JPH11505809A - 新規のキノキサリンジオン誘導体、その製造および薬剤への応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のキノキサリンジオン誘導体およびその薬剤への応用が記載れている。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のキノキサリンジオン誘導体、その製造および薬剤への応用 本発明は、キノキサリンジオン誘導体、その製造および薬剤への応用に関する 。 キノキサリン誘導体が、キスカラート受容体への親和性を有し、かつその親和 性に基づいて中枢神経系の疾患の治療のために薬剤として適合することは公知で ある。 本発明による化合物は、式Ｉ： 〔式中、 Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ²Ｈ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ、かつ Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同じかまたは異なっており、かつ、水素、場合によ れば１個またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子により置換されているＣ₁〜 Ｃ₆−アルキル、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、シア ノ、ＳＯ_pＲ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₃Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＯ Ｒ¹⁴を表し、 その際、 Ｒ²は、水素または−（ＣＨ₂）_q−Ｒ³、 Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、 ｎ、ｍおよびｑは、いずれも０、１、２または３、 Ｚは、ＰＯＸＹ、ＯＰＯＸＹ、ＳＯ₂Ｒ¹⁷、ＣＯＲ¹⁸、ハロゲン、シアノまたは テトラゾール、 Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル，フェニル、 ｐは、０、１または２、 Ｒ¹²およびＲ¹³は、互いに独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、 Ｒ¹⁴は、Ａ−Ｒ¹⁹またはＣ₆〜Ｃ₁₂−アリール基またはヘテロアリール基を表し 、これはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ²⁰Ｒ²¹、 場合によればハロゲンで置換されているＣ₁〜Ｃ₆−アルキルおよび／またはＣＯ Ｒ²²により置換されていてもよく、かつ Ａは直鎖または分枝状、飽和または不飽和で炭素原子１〜２０個を有するアルキ レンであって、これは、１個またはそれ以上の炭素原子がＯ、Ｓおよび／または ＮＲ²⁶により置換されていてもよく、かつこれは一回または数回ハロゲンで置換 されていてもよく、かつＲ¹⁹は、水素、ＮＲ²⁴Ｒ²⁵、ハロゲン、場合によれば 数回ハロゲンにより置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル コキシ、ＣＯＲ²³、ＣＮまたはＣ₆〜Ｃ₁₂−アリール基またはヘテロアリール基 を表し、これはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ²⁰ Ｒ²¹、ハロゲンで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、および／またはＣ ＯＲ²²により置換されていてもよいものを表し、かつ Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたは ＮＲ²⁷Ｒ²⁸、 Ｒ¹⁷、Ｒ²²およびＲ²³は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはＮＲ²⁹Ｒ³⁰ 、 Ｒ²⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル、 ＸおよびＹは、同じまたは異なっており、かつヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキ シ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＮＲ²⁷Ｒ²⁸を表し、 Ｒ⁹およびＲ¹⁰、Ｒ²⁰およびＲ²¹および／またはＲ²⁵およびＲ²⁶は、同じまたは 異なっており、かつ水素、ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニルまたはＣ₁〜Ｃ₆ −アルキル、これは場合によればＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたは場合によればＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルにより一回または二回置換されているアミノ基により置換され ていてもよく、または窒素原子と一緒に、５〜７員飽和複素環を形成し、これは さらにＮ−原子、Ｓ−原子またはＯ−原子を有し、かつ置換されていてもよく、 また は不飽和５員複素環を形成し、これはＮ−原子１〜３個を有し、かつ置換されて いてもよく、 Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶、Ｒ²⁷およびＲ²⁸、ならびにＲ²⁹およびＲ³⁰は、同じまたは異な っており、かつ水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはフェニルまたは窒素原子と一緒 に、５〜７員飽和複素環を形成し、これはさらに酸素原子、硫黄原子または窒素 原子を有し、かつ置換されていてもよく、または不飽和５員複素環を形成し、こ れはＮ−原子１〜３個を有し、かつ置換されていてもよく、 その際、基Ｒ⁵〜Ｒ⁸の１個は、常にＯＲ¹⁴を表し、かつＲ¹⁴はＨではないか、ま たは場合によれば１〜３回ハロゲンにより置換されているＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを 表す〕 を有する。 一般式Ｉの化合物は、可能な互変異性体の形も含み、かつＥ−異性体またはＺ −異性体または、キラル中心が存在する場合には、ラセミ体または鏡像異性体も 包含する。 置換基は、有利には６−位および／または７−位にある。 アルキルとしては、いずれも直鎖または分枝状アルキル基と考え、例えば、メ チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、 ペンチル、イソペンチル、ヘキシルである。 ハロゲンとしては、いずれもフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、殊にはフッ素 、塩素および臭素と考える。 アリール基Ｒ¹⁴およびＲ¹⁹としては、例えば、ナフチル、ビフェニリルおよび 殊にはフェニルが挙げられる。 ヘテロアリール基Ｒ¹⁴およびＲ¹⁹は、５員〜６員であり、１〜３個のヘテロ原 子、例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ−原子を有し、例えばチオフェン、フラン 、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピリジ ン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンである。 Ａが直鎖または分枝状アルキレン基を表す場合には、これらは、殊には炭素原 子１〜８個を有し、その際炭素原子１〜３個は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮＲ²⁶に より置換されていてもよく、例えば、下記が挙げられる：メチレン、エチレン、 プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、３−オキサプロピレン 、３−チアペンチレン、３−オキサペンチレン、３−（Ｎ−メチル）−アザペン チレン、４−オキサペンチレン、４−オキサ−ヘプト−６−エン−イル、２−メ チル−３−オキサペンチレン、３，６−ジオキサヘプチレン、３−オキサ−６− チアオクチレン、３，６−ジオキサオクチレン。 Ｒ⁹およびＲ¹⁰、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶、Ｒ²⁷およびＲ²⁸、 Ｒ²⁴およびＲ²⁵、Ｒ²⁰およびＲ²¹、Ｒ²⁹およびＲ³⁰が窒素原子と一緒に飽和複素 環を形成する場合には、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモル ホリン、ヘキサヒドロアゼピンまたはピペラジンを指す。複素環は、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキルまたは場合によればハロゲンにより置換されているフェニル基、ベンジ ル基またはベンゾイル基により１〜３回置換されていてもよい。例えば、Ｎ−メ チル−ピペラジン、２，６−ジメチルモルホリン、フェニルピペラジンまたは４ （４−フルオロベンゾイル）−ピペリジンが挙げられる。 不飽和アルケニレン基Ａとしては、アルケニルおよびアルキニル、例えば２− プロペニレン、２−ブテニレン、２−プロピニレンが該当する。 Ｒ⁹およびＲ¹⁰、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶、Ｒ²⁷およびＲ²⁸、Ｒ²⁴およびＲ²⁵、Ｒ²⁰お よびＲ²¹、Ｒ²⁹およびＲ³⁰が窒素原子と一緒に不飽和複素環を形成する場合には 、例えば、イミダゾール、ピラゾール、ピロールおよびトリアゾールが挙げられ 、これらは一回から二回、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、またはＣＯ₂ Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルにより置換されていてもよい。 有利な実施態様として、下記が挙げられる：同じかまたは異なっていてもよい Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、水素、場合によれば１個またはそれ以上の水素原子 がハロゲン原子により置換されているＣ₁〜Ｃ₆−アル キル、ニトロ、シアノまたはＯＲ¹⁴を表し、Ｒ³は水素を表し、かつＺはＰＯＸ ＹまたはＣＯＲ¹⁸を表す。 酸性官能基を有する場合には、塩として、生理学的に適合性の有機または無機 塩基の塩、例えばよく溶けるアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩ならびに Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン 、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セ リノール（Serinol）、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノ プロパンジオール、ソヴァク塩基(Sovak Base)、１−アミノ−２，３，４−ブタ ントリオールが好適である。 塩基性官能基を有する場合には、生理学的に適合性の有機または無機酸、例え ばＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、リン酸、クエン酸、酒石酸などの塩が好適である。 有利には、一回または二回置換されていてもよいホスホン酸誘導体およびカル ボン酸誘導体である。 式Ｉの化合物およびその生理学的に適合性の塩は、そのＡＭＰＡ受容体への親 和性のために薬剤として応用できる。その作用分野に基づいて、本発明による化 合物は、興奮性アミノ酸、例えばグルタマートまたはアスパルタートの機能亢進 性により誘発される疾患の治療のために好適である。この新規化合物は、興奮性 アミノ酸の拮抗体として作用し、ＡＭＰＡ受容体に対する高い特異的親和性を示 し、すなわちこれらは放射 能標識した特異性拮抗体（ＲＳ）α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４ −イソオキサゾールプロピオナート（ＡＭＰＡ）をＡＭＰＡ受容体から排除する ので、受容体を介して興奮性アミノ酸、殊にはＡＭＰＡ受容体に影響を及ぼす疾 患の治療のために好適である。 本発明によると、これらの化合物は、ＡＭＰＡ受容体の過剰興奮により起きる 神経性および精神病性障害の治療に使用される。機能的および予防的に治療でき る神経性疾患には、例えば、神経退化性障害、例えばパーキンソン病、アルツハ イマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびオリーブ橋小脳萎縮 症が属する。本発明により、これらの化合物は、座骨後方細胞損傷、脳外傷、卒 中発作の際、低酸素症、無酸素症および低血糖症の後の細胞損傷の予防のため、 および老人性痴呆、エイズ痴呆、ＨＩＶ感染に関係する神経系症候群、多発性梗 塞痴呆ならびにてんかんおよび筋肉けいれんのための治療に適用できる。精神医 学的疾患には、不安状態、精神分裂症、偏頭痛、苦痛状態、ならびに睡眠障害の 治療および薬物乱用、例えばアルコール、コカイン、ベンゾジアゼピンまたはア ヘン禁断の後の禁断症状が属する。これらの化合物は、その外にも、鎮静薬、例 えばベンゾジアゼピン剤、バルビツール剤およびモルヒネの長期治療の間の耐性 増加の予防にも応用される。その上、これらの化合物 は、麻酔薬（麻酔）、鎮痛剤または制吐薬としても使用できる。 薬剤としての本発明による化合物の応用のために、これらを薬剤的調剤の形と し、これは、有効物質の外に、経口または非経口適用に好適な薬剤的、有機また は無機不活性担持物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、でんぷん、 ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどを 含んでいる。薬剤の調剤は、固体状、例えば錠剤、糖衣錠、座薬、カプセル剤ま たは液体状、例えば溶液剤、懸濁剤または乳剤として存在させることができる。 場合によれば、これらはその外に助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳 化剤、浸透圧を変化させるための塩類または緩衝剤を含む。 非経口投与のためには、殊には注射液または懸濁液、殊にはポリヒドロキシエ トキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が好適である。 担持系としては、界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩または動物性または植物性 リン脂質、さらに、これらの混合物ならびにリポソームまたはその構成物質も使 用できる。 経口投与のためには、殊にはタルクおよび／または炭化水素担持体まはたこれ らの結合剤、例えばラクトース、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプ ンを含む錠剤、糖衣錠またはカプセル剤が好適である 。この投与は、液体の形、例えば、場合によれば甘味料を加えたシロップ剤の形 でも行ってもよい。 有効物質の投与は、投与経路、患者の年齢および体重、治療すべき疾患の種類 および重症度および同様の因子により変化させることができる。日用量は、０． ５〜１０００ｍｇ、有利には５０〜２００ｍｇであり、その際、投与量を一回の 投与でまたは二回またはそれ以上に分割して日用量を与えることもできる。 本発明による化合物の製造は、自体公知の方法により行う。例えば、式Ｉの化 合物には、 ａ）式ＩＩの化合物： 〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁸は、上記のものを表す〕をシュウ酸または反応性シュウ酸誘導 体を用いて環化させるか、または ｂ）式ＩＩＩの化合物： 〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁸は、上記のものを表す〕をシュウ酸または反応性シュウ酸誘導 体と反応させ、ニトロ基の還元の後に環化させるか、または ｃ）式ＩＶの化合物： 〔式中、Ｒ¹は上記のものを表し、置換基Ｒ⁵'、Ｒ⁶'、Ｒ⁷'またはＲ⁸'の１個は 、脱離基を表す〕を求核的に置換し、希望する場合には引き続きエステル基を鹸 化または酸基をエステル化またはアミド化またはヒドロキシ基をエーテル化また はニトリルをテトラゾールに誘導または異性体を分離または塩を形成させて到達 する。 式Ｉの化合物への環化は、シュウ酸を用いて公知の方法により一段で酸性媒体 中、または反応性シュウ酸誘導体を用いて一段または二段で行われる。二段法が 有利と考えられ、その場合に、ジアミンをシュウ酸誘 導体、例えば一塩化シュウ酸エステル、または他の反応性シュウ酸誘導体、例え ば極性溶剤、例えば環状または非環状エーテルまたはハロゲン化炭化水素、例え ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは塩化メチレン中の混合無水物、 活性化エステル、イミダゾリドを、塩基、例えば有機アミン、例えばトリエチル アミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基(Huenig Base)またはジメチルアミノピリ ジンの存在下で反応させる。二段法に好適な塩基には、水酸化物、例えば、極性 溶剤、例えばテトラヒドロフラン中の固体水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ ムまたは炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、または不活性溶剤、例えば炭化水素ま たはエーテル中に入れた水素化アルカリ、例えばＮａＨもある。 引き続く環化は、塩基性または酸性、有利には酸性媒体中で行ってもよく、そ の際、反応混合物にアルコールを溶解促進剤として加えることができる。 別法ｂ）において、シュウ酸または反応性シュウ酸誘導体を用いるアシル化の 後に、通例の方法によりニトロ基を接触的に、または高温における酢酸中の鉄粉 を用い、またはアルコール中の硫化ナトリウムおよび水酸化アンモニウムを用い る還元により還元し、上記のようにして環化する。 別法ｃ）ならびに式ＩＩの出発化合物の製造の際の脱離基として、ハロゲン、 例えばフッ素、塩素、臭素 、ヨウ素またはＯ−誘導体、例えばＯ−メシラート、Ｏ−トシラート、Ｏ−トリ フラートまたはＯ−ノナフラートが好適である。求核性置換は、文献から公知の 方法により塩基の存在下で行い、かつ１種またはそれ以上の活性化電子吸引基、 例えばニトロ、シアノ、トリフルオロメチルにより、有利にはｏ−位またはｐ− 位が有利である。 求核性化合物としては、例えば、アルコラート、チオールまたは第一級あるい は第二級アミンまたは水が好適である。反応は、極性溶剤、例えばアルコール、 ハロゲン化炭化水素、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたは水中または 溶剤を用いないで実施できる。塩基としては、無機塩基、例えばアルカリ金属水 酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩またはアルカ リ土類金属炭酸塩または有機塩基、例えば環状または脂環式および芳香族のアミ ン、例えばＤＢＵ、ヒューニッヒ塩基、ピリジンまたはジメチルアミノピリジン が好適である。 塩基として、アミンの場合に、求核性化合物自体を過剰に使用してもよく、そ の際、場合によれば別に溶剤を用いないで操作できる。アミンの低すぎる沸点の 場合には、場合によれば加圧下でオートクレーブ中で操作してもよい。 場合によれば引き続くエステル基の鹸化は、塩基性または有利には酸性で行う ことができ、これは反応混 合物の沸点までの高温において、酸、例えば高濃度塩酸水溶液の存在下で、場合 によれば溶剤、例えばトリフルオロ酢酸またはアルコール中で加水分解させる。 ホスホン酸エステルは、有利には高濃度の酸水溶液、例えば濃塩酸水溶液の中で 、場合によればアルコールを添加して加熱することにより、または不活性溶剤、 例えばアセトニトリル中のハロゲン化トリメチルシリルを用いて処理し、引き続 き水を用いて処理して加水分解する。 カルボン酸またはホスホン酸のエステル化は、自体公知の方法により相当する アルコールを用い、場合によれば酸触媒を用い、または活性化酸誘導体を用いて 行う。活性化酸誘導体としては、例えば酸塩化物、酸イミダゾリドまたは酸無水 物が該当する。すべての酸、特にホスホン酸の場合に、エステル化は、場合によ れば触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸を添加して、オルトエステルと反応さ せて到達できる。 アミド化は、遊離酸またはその反応性誘導体、例えば酸塩化物、混合無水物、 イミダゾリドまたはアジドを用い、相当するアミンとの室温における反応により 行う。 ニトロ基のアミノ基への還元は、接触的に極性溶剤の存在下、室温または高温 で行う。触媒として、金属、例えばラネー−ニッケルまたは貴金属触媒、例えば パラジウムまたは白金で、場合によれば担体上のもの が好適である。水素の代わりに、ギ酸アンモニウムを公知の方法により使用でき る。還元剤、例えば塩化スズ（ＩＩ）または塩化チタン（ＩＩＩ）も、金属水素 化物錯体のように、場合によれば重金属塩の存在下で同様に使用できる。還元剤 として鉄も使用できる。次いで、反応は、酸、例えば酢酸または塩化アンモニウ ムの存在下で、場合によれば溶剤、例えば水を加えて行う。還元の前にエステル 基を導入すると有利な場合もある。分子中に多数のニトロ基が存在する場合には 、希望するオルト位置にあるニトロ基を選択的に通例の方法によりＮａ₂Ｓを用 いて還元できる。 フェノール性官能基は、例えばハロゲン化アルキル、アルキルトシラート、ア ルキルトリフラートまたは類似物と、塩基、例えばアルカリ土類金属水酸化物ま たはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属炭酸塩またはアルカリ金属炭 酸塩の存在下で、極性溶剤、例えばＤＭＦ、ＴＨＦまたは塩化メチレン中での反 応によるか、またはミツォヌボ(Mitsonubo)法によりホスフィン、例えばトリフ ェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミ ドの存在下でアルコールと反応させてエーテル化できる。 ＮＯ₂基の導入は、一連の公知のニトロ化方法により行う。例えば、テトラフ ルオロホウ酸ニトロニウムを用い、不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水素中ま たはスルフォラン、氷酢酸またはアセトニトリル中でニトリル化できる。また、 この導入は、例えば濃硫酸中のニトロ化酸によりまたは溶剤としてトリフルオロ 酢酸中の硝酸塩、例えばＫＮＯ₃により、温度０℃〜３０℃において可能である 。 ハロゲンの導入は、公知のハロゲン化方法、例えば求電子性芳香族置換により 行える。 例えば、ヴィルトら〔Wirth et al，Liebigs Ann．Chem．634，84(1960)〕の ヨウ素およびヨウ素酸を用いる方法、または溶剤、例えばテトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミドまたはトリフルオロメタンスルホン酸中のＮ−ヨードスク シンイミドを用いる方法によりヨウ素化できる。 テトラゾールの導入は、相当するニトリルと、アジド、例えばトリメチルシル リアジド、窒素水素酸、またはナトリウムアジドとを、場合によればプロトン源 、例えば塩化アンモニウムまたは塩化トリエチルアンモニウムを加え、極性溶剤 、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリ ドン中、溶剤の沸点までの温度において反応させると成功する。 異性体混合物は、通例の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形 成により鏡像異性体ならびにＥ／Ｚ異性体に分離できる。 塩の製造は、通例の方法により、すなわち式Ｉの化 合物の溶液を、場合によれば溶液中であってもよい塩基または酸の当量または過 剰と混合させ、沈殿物を分離するかまたは通例の方法で溶液を処理して行う。 出発化合物の製造に記載しなかったものは、これらは公知であるかまたは公知 の化合物に類似しており、例えばＷＯ９３／０８１７３または本明細書に記載の 方法により製造できる。 以下の実施例は、本発明による方法を説明するものである。 出発化合物の製造 １．） Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル）−アミ ノメタンホスホン酸３．２ｇを２Ｎカセイカリ溶液４０ｍｌ中で３６時間室温で 撹拌する。出発物質はこれで実際的に消失する。４Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に酸性 化し、酢酸エステルそれぞれ８０ｍｌを用いて３回振とうする。酢酸エステル相 を濃食塩溶液８０ｍｌを用いて洗浄、乾燥、濾過および濃縮する。酢酸エステル を用いて残留物を良く攪拌すると、Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル −５−ヒドロキシ−フェニル）−アミノメタンホスホン酸２．２９ｇが得られる 。 ２．） Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェニル）−ア ミノメタンホスホン酸２． ２９ｇをオルトギ酸トリエチルエステル２８ｍｌ中、アルゴン中、かつ水分を遮 断して１時間水分離機を用いて１２０℃に加熱する。引き続き濃縮し、シリカゲ ル上で塩化メチレン：エタノール＝９５：５を用いてクロマトグラフィー分離す る。Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシ−フェニル） −アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル１．９ｇが得られる。 ３．） Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェニル）−ア ミノメタンホスホン酸ジエチルエステル９３０ｍｇをテトラヒドロフラン２５ｍ ｌ中の２−（４−クロロフェノキシ）エタノール８６０ｍｇおよびトリフェニル ホスフィン１．３１ｇ中に溶かし、アゾジカルボン酸ジエチルエステル８７０ｍ ｇ（０．８ｍｌ）と混合させ、０．２５時間、予熱した油浴中で８０℃に加熱す る。真空中で濃縮した後に、残留物をシリカゲル上で塩化メチレン：エタノール ＝９５：５を用いてクロマトグラフィー分離する。これにより回収された画分は 、トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含むＮ−〔２−ニトロ−４− トリフルオロメチル−５−（２（−４−クロロフェノキシ）エトキシ）フェニル 〕−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステルを含み、これ以上精製することな く次の工程で用いる。 同様にして下記が製造される。 Ｎ−〔２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（Ｎ−〔４（−４−フルオロ ベンゾイル）ピペリジン−１−イル）〕プロピルオキシフェニル〕−アミノメタ ンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−〔２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（２−ジエチルアミノエトキ シ）フェニル〕−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル ４．） Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル）−アミ ノメタンホスホン酸３．１８ｇを、水４０ｍｌ中の炭酸ナトリウム３．１８ｇお よびフェノール２．８２ｇと一緒に４時間、浴温度１２０℃で攪拌する。４Ｎ塩 酸を用いて酸性化した後、析出する生成物を吸引濾過する。Ｎ−（２−ニトロ− ４−トリフルオロメチル−５−フェノキシフェニル）−アミノメタンホスホン酸 ２．６９ｇが得られる。 同様にして下記が製造される。 Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（４−メトキシフェノキシ） フェニル）−アミノメタンホスホン酸 Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（４−クロロフェノキシ）フ ェニル）−アミノメタンホスホン酸 Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（ ３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）−アミノメタンホスホン酸 Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（４−ヒドロキシカルボニル フェノキシ）フェニル）−アミノメタンホスホン酸（４−トリフルオロメチルフ ェノールから） Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（ヘキサフルオロイソプロポ キシフェニル）−アミノメタンホスホン酸 Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（ペンタフルオロプロポキシ フェニル）−アミノメタンホスホン酸 Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（ヘプタフルオロブトキシフ ェニル）−アミノメタンホスホン酸 Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（ブトキシカルボニルメチル オキシフェニル）−アミノメタンホスホン酸 ５．） Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル）−アミ ノメタンホスホン酸３．１８ｇの酢酸エステル溶液を、ベンジルアルコール３０ ｍｌと混合させ、酢酸エステルを留去する。１Ｎカセイソーダ６０ｍｌを加え、 １．２５時間、浴温度１２０℃で攪拌する。引き続き再び１Ｎカセイソーダ３０ ｍｌを加え、さらに０．７５時間、１２０℃で攪拌する。冷却した後、酢酸エス テルそれぞれ１００ｍｌを用いて２回抽出する。酢酸エステル相を廃棄する。水 相を４Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、酢酸エステルそれぞれ１００ｍｌを用 いて３回抽出する。集めた酢酸エステル相を水を用いて１回洗浄、乾燥、濾過お よび濃縮する。残留物は、Ｎ−〔２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−ベ ンジルオキシフェニル〕−アミノメタンホスホン酸を含み、さらに精製すること なく次に使用する。 同様にして下記が製造される。 Ｎ−〔２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（（−３，６−ジオキサヘプ ト−１−イル）オキシ）フェニル〕−アミノメタンホスホン酸 ６．） Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−フェノキシフェニル）−ア ミノメタンホスホン酸２．５ｇを、 オルトギ酸トリエチルエステル１９ｍｌ中 で、ｐ−トルエンスルホン酸１８４ｍｇと一緒に、３．７５時間、１２０℃に水 分離器を用いて加熱する。真空中で濃縮した後、残留物をシリカゲル上で塩化メ チレン：エタノール＝１０：２を用いてクロマトグラフィー分離する。Ｎ−（２ −ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−フェノキシフェニル）−アミノメタン ホスホン酸ジエチルエステル２．７１ｇが得られ、こ れは精製することなく次の工程に使用する。 同様にして下記が製造される。 Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（４−メトキシフェノキシ） フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（４−クロロフェノキシ）フ ェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフ ェノキシ）フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（４−エトキシカルボニルフ ェノキシ）フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（ヘキサフルオロイソプロポ キシフェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（ペンタフルオロプロポキシ フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（ヘプタフルオロブトキシフ ェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−〔２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−ベンジルオキシフェニル〕− アミノメタンホスホン酸ジ エチルエステル Ｎ−〔２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（（−３，６−ジオキサヘプ ト−１−イル）オキシ）フェニル〕−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−〔２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（ブトキシカルボニルメチル オキシ）−フェニル〕アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル ７．） 未精製のＮ−〔２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−（２（−４−クロ ロフェノキシ）エトキシ）フェニル〕−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステ ル２．５ｇをメタノール２７ｍｌ中に溶かし、窒素中で直ちに、水１３ｍｌ中の 塩化アンモニウム６５８ｍｇおよび鉄粉４１９ｍｇから成る混合物中に加える。 引き続き、０．５時間８０℃に加熱する。ケイソウ土を介して吸引濾過し、温メ タノールを用いて後洗浄した後、濾液を水で７５ｍｌに希釈し、酢酸エステルそ れぞれ５０ｍｌを用いて３回抽出する。酢酸エステル相を水で洗浄、乾燥、濾過 および濃縮する。まだトリフェニルホスフィンを不純物として含むＮ−〔２−ア ミノ−４−トリフルオロメチル−５−（２（−４−クロロフェノキシ）エトキシ ）−フェニル〕−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル２．５ｇが得られる 。これを精製しないでそのままさらに反応させる。 同様にして下記が製造される。 Ｎ−〔２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（（−３，６−ジオキサヘプ ト−１−イル）オキシ）フェニル〕−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−〔２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−ベンジルオキシフェニル〕− アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−〔２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（（Ｎ−４（−４−フルオロ ベンゾイル）ピペリジン−１−イル））プロピルオキシフェニル〕−アミノメタ ンホスホン酸ジエチルエステル ８．） Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−フェノキシフェニル）−ア ミノメタンホスホン酸ジエチルエステルをエタノール１００ｍｌ中で活性炭担持 パラジウム（１０％）１ｇと混合させ、水素雰囲気中で室温、常圧において２時 間水素化させる。触媒をケイソウ土を通して吸引濾過した後、真空中で濃縮する と、Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−フェノキシフェニル）− アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル２．６ｇが得られ、これは精製するこ となく次の工程に使用する。 同様にして下記が製造される。 Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（４−メトキシフェノキシ） フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（４−クロロフェノキシ）フ ェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフ ェノキシ）フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（４−エトキシカルボニルフ ェノキシ）フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（ヘキサフルオロイソプロポ キシフェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（ペンタフルオロプロポキシ フェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（ヘプタフルオロブトキシフ ェニル）−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−〔２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（２−ジエチルアミノエトキ シ）フェニル〕−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル Ｎ−〔２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（ブトキシカルボニルメチル オキシ）−フェニル〕アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル 実施例１： Ｎ−〔２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−（２（−４−クロロフェノ キシ）エトキシ）−フェニル〕−アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル２． ５ｇにテトラヒドロフラン６０ｍｌ中でトリエチルアミン７３３ｍｇを装入し、 室温でテトラヒドロフラン１５ｍｌ中の塩化シュウ酸エチルエステル７１９ｍｇ （０．５９ｍｌ）の溶液を滴下して混合させる。引き続き、２時間、室温で攪拌 する。トリエチルアンモニウムヒドロクロリドを吸引濾過した後に、濾液を濃縮 する。残留物をエタノール２５ｍｌおよび１Ｎ塩酸中に取込み、２時間、浴温度 １２０℃で加熱する。エタノールを留去した後、水を用いて５０ｍｌに希釈し、 酢酸エステルそれぞれ５０ｍｌを用いて３回抽出する。酢酸エステル相を水で洗 浄、乾燥、濾過および濃縮する。残留物をシリカゲル上で塩化メチレン：エタノ ール＝１０：１を用いてクロマトグラフィー分離する。〔（６−トリフルオロメ チル−７−（２（−４−クロロフェノキシ）エトキシ）−１，２，３，４−テト ラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸ジエ チルエステル８１０ｍｇが得られる。 同様にして下記が製造される。 〔（６−トリフルオロメチル−７−（−３，６−ジオキサヘプト−１−イル）オ キシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１ −イル〕メタンホスホン酸ジエチルエステル 〔（６−トリフルオロメチル−７−（４−メトキシフェノキシ）−１，２，３， ４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホ ン酸ジエチルエステル 〔（６−トリフルオロメチル−７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸ジエチル エステル 〔（６−トリフルオロメチル−７−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ −２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸ジエチルエス テル 〔（６−トリフルオロメチル−７−（４−クロロフェノキシ）−１，２，３，４ −テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン 酸ジエチルエステル、融点 〔（６−トリフルオロメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メ タンホスホン酸ジエチルエステル 〔（６−トリフルオロメチル−７−ヘキサフルオロイソプロポキシ−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホス ホン酸ジエチルエステル 〔（６−トリフルオロメチル−７−ペンタフルオロプロポキシ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン 酸ジエチルエステル 〔（６−トリフルオロメチル−７−ヘプタフルオロブトキシ−１，２，３，４− テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸 ジエチルエステル 〔（６−トリフルオロメチル−７−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メ タンホスホン酸ジエチルエステル 〔（６−トリフルオロメチル−７−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１，２， ３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホ スホン酸ジエチルエステル 〔（６−トリフルオロメチル−７−（Ｎ−４（−４−フルオロベンゾイル）ピペ リジン−１−イル））プロピルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２， ３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸ジエチルエステル 〔（６−トリフルオロメチル−７−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メ タンホスホン酸ジエチルエステル 実施例２： 〔（６−トリフルオロメチル−７−（２（−４−クロロフェノキシ）エトキシ ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イ ル〕メタンホスホン酸ジエチルエステル７５０ｍｇをアセトニトリル３６ｍｌ中 でトリメチルブロモシラン１．７３ｇ（１．４６ｍｌ）と混合させ、１．５時間 、室温で、引き続き８０℃で攪拌する。次いで、少量の水を加え、室温で１５分 間攪拌する。引き続き、真空中で濃縮し、残留物を水と良く攪拌し、吸引濾過す る。融点２５０℃の〔（６−トリフルオロメチル−７−（２（−４−クロロフェ ノキシ）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキ サリン）−１−イル〕メタンホスホン酸６５０ｍｇが得られる。 同様にして下記が製造される。 〔（６−トリフルオロメチル−７−（（−３，６−ジオキサヘプト−１−イル） オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）− １−イル〕メタンホスホン酸（この際、副製品として〔（６−トリフルオロメチ ル−７−（（−３，６−ジオキサヘキソ−１−イル）オキシ）−１，２，３，４ −テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン 酸が生成する） 〔（６−トリフルオロメチル−７−（４−メトキシフ ェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン） −１−イル〕メタンホスホン酸、融点＞３００℃ 〔（６−トリフルオロメチル−７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸、融点＞ ３００℃ 〔（６−トリフルオロメチル−７−（Ｎ−４（−４−フルオロベンゾイル）ピペ リジン−１−イル））プロピルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２， ３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸、融点２３３．５℃ 〔（６−トリフルオロメチル−７−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メ タンホスホン酸 実施例３： 〔（６−トリフルオロメチル−７−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒド ロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸ジエチルエ ステル２５６ｍｇを濃塩酸４ｍｌ中で２時間、１２０℃に加熱する。内容物を水 を用いて希釈し、析出した生成物を吸引濾過する。融点＞３００℃の〔（６−ト リフルオロメチル−７−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３− ジオキソキノキサリン）− １−イル〕メタンホスホン酸２０７ｍｇが得られる。 同様にして下記が製造される。 〔（６−トリフルオロメチル−７−（４−クロロフェノキシ）−１，２，３，４ −テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン 酸、融点＞３００℃ 〔（６−トリフルオロメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メ タンホスホン酸、融点２２２℃ 〔（６−トリフルオロメチル−７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸、融点＞ ３００℃ 〔（６−トリフルオロメチル−７−ヘキサフルオロイソプロポキシ−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホス ホン酸、融点２８０℃ 〔（６−トリフルオロメチル−７−ペンタフルオロプロポキシ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン 酸、融点２３９．２℃ 〔（６−トリフルオロメチル−７−ヘプタフルオロブトキシ−１，２，３，４− テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸 、融点１６１．９℃ 〔（６−トリフルオロメチル−７−（４−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）− １，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕 メタンホスホン酸、融点＞３００℃ 〔（６−トリフルオロメチル−７−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１，２， ３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホ スホン酸、融点＞３００℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＡＦ Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＡＦ ＡＡＨ ＡＡＨ ＡＡＭ ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＡＱ ＡＡＱ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＲ ＡＤＲ Ｃ０７Ｄ 241/44 Ｃ０７Ｄ 241/44 (72)発明者 ディーター ザイデルマン ドイツ連邦共和国 Ｄ−12159 ベルリン シュティーアシュトラーセ 14 (72)発明者 ローラント ノイハウス ドイツ連邦共和国 Ｄ−10629 ベルリン ニーブールシュトラーセ 28 (72)発明者 ヘルベルト シュナイダー ドイツ連邦共和国 Ｄ−10707 ベルリン ドゥイスブルガー シュトラーセ 20 (72)発明者 レホスラウ トゥルスキ ドイツ連邦共和国 Ｄ−13505 ベルリン イェルスシュトラーセ 16

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： 〔式中、 Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＲ²Ｈ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ、かつ Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同じかまたは異なっており、かつ、水素、場合によ れば１個またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子により置換されているＣ₁〜 Ｃ₆−アルキル、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、シアノ、ＳＯ_pＲ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹² Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₃Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルまたはＯＲ¹⁴を表し、 その際、 Ｒ²は、水素または−（ＣＨ₂）_q−Ｒ³ Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、 ｎ、ｍおよびｑは、いずれも０、１、２または３、 Ｚは、ＰＯＸＹ、ＯＰＯＸＹ、ＳＯ₂Ｒ¹⁷、ＣＯＲ¹⁸、 ハロゲン、シアノまたはテトラゾール、 Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル、 ｐは、０、１または２、 Ｒ¹²およびＲ¹³は、互いに独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、 Ｒ¹⁴は、Ａ−Ｒ¹⁹またはＣ₆〜Ｃ₁₂−アリール基またはヘテロアリール基を表し 、これはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ²⁰Ｒ²¹、 場合によればハロゲンで置換されているＣ₁〜Ｃ₆−アルキルおよび／またはＣＯ Ｒ²²により置換されていてもよく、かつ Ａは直鎖または分枝状、飽和または不飽和で炭素原子１〜２０個を有するアルキ レンであって、これは、１個またはそれ以上の炭素原子がＯ、Ｓおよび／または ＮＲ²⁶により置換されていてもよく、かつ、これらは一回または数回ハロゲンで 置換されていてもよく、かつ Ｒ¹⁹は、水素、ＮＲ²⁴Ｒ²⁵、ハロゲン、場合によれば数回ハロゲンにより置換さ れていてもよいＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ＣＯＲ²³、ＣＮま たはＣ₆〜Ｃ₁₂−アリール基またはヘテロアリール基を表し、これはハロゲン、 Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ²⁰Ｒ²¹、ハロゲンで置換され ていてもよいＣ₁〜Ｃ₆−アルキルおよび／またはＣＯＲ²²により置換されていて もよいものを表し、かつ Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたは ＮＲ²⁷Ｒ²⁸、 Ｒ¹⁷、Ｒ²²およびＲ²³は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはＮＲ²⁹Ｒ³⁰ 、 Ｒ²⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル、 ＸおよびＹは、同じまたは異なっており、かつヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキ シ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＮＲ²⁷Ｒ²⁸を表し、 Ｒ⁹およびＲ¹⁰、Ｒ²⁰およびＲ²¹および／またはＲ²⁵およびＲ²⁶は、同じまたは 異なっており、かつ水素、ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニルまたはＣ₁〜Ｃ₆ −アルキル、これは場合によればＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたは場合によればＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルにより一回または二回置換されているアミノ基により置換され ていてもよく、または窒素原子と一緒に、５〜７員飽和複素環を形成し、これは さらにＮ−原子、Ｓ−原子またはＯ−原子を有し、かつ置換されていてもよく、 または不飽和５員複素環を形成し、これはＮ−原子１〜３個を有し、かつ置換さ れていてもよく、 Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶、Ｒ²⁷およびＲ²⁸、ならびにＲ²⁹およびＲ³⁰は、同じまたは異な っており、かつ水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはフェニルまたは窒素原子と一緒 に、５〜７員の飽和複素環を形成し、これはさらに酸素原子、硫黄原子または窒 素原子を有し、かつ置換さ れていてもよく、または不飽和５員複素環を形成し、これはＮ−原子１〜３個を 有し、かつ置換されていてもよく、 その際、基Ｒ⁵〜Ｒ⁸の１個は、常にＯＲ¹⁴を表し、かつＲ¹⁴はＨではないか、ま たは場合によれば一〜三回ハロゲンにより置換されているＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを 表す〕 の化合物。 ２． 〔（６−トリフルオロメチル−７−（２（−４−クロロフェノキシ（エトキシ） −１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル 〕メタンホスホン酸 〔（６−トリフルオロメチル−７−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ −２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸 〔（６−トリフルオロメチル−７−（−３，６−ジオキサヘプト−１−イル）オ キシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１ −イル〕メタンホスホン酸 〔（６−トリフルオロメチル−７−（４−メトキシフェノキシ）−１，２，３， ４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホ ン酸 〔（６−トリフルオロメチル−７−ベンジルオキシ− １，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕 メタンホスホン酸 〔（６−トリフルオロメチル−７−（Ｎ−４（−４−フルオロベンゾイル）ピペ リジン−１−イル））プロピルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２， ３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸 〔（６−トリフルオロメチル−７−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メ タンホスホン酸 〔（６−トリフルオロメチル−７−（４−クロロフェノキシ）−１，２，３，４ −テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン 酸 〔（６−トリフルオロメチル−７−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メ タンホスホン酸 〔（６−トリフルオロメチル−７−（４−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）− １，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕 メタンホスホン酸 〔（６−トリフルオロメチル−７−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１，２， ３，４−テトラヒドロ−２ ，３−ジオキソキノキサリン）−１−イル〕メタンホスホン酸 ３．薬剤の製造のための請求項１または２記載の化合物の応用。 ４． ａ）式ＩＩの化合物： 〔式中、Ｒ¹からＲ⁸は、上記のものを表す〕をシュウ酸または反応性シュウ酸誘 導体を用いて環化させるか、または ｂ）式ＩＩＩの化合物： 〔式中、Ｒ¹からＲ⁸は、上記のものを表す〕をシュウ酸または反応性シュウ酸誘 導体と反応させ、ニトロ基の還元の後に環化させるか、または ｃ）式ＩＶの化合物： 〔式中、Ｒ¹は上記のものを表し、置換基Ｒ⁵'、Ｒ⁶'、Ｒ⁷'またはＲ⁸'の１個は 、脱離基を表す〕を求核的に置換し、かつ希望する場合には引き続きエステル基 を鹸化または酸基をエステル化またはアミド化またはヒドロキシ基をエーテル化 またはニトリルをテトラゾールに誘導または異性体を分離または塩を形成させる ことによる 式Ｉの化合物の製造方法。