または Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷を表す］の化合物中で、脱離基をＳＲ¹³により、または場合 により置換されたＣ_２〜6−アルケニルにより置換し、かつ所望の場合には引き 続きアルケニル基の二重結合を水素添加するか、または酸化により分解し、アル デヒドを反応させてアルケニル化合物にするか、またはア ルデヒドを還元してアルコールにし；ＯＨ基を脱離基に変え、かつ求核性置換し 、かつ引き続きニトロ基を還元することにより得られる。 式Ｉの化合物への環化はシュウ酸を用いて慣用法により酸環境中で一工程で、 または反応性のシュウ酸誘導体を用いて一工程または二工程でも行う。ジアミン と、シュウ酸誘導体、例えばシュウ酸エステル半塩化物または反応性のシュウ酸 誘導体、例えばイミダゾリドとを、極性溶剤、例えば環式または非環式エーテル またはハロゲン化炭化水素、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまた は塩化メチレン中で、または水中で、ショッテン−バウマンにより塩基、例えば 有機アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ヒューニヒ(Huenig)塩基また はジメチルアミノピリジンあるいはまたソーダまたは苛性ソーダ溶液の存在下で 反応させる、二工程法は有利であると見なされる。その後の環化は塩基性あるい はまた酸性、しかし有利には酸環境中で実施することができ、この場合反応混合 物に溶解補助剤、例えばアルコールまたはアセトニトリルを添加することができ る。 二工程法に適切な塩基はアルカリ金属水素化物、例えばＮａＨであり、これを 不活性溶剤、例えば炭化水素またはエーテル中で使用する。 式ＩＩＩの化合物の脱離基としては、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、 ヨウ素またはＯ−メシレー ト、Ｏ−トシレート、Ｏ−トリフレートまたはＯ−ノナフレートが適切である。 −Ｓ−Ｒ¹³−基の導入のための求核性置換は、相応するチオールで塩基、例え ばアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルカリ金属炭 酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下で極性のプロトン溶剤または非プロ トン溶剤、例えば水、アルコールまたはジメチルホルムアミド中で実施する。 アルケニル化合物による置換は遷移金属錯体、例えばＰｄ（０）、例えばパラ ジウムテトラキストリフェニルホスフィンまたはＰｄ（²⁺）、例えばパラジウム −ビストリ−ｏ−トリルホスフィン−ジクロリドまたはニッケル（０）の触媒作 用下で、文献から公知の方法により、場合により塩基の存在下で行い、かつ活性 化電子吸引性基、例えばニトロ、シアノ、トリフルオロメチルにより有利にはｏ −位で促進される。 求核試薬として例えば相応するボロン酸または−ボランあるいは有機スズ化合 物、有機亜鉛化合物、グリニャール化合物またはアルケニル自体もまた適切であ る。反応は極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ア セトニトリル中で、炭化水素、例えばトルエン中で、またはエーテル、例えばテ トラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはジエチルエーテル中で行うことがで きる。塩基として無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金 属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩あるいは有 機塩基、例えば環式、非環式および芳香族アミン、例えばピリジン、トリエチル アミン、ＤＢＵ、ヒューニヒ塩基が、場合により水の添加下で適切である。 アルケニル化合物をアルデヒドへ酸化することによる分解は文献から公知の方 法により行うことができる。溶剤、例えばハロゲン化した炭化水素またはアルコ ールあるいはまたこれらの混合物中で、−７８℃〜室温でのオゾン化は有利であ る。生じるオゾン化物は還元的にチオ尿素、トリアルキルホスファイトで、また は有利にはトリアリールホスフィンでの補足によりアルデヒドに分解される。 該アルデヒドは、オレフィン化反応、例えばペテルソンオレフィン化、ウィッ ティヒ反応またはウィッティヒ−ホルナー反応に供し、場合により置換されたア ルケニル化合物を作ることができる。このためにアルデヒドと、予め作られたア ニオン、例えば相応して置換されたホスホニウム塩またはホスホン酸エステルと を溶剤、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメト キシエタン中で反応させる。塩基として例えばアルカリ金属水素物、アルカリ金 属アミド、アルカリ金属アルコラート、例えばカリウム第三ブチラート、アルカ リ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩またはアルカリ金属水酸化物または アルカリ土類金属水酸化物が、場合により相間移動触媒、例えばクラウンエーテ ルまたは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまた はジアザビシクロウンデカンの存在下で、場合により塩、例えば臭化リチウムの 存在下で適切である。 該アルデヒドは文献から公知の方法によりアルコールに還元することができる 。有利には還元を錯体金属水素化物、例えばホウ酸ナトリウムで溶剤、例えばア ルコール中で実施する。 ヒドロキシ基は文献から公知の方法により種々の方法で脱離基、例えば塩化物 、臭化物、ヨウ化物、トリフレート、メシレートまたはトシレートに変えること ができる。有利には塩化トシルで、塩基、例えばトリエチルアミン、エチルジイ ソプロピルアミンまたはジメチルアミノピリジンの存在下で、溶剤、例えばハロ ゲン化した炭化水素またはエーテル中で塩化物に変える。 求核性置換は求核性試薬、例えばアミンまたはチオールにより、溶剤、例えば アルコール、ハロゲン化した炭化水素またはケトン中で、あるいは溶剤なしで、 場合により塩基、例えばアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物 またはアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩あるいは有機塩基、例 えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたはジメチルアミノピリ ジンを添加して行う。 ニトロ基の還元は通例の方法で鉄粉を用いて酢酸中で高めた温度で、あるいは 硫化ナトリウムおよび水酸化アンモニウムを用いてアルコール中で触媒作用によ りまたは還元により行う。アルケニル基の還元は通例の方法で触媒作用により行 い、かつ次いで通常ニトロ基の還元と一緒に進行する。 チオエーテルのスルホキシドまたはスルホンへの還元は、文献から公知の方法 により行う。例えば選択的にスルホキシドを過ヨウ素酸ナトリウムで酸化するこ とにより、メタノールと水とからなる混合物中で得られる。スルホンは相応する スルホキシドから、あるいはチオエーテルから過ヨウ素酸ナトリウムでの酸化に よりテトラクロロ炭素、アセトニトリルおよび水からなる混合物中で、ルテニウ ム（ＩＩＩ）による触媒作用下で製造することができる。 場合によりその後に続くエステル基の鹸化は、反応混合物の沸点まで高めた温 度で、酸、例えば高濃度の塩酸水溶液の存在下に、場合により溶剤、例えばトリ フルオロ酢酸またはアルコール中で加水分解することにより、塩基性または有利 には酸性で行うことができる。ホスホン酸エステルは有利には高濃度の水性の酸 、例えば濃塩酸中で場合によりアルコールを添加して加熱することにより、また はトリメチルシリルハロゲニドを用いて不活性溶剤、例えばアセトニトリル中で の処理、および引き続き水での処理により加水分解す る。 カルボン酸またはホスホン酸のエステル化は慣用法で相応するアルコールを用 いて酸触媒作用下で、または活性化した酸誘導体の存在下で行う。活性化した酸 誘導体としては例えば、酸塩化物、酸イミダゾリドまたは酸無水物が重要である 。ホスホン酸の場合エステル化をオルトエステルと場合により触媒、例えばｐ− トルエンスルホン酸を添加して反応させることにより達成する。 アミド化は遊離酸またはその反応性誘導体、例えば酸塩化物、混合無水物、イ ミダゾリドまたはアジドで、相応するアミンと室温で反応させることにより行う 。 テトラゾールの導入は相応するニトリルとアジド、例えばトリメチルシリルア ジド、窒化水素酸またはナトリウムアジドとの反応により、場合によりプロトン 源、例えば塩化アンモニウムまたはトリエチルアンモニウムクロリドを添加して 極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチ ルピロリドン中で、溶剤の沸点以下の温度で行う。 アルコールの酸化は文献から公知の方法により行うことができる。有利にはジ ョーンズによる変法（硫酸中の三酸化クロム）を溶剤例えばアセトン中で使用す る。 アルデヒドのオキシムおよびニトロンへの反応は文 献から公知の方法により、相応するヒドロキシルアミンの塩酸塩で、場合により 塩基を添加して、有利には溶剤、例えばアルコールまたは芳香族炭化水素または これらの混合物中で行う。 異性体混合物を通例の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成 によりエナンチオマーないしはＥ／Ｚ異性体に分離することができる。 塩の製造は、式Ｉの化合物の溶液に当量または過剰の塩基または酸を場合によ り溶液にして添加し、かつ沈殿物を分離するか、または通例の方法で溶液を後処 理することにより、通例の方法で行う。 出発化合物の製造が記載されていない場合には、これは公知であるか、または 例えば国際特許出願公表第９３／０８１７３号明細書、同第９４／２５４６９号 明細書より公知の化合物と同様に、または本発明に記載の化合物と同様に製造で きる。 以下の例は本発明による方法を詳細に説明するものである： 出発材料の製造： Ａ.）アミノメタンホスホン酸３．３ｇ（３０ミリモル）を水１２０ｍｌおよ びアセトニトリル１２０ｍｌ中でソーダ３．３７ｇ（３１．８ミリモル）と共に 装入し、かつ３−トリフルオロメチル−４，６−ジクロロニトロベンゼン７．８ ｇ（９７％、３０ミリモル）を添加し、かつ浴温１２０℃で４時間、還流で撹拌 す る。回転蒸発器でアセトニトリルを除去後、酢酸エステル１００ｍｌで３回抽出 する。有機相を少量の水で洗浄する。該相は出発材料を含有し、かつ廃棄される 。集めた水相を４Ｎの塩酸でｐＨ１の酸性に調整し、かつその都度酢酸エステル １００ｍｌで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、かつ濃縮す る。融点２０７．３℃のＮ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−クロ ロ−フェニル）−アミノメタンホスホン酸６．８５ｇ（理論値の６８％）が得ら れる。 Ｂ.）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−クロロ−フェニル） −アミノメタンホスホン酸１．６７ｇにオルトギ酸トリエチルエステル２５ｍｌ 中でｐ−トルエンスルホン酸１９０ｍｇを添加し、かつ浴温１５０℃に３時間加 熱する。真空中で濃縮後、水２５ｍｌにとり、かつその都度酢酸エステル２５ｍ ｌで３回抽出する。集めた酢酸エステル相を水で１回洗浄し、乾燥し、濾過し、 かつ濃縮する。Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−クロロ−フェ ニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル２ｇ（理論値の１００％より 大）が得られる。 同様にして以下のものを製造する： Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−フェニルチオ）−フェニル −アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｃ.）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−クロロ−フェニル） −アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル８．５ｇにトルエン２５０ｍｌ中で エタノール６０ｍｌ、２Ｍのソーダ溶液５０ｍｌ、パラジウムテトラキストリフ ェニルホスフィン０．９ｇおよびスチリルボロン酸３．７ｇを添加し、かつアル ゴン下で浴温１１０℃に７時間加熱した。濃縮後に酢酸エステルおよび水に分配 し、かつ酢酸エステル相を乾燥し、濾過し、かつ濃縮する。残留物を２回シリカ ゲルを介してクロマトグラフィーに供する。まず流展剤としてトルエン：酢酸エ ステル＝１：１で、および次いで相応して合したフラクションをまずトリフェニ ルホスフィンを分離するためにシクロヘキサンで、およびその後、酢酸エステル で行う。Ｎ−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−５−スチリル）−フェニ ル−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル５．８ｇ（理論値の５８％）が得 られる。 Ｄ.）Ｎ−［（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−スチリル）−フェ ニル］−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル１ｇをエタノール１００ｍｌ 中に溶解し、かつラネーニッケル２ｇを用いて室温および標準圧力で水素添加す る。ケイソウ土を介して触媒を吸引濾過し、かつ濾液を濃縮した後でＮ−（２− アミノ−４−トリフルオロメチル−５−フェネチル）−フェニル−アミノメタン ホスホン酸ジエチルエステル ８８５ｍｇが得られ、これをそれ以上精製しないで次の段階で使用する。 同様にして以下のものを製造する： Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（４−クロロフェニルエチ ル）−フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（４−メトキシフェニルエ チル）−フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（４−フルオロフェニルエ チル）−フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（ピリド−２−イルエチル ）−フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｅ.）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−スチリル）−フェニ ル−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル２．９６ｇをメタノール１４０ｍ ｌおよび塩化メチレン１４０ｍｌ中に溶解し、かつ−７８℃に冷却する。次いで オゾンを１５分間該溶液に通す。ＤＣ−コントロールにより出発材料が消えた後 、トリフェニルホスフィン２．８ｇを添加する。室温にし、かつ濃縮する。残留 物をシリカゲルを介してアセトン：ヘキサン＝１：１でクロマトグラフィーに供 する。Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５ −ホルミル）−フェニル−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル１．８ｇが 得られる。 Ｆ.）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−ホルミル）−フェニ ル−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル２．５６ｇをメタノール１３０ｍ ｌに溶解し、かつ徐々に少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム２６０ｍｇを添加する 。添加終了後に室温で２時間撹拌する。引き続き濃縮し、かつ酢酸エステルおよ び１Ｎ塩酸に分配する。酢酸エステル相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、かつ濃 縮する。残留物をシリカゲルを介してアセトン：ヘキサン＝１：１でクロマトグ ラフィーに供する。Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキ シメチル）−フェニルアミノメタンホスホン酸−ジエチルエステル２．２ｇが得 られる。 Ｇ.）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチル） −フェニル−アミノメタンホスホン酸−ジエチルエステル０．７６ｇをエタノー ル７５ｍｌ中でパラジウム／活性炭（１０％）０．２４ｇを用いて水素標準圧力 下に室温で水素添加する。ケイソウ土を介して触媒を吸引濾過した後、濾液を濃 縮する。Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチル） −フェニル−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル０．７３ｇの残留物をこ れ以上精製しないで次の段階で使用する。 同様にして以下のものを製造する： Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−Ｎ−モルホリノメチル）− フェニル−アミノメタンホスホン酸−ジエチルエステル Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（２−カルベトキシエチ− １−イル）−フェニル−アミノメタンホスホン酸−ジエチルエステル（Ｎ−（２ −ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（２−カルベトキシエテン−１−イル ）−フェニルアミノメタンホスホン酸ジエチルエステルから） Ｈ.）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチル） −フェニル−アミノメタンホスホン酸−ジエチルエステル１．７５ｇを塩化メチ レン６０ｍｌ中に溶解し、かつ順次ジメチルアミノピリジン６３４ｍｇおよび塩 化トシル９８０ｍｇを添加する。室温で一晩撹拌する。次いで再度ジメチルアミ ノピリジン２６６ｍｇおよび塩化トシル４００ｍｇを添加し、かつ室温でさらに ７時間撹拌する。塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸および飽和食塩溶液でそれぞ れ１回洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、かつ濃縮する。残留物をシリカゲル を介して流展剤として酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーに供する。Ｎ− （２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−クロロメチル）−フェニル−アミ ノメタンホスホン酸ジエチルエステル１．４ｇが得られる。 Ｉ.）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−クロロメチル）−フ ェニル−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル５５０ｍｇにエタノール１０ ｍｌ中でアルゴン下に、まず炭酸カリウム３１７ｍｇおよび次いでエチルメルカ プタン０．１２ｍｌを滴加する。室温で１．５時間撹拌する。水で希釈し、１Ｎ の塩酸で中和し、かつ酢酸エステルで抽出する。酢酸エステル相を濃縮し、かつ 残留物をシリカゲルを介して、流展剤として酢酸エステルでクロマトグラフィー に供する。Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−エチルチオメチル ）−フェニル−アミノメタンホスホン−酸ジエチルエステル４６０ｍｇが得られ る。 Ｋ.）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−エチルチオメチル） −フェニル−アミノメタンホスホン酸−ジエチルエステル３５６ｍｇをメタノー ル１４ｍｌ中に溶解し、かつ鉄粉１４０ｍｇを添加した、水１４ｍｌ中の塩化ア ンモニウム２１２ｍｇの溶液に滴下する。添加終了後、８０℃に１時間加熱する 。ケイソウ土を介して吸引濾過した後、濾液を濃縮する。残留物をこれ以上精製 しないで次の段階で使用する。 同様にして以下のものを製造する： Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−フェニルチオ）−フェニル −アミノメタンホスホン酸 ジエチルエステル Ｌ.）ジメトキシエタン１ｍｌ中の水素化ナトリウム（油中８０％）６０ｍｇ の懸濁液に、ジメトキシエタン１ｍｌ中のホスホン酢酸トリエチルエステル０． ５ｍｌを滴下する。室温で１時間撹拌後、ジメトキシエタン８ｍｌ中のＮ−（２ −アミノ−４−トリフルオロメチル−５−ホルミル−フェニル）−アミノメタン −ホスホン酸ジエチルエステル３８４ｍｇをバッチに滴下し、かつ添加終了後に 浴温８０℃に４時間加熱する。引き続き氷に注ぎ、ジメトキシエタンを留去し、 かつ酢酸エステルで抽出する。有機相を乾燥し、濾過し、かつ濃縮し、かつ残留 物をシリカゲルを介して、溶離剤としてアセトン：ヘキサン＝１：１を用いて分 離する。Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（２−カルベトキシ エテン−１−イル）−フェニル−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル３５ ０ｍｇが得られる。 Ｍ.）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル） −アミノメタンホスホン酸１．６ｇを水２０ｍｌ中に溶解し、かつ炭酸ナトリウ ム１．６ｇを添加する。次いでチオフェノール６６０ｍｇを添加し、かつ浴温１ ２０℃で１．２５時間加熱する。冷却後にまず酢酸エステルで抽出する。該抽出 物を廃棄する。水相を４Ｎの塩酸で酸性に調整し、かつ酢酸エステルで３回抽出 する。集めた該酢酸エステル 相を乾燥し、濾過し、かつ濃縮し、かつこれ以上精製しないでエステル化Ｂ.） で使用する。 Ｎ.）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−クロロメチル）−フ ェニルアミノメタンホスホン酸エチルエステル１．１ｇをモルホリン２５ｍｌ中 で６０℃に２時間加熱する。これを濃縮し、残留物を酢酸エステルに取り、かつ １Ｎの苛性ソーダ溶液で抽出する。酢酸エステル相を水で洗浄し、乾燥し、濾過 し、かつ濃縮する。残留物をシリカゲルを介して、アセトン：ヘキサン＝１：１ を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに供する。Ｎ−（２−ニトロ−４−ト リフルオロメチル−５−（Ｎ−モルホリノ−メチル）−フェニル−アミノメタン ホスホン酸ジエチルエステル６００ｍｇが得られる。 Ｏ.）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−ホルミル）−フェニ ルアミノメタンホスホン酸ジエチルエステル１．５８ｇを無水トルエン１６０ｍ ｌ中にアルゴン下で装入し、かつ２−ピコリルトリフェニルホスホニウムクロリ ドおよびナトリウムアミドからなる混合物４．６５ｇを添加する。該バッチを室 温で２時間撹拌する。酢酸エステルで希釈後、２回で抽出する。該酢酸エステル 相を濃縮する。残留物をシリカゲルを介して、アセトン：ヘキサン＝１：１を溶 離剤として用いてクロマトグラフィーに供する。Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフ ルオロメチル−５−（ピリド −２−イル−ビニル）−フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル ９１５ｍｇが得られる。 Ｐ.）Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−ホルミル）−フェニ ルアミノメタンホスホン酸ジエチルエステル５００ｍｇを無水トルエン５０ｍｌ 中に装入し、４−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド１．３６ ｇを添加し、０℃に冷却し、かつカリウム第三ブチレート３７０ｍｇを添加する 。その後室温で３時間撹拌する。水を添加し、かつ抽出する。合した有機相を飽 和食塩溶液で洗浄し、濾過し、かつ濃縮する。残留物をシリカゲルを介してアセ トン：ヘキサン＝１：１を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに供する。Ｎ −（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（４−メトキシ（スチリル）フ ェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル３７０ｍｇが得られる。 同様に以下のものを製造する： Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（４−フルオロ（スチリル ）フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（４−クロロ（スチリル） フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル 例１ Ｎ−［（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５ −フェネチル）−フェニル］−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル８７０ ｍｇを無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解し、かつトリエチルアミン０． ５７ｇを添加する。該溶液に無水テトラヒドロフラン１２ｍｌ中のシュウ酸エチ ルエステルクロリド０．６ｇの溶液を室温で滴下する。添加終了後、室温でさら に４時間撹拌する。次いで沈殿物を吸引濾過し、かつ濾液を濃縮する。残留物を １Ｎの塩酸５０ｍｌおよびエタノール５０ｍｌ中に取り、かつ浴温１２０℃で３ 時間撹拌する。沈殿物を吸引濾過し、かつ濾液を廃棄する。エタノールからの再 結晶の後に、Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−フェニルエチル−１，２， ３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホ ン酸ジエチルエステル２３０ｍｇ（理論値の６０％）が得られる。 同様にして以下のものを製造する： ［（６−トリフルオロメチル−７−（４−クロロフェニルエチル）−１，２， ３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホ ン酸ジエチルエステル ［（６−トリフルオロメチル−７−（４−（フルオロフェニルエチル）−１， ２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホ スホン酸ジエチルエステル ［（６−トリフルオロメチル−７−（４−（メトキ シフェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジ オン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル ［（６−トリフルオロメチル−７−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テト ラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチル エステル ［（６−トリフルオロメチル−７−エチルチオメチル−１，２，３，４−テト ラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチル エステル ［（６−トリフルオロメチル−７−フェニルチオ−１，２，３，４−テトラヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチルエス テル ［（６−トリフルオロメチル−７−Ｎ−モルホリンメチル−１，２，３，４− テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエ チルエステル ［（６−トリフルオロメチル−７−（２−ヒドロキシカルボニルエチ−１−イ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］ −メタンホスホン酸ジエチルエステル（当初存在していたカルボン酸エステルは 反応条件下で鹸化する） ［（６−トリフルオロメチル−７−（２−ピリジル エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リ ル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル 例２ ［（６−トリフルオロメチル−７−フェニルチオ−１，２，３，４−テトラヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチルエス テル１５０ｍｇをメタノール１０ｍｌ中に溶解し、かつ水３ｍｌ中の過ヨウ素酸 ナトリウム１１０ｍｇの溶液を添加し、かつ室温で１０時間撹拌する。次いで水 で希釈し、かつ三回酢酸エステルで振とう分離する。有機相を濃縮し、かつシリ カゲルを介して２回、最初は溶離剤としてトルエン：氷酢酸：水＝１０：１０： １で、および２回目は塩化メチレン：エタノール＝１０：１でクロマトグラフィ ーに供する。［（６−トリフルオロメチル−７−スルホキシフェニル−１，２， ３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホ ン酸ジエチルエステル１２１ｍｇが得られる。 同様にして以下のものを製造する： ６−トリフルオロメチル−７−（エチルスルホキシメチル）−１，２，３，４ −テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジ エチルエステル 例３ ［（６−トリフルオロメチル−７−フェニルチオ−１，２，３，４−テトラヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチルエス テル１２２ｍｇをアセトニトリル２ｍｌ中に溶解し、かつ順次四塩化炭素２ｍｌ 、水４ｍｌ、過ヨウ素酸ナトリウム１６０ｍｇおよびスパチュラの先端分の三塩 化ルテニウムを添加する。室温で８時間撹拌後、水３０ｍｌで希釈し、かつその 都度酢酸エステル３０ｍｌで３回振とう分離する。集めた有機相をケイソウ土を 介して濾過し、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルを介して塩化メチレン：エタノ ール＝１０：１でクロマトグラフィーに供し、その際にさらに必要なことは、メ タノールでカラムから化合物の残りを洗浄することである。６−トリフルオロメ チル−７−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン− ２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル９８ｍｇが得ら れる。 同様にして以下のものを製造する： ６−トリフルオロメチル−７−（エチルスルホニルメチル）−１，２，３，４ −テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジ エチルエステル 例４ ［（６−トリフルオロメチル−７−フェニルエチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロキノキサリン−２， ３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル２２０ｍｇを濃塩酸 ２０ｍｌ中で浴温１２０℃に３時間加熱する。これを濃縮し、かつ融点２６０℃ の［（６−トリフルオロメチル−７−フェニルエチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸２００ｍｇ が得られる。 同様にして以下のものを製造する： ［（６−トリフルオロメチル−７−ヒドロキシカルボニルエチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン 酸 ［（６−トリフルオロメチル−７−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テ トラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸 ［（６−トリフルオロメチル−７−フェニルチオ−１，２，３，４−テトラヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸 ［（６−トリフルオロメチル−７−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ キノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸 ［（６−トリフルオロメチル−７−（４−クロロフェニル）−エチル−１，２ ，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホス ホン酸 ［（６−トリフルオロメチル−７−（４−フルオロフェニル）−エチル−１， ２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホ スホン酸 例５ ［（６−トリフルオロメチル−７−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチルエ ステル２００ｍｇをアセトニトリル９ｍｌ中に装入し、かつトリメチルブロモシ ラン０．４４ｍｌを添加する。室温で８時間撹拌し、引き続き水を添加し、かつ 濃縮する。残留物を水と共に十分に撹拌し、かつ吸引濾過する。［（６−トリフ ルオロメチル−７−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサ リン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸８０ｍｇが得られる。 同様にして以下のものを製造する： ［（６−トリフルオロメチル−７−エチルチオメチル−１，２，３，４−テト ラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸 ［（６−トリフルオロメチル−７−エチルスルホニルメチル−１，２，３，４ −テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸 ［（６−トリフルオロメチル−７−モルホリノメチル−１，２，３，４−テト ラヒドロキノキサリン−２ ，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸 ［（６−トリフルオロメチル−７−（２−ピリジルエチル）−１，２，３，４ −テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸 ［（６−トリフルオロメチル−７−（４−メトキシフェニル）−エチル−１， ２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホ スホン酸 例６ ［（６−トリフルオロメチル−７−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テト ラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチル エステル６５０ｍｇをアセトン１０ｍｌ中に装入し、かつジョーンズ反応試薬（ 三酸化クロム２６．７ｇ、濃硫酸２３ｍｌを水で希釈して１００ｍｌにして製造 ）１．２ｍｌと共に室温で４時間撹拌する。次いでイソプロパノール３ｍｌを添 加し、かつ１０分、後撹拌する。次いでこれを濃縮し、かつ酢酸エステル：水に 分配する。有機相を乾燥し、濾過し、かつ濃縮する。残留物をシリカゲルを介し て、トルエン：氷酢酸：水＝１０：１０：１でクロマトグラフイーに供する。［ （６−トリフルオロメチル−７−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロキノ キサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル１６ ０ｍｇが出発材料３７５ｇからの回収物と並んで得ら れる。 例７ ［（６−トリフルオロメチル−７−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ キノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチルエステル ２１５ｍｇをベンゼン１０ｍｌ中に装入し、かつ順次トリエチルアミン０．１ｍ ｌならびにＮ−イソプロピルヒドロキシアミン塩酸塩６３ｍｇを添加する。室温 で８時間撹拌する。次いで固体を吸引濾過する。固体をシリカゲルを介して、ト ルエン：氷酢酸：水＝１０：１０：１でクロマトグラフィーに供する。［（６− トリフルオロメチル−７−［Ｎ−オキシ−（Ｎ−イソプロピルホルミルイミノ） ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］− メタンホスホン−酸ジエチルエステル１２０ｍｇが得られる。 同様にして以下のものを製造する： ［（６−トリフルオロメチル−７−［Ｎ−オキシ−（Ｎ−イソプロピルホルミ ルイミノ）］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン） −リル］−メタンホスホン酸

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，Ａ Ｚ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ディーター ザイデルマン ドイツ連邦共和国 ベルリン シュティー アシュトラーセ 14 (72)発明者 ローラント ノイハウス ドイツ連邦共和国 ベルリン ニーブール シュトラーセ 78 (72)発明者 ヘルベルト シュナイダー ドイツ連邦共和国 ベルリン デュイスブ ルガー シュトラーセ 20 (72)発明者 レヒョスラヴ トゥルスキー ドイツ連邦共和国 ベルリン イェルスシ ュトラーセ 16

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ²Ｈ−（ＣＨ₂）_m−Ｚを表し、かつ Ｒ⁵はハロゲン、−ＯＲ⁸、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ_o−Ｒ¹¹、ＣＯＲ¹²、場合により 置換されたアリールまたは場合により置換されたヘタリールで置換されていても よいＣ_{1 〜6}−アルキルを表すか、ハロゲン、−ＯＲ⁸、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ_o−Ｒ^{1 1} 、ＣＯＲ¹²、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘタ リールで置換されていてもよいＣ_{2 〜6}−アルケニルを表すか、ＳＯ_p−Ｒ¹³また は−ＣＨ＝Ｒ¹⁵を表し、 Ｒ⁶およびＲ⁷は同じかまたは異なっており、かつ水素、ハロゲン、ＮＯ₂、− シアノ、ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＣＯＲ¹⁴、ＯＲ¹⁸、場合により置換されたアリール、場 合により置換されたヘタリールを表すか、ハロゲン、ＯＲ⁸、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ_o −Ｒ¹¹、ＣＯＲ¹²、場合により置換されたアリールまたは場合により置換され たヘタリールで置換されていてもよいＣ_{1 〜6}−アルキル を表すか、ハロゲン、−ＯＲ⁸、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ_o−Ｒ¹¹、ＣＯＲ¹²、場合に より置換されたアリールまたは場合により置換されたヘタリールで置換されてい てもよいＣ_{2 〜6}−アルケニルを表すか、ＳＯ_p−Ｒ¹³または−ＣＨ＝Ｒ¹⁵を表し 、 Ｒ²は水素または−（ＣＨ₂）_q−Ｒ³を表し、 Ｒ³は水素、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}−アルコキシまたはＮＲ¹⁹Ｒ²⁰を表し、 ｎ、ｍおよびｑはそれぞれ０、１、２または３を表し、 ＺはＰＯＸＹ、ＯＰＯＸＹ、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＣＯ₂Ｒ²²、シアノまたはテトラゾー ルを表し、 Ｒ⁸およびＲ¹⁸は水素を表すか、場合によりハロゲンで置換されたＣ_{1 〜6}−ア ルキルを表し、 ｏおよびｐはそれぞれ０、１または２を表し、 Ｒ¹¹およびＲ¹³は水素、Ｃ_{1 〜6}−アルキルまたは場合により置換されたアリー ルを表し、 Ｒ¹²、Ｒ¹⁴、Ｒ²¹およびＲ²²はＯＨ、Ｃ_{1 〜6}−アルコキシまたはＮＲ²³Ｒ²⁴を 表し、 Ｒ¹⁵は酸素、＝ＮＯＨまたは を表し、 ＸおよびＹは同じかまたは異なっており、かつヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}−アルコキ シ、Ｃ_{1 〜4}−アルキルまた はＮＲ²⁵Ｒ²⁶を表し、 Ｒ⁹およびＲ¹⁰、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰、Ｒ²³およびＲ²⁴、Ｒ²⁵お よびＲ²⁶は同じかまたは異なっており、かつ水素、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、アリール を表すか、あるいは窒素原子と一緒に５〜７員の飽和複素環を形成し、該環はも う１つ他の酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有し、かつ置換されていてもよ く、あるいは５員の不飽和複素環を形成し、該環は１〜３個の窒素原子を有し、 かつ置換されていてもよい］の化合物ならびにＲ⁵がＣＦ₃またはＣＨ₃を表さな い、その異性体または塩。 ２．Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−７−フェニルエチル−１，２，３，４ −テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジ エチルエステル ［（６−トリフルオロメチル−７−フェニルチオ−１，２，３，４−テトラヒ ドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチルエス テル ［（６−トリフルオロメチル−７−（ピリジルエチル）−１，２，３，４−テ トラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸ジエチ ルエステル ［（６−トリフルオロメチル−７−フェニルエチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロキノキサリン−２， ３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸 ［（６−トリフルオロメチル−７−エチルチオメチル−１，２，３，４−テト ラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸 ［（６−トリフルオロメチル−７−モルホリノメチル−１，２，３，４−テト ラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）−リル］−メタンホスホン酸。 ３．請求項１記載の式Ｉの化合物を含有する薬剤。 ４．式Ｉの化合物の製造方法において、式ＩＩ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記のものを表す］の化合物をシュウ酸また は反応性シュウ酸誘導体で環化し、かつ所望の場合には引き続きエステル基を鹸 化するか、あるいは酸基をエステル化またはアミド化するか、あるいはテトラゾ ール基を導入するか、あるいはアルコールをアルデヒドに、またはチオエーテル をスルホキシドかスルホンに、またはスルホキシドをスルホンに酸化するか、あ るいはアルデヒドをオキシムかニトロンに変えるか、あるいは異性体を分離する か、あるいは塩を形成させることを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法。