DE19737446A1 - Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäurederivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PhosphonsäurederivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2,3-Dioxo-
1,2,3,4-tetrahydrochinoxaline-1-alkylphosphonsäure.
Zahlreichen Publikationen (zum Beispiel C.F. Bigge et. al. J. Med. Chem. 1995,
3720; J. Ohmori et al. J. Med. Chem. 1994, 467) ist zu entnehmen, daß
Chinoxalindionderivate Affinität zu den AMPA-Rezeptoren besitzen und als
Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des Zentralen Nervensystems
geeignet sind. Durch besonders hohe Affinität zu den AMPA-Rezeptoren
zeichnen sich Chinoxalindionderivate aus, die in 1-Stellung mit einem
Alkylenphosphonsäure-Rest substituiert sind. Hochwirksame und selektive
Antagonisten des AMPA-Rezeptors sind beispielsweise in WO 9425469
beschrieben.
Die Herstellung der als Arzneimittel geeigneten Chinoxalindion-1-
alkylphosphonsäuren erfolgt zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse des
entsprechenden Alkylesterderivates im letzten Reaktionsschritt. Als besonders
gut wirksame Verbindungen erwiesen sich solche Chinoxalindion
phosphonsäuren, die zusätzlich mindestens einen halogenierten Alkyl-
Substituenten enthalten. Eine bekannte Hydrolysemethode stellt die
Behandlung des Esters mit konz. Salzsäure dar. Nachteilig an dieser Methode
ist jedoch, daß eine partielle Verseifung des Halogens am Alkylrest stattfindet,
die bei genügend langer Reaktionszeit das unerwünschte Nebenprodukt zum
Hauptprodukt macht. Beispielsweise führt die partielle Verseifung der
Trifluormethylgruppe zur Bildung der entsprechenden Carbonsäure als
unerwünschtem Nebenprodukt (ca. 20%). Da das Nebenprodukt ähnliche
Kristallisationseigenschaften hat wie das Endprodukt, ist eine Abtrennung der
Verunreinigung durch Kristallisation nicht möglich und das Verfahren somit nicht
für die großtechnische Synthese einsetzbar.
Eine alternative Hydrolysemethode zur Herstellung der Phosphonsäure basiert
auf der Behandlung mit Trimethylsilylbromid in Acetonitril. Diese Methode ist
wegen des hohen Reagenzpreises, der sich anschließenden aufwendigen
chromatographischen Reinigung und den nicht befriedigenden Ausbeuten
ebenfalls für eine großtechnische Anwendung ungeeignet.
Eine im Prinzip ebenfalls bekannte basische Hydrolyse des Esters ist wegen der
Instabilität des Endproduktes in alkalischem Milieu nicht anwendbar.
Es stellte sich daher die Aufgabe, ein technisch anwendbares Verfahren zur
Hydrolyse des Phosphonates zur Verfügung zu stellen, das die Bildung von
Nebenprodukten vermeidet, so daß aufwendige Trennoperationen nicht
erforderlich sind, sondern in guten Ausbeuten eine leichte Isolierung und
Aufreinigung des Endproduktes ermöglicht wird.
Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise der Phosphonsäureester
mit konz. Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur vollständig in die
Phosphonsäure überführt wird, ohne daß zusätzlich vorhandene Halogenalkyl-
Substituenten ebenfalls hydrolysiert werden. Die vollständige Unterdrückung der
Hydrolyse beispielsweise einer Trifluormethylgruppe ist besonders
überraschend, da das Erhitzen mit konz. Schwefelsäure als bevorzugte
Methode zur Verseifung von Trifluormethylgruppen beschrieben ist (J. Fluor.
Chem. 1990, 365).
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung der Produkte in
sehr guten Ausbeuten und ohne aufwendige Trennoperationen, da die Bildung
von Nebenprodukten deutlich herabgesetzt ist. Ein weiterer Vorteil des
erfindungsgemäßen Verfahrens ist darin zu sehen, daß das Endprodukt in einer
leicht filtrierbaren lagerstabilen Form anfällt.
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel
worin
R1 mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl,
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2, Cyano, NR6R7, gegebenenfalls substituiertes C6-12-Aryl, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N,- O- oder S-Atomen, C1-6-Alkyl, das mit Halogen, C6-12-Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
Y geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-giedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
R1 mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl,
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2, Cyano, NR6R7, gegebenenfalls substituiertes C6-12-Aryl, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N,- O- oder S-Atomen, C1-6-Alkyl, das mit Halogen, C6-12-Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
Y geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-giedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R1, R2 und Y die obige Bedeutung haben und R3 C1-6-Alkyl ist, mit
konz. Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur hydrolysiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen
tautomeren Formen und umfassen, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die
Racemate und Enantiomeren.
Die Substituenten R1 und R2 können in beliebiger Position stehen, bevorzugt in
6- und/oder 7-Stellung.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen
wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl,
tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, wobei C1-4-Alkylreste bevorzugt werden.
Ist der Alkylrest halogeniert, so kann dieser ein- bis mehrfach bzw.
perhalogeniert vorliegen.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Als bevorzugt für R1 ist Trifluormethyl zu betrachten.
Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl,
Biphenyl und insbesondere Phenyl. Unter Heteroaryl sind jeweils
gegebenenfalls substituierte 5-Ring Heteroaromaten mit 1-2 N-, O- oder S-
Atomen zu verstehen wie z. B. Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol oder
gegebenenfalls substituierte 6-Ring-Heteroaromaten mit 1-3 N-Atomen wie
Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin.
Als Substituenten des Aryl- und Heteroaryl-Restes, die ein- bis dreifach
auftreten, sind jeweils Halogen, C1-4-Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl oder C1-4-
Alkyl geeignet.
Bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten
Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin,
Thiomorpholin, Hexahydroazepin oder Piperazin gemeint. Der Heterocyclus
kann 1-3-fach substituiert sein mit C1-4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit
Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest. Beispielsweise seien
genannt N-Methyl-piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin, Phenylpiperazin oder 4-(4-
Fluorbenzoyl)-piperidin.
Bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten
Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrazol, Pyrrol und Triazol
genannt, die ein- bis zweifach mit Cyano, C1-4-Alkyl oder Phenyl substituiert
sein können.
Als Alkylengruppe sei beispielsweise genannt:
Methylen, Ethylen, 1- oder 2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, 1,2-Dimethylethylen.
Methylen, Ethylen, 1- oder 2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, 1,2-Dimethylethylen.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel II wird im allgemeinen in konz.
wäßriger Schwefelsäure mit einem Gehalt von 50-90 Gew.-%, vorzugsweise
60-70 Gew.-%, vorgenommen. Begünstigt wird die Umsetzung, wenn bei
erhöhter Temperatur, beispielsweise im Temperaturbereich von 50-120 °C,
vorzugsweise bei 70-90°C, gearbeitet wird. Die Reaktion ist im allgemeinen
nach 0,5 bis 2 Stunden beendet.
Es hat sich als vorteilhafte Methode erwiesen, aus dem Reaktionsgemisch das
Endprodukt durch Ausrühren mit Wasser zu fällen - gegebenenfalls nach
schwachem Abkühlen des Reaktionsgemisches. Man isoliert nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren überraschenderweise die lagerstabile Anhydrat-
Form. Nach den bisher bekannten Verfahren (zum Beispiel WO 9425469) fiel
die Monohydrat-Form des Produktes an, das auch unter verlängerten
Trocknungsbedingungen den Wassergehalt nicht verringert. Erst bei Lagerung
bildet sich langsam die stabile Anhydrat-Form des Produktes.
Diese Umwandlung führt zu einer unerwünschten Veränderung des Gehaltes
zur Einwaage und einer damit verbundenen schwierigen Handhabung der
Substanz im Hinblick auf die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung.
Die Erfindung betrifft auch die Anhydrat-Kristallform der [3,4-Dihydro-7-(4-
morpholinyl)-2,3-dioxo-6-trifluormethyl-1(2H)-quinoxalinyl]-methyl-phosphon
säure sowie das Verfahren zu deren Herstellung.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach
bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise können die
Verbindungen der Formel II nach den in WO 9425469 oder WO 9719066
beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
129 ml Wasser werden in einem 2 l Dreihalskolben vorgelegt. Dazu werden 162
ml Schwefelsäure unter Wasserkühlung innherhalb von 10 Minuten zugetropft.
Anschließend werden 123 g des Diethylphosphonsäureesters zur hergestellten
70%igen Schwefelsäure bei 80°C unter Rühren zugefügt. Danach wird der
Ansatz auf 65°C gekühlt und bei der gleichen Temperatur mit 700 ml Wasser
versetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 1 Stunde bei 15°C gerührt
und der weiße Niederschlag anschließend filtriert. Die erhaltenen Kristalle
werden zweimal mit je 120 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C
getrocknet.
Es werden 106,9 weiße Kristalle erhalten. Wassergehalt (Karl-Fischer) 0.22%.
Ausbeute: 98,2% der Theorie (korr.) Schmelzpunkt < 300°C.
Claims (3)
1. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel I
worin
R1 mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl,
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2, Cyano, NR6R7, gegebenenfalls substituiertes C6-12-Aryl, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N,- O- oder S-Atomen, C1-6-Alkyl, das mit Halogen, C6-12-Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
Y geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff,- Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-giedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R1, R2 und Y die obige Bedeutung haben und R3 C1-6-Alkyl ist, mit konz. Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur hydrolysiert.
worin
R1 mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl,
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2, Cyano, NR6R7, gegebenenfalls substituiertes C6-12-Aryl, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N,- O- oder S-Atomen, C1-6-Alkyl, das mit Halogen, C6-12-Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
Y geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkylen und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff,- Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-giedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R1, R2 und Y die obige Bedeutung haben und R3 C1-6-Alkyl ist, mit konz. Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-Morpholino-2,3-dioxo-6-
trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline-1-methyl-phosponsäure
3. Anhydrat-Kristallform der 7-Morpholino-2,3-dioxo-6-trifluormethyl-1,2,3,4-
tetrahydro-quinoxaline-1-methyl-phosphonsäure
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997137446 DE19737446A1 (de) | 1997-08-22 | 1997-08-22 | Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäurederivaten |
| AU97345/98A AU9734598A (en) | 1997-08-22 | 1998-08-17 | Method for producing phosphonic acid derivatives |
| PCT/DE1998/002462 WO1999010355A1 (de) | 1997-08-22 | 1998-08-17 | Verfahren zur herstellung von phosphonsäurederivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997137446 DE19737446A1 (de) | 1997-08-22 | 1997-08-22 | Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäurederivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19737446A1 true DE19737446A1 (de) | 1999-02-25 |
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ID=7840400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1997137446 Withdrawn DE19737446A1 (de) | 1997-08-22 | 1997-08-22 | Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäurederivaten |
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| AU (1) | AU9734598A (de) |
| DE (1) | DE19737446A1 (de) |
| WO (1) | WO1999010355A1 (de) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994025469A1 (de) * | 1993-04-28 | 1994-11-10 | Schering Aktiengesellschaft | Neue chinoxalindionderivative, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| WO1997019066A1 (de) * | 1995-11-24 | 1997-05-29 | Schering Aktiengesellschaft | Neue chinoxalindionderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU173170B (hu) * | 1974-06-27 | 1979-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija n-fosfonometil-glicina |
| US4650613A (en) * | 1984-12-28 | 1987-03-17 | Monsanto Company | Process for preparing N-phosphonomethylglycine and derivatives |
| DE4439492A1 (de) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
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- 1997-08-22 DE DE1997137446 patent/DE19737446A1/de not_active Withdrawn
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1998
- 1998-08-17 WO PCT/DE1998/002462 patent/WO1999010355A1/de active Application Filing
- 1998-08-17 AU AU97345/98A patent/AU9734598A/en not_active Abandoned
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994025469A1 (de) * | 1993-04-28 | 1994-11-10 | Schering Aktiengesellschaft | Neue chinoxalindionderivative, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| WO1997019066A1 (de) * | 1995-11-24 | 1997-05-29 | Schering Aktiengesellschaft | Neue chinoxalindionderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999010355A1 (de) | 1999-03-04 |
| AU9734598A (en) | 1999-03-16 |
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