CZ160498A3 - Deriváty chinoxalindionu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech - Google Patents

Description

’ (57) Anotace:

Ϊ Řešení se týká nových derivátů chinoxaliný u dionu obecného vzorce I, ve kterém mají < < substituenty významy uvedené v popisné části, způsobu jejich výroby a jejich použití v .> léčivech.

CZ 1604-98 A3

V V > v ·	• ·	•	• ·
• · · ·	• · ♦ ·	«	« ·
• ♦ · · ·	• · · ·	•	• ·
♦ · ♦	«	•	• ·
	• ·· · ·		• ·

f CO FBAHA 2. Ha&Ofa í

Deriváty chinoxalindionu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech

Oblast techniky í -------- -..........

't ... Vynález se týká nových derivátů chinoxalindionu, znůsobu ieíich vvrobv a ieiich použití v léčivech.

i * *J· * * ** W« 'Dosavadnístav techniky ' . ...

Z početných puplikaci je známé, že deriváty chinoxalinu mají afinitu ke quisqualátovým receptorům a na základě této afinity jsou vhodné jako léčiva pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému. Tak jsou například ve VO/9308173 popsané 6-methyl-l-alkyl-substituované deriváty chinoxalin-2,3-dionu a v EP-A-0377112 6-methyl- a 7-ethyl-l-hydroxy-chinoxalin-2,3-diony. Tyto sloučeniny mají tu nevýhodu, že nemají pro léčiva potřebnou dobrou rozpustnost a současně dobrou afinitu ke.quisqualátovým receptorům.

Úkolem předloženého vynálezu tedy je syntetisování nových sloučenin, které jsou velmi dobře rozpustné, specificky antagonisticky působí na AMPA-receptor a tím jsou vhodné jako léčiva pro ošetření onemocnění, která jsou způsobována hyperaktivitou excitatorických aminokyselin.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny i

obecného vzorce I

(0

- ·#* ve kterém

R1' značí škupinu - - (GH2)_n-CR^H-(CH2)_ra-Z _______________ r5 značí alkylovou skupinu s ' 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná atomem halogenu, skupinou -0r8 , -NR^R^{* 1}® , δΟθ-R¹¹ a COR^ . popřípadě substituovanou arylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná atomem halogenu, skupinou -0R® , -NR^R^® , S0_o-R a COR , popřípadě substituovanou arylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou j 13 15 skupinou, skupinu SOp-R nebo skupinu -CH=R a

RČ a R? jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupí·' ' nu -COR^⁴ nebo -OR^® , popřípadě substituovanou ary« lovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylo1 vou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná atomem halogenu, skupinou -0R® , -NR^R^ , SOq-R¹¹ a COR¹^ , popřípadě substituovanou arylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která může být ♦··· «··· * · * * * · · · • * ··· · · _va Ť ? · · · · · · · • · * · ··· ♦·· 4» «· substituovaná atomem halogenu, skupinou -0R ,

-NR^rIO , S0_o-rH a COR^² _f popřípadě substituovanou arylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, skupinu SOp-R nebo skupinu -CH=R¹⁵, přičemž — * * 3

R^z značí vodíkový atom nebo skupinu -(CH₂)_nR ,

R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxysku- -p£_n^ - l áž’6*· uhlíkovými 'atomy nebo' skupinu— NR¹⁹R²⁰, *

n, m, a q značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,

Z značí skupiny POXY , OPOXY , S0₂R²¹, C0₂R²², kyanoskupinu nebo tetrazolylovou skupinu, r8 a r!8 značí vodíkový, atom nebo popřípadě halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, o a p značí číslo 0, 1 nebo 2 ,

13

R a R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu,

R¹², R¹⁴, R²^ a R²² značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými, atomy nebo skupinu NR²^R²⁴ , rIS značí kyslíkový atom, skupinu =NOH nebo skupinu /Cve-Alkyl

X a Y jsou stejné nebo různé a značí hydroxy skupinu-,alkoxyskupínů s lovou skupinu s skupinu NR^R²” až 6 uhlíkovými atomy, alky1 až 4 uhlíkovými atomy nebo a

R⁹.a. R¹⁰., R¹⁶ a R¹⁷, R¹⁹ a R²⁰, R²³ a R²⁴, R²⁵ a R²⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylo vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, síry nebo dusíku a může být substituovaný, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, který obsahuje 1 až 3 dusíkové atomy' a může být substituovaný, jakož i jejich isomery nebo soli, přičemž R neznačí trifluormethylovou nebo methylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I zahrnuji také možné tautomerní formy a E- a Z-isomery, nebo v případě přítomnosti opticky aktivního centra také racemáty nebo enantiomery.

Substituenty R³, R³ a R⁷ mohou být v libovolné posici, výhodně v poloze 6- a/nebo 7- .

Pod pojmem alkylová skupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, jako je například methylová, • * ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, pentylová, isopentylová, nebo hexylová skupina, přičemž obzvláště výhodné jsou alkylové zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

Když je alkylový zbytek halogenovaný, tak může být halogenovaný jednou až několikrát, popřípadě může být perhalogenovaný.

Alkenylová skupina značí například vinylovou, 1-propenylovou2-propenylovou, „ 3 -methyl- 2-propenylovou, 1 - butenylovou nebo methallylovou skupinu.

pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Arylový zbytek má 6 až 12 uhlíkových atomů, přičemž jako příklady je možno uvést naftylovou, bifenylovou a obzvláště fenylovou skupinu.

Pod pojmem heteroarylová skupina se rozumí popřípadě substituované pětičlenné heteroaromáty s 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, jako je například thiofen, furan, oxazol nebo thiazol, nebo šestičlenné heteroaromáty s 1 až 3 dusíkovými atomy, jako je například pyridin, pyrimidin, triazin, chinolin nebo isochinolin.

Jako substituenty arylového a heteroarylového zbytku, které se mohou vyskytovat jednou až třikrát, jsou vhodné atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupina, trifluorméthylóvá skupina nebo alkylová skupina s 1 saž 4 uhlíkovými atomy.

• φ Φ · ♦ Φ

Φ · • Φ ···»ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ • φ · φ * ΦΦΦ • « φφ •φ φφ φ Φ φ ΦV φ ·φ φ φ φ

R¹⁹ a R²⁰, R²³ a R²⁴ heteKdyž tvoří R⁹ a R¹⁰, nebo R²³ a R²^ společně s

R¹⁶ a R¹⁷, dusíkovým atomem nasycený rocyklus, tak je tím míněn například piperidin, pyrřolidin, morfolin, thiomorfolin, hexahydropiperazin nebo piperazin. Heterocyklus může být jednou až třikrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo popřípadě halogenem substituovaným fenýlóvým, benzylovým nebo benzoylovým zbytkem. Například je.možno uvést N-methylpiperazin, 2,6-dimethylmorfolin, fenylpiperazin nebo 4-(4-f luorbeiizo* yl)-piperidin. '

Když tvoří R⁹ a R^x®, R¹* a R¹⁷, R^X9 a R²⁰, R²³ a R²⁴ nebo R²³ a R²^ společně s dusíkovým atomem nenasycený heterocyklus, tak je tím míněn například imidazol, pyrazol, pyrrol a triazol, které mohou být jednou nebo dvakrát substituované kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy_ř fenylovou skupinou nebo CO2-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu.

Jako výhodné je možno považovat sloučeniny, ve kterých R³ značí alkylovou skupinu, která může být substituovaná skupinami -0R⁸ , -NR⁹R¹⁰ , S0_o-R^1X a COR¹² , popřípadě substituovanou arylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou.

Když je přítomna kyselá funkce, jsou vhodné jako soli fyziologicky přijatelné soli s organickými a anorganickými, basemi, jako jsou například N-methylglukamin, dimethylglukamin, ethylglukamin, lysin, 1,6-hexadiamin, ethanolamin, glukosamin, sarkosin, serinol, tris-hydroxymethylaminomethán, aminopřópandiol, Sovak-base- nebo l-amino-2,3,4-butantriol.

Φ φ· • φ φ φ φφφφ « · φφφφφφφφ • · · Φφ • · · φ φ φφφ

Když je přítomna basícká funkce, jsou vhodné fyziologicky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina vinná a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I , jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě své afinity k AMPA¹ receptorúm použitelné jako léčiva. Na základě svého spektra v účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné ._..pr.OL.<-OŠetření nemocí, které jsou vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselin, jako je například glutamát nebo aspartát. Vzhledem k·tomu, že nové sloučeniny působí jako antagonisty excitatorických aminokyselin a mají vysokou afinitu k AMPA-receptorúm,. tím,, že vytlačují radioaktivně značené specifické antagonisty (RS)a-amino-3-hydroxy-5-> -methyl-4-isoxazolpropionát (AMPA) od AMPA-receptorů, jsou vhodné obzvláště pro ošetření takových nemocí, které mohou být ovlivněny přes receptory excitatorických aminokyselin, obzvláště AMPA-receptory.

Podle předloženého vynálezu se mohou uvedené nové sloučeniny použít pro- ošetření neurologických a psychiatrických onemocnění, která jsou vyvolávána nadstimulací AMPA-receptoru. K neurologickým onemocněním, která se mohou ošetřovat funkčně a preventivně, patří například neurodege-: nerativní poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální sklerosa a olivopont-ocerebelární degenerace. Podle předloženého . vynálezu je možno sloučeniny použít k prevenci postischemického žániku^buněk, zániku buněk po traumatických mozkových příhodách,, při případech mrtvice, hypoxii, anoxii a hypOglykemii a pro ošetření senilní demence, multiinfarktové • · demence, jakož i epilepsie a strnutí svalů. K psyciatrickým onemocněním patří také stavy strachu, schizofrenie, migréna, bolestivé stavy, poruchy spánku nebo symptomy odpírání po užívání drog, jako při odpírání alkoholu, kokainu, benzodiazepinu nebo opiátů. Tyto sloučeniny mohou kromě toho nalézt použití při prevenci vzniku tolerance během dlouhodobého ošetřování sedativními léčivy, například benzodiazepinem, barbituráty a morfinem. Kromě toho se mohou ~ tyto sloučeniny použít jako anestetika (narkosa) , prostřed,, _τ......y, , ky proti bolesti nebo antiemetika.

.....'·' ” — FařiňákolOgická^účinnost sloučenin- obecného - vzorce · I byla zjištěna pomocí následujícího testu :

Samčí NMRI myši o hmotnošti 18 až 22 g se ponechají za kontrolovaných poměrů (6θθ až 18θθ hod rytmus světlo/tma za volného přístupu k potravě a vodě) a randomisuje se jejich rozřazení do skupin. Skupiny sestávají z 5 až 16 zvířat. Pozorování zvířat se provádí mezi 8θθ až 13θθ hod.

AMPA se nastříkne do levé ventrikuly volně pohyblivých myší. Aplikátor sestává z kanyly se zařízením z nerezavějící oceli, které ohraničuje hloubku injekce na 3,2 mm. Aplikátor je připojen na injekční čerpadlo. Injekční jehla se zavede propendikulárriě k povrchu lebky podle koordináty Montemurra a Dunkelowa. Zvířata se pozorují až do výskytu klonických, popřípadě tonických křečí až do 180 s . Klonické pohyby, které jsou delší než 5 s, se počítají jako křeče. Počátek klonických křečí se použije jako koncový bod pro určení prahu křečí. Dávka, která je potřebná k tomu, aby se práh křečí zvýšil, popřípadě snížil (THRD^q) se určuje ve 4 až 5 experimentech. Hranice důvěryhodnosti a THRD^q se stanovuje regresní analysou.

Výsledky těchto pokusů ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I a jejích addiční soli s kyselinami ovlivňují funkční poruchy AMPA-receptorů. Jsou vhodné tedy pro výrobu léčiv pro symptomatické a preventivní ošetření onemocnění, která jsou vyvolávána změnou funkce komplexu AMPA-receptoru.

- - Ošetření sloučeninami podle předloženého vynálezu snižuje, popřípadě potlačuje poškození buněk a poruchy funkce, ^vyskytující' se v důsledku onemocnění a snižuje tím vznikající symptomy.

• · · · · · A.

• A ·.

A A 99

Obvyklými farmakologickými testy je možno ukázat indikace.

Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky pro enterální nebo parenterální aplikaci obsahují vhodné farmaceutické, organické nebo anorganické nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, Čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspense nebo emulse. Popřípadě obsahují kromě toho pomocné látky, jako jsou například, konservační činidla, stabilisační činidla, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnění osmotického tlaku nebo pufry.

Pro parenterální použití jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspense, především vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém

V» φ φ φ φφ φφ olej i .

Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou například soli kyseliny gallové nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.

Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, ' ^k' * dražé nebo kapsle s mašíkovými a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako je například laktosa, nebo kuku- -- —.....-říčný nebo-bramborový, škrob,. Aplikace může probíhat také v kapalné formě, například jako šťáva, do které se popřípadě přidá sladidlo.

Dávkování účinné látky se může měnit vždy podle způsobu poskytování, stáří a hmotnosti pacienta, typu a tíži ošetřovaného onemocnění a podle podobných faktorů. Denní dávka činí 0,5 až 1000 mg , výhodně 50 až 200 mg , přičemž dávka se může podávat jako jednorázová dávka nebo se může rozdělit na dvě nebo více dávek za den.

Výroba sloučeni podle předloženého vynálezu probíhá pomocí o sobě známých metod. Například se získají sloučeniny obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce II

v v

7 t / ve kterém mají R , R , R a R výše uvedený význam, cyklisuje s kyselinou oxalovou nebo reaktivními deriváty kyseliny oxalové a podle potřeby se potom esterová skupina zmýdelní nebo se kyselinová skupina esterifikuje nebo amiduje, nebo se zavede tetrazolylová skupina, nebo se alkoholová skupina oxiduje na alděhydickou skupinu, thioetherová skupina se oxiduje na solfoxyskupinu nebo sulfonovou skupinu, nebo se sulfoxyskupina oxiduje na suifonovou skupinu, nebo se aldehydická skupina převede na oximovou ..nebo, nitronovou skupinu, nebo se oddělí isomery, nebo se tvoří soli. ..

* >·

Sloučeniny obecného vzorce II se získají například tak, že se ve sloučenině III

ve kterém má R^ výše uvedený význam a < * a * 7 ’ 5

R , R a R značí odštěpítelnou skupinu R , nebo R?, nahradí skupinou SR nebo popřípadě substituovanou alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy a podle potřeby se potom dvojná vazba alkenylové skupiny hydrogenuje nebo oxidatívně Štěpí, aldehyd se nechá reagovat na alkenylovou sloučeninu nebo sé aldehyd redukuje na alkohol; hydroxyskupina v odštěpitelné skupině se přemění a nukleofilně substituuje a potom se nitroskupina redukuje.

·” ·	• ·	• ·	•	• ·
♦	•	« ·	• · ·	• ·		• ·
•	♦ «	• «	• ·	« · ·	Φ	•
* ·♦«♦	·· ·	• « ♦ ♦	•	• ·	•	• • ·

Cyklisace sloučenin obecného vzorce II pomocí kyseliny oxalové se provádí známým způsobem jednostupňově v kyselém prostředí, u reaktivního derivátu kyseliny oxalové se provádí jednostupňově nebo také dvoustupňové. Jako výhodný je možno považovat dvoustupňový postup, při kterém ’ se nechá reagovat diamin s derivátem kyseliny oxalové, jako .. . je například polochlorid esteru kyseliny oxalové nebo reak- „ _ tivní deriváty imidazolidu kyseliny oxalové, jako jsou ‘například imidazolidy, v polárních rozpouštědlech, jako jsou—· cyklické nebo acyklické ethery nebo halogenované uhlovodíky, například tetrahydrofuran, diethylether nebo methylenchlorid, nebo také ve vodě podle Schotten Baumanna za přítomnosti base, jako jsou organické aminy, například triethylamín, pyridin, Hunigovy base nebo diethylaminopyridin. Následující* cyklisace se může provádět basicky nebo také kysele, výhodně ale v kyselém prostředí, přičemž k reakční směsi se může přidat látka zprostředkující rozpouštění, jako je alkohol nebo acetonitril.

Vhodné base pro dvoustupňový způsob představuj í také hydridy alkalických kovů, jako jehydrid sodný, které se používají v inertních rozpouštědlech, například uhlovodících nebo etherech.

Jako odštěpítelné skupiny ve sloučeninách obecného vzorce III jsou vhodné halogeny, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, nebo O-mesylát, O-tosylát, O-triflát nebo O-nonaflát.

- Nukleofilní substituce pro·zavedení skupiny -S-R^ ..se.

provádí s odpovídajícím thiolem za přítomnosti basí, jako jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů

• · « * · ««·

• · · · « • · · ·· ··· • * · ·· ·· alkalických zemin, v polárních aprotických nebo protických rozpouštědlech, jako je například voda, alkoholy nebo dimethylformamíd.

Substituce alkenylovými sloučeninami se provádí za katalysy komplexů přechodových kovů, jako je Pd(0), například palladiumtetrakístrífeňylfósfin, nebo Pd^⁺^, například palladium-biš-tri-o-tolylfosfin-dichlorid, nebo Ni(0), .

pomocí z literatury známých metod, popřípadě za přítomnosti « base a je zvýhodňována do o-polohy aktivujícími elektrony

-------- přitahuj ícími skupinami. například nitroskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou.

¹ í

Jako nukleofily jsou vhodné například odpovídající boronové kyseliny nebo borany riebo organocínaté sloučeniny, organozinečnaté sloučeniny, Grignardovy sloučeniny nebo také alkenyly jako takové. Reskce se může provádět v polárních rozpouštědlech, jako je.napřiklad dimethylformamid, dimethylacetamid nebo acetonitril, v uhlovodících, jako je toluen, nebo v etherech, jako je například tetrahydrofuran, dimethoxyěthan nebo díethylether. Jako base jsou vhodné anorganické base, jako jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkelických zemin, nebo organické base, jako jsou cyklické, alicyklické a aromatické aminy, například pyridin, triethylamin, DBU nebo Hunnigovy base, popřípadě za přídavku vody.

Oxidativní štěpení alkenylových sloučenin na aldehydy se může provádět podle z literatury známých metod. Výhodná je ozonisace v rozpouštědlech, jako jsou například halogeno-. vaňé uhlóvódíky nebo alkoholy nebo také jejich směsi, při teplotě v rozmezí -78 °C až teplota místnosti. Tvořící se ozonid se reduktivně štěpí uvedením do styku s thiomočovi14

« a	• ·	• ’ e	4 '	• *	•	9
•	•	4	4	···	« ·
•	• 4	«	•	•	* ·»·	•	a
• 4·*·	v 44··	• a	«··	a ♦ *	• • a	*

nou, thioalkylfosfity nebo výhodně s triarylfosfiny na aldehyd.

Aldehyd se může podrobit olefinisační reakci, jako je například Petersonova olefinace, Vittigova reakce nebo Vittig-Honerova reakce, aby se vyrobily popřípadě substituované alkenylové sloučeniny. K tomu se aldehyd nechá reagovat s dříve vyrobeným aniontem například odpovídajícím způsobem substituované fosfoniové soli nebo esteru kyseliny fosfonové, v rozpouštědlech, jako je toluen, tetrahydrofuran, diethylether nebo dimethoxyěthan. Jako base jsou vhodné například hydridy alkalických kovů, amidy alkalických kovů, alkoholáty alkalických kovů, jako je například terč.-butylát draselný a uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, popřípadě za přítomnosti katalysátorů fázového přenosu, jako jsou například korunkové ethery, nebo také organické base, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo diazabicykloundekan, popřípadě za přítomnosti solí, jako je například bromid lithný.

Aldehyd se může pomocí z literatury známých způsobů redukovat na alkohol. Výhodně se redukce provádí pomocí komplexních hydridů kovů, jako je například natriumboranát, v rozpouštědlech, jako jsou alkoholy.

Redukce nitroskupiny se provádí obvyklým způsobem katalyticky nebo pomocí práškového železa v kyselině octové při zvýšené teplotě, nebo také sirníkem sodným a hydroxidem amonným v alkoholu. Redukce alkenylové skupiny se provádí obvyklým způsobem-katalyticky-a probíhá potom obvykle . .

společně s redukcí nitroskupiny.

♦ ·φ ♦ • φ φ φ · φ • · · ·» ο • φ φ φ φ ··

Oxidace thioetherů na sulfoxidy nebo sulfony se provádí pomocí z literatury známých metod. Například se získají selektivně sulfoxidy oxidací pomocí, jodičnanu sodného ve směsi methylalkoholu a vody. Sulfony se mohou vyrobit buď z odpovídajících sulfoxidů nebo z thioetherů oxidací jidičnanem sodným ve směsi tetrachlormethanu, acetonitrilu a vody za katalysy trojmocného ruthenia.

Popřípadě následující zmýdelnění esterové skupiny se může provádět basicky, nebo výhodně kysele tak, že se při

- - zvýšené -teplotě .až*. k. ..teplotě._varu,reakční směsi hydrolysuj e za přítomnosti kyselin, jako je vysoce koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková, popřípadě v rozpouštědlech, jako je například kyselina trifluoroctová nebo alkoholy.. Estery kyseliny fosfonové se výhodně hydrolysují zahříváním ve vysoce koncentrovaných vodných kyselinách, jako je například koncentrovaná kyselina chlorovodíková, popřípadě za přídavku alkoholu, nebo zpracováním s trimethylsilylhalogenidem v inertních rozpouštědlech, jako je například acetonitril a následujícím zpracováním s vodou.

Esterifikace karboxylové kyseliny nebo fosfonové kyseliny se provádí o sobě známým způsobem pomocí odpovídajících alkoholů za katalysy kyselinami nebo za přítomnosti aktivovaného derivátu kyseliny. Jako aktivované deriváty kyselin přicházejí například v úvahu chlorid kyseliny, imidazolid kyseliny nebo anhydrid kyseliny. U fosfonových _ř kyselin se může esterifikace provádět reakcí s orthoestery, popřípadě za přídavku katalysátorů, jako je kyselina p-ιοί uensulfonová .

Amídace se provádí na volných kyselinách nebo na jejich reaktivních derivátech, jako jsou například chloridy ” »»! « «« • · · b · · « * · ··*« « ··· ♦ · · ·· · · · « ♦ · · · « • . ·· ··· ·♦ ·#

1

kyselin, směsné anhydridy, imidazolidy nebo azidy, reakcí s odpovídajícími aminy při teplotě místnosti. Zavedení tetrazolu se provádí reakcí odpovídaj ícího nitrilu s azidem, jako je například trimethylsilylazid, kyselina dusíkovodíková nebo azid sodný., popřípadě za přídavku zdroje protonů, jako je například chlorid amonný nebo triethylamoniumchlorid, v polárních rozpouštědlech, — jámo je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo N-methyl-

pyrrolidon, přiteplotě až do teploty varu rozpouštědla.

Oxidace alkoholu se může provádět pomocí z literatury známých metod. Výhodně se používá varianta podle Jonese (oxid chromový v kyselině sírové) v rozpouštědlech, například v acetonu. Reakce aldehydu na oximy a nitrony se provádí pomocí z literatury známých metod s hydrochloridy odpovídajících hydroxylaminů, popřípadě za přídavku base, výhodně v rozpouštědlech, jako jsou alkoholy nebo aromatické uhlovodíky nebo také jejich směsi. Směsi isomerů se mohou dělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalisace, chromatografie nebo tvorba solí, na enantiomery, popřípadě E/Z isomery. Výroba solí se provádí obvyklým způsobem tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo přebytkem base nebo kyseliny, které jsou popřípadě v rozpouštědle a sraženina se oddělí nebo se běžným způsobem'zpracujě roztok. - Pokud není popsána výroba výchozích sloučenin, jsou

toto ··	aaaa *«	a ·
• · a a ♦ ·	• toto	•
• · · ·	• a · * *	a a
• · · a ·	• to · ♦	a
• a a ·	• a	•
	··» ·♦	a«

tyto známé nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny, například podle VO 93/08173, VO 94/25469 nebo podle zde popsaných postupů.

Následující příklady objasňují blíže způsob podle předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Výroba výchozích sloučenin

A) 3,3 g (30 mmol) kyseliny aminomethanfosfonové se předloží do 120 ml vody a 120 ml acetonitrilu společně se 3,37 g (31,8 mmol) uhličitanu sodného, smísí se s 7,8 g (97%, 30 mmol) 3-trifluormethyl-4,6-dichlornitrobenzenu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě lázně 120 °C pod zpětným chladičem. Po odtažení acetonitrilu na rotační odparce se třikrát extrahuje 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje malým množstvím vody. Obsahuje výchozí materiál a vypustí se. Spojené vodné fáze se okyselí 4 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a třikrát se extrahují vždy 100 ml ethylésteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 6,85 g (68 % teorie) kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-chlor-fenyl)-aminomethanfosfonové s teplotou tání 207,3 °C .

B) 1,67 g kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-chlor-fenyl)-aminomethanfosfonové se ve 25 ml triethyl- esteru kyseliny orthomravenčí smísí se 190 mg kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě lázně 150 °C . Po odpaření ve vakuu se získaný φ φ φ · φ φ

·» φ« φ φ φ φ φ φφφ φ φ · φ · • · φ φφ φφφ φ φ φ φ Φ· zbytek vyjme do 25 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 25 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se třikrát promyjí vodou, přefiltrují a zahustí. Získají se takto 2 g (> 100 % teorie diethylesterú kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-chlor-fenyl) -aminomethanfosf onové.

Analogickým způsobem se vyrobí ;

diethylester kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-fenylthio) -fenyl-aminomethanfosfonové.

C) . 8,5 g diethylesterú kyseliny N-(2-nitro-4-trifluor- methyl-5 - chlor-f enyl)-aminomethanf osf onové se ve 250 ml toluenu smísí se 60 ml ethylalkoholu, 50 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného, 0,9 g palladiumtetrakistrifenylfosfinu a 3,7 g kyseliny styrýlboronové a pod argonovou atmosférou se reakční směs zahřívá po dobu 7 hodin při teplotě lázně 110 °C . Po zahuštění se získaný zbytek smísí s ethylesterem kyseliny octové a vodou a esterová fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se dvakrát chromatografuje na silikagelu, nejprve s pohyblivou fází toluen : ethylacetát =1:1 a potom odpovídající spojené fáze nejprve s cyklohěxanem pro oddělení trifenylfosfinu a později s ethylacetátem. Získá se takto 5,8 g (58 % teorie) diethylesterú kyseliny N-(4-nitro-2-trifluormethyl-5-styryl)-fenyl-aminomethanfosfonové.

D) 1 g diethylesterú kyseliny N-[ (2-nitro-4-trifluormethyl-5-styryl)-fenyl]-aminomethanfosfonové se rozpustí ve 100 ml ethylalkoholu a za použití 2 g Raneyova niklu se při teplotě místnosti a za normálního tlaku hydrogenuje. Po odsátí katalysátoru přes křemelinu a zahuštění filtrátu se získá 885 mg diethylesterú kyseliny N-(2-amino-4-trifluor• ·

• · · · • « · ·· · · » · methyl-5-fenethyl)-fenyl-amínomethanfosfonové, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

Analogickým způsobem se vyrobí :

diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-(4-chlorfenethyl) -fenyl) -amínomethanfosfonové, diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-(4-methoxy fenethyl)-fenyl)-amínomethanf osf onové, diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-(4-fluorfenethyl)-fenyl)-amínomethanfosfonové a diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-(pyrid2-ylethyl)-fenyl) -amínomethanf osf onové ?

E) 2,96 g diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-styryl)-fenyl-amínomethanfosfonové se rozpustí ve 140 ml methylalkoholu a 140 ml methylenchloridu a ochladí se na teplotu -78 °C . Ďo tohoto roztoku se potom po dobu 15 minut zavádí ozon. Potom, když podle DC-kontroly není přítomný žádný výchozí materiál, se přidá 2,8 ·>

g trifenylfosfinu, Reakčni směs se nechá přejít na teplotu místnosti a zahustí se. Získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi aceton : hexan =1:1. Získá se takto 1,8 g diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-f ormy1)-fenyl-amínomethanf osf onové.

F) 2,56 g diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-formyl)-fenyl-amínomethanfosfonové se rozpustí ve 130 ml methylalkoholu a pomalu se po částech smísí se 260 mg boranátu sodného. Po ukončení přídavku se ·· ···* · · ♦ • · ' « · • · · • · · ·· ·»· ♦ · ·· * · » » • « • · · · · ········ •' '· ·· •♦ *« ♦ · ♦ ·e • ·« «4«· reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, potom se zahustí a získaný zbytek se rozmíchá se směsí ethylesteru kyseliny octové a 1 N kyseliny chlorovodíkové. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi acetonu a hexanu =1 1 , přičemž šé takto získá 2,2 g diethylesteru kyseliny N-(2-nítro-4-trifluor-’ methyl - 5-hydr oxymethyl)-f enyl-aminomethanfosf onové.

. *

G) 0,67 g diethylesteru kyseliny N-(2-n.ítro-4-trifluormethy 1 - 5 - hydr oxymethyl) - feny 1 - aminomethanf osfonové se v 75 ml ethylalkoholu hydrogenuje za použití 0,24 g palladia na uhlí (10%) za normálního tlaku vodíku při teplotě místnosti. Po odsátí katalysátoru přes křemelinu se filtrát zahustí. Získaný zbytek 0,73 g diethylesteru kyseliny N- (2-amino-4-trif luormethyl-5-hydroxymethyl) -fenyl-aminomethanfosfonové se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

Analogicky se vyrobí :

diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-morfolinomethýl)-fenyl-aminomethanfosfonové a diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethýl-5- (2-karbethoxyeth-l-yl)-fenyl)-aminomethanfosfonové (z diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-(2-karbethoxyethen-l-yl)-fenyl)-aminomethanfosfonové).

H) 1,75 g diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl- 5-hydroxymethyl) -fenyl-aminomethanfosfonové še rozpustí v 60 ml methylenchloridu a postupně se přidá 634 mg dimethylaminopyridinu a 980 mg tosylchloridu, načež se

• · ♦ * ··· · ···* reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ještě jednou přidá 226 mg dimethylaminopyridinu a 400 mg tosylchloridu a míchá se dalších 7 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs zředí methylenchlořidem a promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové, přičemž se získá 1,4 g diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-chlormethyl)-fenyl-aminomethanfosfonové.

I) 550 mg diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethy1-5-chlořmethy1)-fenyl-aminomethanfosfonové v ml ethylalkoholu se pod argonovou atmosférou nejprve smísí se 317 mg uhličitanu draselného a potom po kapkách s 0,12 ml ethylmerkaptanu. Reakční směs se potom míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se zředí vodou, neutralisuje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 460 mg diethýlesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-, -5-ethgylthiomethyl)-fenyl-aminomethanfósfonové.

K) 356 mg diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethy 1 - 5 -ethylthiomethy 1) - fenyl - aminomethanf osf onové se rozpustí ve 14 ml methylalkoholu a přikape se k roztoku 212 mg chloridu amonného ve 14 ml vody, který byl smísen se 140 mg práškovitého železa. Po ukončeni přídavku se reakční směs zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 80 °C. Po odsátí přes silikagel se filtrát zahustí a získaný zbytek se bez dalšího čištění použije v příštím stupni.

··

Analogicky se vyrobí :

diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-fenylthio)-fenyl-aminomethanfosfonové.

L) K suspensi 60 mg hydridu sodného (80% v Oleji) v ml dimethoxyethanu se přikape 0,5 ml triethylesteru kyseliny fosfonoctové v 1 ml dimethoxyethanu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se přikape 384 mg diethylesteru kyseliny N-(2-aminó-4-trifluormethyl-5-formyl)-fenyl-aminomethanfosfonové v 8 ml dimethoxyethanu a po ukončení přídavku se reakční směs zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě lázně 80 °C . Potom se vlije na led, ,dimethoxyethan se oddestiluje a směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí a získaný zbytek še chromatografuje na silikagelu za použití směsi acetonu a hexanu 1:1. Získá se takto 350 mg diethylesteru kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-(2-karbethoxyethen-l-yl)-fenyl)-aminomethanfosfonové.

M) 1,6 g kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-fluorfenyl)-aminomethanfosfonové se rozpustí ve 20 ml vody a smísí se s 1,6 g uhličitanu sodného, potom se přidá 660 mg thiofenolu a reakční směs se míchá po dobu 80 minut při teplotě lázně 120 °C . Po ochlazení se extrahuje nejprve ethylesterem kyseliny octové a tento extrakt se vypustí. Vodná fáze se okyselí 4 N kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší, přefiltrují a zahustí a bez dalšího čištění se získaný zbytek použije pro esterifikaci B) .

N) 1,1 g ethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormet23

»» ··	4 4	4 444	• 4	4 4
• 4 4 ·	4 4	•	•	4 4 4
•	4 4	• 4 4	4	• 44
• · 4	4 «	4 ·	4 4	•4 4
4 4	• 4	4		4 4 4
•444 444«	« 4	4 44	4 4.	• 4

hyl-5-chlormethyl)-fenylaminomethanfosfonové se ve ml morfolinu zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 60 °C, načež se zahustí, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a extrahuje se 1 N hydroxidem sodným. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi aceton : hexan =1:1. Získá se takto 600 mg diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trífluormethyl-5- (N-morfolino-methyl) -fenyl) -aminomethanfosfonové.

O) 1,58 g diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-formyl)-fenyl-aminomethanfosfonové se předloží do 160 ml absolutního toluenu pod argonovou atmosférou a smísí se se 4,65 g směsi 2-pikolyltrifenylfosfoniumchloridu a amidu sodného. Vsázka se míchá po dobu 2 hodin . při teplotě místnosti. Po zředění ethylesterem kyseliny octové se směs dvakrát extrahuje vodou. Ethylacetátová fáze se zahustí a získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití’ směsi aceton : hexan =1:1, Získá se takto 915 mg diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl)-5-(pyrid-2-yl-vinyl)-fenyl)-aminomethanfosfonové.

P) 500 mg diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-formyl)-fenylaminomethanfosfonové se předloží do 50 ml absolutního toluenu, smísí se s 1,36 g 4-methoxyfosfoniumchloridu, ochladí se na teplotu 0 °C a smísí se se 370 mg terč.-butylátu draselného. Potom se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, načež se smísí s vodou a extrahuje. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi aceton : hexan =1 : 1 , přičemž se získá 370 mg diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-(4-met24 hoxy(styryl) fenyl) -aminomethanfosfonové.

Analogicky se vyrobí :

díethylester kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-(4-

- fluor (styryl) fenyl) -aminomethanf osfonové a díethylester kyseliny N-(2-nitro-4-trifluorměthyl-5-(4-

- chlor(styryl)fenyl)-aminomethanfosfonové.

i

Výroba produktu

Příklad 1

I

870 mg diethylesteru kyseliny N-[(2-amino-4-trifluormethyl-5-fenethyl)-fenyl] -aminomethanfosfonové se rozpustí v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a smísí se s 0,57 g triethylaminu. K tomuto roztoku se při teplotě místnosti přikape roztok 0,6 g ethylesterchloridu kyseliny oxalové ve 12 ml absolutního tetrahydrofuranu a po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se potom odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 50 ml ethylalkoholu a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě lázně 120 °C . Vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se vypustí. Po krystalisaci z ethylalkoholu se získá 230 mg (60 % teorie) diethylesteru kyseliny N-[(6-trifluormethyl-7-fenethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové.

Analogicky se vyrobí :

díethylester kyseliny [ (6-trifluormethyl-7-(4-chlorfenylet

« hyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion) -1-yl] -methanfosfonové, diethylester kyseliny [ (6-trifluormethyl-7-(4-fluorfenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové, diethylester kyseliny [ (6-trifluormethyl-7-(4-methoxyfenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanf osf onové, diethylester kyseliny [ (6-trifluormethyl-7-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové, diethylester kyseliny [ (6-trifluormethyl-7-ethylthiomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové, diethylester kyseliny [(6-trifluormethyl-7-fenylthio-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové, diethylester kyseliny [(6-trifluořmethyl-7-(N-morfolinomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové, diethylester kyseliny [(6-trifluormethyl-7-(2-hydroxykarbonyleth-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]methanfosfonové (původně přítomný ester karboxylové kyseliny se za reakčních podmínek zmýdelni) a diethylester kyseliny [(6-trifluormethyl-7-(2-pyridylmet·· «·*· to · • « toto

to· ·· • · · to •· »« ··· toto • to· «· toto hyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]methanfosfonové.

Příklad 2

150 mg diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-fenylthio-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové se rozpustí v 10 ml methylalkoholu, smísí se s roztokem 110 mg jodičnanu sodného ve 3 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. Potom se zžedí vodou a třikrát se vytřepe ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se zahustí a. dvakrát se chromatografují na silikagelu, nejprve za použití směsi toluen : ledová kyselina octová : voda = 10 : 10 : 1 a potom methylenchlorid : ethylalkohol = 10 : 1 . Získá se takto 121 mg diethylesteru kyseliny 6-trífluormethyl-7-sulfoxyfenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové.

Analogicky se vyrobí :

diethylester kyseliny [(6-trifluormethyl-7-ethylsulfoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové,

Příklad 3

122 mg diethylesteru kyseliny 6-trifluormethyl-7-fenylthio-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové se rozpustí ve 2 ml acetonitrilu a postupně se smísí se 2 inl tetrachlormethanu, 4 ml vody, 160 mg jodíčnanu sodného a špičkou špachtle chloridu ruthenitého. Po osmihodinovém míchání, při teplotě místnosti se reakční směs φφ «φφφ • φ • φφφ

φ φ • φ «φφφ «φφφ • φ φ φ ♦ φ «φ ·· ·« smísí se 30 ml vody a třikrát se vytřepe vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se přefiltrují přes křemelinu, zahustí se a získaný zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu 10 : 1 , přičemž je ještě nutné vymýt ze sloupce zbytky sloučeniny methylalkoholem. Získá se takto 98 mg diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-fenylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové.

Analogicky se vvrobí diethylester kyseliny [(6-trifluormethyl-7-(ethylsulfonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochínoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové.

Příklad 4

220 mg diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-fenylethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové se zahřívá ve 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin při teplotě lázně 120 °C. Potom se reakční směs zahustí a získá se 200 mg kyseliny [(6-trifluormethyl-7-fenýlethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové s teplotou tání

260 °C

Analogicky se vyrobí :

kyselina [(6-trifluormethyl-7-hydroxykarbonylethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová, kyselina [(6-trifluormethyl-7-fenylsulfonyl-1,2,3,428

*4	4 4	4 ·	444 *	• 4	4 4
• 4	• «	« 4	*	• 4	4	4
*	4	• 4	• 4«	• 4	44
•	• 9	« 4	• ·	*4 4	4	4
•	4	4 ·	• ·	4	4
4444	4444	M	··	4 4	4 4

-tetrahydrochinoxalin-2, 3-dion) -1-yl ] -methanfosfonová, kyselina [(6-trifluormethyl-7-fenylthiol-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová, kyselina [(6-trifluormethyl-7-formyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová, kyselina ((6-trifluormethyl-7-(4-chlorfenyl)-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová a kyselina [(6-trifluormethyl-7-(4-fluorfenyl)-ethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová.

Příklad 5 ‘

200 mg diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3 -dion)-1 -yl]-methanfosfonové se rozpustí v 9 ml acetonitrilu a smísí se s 0,44 ml trimethylbrornsilanu. Reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti a potom se smísí s vodou a zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá s vodou a odsaje se. Získá se takto 80 mg kyseliny [(6-trifluormethyl- 7-hydroxymethyl-l, 2, 3 ,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové.

Analogicky se vyrobí :

kyselina [(6-trifluormethyl-7-ethýlthiomethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové, kyselina [(6-trifluormethyl-7-ethylsulfonylmethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové, • Φ φφ • φ · φ φφ φ· φ φφ φφφφ φφφφ φφ «Φφφ • φφ φφφφφ φ φ· • φφ φφ φφφ • φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ « φ φφ kyselina [(6-trifluormethyl-7-morfolinomethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové, kyselina [(6-trifluormethyl-7-(2-pyridylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové a kyselina [(6-trifluormethýl-7-(4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové.

Příklad 6

650 mg diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-hydroxymethyl-1,2,3,4-tétrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové se předloží do 10 ml acetonu a pří teplotě místnosti sě míchá po dobu 4 hodin s Jonesovým reagens (vyrobeným ze 26,7 g oxidu chromového a 23 ml koncentrované kyseliny sírové, doplněno vodou do 100 ml), potom se smísí se 3 ml isopropylalkoholu a míchá se po dobu 10 minut, načež se zahustí a získaný zbytek se rozmíchá s ethylesterem kyseliny octové a vodou. Organická fáze sé vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi toluen : ledová kyselina octová : voda = 10 : 10 : 1 . Získá se takto 160 mg diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-formyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové vedle r ' * zpětného získání 375 mg výchozího materiálu.

Příklad 7

215 mg diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové se předloží do 10 ml benzenu a postupně se *φ *·»· ·· ··

Φ φ Φ	Φ Φ
φ Φ	Φ Φ
• · Φ	« Φ
• Φ	Φ Φ
<·Η ΦΦΦΦ	• Φ

• φ φφ • φφφφ ··· φ φ φφ • * φφφ φ φ φ φ φ φ ·♦♦ φφ φφ smísí s 0,1 ml triethylaminu a 63 mg N-isopropylhydroxylaminhydrochloridu. Reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti, načež se pevná látka odsaje. Pevná látka se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen : ledová kyselina octová : voda =10 : 10 : 1. Získá se takto 120 mg diethylesteru kyseliny [6-trifluormethyl-7-[N-oxy-(N-isopropylformylimino)]-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové.

i . « ··* * · t

Analogicky se vyrobí :

kyselina [6-trifluormethyl-7-[N-oxy-(N-isopropylformylimino) ]-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-méthanfosfonová .

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ·· ·φφ· ♦ φ • ···

   1. Deriváty chinoxalindionu obecného vzorce I ve kterém

   R·*· značí skupinu -(CH2)_n~CR²H-(CH2)_m-Z , r5 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná atomem halogenu, skupinou -0R⁸ , -NR⁹R¹⁰ , S0o-R^1:L a COR¹² , popřípadě substituovanou arylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná atomem halogenu, skupinou -0R⁸ , -NR^R^O , SOQ-R a COR , popřípadě substituovanou arylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou '» skupinou, skupinu SOp-R^⁸ nebo skupinu -CH=R^ _a *’ fý 7 ,

   R° a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -COR·*·^ _nefc_o _qr18 ₍ popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná atomem halogenu, « · • · · *

   ·« ··· · * · • <♦· ♦ · • · • * · · · skupinou -0R⁸ , -NR^R-LO , δΟθ-R¹¹ a COR¹² , popřípadě substituovanou arylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která může být

   Q substituovaná atomem halogenu, skupinou -0R ,

   -Nr9r10 , SO_q-R11 a COR^² , popřípadě substituovanou arylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinou, skupinu SOp-R^³ nebo skupinu -CH=R¹⁵, pj_ J-CCHlx.

   R² značí vodíkový atom nebo skupinu -(CH₂)qR³ ,

   R³ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, pinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo NR¹⁹r2° n, m, značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 , skupiny POXY , OPOXY , SO₂R²¹,

   R⁸ alkoxyskuskupinu

   CO₂R²², značí kyanoskupinu nebo tetrazolylovou skupinu.

   a R značí vodíkový atom nebo popřípadě halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, o a p značí číslo 0, 1 nebo 2 , rH a R^³ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu,

   - 33 R¹², R^⁴, r21 _a r22 značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu NR²³r24 , rIS značí kyslíkový atom, skupinu =NOH nebo skuP^inu C^-Alkyl

   ♦ to toto · · ♦ ·♦· • to . • to • · · · to • • to • • to • « · • • to « • • • to to toto* • • toto « • • toto b to to to to • • toto to* ·«

   X a Y jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s lovou skupinu s skupinu NR²⁵R²⁶

   1 až 6 uhlíkovými atomy, alky1 až 4 uhlíkovými atomy nebo a

   R⁹ a R¹⁰, R¹⁶ a R¹⁷, R¹⁹ a R²⁰, R²³ a R²⁴, R²⁵ a R²⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterócyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, síry nebo dusíku a může být substituovaný, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterócyklus, který obsahuje 1 až 3 dusíkové atomy a může být substituovaný, jakož i jejich isomery nebo soli, přičemž neznačí trifluormethylovou nebo methylovou skupinu.
2. 2. Deriváty chinoxalindionu obecného vzorce I podle nároku 1 , kterými jsou diethylester kyseliny N-[(6~trifluormethyl-7-fenylethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové ,

   • w 99 • · «lil 9 9 «9 9 f 9 · · • 9 • 9 9 9 • 9. 9 • • · · • • 9 9 9 · * · v 9 99 • 9 9 • 9 9 • • • 9 * 99 • 9 9 9 9

   diethylester kyseliny N-[ (6-trifluormethyl-7-fenylthio-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion) -1-yl] -methanf osf cínové , diethylester kyseliny N-[(6-trifluormethyl-7-(2-pyridylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoxaliň-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové, kyselina N-[(6-trifluormethyl-7-fenylethyl-l,2,3,4-tetra- hydrochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová, kyselina Ň-[(6-trifluormethyl-7-ethylthiomethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion) -1-yl] -methanf osfonová a kyselina N-[(6-trifluormethyl-7-morfolinomethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion) -1-yl] -methanf osf onová.
3. 3. Léčivo, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nároku 1 .

   podle
4. 4.

   Způsob výroby derivátů chinoxalindionu obecného vzorce

   I , vyznačuj ící obecného vzorce II se tím, že še sloučenina ve kterém mají i < < 7

   R , R , R a R výše uvedený význam,

   C ·· * ·· ·· ··♦· 1«·· ·? “ JJ ’ ··*♦··· ·« « i • · · .<*··· · · »· a · · · · ·· ···· » • · * 99 9*

   9999 9999 99 »99 9999 r

   cyklisuje s kyselinou oxalovou nebo reaktivními deriváty kyseliny oxalové a podle potřeby se potom esterová skupina zmýdelní nebo se kyselinová skupina esterifikuje nebo amiduje, nebo se zavede tetrazolylová skupina, nebo se alkoholová skupina oxiduje na aldehydickou skupinu, thioetherová skupina se oxiduje na solfoxyskupinu nebo sulfono' vou skupinu, nebo se sulfoxyskupina oxiduje na sulfonovou ' i skupinu, nebo se aldehydická skupina převede na oximovou _t nebo nitronovou skupinu, nebo se oddělí isomery, nebo se [ tvoří soli.