KR19990071596A - 신규한 퀴녹살린디온 유도체, 그의 제조 방법및 약제에서의 용도 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 신규 퀴녹살린디온 유도체, 그의 생성 및 제약학적 약제에서의 용도가 기재되어 있다.
Description
본 발명은 퀴녹살린디온 유도체, 그들의 생성 및 제약학적 약제에서의 용도에 관한 것이다.
다수의 공고로부터 퀴녹살린 유도체가 퀴스칼레이트 수용체에 대한 친화성을 갖고, 이러한 친화성 때문에 중추 신경계 질환의 치료를 위한 제약학적 약제로서 적합함이 공지되어 있다. 그리하여, 예를 들면, 6-메틸-1-알킬-치환 퀴녹살린-2,3-디온 유도체가 WO9308173에 서술되어 있고, 6-메틸- 및 7-에틸-1-히드록시-퀴녹살린-2,3-디온이 EPA-0377112에 서술되어 있다. 이 화합물들은 제약학적 약제로서 필수적인 우수한 용해도를 갖지 않았으며 또한 퀴스칼레이트 수용체에 대한 친화도도 우수하지 않다.
따라서 본 발명의 목적은 매우 쉽게 용해되고, AMPA 수용체에 대한 특이적 길항 효과를 가지며, 이로써 여기성 아미노산의 활동 과잉에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 제약학적 약제로서 적합한 신규한 화합물을 합성하는 것이다.
본 발명의 화합물 및 그들의 이성질체 또는 염은 하기 화학식 I를 갖는다.
상기 식에서,
R1은 -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z을 나타내고,
R5는 할로겐, -OR8, -NR9R10, SO0-R11, COR12, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤트아릴로 치환될 수 있는 C1-6알킬; 할로겐, -OR8, -NR9R10, SO0-R11, COR12, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤트아릴로 치환될 수 있는 C2-6알케닐; SOp-R13또는 -CH=R15를 나타내고,
R6및 R7은 서로 같거나 다르고, 수소, 할로겐, NO2, -시아노, NR16R17, -COR14, OR18, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤트아릴, C1-6알킬(이 알킬기는 할로겐, -OR8, -NR9R10, SO0-R11, COR12, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤트아릴로 치환될 수 있음), C2-6알케닐(이 알킬기는 할로겐, -OR8, -NR9R10, SO0-R11, COR12, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤트아릴로 치환될 수 있음), SOp-R13또는 -CH=R15를 나타내고,
R2는 수소 또는 -(CH2)q-R3을 나타내고,
R3은 수소, 히드록시, C1-6알콕시 또는 NR19R20을 나타내고,
n, m 및 q는 각각 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,
Z는 POXY, OPOXY, SO2R21, CO2R22, 시아노 또는 테트라졸을 나타내고,
R8및 R18은 수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고,
o 및 p는 각각 0, 1 또는 2를 나타내고,
R11및 R13은 수소, C1-6알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내고,
R12, R14, R21및 R22는 OH, C1-6알콕시 또는 NR23R24를 나타내고,
R15는 산소, =NOH 또는를 나타내고,
X 및 Y는 서로 같거나 다르고 히드록시, C1-6알콕시, C1-4알킬 또는 NR25R26을 나타내고,
R9및 R10, R16및 R17, R19및 R20, R23및 R24, R25및 R26은 서로 같거나 다르고, 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 질소 원자와 함께 또 다른 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나 또는 1 내지 3 개의 N 원자를 함유할 수 있고, 치환될 수 있는 불포화 5-원 헤테로사이클을 형성하며, 단 염일 경우에는 R5가 CF3또는 CH3이 아니다.
화학식 I의 화합물은 또한 가능한 호변체 형태를 함유하고, E 또는 Z 이성질체 또는 키랄 중심이 존재한 다면, 라세메이트 또는 에난티오머를 포함한다.
치환체 R5, R6및 R7은 임의의 위치에 존재할 수 있으며, 6- 및(또는) 7-위치가 바람직하다.
알킬은 각각 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실로 정의되며, C1-4 알킬 라디칼이 바람직하다.
만일 알킬 라디칼이 할로겐화되었다면, 하나 이상의 위치에서 과할로겐화 형태로 존재할 수 있다.
알케닐은 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 3-메틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 메트알릴을 나타낸다.
할로겐은 각각 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 정의된다.
아릴 라디칼은 각각 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 예를 들면, 나프틸, 비페닐 및 특히 페닐이다. 헤트아릴은 1 내지 2 개의 N, O 또는 S 원자를 갖는 예를 들면, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 티아졸과 같은 임의로 치환된 5-고리 헤테로방향족 화합물 또는 1 내지 3 개의 N 원자,를 갖는, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과 같은 임의로 치환된 6-고리-헤테로방향족 화합물로 정의된다.
1 내지 3 개의 위치에서 발생하는 아릴 및 헤트아릴 라디칼의 치환체로서 할로겐, C1-4알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 C1-4알킬이 적합하다.
R9및 R10, R16및 R17, R19및 R20, R23및 R24또는 R25및 R26은 질소 원자와 함께 포화 헤테로사이클을 형성한다면 예를 들어, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 헥사히드로아제핀 또는 피페라진을 나타낸다. 헤테로사이클은 1 내지 3 개의 위치에서 C1-4알킬 또는 페닐, 벤질 또는 할로겐으로 임의로 치환된 벤조일 라디칼로 치환될 수 있다. 예를 들면, N-메틸-피페라진, 2,6-디메틸모르폴린, 페닐피페라진 또는 4-(4-플루오로벤조일)-피페리딘이 있다.
만일 R9및 R10, R16및 R17, R19및 R20, R23및 R24또는 R25및 R26이 질소 원자와 함께 불포화 헤테로사이클을 형성한다면, 예를 들어 이미다졸, 피라졸, 피롤 및 트리아졸이 있을 수 있으며, 이들은 1 내지 2 개의 위치에서 시아노, C1-4 알킬, 페닐 또는 CO2C1-6알킬로 치환될 수 있다.
-OR8, -NR9R10, SO0-R11, COR12, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤트아릴로 치환될 수 있는, R5가 알킬을 나타내는 화합물이 바람직한 것으로 본다.
만일 산 작용기를 함유하였다면, 유기 및 무기 염기의 생리학적 상용성 염이 예를 들면, 쉽게 용해되는 알칼리 및 알칼리토 염과 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 하이신, 1,6-헥사디아민, 에타놀아민, 글루코사민, 사크로신, 헤리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노-메탄, 아미노프로판디올, 소박 염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과 같은 염으로서 적합하다.
만일 염기 작용기를 함유하였다면, HCl, H2SO4, 인산, 시트르산, 타르타르산 등과 같은 유기 및 무기산의 생리학적 상용성 염이 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적 상용성 염은 그들의 AMPA 수용체에 대한 친화도 때문에 제약학적 약제로서 사용될 수 있다. 그들의 작용 형식 때문에, 본 발명에 따른 화합물은 글루타메이트 또는 아스파르테이트와 같은 여기성 아미노산의 활동 과잉에 의해 초래되는 질환의 치료에 적합하다. 신규 화합물은 여기성 아미노산의 길항제로서 작용하고 방사성 표지된 특이적 작용제 (RS)a-아미드-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피오네이트(AMPA)를 AMPA 수용체로부터 제거하는 AMPA 수용체에 대한 높은 특이성 친화도를 보이기 때문에 여기성 아미노산의 수용체, 특히 AMPA 수용체에 의해 영향을 받는 질환을 치료하는데 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 AMPA 수용체의 과다자극에 의해 시발되는 신경학적 장애 및 정신의학적 장애의 치료에 사용할 수 있다. 기능적으로 및 예방적으로 치료될 수 있는 신경학적 질환에는 예를 들면, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성측소변화증 및 오리부교소뇌 퇴행을 포함한다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 발작, 무산소증, 산소결핍증 및 저혈당증에서 국소빈혈 후 세포 파괴, 뇌 손상후의 세포 파괴를 방지하고, 노인성 치매, AIDS 치매, HIV 감염과 관련된 신경학적 증상, 다중 경색 치매 및 간질 및 근육 경련을 치료하는데 사용할 수 있다. 정신의학적 질환에는 초조 증상, 정신분열증, 편두통, 통증, 및 수면 장애 및 알콜, 코카인, 벤조디아제핀 또는 아편과 같은 약물 남용 후의 금단 증상이 포함된다. 그밖에, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 벤조디아제핀, 바르비투레이트 및 몰핀과 같은 진정성 제약학적 약제로 장기간 치료하는 중에 내성이 생기는 것을 방지하는데 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 마취제, 항진통제 또는 항토제로서 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약물학적 활성은 하기 서술된 검사를 사용하여 결정하였다.
체중 18 내지 22 g의 숫컷 NMRI 쥐를 제어된 상태 하에 사육하고(0600-1800 시간 명/암 주기, 음식물 및 식수 자유 공급), 무작위로 그룹을 나누었다. 군은 5 내지 16 마리로 이루어졌다. 동물을 0800 내지 1300 시간 사이에 관찰하였다.
자유로이 이동할 수 있는 쥐의 좌심실 내로 AMPA를 분무하였다. 적용기는 스테인레스 강철로 제조된 기구를 갖는 모세관으로 이루어졌으며 주입 깊이는 3.2 ㎜로 제한되었다. 적용기를 주입 펌프에 연결하였다. 주입 바늘을 몬테무로(Montemurro)와 듀크로우(Dukelow)의 좌표에 따라 두 개골의 표면에 수직으로 삽입하였다. 동물들을 간헐적 또는 강직성 발작이 개시될 때까지 180 초가 소요되었다. 5 초 이상 지속된 간헐적 경련 운동을 발작으로 보았다. 간헐적 발작을 발작의 극치를 결정하는 종말점으로 사용하였다. 발작 극치를 50% 상승시키거나 감소시키는데 필요한 투여량(THRD50)을 4 내지 5회 실험하여 결정하였다. THRD50한계 및 신뢰성 한계를 퇴화 분석에서 결정하였다.
상기 검사의 결과는 화학식 I의 화합물 및 그의 산 부가생성염이 AMPA 수용체의 기능 장애에 영향을 미치는 것으로 나타난다. 그러므로, 이들은 AMPA 수용체 착물의 기능 변화로 시발되는 질환의 진단 및 예방 치료를 위한 제약학적 약제의 제조에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물로 치료하면 질환 및 기능 장애의 결과로 발생되는 세포 손상을 예방하거나 지연하고 수반되는 증상을 감소시킨다.
징후는 종래의 약물학적 검사에서 관찰할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 제약학적 약제로서 사용하는 경우, 화합물은 장 또는 비경구 투여를 위한 활성 성분 외에 제약학적 제제의 형태로 투여되며, 적합한 제약학적, 유기 또는 무기 불활성 비히클, 예를 들면, 물, 젤라틴, 아라빅 고무, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성유, 폴리알킬렌글리콜 등을 함유한다. 제약학적 제제는 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 좌약, 캡슐과 같은 고체 형태 또는 예를 들면, 용액, 현탁액 또는 에멀션과 같은 액체 형태일 수 있다. 또한, 이들은 임의로 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀션화제, 삼투압 또는 완충 변화를 위한 염과 같은 보조제를 함유한다.
특히, 비경구 사용에 적합한 것은, 주사 용액 또는 현탁액, 특히 폴리히드록시-에톡실화 카스톨유 중의 활성 화합물의 수용액이다.
담즙 산 또는 동물성 또는 식물성 인지질 및 이들의 혼합물 및 리포솜 또는 그들의 성분과 같은 표면 활성 보조제를 또한 비히클 시스템으로 사용할 수 있다.
경구 투여에 특히 적합한 것은 탈크 및(또는) 탄화수소 비히클 또는 예를 들면, 락토스, 옥수수 또는 감자 전분과 같은 결합제를 갖는 정제, 코팅 정제 또는 캡슐이다. 예를 들면, 감미제를 임의로 첨가한 쥬스와 같은 액체 형태로 사용할 수도 있다.
활성 성분의 사용량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료할 질환의 유형 및 심도 및 유사한 요소에 따라 변할 수 있다. 1일 투여량은 0.5 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 50 내지 200 ㎎이며, 투여량은 1회 투여되는 단일 투여량으로 투여될 수있고 또는 1일 2 회 이상으로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 생성은 당 기술에 공지된 방법에 따라 수행한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은
a) 화학식 II의 화합물을 옥살산 또는 반응성 옥살산 유도체를 사용하여 고리화하고, 이어서 임의로 에스테르기를 비누화하거나, 산기를 에스테르화 또는 아미드화하거나, 테트라졸기를 혼입하거나, 알콜을 알데히드로, 또는 티오에테르를 술폭사이드 또는 술폰으로, 또는 술폭사이드를 술폰으로 산화하거나, 알데히드를 옥심 또는 니트론으로 전환시키거나, 이성질체를 분리하거나, 염을 형성하여 얻는다.
상기 식에서 R1, R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II의 화합물은 예를 들면, 화학식 III의 화합물에서 이탈기를 SR13또는 임의로 치환된 C2-6알케닐로 치환하고나서, 임의로 알케닐기의 이중 결합을 수소 첨가하거나 또는 산화시켜 절단하고, 알데히드를 알케닐 화합물과 반응시키거나 알데히드를 알콜로 환원시키고; OH기를 이탈기로 전환시키고 친핵성 반응으로 치환하고나서 니트로기를 환원시켜 얻는다.
상기 식에서 R1은 상기 정의한 바와 같고, R5', R6'및 R7'은 리빙기를 나타내거나 R5, R6또는 R7을 나타낸다.
화학식 I의 화합물로 고리화하는 것은 공지된 방법으로 산성 환경 중에서 옥살산과 함께 1단계로 또는 반응성 옥살산 유도체를 사용하여 1단계로 또는 2 단계로 수행한다. 바람직한 것은 디아민을 유기 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 휘니그 염기 또는 디메틸아미노피리딘 또는 소다 또는 수산화나트륨 용액 존재하에 쇼튼 바우만(Schotten Baumann)의 방법에 따라 시클릭 또는 아시클릭 에테르 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드 또는 물과 같은 극성 용매 중에서 옥살산 에스테르 반염화물과 같은 옥살산 유도체 또는 예를 들면 이미다졸리드와 같은 반응성 옥살산 유도체와 반응시키는 2 단계 반응이다. 후속 고리화는 염기성 또는 산성 방식으로 수행할 수 있지만, 산성 환경이 바람직하며, 따라서 알콜 또는 아세토니트릴과 같은 용해제를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다.
탄화수소 또는 에테르와 같은 불활성 용매 중에 사용되는 NaH와 같은 알칼리 수소화물이 2 단계 공정에 적합한 염기이다.
화학식 III의 화합물의 이탈기로서 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 또는 O-메실레이트, O-토실레이트, O-트리플레이트 또는 O-노나플레이트가 적합하다.
-S-R13기를 혼입하는 친핵성 치환은 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리토 수산화물 또는 탄산염과 같은 염기 존재 하에 예를 들면, 물, 알콜 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서 대응하는 티올을 사용하여 수행한다.
알케닐 화합물에 의한 치환은 Pd(O), 예를 들면 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀과 같은 전이 금속 착물 또는 예를 들면, 팔라듐-비스트리-o-톨릴포스핀-디클로라이드 또는 니켈(O)과 같은 Pd(2+)의 촉매 하에 문헌에 공지된 방법에 따라 임의로 염기 존재 하에 수행하며, 바람직하게는 o-위치의 예를 들면, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸과 같은 활성 전자 유인기에 의해 촉진된다.
친핵체로서, 예를 들면, 대응하는 보론산 또는 보란 또는 주석-유기 화합물, 아연-유기 화합물, 그리나드 화합물 또는 알켄 등이 적합하다. 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴과 같은 극성 용매, 톨루엔과 같은 탄화수소 또는 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디에틸 에테르와 같은 에테르 중에서 수행할 수 있다. 염기로서, 알칼리 또는 알칼리토 수산화물 또는 탄산염과 같은 무기 염기, 시클릭, 아시클릭 및 방향족 아민, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, DBU, 휘니그 염기와 같은 유기 염기가 임의로 물과 함께 사용하면 적합하다.
알케닐 화합물을 알데히드로 산화 절단하는 것은 문헌에 공지된 방법들에 따라 수행할 수 있다. 바람직한 것은 -78℃ 내지 실온의 온도에서 할로겐화 탄화수소 또는 알콜 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내로 오존화하는 것이다. 형성되는 오존화물은 티오우레아, 트리알킬포스파이트 또는 바람직하게는 트리아릴포스핀으로 트랩핑하여 알데히드로 환원 절단한다.
알데히드는 예를 들면, 피터슨 올레핀화, 위티그 반응 또는 위티그-호너 반응과 같은 올레핀화 반응에 가하여 임의로 치환된 알케닐 화합물을 생성할 수 있다. 이를 위해, 알데히드를 예를 들면, 대응하는 치환된 포스포늄염 또는 포스폰산 에스테르의 사전에 생성된 음이온과 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 반응시킨다. 염기로서, 예를 들면, 알칼리 수소화물, 알칼리 아미드, 알칼리 알콜레이트, 예를 들면, 칼륨 t-부틸레이트, 알칼리- 또는 알칼리토 탄산염 또는 수소화물(임의로 예를 들면, 크라운 에테르와 같은 상전이 촉매 존재 하에) 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 디아자비시클로운데칸과 같은 유기 염기(임의로 리튬 브로마이드와 같은 염의 존재하에) 가 적합하다.
문헌에 공지된 방법에 따르면, 알데히드는 알콜로 환원될 수 있다. 예를 들면, 나트륨 보라네이트와 같은 금속 수소화물 착물로 환원하는 것은 알콜과 같은 용매 내에서 수행하는 것이 바람직하다.
문헌에 공지된 방법에 따르면, 히드록시키는 다양한 방법에 따라 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재하에 토실 클로라이드를 사용하여 할로겐화 탄화수소 또는 에테르와 같은 용매 중에서 클로라이드로 전환시키는 것이 바람직하다.
친핵성 치환은 알콜, 할로겐화 탄화수소 또는 케톤과 같은 용매 중에서 또는 아민 또는 티올과 같은 친핵체에 의해 또는 용매 없이 임의로 알칼리 또는 알칼리토 수산화물 또는 탄산염과 같은 염기 또는 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기를 첨가하여 수행한다.
니트로기의 환원은 통상적으로 촉매에 의해 또는 고온의 아세트산 중에서 철 분말을 사용하여 환원에 의해 또는 알콜 중의 아황산나트륨 및 수산화암모늄을 사용하여 수행한다. 알케닐기의 환원은 통상적으로 촉매에 의해 수행하고나서, 니트로기의 환원을 진행한다.
티오에테르를 술폭사이드 또는 술폰으로 산화시키는 것은 문헌에 공지된 방법에 따라 수행한다. 예를 들면, 술폭사이드를 메탄올 및 물의 혼합물 중에서 나트륨 페리오데이트로 산화시켜 선택적으로 얻을 수 있다. 술폰은 루테늄(III)에 의한 촉매화 하에 사염화탄소, 아세토니트릴 및 물의 혼합물 중에서 나트륨 페리오데이트로 산화시켜 대응하는 술폭사이드로부터 또는 티오에테르로부터 생성할 수 있다.
에스테르기를 임의로 더 비누화하는 것은 염기성 방법 또는 바람직하게는 산성 방법으로 반응 혼합물을 비점 이하의 높은 온도에서 고도로 농축된 염산 수용액과 같은 산 존재하에 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 알콜과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 포스폰산 에스테르는 예를 들면, 진한 염산과 같은 고도로 농축된 산 수용액 중에서 알콜을 첨가하면서 가열하거나, 예를 들면, 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서 트리메틸실릴 할라이드로 처리한 후 물로 처리하여 가수분해하는 것이 바람직하다.
카르복실산 또는 포스폰산의 에스테르화는 산 촉매 하에 또는 활성산 유도체의 존재 하에 대응하는 알콜을 사용하여 당기술에 공지된 방법으로 수행한다. 활성 산 유도체로는, 예를 들면, 산 염화물, 산 이미다졸리드 또는 산 무수물이 적합하다. 포스폰산의 에스테르화는 임의로 p-톨루엔술폰산과 같은 촉매를 첨가하며 올쏘에스테르와 반응시켜 수행할 수 있다.
아미드화는 유리산 또는 예를 들면, 산 염화물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 또는 아지드와 같은 그의 반응성 유도체에 대해 실온에서 대응하는 아민과 반응시켜 수행한다.
테트라졸의 혼입은 용매의 비점 이하의 온도에서 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 극성 용매 중에서 임의로 예를 들면, 염화암모늄 또는 트리에틸암모늄 클로라이드와 같은 양성자 공급원을 첨가하면서 대응하는 니트릴과 예를 들면, 트리메틸실릴아지드, 히드라조산 또는 나트륨 아지드와 반응시켜 수행한다.
알콜의 산화는 문헌에 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 아세톤과 같은 용매 중에서 죤스(황산 중의 삼산화 크롬)에 따른 변형을 사용한다.
알데히드를 옥심 또는 니트론으로 전환시키는 것은 바람직하게는 알콜과 또는 방향족 탄화수소 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 임의로 염기를 첨가하며 대응하는 히드록실아민의 히드로클로라이드를 사용하여 문헌에 공지된 방법에 따라 수행한다.
이성질체의 혼합물은 예를 들면, 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성과 같은 통상적으로 사용되는 방법에 따라 에탄티오머 또는 E/Z 이성질체로 분리할 수 있다.
염의 생성은 화학식 I의 화합물의 용액을 임의로 용액 상태일 수 있는 동몰량 또는 과량의 염기 또는 산과 혼합하고, 침전물을 분리하거나 용액을 통상적인 방법으로 후처리하는 통상적인 방법으로 수행한다.
출발 물질의 생성이 기재되지 않았다면, 이들이 이미 공지되어 있거나 또는 예를 들면, WO93/08173, WO94/25469에 따라 또는 본원에 인용된 방법에 따라 공지된 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 방법을 설명하기 위한 것이다.
출발 물질의 생성
A) 아미노메탄포스폰산 3.3 g(30 밀리몰)을 물 120 ㎖ 및 아세토니트릴 120 ㎖ 중으로 소다 3.37 g(31.8 밀리몰)과 함께 혼입하고 3-트리플루오로메틸-4,6-디클로로니트로벤젠 7.8 g(97%, 30 밀리몰)과 혼합하고 120℃의 베쓰 온도에서 4 시간 동안 환류 하에 교반한다. 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 이를 에틸 아세테이트 100 ㎖로 3 회 추출한다. 유기 상을 약간의 물로 세척한다. 상기는 출발 물질을 함유하며 이를 제거한다. 합한 수성 상을 4N 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하고 에틸 아세테이트 100 ㎖로 3회 세척한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 농축시킨다. 융점이 207.3℃인 N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-클로로-페닐)-아미노메탄포스폰산 6.85 g(이론상 68%)를 얻는다.
B) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-클로로-페닐)-아미노메탄포스폰산을 트리에틸 올소포르메이트 25 ㎖ 내에서 p-톨루엔술폰산 190 ㎎과 혼합하고, 이를 150℃의 베쓰 온도로 3 시간 동안 가열한다. 진공 중에 증발시켜 농축한 후, 물 25 ㎖ 중에 용해하고, 에틸 아세테이트 25 ㎖로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 합하고 물로 1 회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 농축한다. N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-클로로-페닐)-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 2 g(이론상 100% 초과)를 얻는다.
유사하게 N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-페닐티오)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르를 생성한다.
C) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-클로로-페닐)-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 8.5 g을 톨루엔 250 ㎖ 중에서 에탄올 60 ㎖, 2 M 소다 용액 50 ㎖, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 0.9 g 및 스티릴보론산 3.7 g과 혼합하고 110를의 베쓰 온도로 7 시간 동안 아르곤 하에 가열한다. 증발시켜 농축한 후 에틸 아세테이트 및 물 중으로 분산시키고, 에틸 아세테이트 상을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 첫 번째는 이동상 용매를 톨루엔:에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 그리고나서는 첫 번째 분획과 시클로헥산으로 2회 크로마토그래피하여 트리페닐포스핀과 에틸 아세테이트를 분리한다. N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-스티릴)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르를 5.8 g(이론상 58%) 얻는다.
D) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-스티릴)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르를 에탄올 100 ㎖ 중에 용해하고 실온 및 정상 압력에서 라니 니켈 2 g을 사용하여 수소 첨가한다. 촉매를 규조토 상에 제거한 후, 여액을 증발시켜 농축하고, N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-페닐에틸)-페닐아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르를 885 ㎎ 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다. 유사하게 N-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(4-클로로페닐에틸)-페닐)-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르, N-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(4-메톡시페닐에틸)-페닐)-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르, N-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(4-트리플루오로에틸)-페닐)-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르, N-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(피리드-2-일에틸)-페닐)-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르를 생성한다.
E) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-스티릴)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르를 메탄올 140 ㎖ 및 메틸렌 클로라이드 140 ㎖ 중에 용해하고, -78℃로 냉각시킨다. 그리고나서 오존을 용액 중으로 15 분 동안 분사한다. TLC로 모니터링할 때, 출발 물질 소진된 것으로 나타났기 때문에, 트리페닐포스핀 2.8 g을 첨가한다. 이를 실온으로 가온시키고 증발시켜 농축한다. 잔류물을 아세톤:헥산의 1:1 혼합물로 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다. N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-포르밀)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 1.8 g을 얻는다.
F) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-포르밀)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 2.56 g을 메탄올 130 ㎖ 중에 용해하고, 보란산나트륨 260 ㎎과 소량씩 서서히 혼합한다. 첨가가 완료된 후, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 그리고나서, 증발시켜 농축하고 에틸 아세테이트와 1N 염산 중으로 분산시킨다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 농축한다. 잔류물을 아세톤:헥산의 1:1 혼합물로 실리카겔 상에 크로마토그래피한다. N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-히드록시메틸)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르를 얻는다.
G) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-히드록시메틸)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 0.76 g을 에탄올 75 ㎖ 중에서 실온의 정상 수소 압력 하에 팔라듐/탄소(10%) 0.24 g을 사용하여 수소 첨가한다. 촉매를 규조토 상에 제거한 후, 여액을 증발시켜 농축한다. N-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-히드록시메틸)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 0.73 g의 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
유사하게, N-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-N-모르폴리노메틸)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르, N-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(2-카르브에톡시에트-1-일)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르(N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-(2-카르브에톡시에텐-1-일)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르로부터)를 얻는다.
H) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-히드록시메틸)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 1.75 g을 메틸렌 클로라이드 60 ㎖ 중에 용해하고, 디메틸아미노피리딘 634 ㎎ 및 토실 클로라이드 980 ㎎과 연이어 혼합한다. 이를 밤새 실온에서 교반한다. 그리고나서, 디메틸아미노피리딘 266 ㎎ 및 토실 클로라이드 400 ㎎을 다시 첨가하고 실온에서 추가 7 시간 동안 교반한다. 이를 메틸렌 클로라이드로 희석하고 1N 염산으로 1회 및 포화 통상 염 용액으로 1 회 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 이동상 용매로 하여 실리카겔 상 크로마토그래피한다. N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-클로로메틸)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 1.4 g을 얻는다.
I) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-클로로메틸)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 550 ㎎을 에탄올 10 ㎖ 중에서 아르곤 하에 먼저 탄산 칼륨 317 ㎎과 혼합하고나서 에틸 메르캅탄 0.12 ㎖와 방울 방울 혼합한다. 이를 물로 희석하고, 1N 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 이동상 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피한다. N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-에틸티오메틸)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 460 ㎎을 얻는다.
K) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-에틸티오메틸)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 356 ㎎을 메탄올 14 ㎖ 중에 용해하고, 철 분말 140 ㎎과 혼합한 물 14 ㎖ 중의 염화 암모늄 212 ㎎의 용액에 적가한다. 첨가가 완결된 후, 80℃로 1 시간 동안 가열한다. 규조토 상에 흡입 여과하고, 여액을 증발시켜 농축한다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
유사하게, N-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-페닐티오)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르를 생성한다.
L) 디메톡시에탄 1 ㎖ 중의 포스포아세트산 트리에틸 에스테르 0.5 ㎖를 디메톡시에탄 1 ㎖ 중의 수소화 나트륨(오일 중의 80%) 60 ㎎의 현탁액에 적가한다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, N-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-포르밀-페닐)-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 384 ㎎을 베쓰에 적가하고, 첨가가 완결된 후, 80℃의 베쓰 온도로 4 시간 동안 가열한다. 그리고나서 얼음에 첨가하고, 디메톡시에탄을 증류해내고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 농축하고, 잔류물을 아세톤:헥산의 1:1 혼합물을 용출제로서 사용하여 실리카겔 상 분리한다. N-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(2-카르브에톡시에텐-1-일)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 350 ㎎을 얻는다.
M) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-플루오로페닐)-아미노메탄포스폰산 1.6 g을 물 20 ㎖ 중에 용해하고, 탄산나트륨 1.6 g과 혼합한다. 그리고나서, 이를 티오페놀 660 ㎎과 혼합하고, 120℃의 베쓰 온도로 1.25 시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 먼저 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 버린다. 수성상을 4 N 염산을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 농축하여 추가 정제 없이 에스테르화 B)에 사용한다.
N) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-클로로메틸)-페닐-아미노메탄포스폰산 에틸 에스테르 1.1 g을 모르폴린 25 ㎖ 중에서 60℃로 2 시간 동안 가열한다. 이를 증발시켜 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 용액으로 추출한다. 에틸 아세테이트를 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 농축한다. 잔류물을 용출제로서 아세톤:헥산의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피한다. N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-(N-모르폴리노메틸)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 600 ㎎을 얻는다.
O) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-포르밀)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 1.58 g을 아르곤 하에 무수 톨루엔 160 ㎖ 중에 혼입하고, 2-피콜릴트리페닐포스포늄 클로라이드 및 나트륨 아미드의 혼합물 4.65 g과 혼합한다. 배치를 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 증발시켜 농축한다. 잔류물을 아세톤:헥산의 1:1 혼합물을 용출제로서 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피한다. N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-(피리드-2-일-비닐)-페닐)-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 915 ㎎을 얻는다.
P) N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-포르밀)-페닐-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 500 ㎎을 무수 톨루엔 50 ㎖ 중에 혼입하고, 4-메톡시벤질트리페닐포스포늄 클로라이드 1.36 g과 혼합하고, 0℃fh 냉각하고, 칼륨 t-부티레이트 370 ㎎과 혼합한다. 그리고나서 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 이를 물과 혼합하고 추출한다. 유기 상을 합하고 통상 염의 포화 용액으로 세척하고, 여과하고, 증발시켜 농축한다. 잔류물을 용출제로서 아세톤:헥산의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피한다. N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-(4-메톡시(스티릴)페닐)-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 370 ㎎을 얻는다.
유사하게, N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-(4-플루오로(스티릴)페닐)-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르, N-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-5-(4-클로로(스티릴)페닐)-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르을 생성한다.
실시예 1
N-[(2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-페네틸)-페닐]-아미노메탄포스폰산 디에틸 에스테르 870 ㎎을 무수 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중에 용해하고, 트리에틸아민 0.57 g과 혼합한다. 실온에서 이 용액에 무수 테트라히드로 12 ㎖ 중의 옥살산 에틸 에스테르 클로라이드 0.6 g의 용액을 적가한다. 첨가가 완결된 후, 실온에서 4 시간 동안 계속히서 교반한다. 그리고나서 침전물을 제거하고, 여액을 증발시켜 농축한다. 잔류물을 1N 염산 50 ㎖ 및 에탄올 50 ㎖ 중에 용해하고, 이를 120℃의 베쓰 온도에서 3 시간 동안 교반한다. 침전물을 흡입 여과하고, 여액을 버린다. 에탄올로부터 재결정화하여, N-[(6-트리플루오로메틸-7-페닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르 230 ㎎(이론상 60%)을 얻는다.
유사하게, [(6-트리플루오로메틸-7-(4-(클로로페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르, [(6-트리플루오로메틸-7-(4-플루오로페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르, [(6-트리플루오로메틸-7-(4-메톡시페닐에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르, [(6-트리플루오로메틸-7-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르, [(6-트리플루오로메틸-7-에틸티오메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르, [(6-트리플루오로메틸-7-페닐티오-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르, [(6-트리플루오로메틸-7-(N-모르폴리노메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르, [(6-트리플루오로메틸-7-(2-히드록시카르보닐에트-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르(원래부터 존재하는 카르복실산 에스테르를 반응 조건 하에 비누화함), [(6-트리플루오로메틸-7-(2-피리딜에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르를 생성한다.
실시예 2
[(6-트리플루오로메틸-7-페닐티오-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르 150 ㎎을 메탄올 10 ㎖ 중에 용해하고, 물 3 ㎖ 중의 나트륨 페리오데이트 110 ㎎의 용액과 혼합하고, 실온에서 10 시간 동안 교반한다. 그리고나서 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 진탕한다. 유기상을 증발시켜 농축하고 용출제로 첫 번째는 톨루엔:빙초산:물의 10:10:1의 혼합물을 사용하고 두 번째로는 메틸렌 클로라이드:에탄올의 10:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피한다. 6-트리플루오로메틸-7-술폭시페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르 121 ㎎을 얻는다.
유사하게 6-트리플루오로메틸-7-(에틸술폰옥시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르를 얻는다.
실시예 3
6-트리플루오로메틸-7-페닐티오-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르 122 ㎎을 아세토니트릴 2 ㎖ 중에 용해하고, 사염화탄소 2 ㎖, 물 4 ㎖, 나트륨 페리오데이트 160 ㎎ 및 루테늄 트리클로라이드의 완전한 1 스파튤라 팁과 연이어 혼합한다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 물 30 ㎖로 희석하고, 에틸 아세테이트 30 ㎖로 3 회 진탕한다. 유기상을 합하고, 규조토 상에 여과하고, 증발시켜 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드:에탄올의 10:1 혼합물로 실리카겔 상 크로마토그래피하며, 칼럼으로부터 나머지 화합물을 메탄올로 세척한다. 6-트리플루오로메틸-7-페닐술포닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르 98 ㎎을 얻는다.
유사하게, 6-트리플루오로메틸-7-(에틸술포닐메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르를 생성한다.
실시예 4
[(6-트리플루오로메틸-7-페닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르 220 ㎎을 진한 염산 20 ㎖ 중에서 3 시간 동안 120℃의 베쓰 온도로 가열한다. 이를 증발시켜 농축하고, [(6-트리플루오로메틸-7-페닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산(융점 260℃) 200 ㎎을 얻는다.
유사하게, [(6-트리플루오로메틸-7-히드록시카르보닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산, [(6-트리플루오로메틸-7-펜술포닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산, [(6-트리플루오로메틸-7-페닐티오-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산, [(6-트리플루오로메틸-7-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산, [(6-트리플루오로메틸-7-(4-클로로페닐)-에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산, [(6-트리플루오로메틸-7-(4-플루오로페닐)-에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산을 생성한다.
실시예 5
[(6-트리플루오로메틸-7-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르 200 ㎎을 아세토니트릴 9 ㎖ 중으로 혼입하고, 트리메틸브로모실란 0.44 ㎖와 혼합한다. 이를 실온에서 8 시간 동안 교반하고나서, 물과 혼합하고, 증발시켜 농축한다. 잔류물을 물로 흡수 침전시키고 흡입여과한다. [(6-트리플루오로메틸-7-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 80 ㎎을 얻는다.
유사하게, [(6-트리플루오로메틸-7-에틸테오메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산, [(6-트리플루오로메틸-7-에틸술포닐메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산, [(6-트리플루오로메틸-7-모르폴리노메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산, [(6-트리플루오로메틸-7-(2-피리딜에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산, [(6-트리플루오로메틸-7-(4-메톡시페닐)-에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산을 생성한다.
실시예 6
[(6-트리플루오로메틸-7-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르 650 ㎎을 아세톤 10 ㎖ 중으로 혼입하고, 실온에서 4 시간 동안 죤스 시약(삼산화크롬 26.7 g, 진한 황산 23 ㎖에 물을 100 ㎖로 첨가하여 제조함) 1.2 ㎖와 함께 교반한다. 그리고나서, 이를 이소프로판올 3 ㎖와 혼합하고, 10 분 더 교반한다. 그리고나서, 이를 증발시켜 농축하고, 에틸 아세테이트:물 중으로 분산시킨다. 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 농축한다. 잔류물을 톨루엔:빙초산:물의 10:10:1의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피한다. 출발 물질 375 ㎎을 회수하고, [(6-트리플루오로메틸-7-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르 160 ㎎을 얻는다.
실시예 7
[(6-트리플루오로메틸-7-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르 215 ㎎을 벤젠 10 ㎖ 중으로 혼입하고, 트리에틸아민 0.1 ㎖ 및 N-이소프로필히드록시아민히드로클로라이드 63 ㎎과 연이어 혼합한다. 이를 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 그리고나서 고체를 제거한다. 고체를 톨루엔:빙초산:물의 10:10:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피한다. [(6-트리플루오로메틸-7-[N-옥시-(N-이소프로필포르밀이미노)]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르 120 ㎎을 얻는다.
유사하게, [(6-트리플루오로메틸-7-[N-옥시-(N-이소프로필포르밀이미노)]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산을 얻는다.
Claims (4)
- 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 이성질체 또는 염.<화학식 I>상기 식에서,R1은 -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z을 나타내고,R5는 할로겐, -OR8, -NR9R10, SO0-R11, COR12, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤트아릴로 치환될 수 있는 C1-6알킬; 할로겐, -OR8, -NR9R10, SO0-R11, COR12, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤트아릴로 치환될 수 있는 C2-6알케닐; SOp-R13또는 -CH=R15를 나타내고,R6및 R7은 서로 같거나 다르고, 수소, 할로겐, NO2, -시아노, NR16R17, -COR14, OR18, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤트아릴, C1-6알킬(이 알킬기는 할로겐, -OR8, -NR9R10, SO0-R11, COR12, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤트아릴로 치환될 수 있음), C2-6알케닐(이 알킬기는 할로겐, -OR8, -NR9R10, SO0-R11, COR12, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤트아릴로 치환될 수 있음), SOp-R13또는 -CH=R15를 나타내고,R2는 수소 또는 -(CH2)q-R3을 나타내고,R3은 수소, 히드록시, C1-6알콕시 또는 NR19R20을 나타내고,n, m 및 q는 각각 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,Z는 POXY, OPOXY, SO2R21, CO2R22, 시아노 또는 테트라졸을 나타내고,R8및 R18은 수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고,o 및 p는 각각 0, 1 또는 2를 나타내고,R11및 R13은 수소, C1-6알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내고,R12, R14, R21및 R22는 OH, C1-6알콕시 또는 NR23R24를 나타내고,R15는 산소, =NOH 또는를 나타내고,X 및 Y는 서로 같거나 다르고 히드록시, C1-6알콕시, C1-4알킬 또는 NR25R26을 나타내고,R9및 R10, R16및 R17, R19및 R20, R23및 R24, R25및 R26은 서로 같거나 다르고, 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 질소 원자와 함께 또 다른 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나 또는 1 내지 3 개의 N 원자를 함유할 수 있고, 치환될 수 있는 불포화 5-원 헤테로사이클을 형성하며, 단 염일 경우에는 R5가 CF3또는 CH3이 아니다.
- N-[(6-트리플루오로메틸-7-페닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르,[(6-트리플루오로메틸-7-페닐티오-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르,[(6-트리플루오로메틸-7-(2-피리딜에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산 디에틸 에스테르,[(6-트리플루오로메틸-7-페닐에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산,[(6-트리플루오로메틸-7-에틸티오메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산,[(6-트리플루오로메틸-7-모르폴리노메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2,3-디온)-1-일]-메탄포스폰산.
- 제 1 항의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제.
- 하기 화학식 II의 화합물을 옥살산 또는 반응성 옥살산 유도체를 사용하여 고리화하고, 이어서임의로 에스테르기를 비누화하거나,산기를 에스테르화 또는 아미드화하거나,테트라졸기를 혼입하거나,알콜을 알데히드로 또는 티오에테르를 술폭사이드 또는 술폰으로, 또는 술폭사이드를 술폰으로 산화시키거나,알데히드를 옥심 또는 니트론으로 전환시키거나,이성질체를 분리하거나,염을 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.<화학식 II>상기 식에서 R1, R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
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