CN101072784B

CN101072784B - [2-(8,9-二氧代-2,6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN101072784B
Application number: CN2005800419866A
Authority: CN
Inventors: R·R·鲍迪
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2004-10-08
Filing date: 2005-10-06
Publication date: 2011-05-04
Anticipated expiration: 2025-10-06
Also published as: ES2334576T3; BRPI0516549A; ATE449780T1; JP2008515904A; EP1797104B1; CA2583114A1; WO2006041975A1; EP1797104A1; ZA200702878B; US20060079679A1; US7879826B2; US7268123B2; AU2005294319A1; MX2007004138A; CN101072784A; KR20070100233A; DE602005017915D1; US20070244100A1

Abstract

提供了式(I)化合物或其可药用盐(式I)，其中：A是1至4个碳原子的亚烷基或2至4个碳原子的亚烯基；R₁和R₂独立地是氢或任选被1至2个取代基取代的C₅至C₇芳基，所述取代基独立地选自-C(O)R₃、卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基，条件是R₁和R₂中至少一个不是氢；R₃独立地是氢、-OR₄、烷基、芳基或杂芳基；R₄是氢、烷基、芳基或杂芳基；R₅和R₆独立地是氢、烷基、羟基、烷氧基或C₅至C₇芳基；其中具有芳基或杂芳基部分的任意R₃至R₆基团可以在芳基或杂芳基部分任选被1至约5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基。还公开了制备这些化合物的方法以及使用这些化合物治疗多种病症的方法。

Description

[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸衍生物及其制备方法

本发明涉及[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸衍生物及其制备方法。本发明的化合物可特别用作N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。

谷氨酸和天冬氨酸作为必需氨基酸和作为主要的兴奋性神经递质在中枢神经系统中发挥着双重作用。至少有4类兴奋性氨基酸受体：NMDA、AMPA(2-氨基-3-(甲基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸)、红藻氨酸受体和代谢型受体。这些兴奋性氨基酸受体调节多种影响生理学脑功能的信号事件。例如，已经表明，NMDA受体的激活是在多种疾病状态中导致兴奋性中毒和神经元死亡的中枢事件，并且是头部创伤、中风和心脏停搏后低氧和缺血的结果。还已知NMDA受体在突触可塑性(是许多更高级认知功能如记忆和学习、某些感受伤害性途径的基础)中以及在疼痛感觉中发挥着重要作用。此外，NMDA受体的某些性质还表明它们可以参与脑中本身是意识基础的信息处理。

NMDA受体位于整个中枢神经系统中。NMDA受体是配体门控阳离子通道，当它们被谷氨酸和甘氨酸联合激活时可调节钠、钾和钙离子流动。在结构上，认为NMDA受体由含有被称为NR1和NR2的2种主要亚单位的异源多聚体通道所组成。这些亚单位含有甘氨酸结合位点、谷氨酸结合位点和聚胺结合位点。对于NR1亚单位，已经识别了多种剪接变体，而对于NR2亚单位，已经识别了4种单独的亚单位类型(NR2A、NR2B、NR2C和NR2D)。NMDA受体还含有阻断离子流动的Mg⁺⁺结合位点，此结合位点位于NMDA受体/通道复合物的离子载体的孔内部。

大量的临床前和临床证据表明，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂对于治疗多种紊乱具有治疗潜能。据信对抑制NMDA受体有响应的紊乱包括脑血管紊乱，例如导致多种病症、例如血栓栓塞性或出血性中风的脑缺血(例如中风)或脑梗塞，或脑血管痉挛；脑创伤；肌痉挛；以及惊厥性紊乱，例如癫痫或癫痫持续状态。NMDA受体拮抗剂还可以用于防止对阿片止痛法的耐受性或帮助控制成瘾性药物的戒断症状。

近年来化合物的筛选已经识别了多种NMDA受体拮抗剂，这些NMDA受体拮抗剂已经在动物和临床上人的研究中用于表明治疗多种紊乱的观念的证据。在证明NMDA受体拮抗剂的临床功效方面的困难通常是当口服给药时拮抗剂缺少NMDA受体亚型选择性和/或生物活性。因此，对亚型选择性和/或口服有效的NMDA受体拮抗剂的寻找仍在继续。

发明描述

在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：

其中：

A是1至4个碳原子的亚烷基或2至4个碳原子的亚烯基；

R₁和R₂独立地是氢或任选被1至2个取代基取代的C₅至C₇芳基，所述取代基独立地选自-C(O)R₃、卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；条件是R₁和R₂中至少一个不是氢；

R₃是氢、-OR₄、烷基、芳基或杂芳基，且

R₄是氢、烷基、芳基或杂芳基，

R₅和R₆独立地是氢、烷基、OH、烷氧基或C₅至C₇芳基；

其中具有芳基或杂芳基部分的任意R₃至R₆基团可以在芳基或杂芳基部分任选被1至约5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基。

在另一些实施方案中，本发明提供了式(II)化合物或其可药用盐：

其中：

R₁和R₂独立地是氢或

条件是R₁和R₂中至少一个不是氢；

R₃是氢、-OR₄、烷基、芳基或杂芳基，

R₄是氢、烷基、芳基或杂芳基，

R₅和R₆独立地是氢、烷基、OH、烷氧基或C₅至C₇芳基；

在另一些实施方案中，本发明包括式(III)化合物或其可药用盐：

其中：

R₁和R₂独立地是氢或

条件是R₁和R₂中至少一个不是氢；

R₃是氢、烷基、芳基或杂芳基，且

其中任意芳基或杂芳基部分可以在芳基或杂芳基部分任选被1至约5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基。

在其它实施方案中，本发明提供了式(III)化合物或其可药用盐：

其中：

R₁和R₂独立地是氢或

条件是R₁和R₂中至少一个不是氢；

R₃是-OR₄，

R₄是氢、烷基、芳基或杂芳基；且

其中任意芳基或杂芳基部分可以在芳基或杂芳基部分任选被1至约5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

在其它实施方案中，本发明提供了包含至少一种上述式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐的组合物。

在另一些实施方案中，本发明提供了制备式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐的方法，其中该方法包括如下步骤：

在有效地形成式(I)化合物或其可药用盐的条件下，使式(2)化合物或其可药用盐

与式(3)化合物反应，

其中A₁是具有2至4个碳原子的链烯基或具有2至4个碳原子的炔基。

在另一些实施方案中，本发明提供了制备式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐的方法，该方法包括如下步骤：

在适宜的溶剂中，使其中Pg是保护基的式(6)被二取代的二氨基烷烃衍生物

用式(1)二烷氧基方形物(dialkoxysqurate)进行处理，其中R是烷氧基，优选C₁-C₄烷氧基，

得到式(7)被三取代的二氨基烷烃衍生物，

和

将式(7)被三取代的二氨基烷烃衍生物进行脱保护和环化，得到式(I)化合物。

在其它实施方案中，本发明提供了通过任意上述方法制备的产物。

在其它实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的至少一种上述式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐的药物组合物。

在另外的实施方案中，本发明提供了在哺乳动物中治疗至少一种选自如下的病症的方法：选自脑缺血、脑梗塞、脑血管痉挛及它们的组合的脑血管紊乱；脑创伤；肌痉挛；选自癫痫、癫痫持续状态及它们的组合的惊厥性紊乱；低血糖症；心脏停搏；窒息缺氧；脊髓损伤，及它们的组合，该方法包括如下步骤：给需要其的所述哺乳动物施用有效量的至少一种上述式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐。

在另外的实施方案中，本发明提供了在哺乳动物中治疗至少一种选自如下的病症的方法：青光眼、糖尿病性终末器官并发症及它们的组合，该方法包括如下步骤：给需要其的哺乳动物施用有效量的至少一种上述式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐。

在另外的实施方案中，本发明提供了在哺乳动物中治疗至少一种选自如下的病症的方法：焦虑障碍、心境障碍、精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂情感性障碍及它们的组合，该方法包括如下步骤：给需要其的哺乳动物施用有效量的至少一种上述式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐。

在另外的实施方案中，本发明提供了在哺乳动物中治疗至少一种选自如下的神经变性紊乱的方法：帕金森氏病、亨延顿氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、慢性痴呆、认知缺损及它们的组合，该方法包括如下步骤：给需要其的哺乳动物施用有效量的至少一种上述式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐。

在另外的实施方案中，本发明提供了在哺乳动物中治疗至少一种选自如下的病症的方法：炎性疾病、纤维肌痛、带状疱疹引起的并发症、防止对阿片止痛法的耐受性、成瘾性药物的戒断症状及它们的组合，该方法包括如下步骤：给需要其的哺乳动物施用有效量的至少一种上述式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐。

在另外的实施方案中，本发明提供了在哺乳动物中治疗疼痛的方法，该方法包括如下步骤：给需要其的哺乳动物施用有效量的至少一种上述式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐。

在一些实施方案中，式(II)化合物是优选的式(I)化合物。

在某些实施方案中，式(III)化合物是优选的式(II)化合物，从而是优选的式(I)化合物。

除非另有说明：

如本文所用的“烷基”指具有1至12个碳原子的脂肪族烃链，包括但不限于直链或支链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基指具有1至3个碳原子的烷基。在本发明的一些实施方案中，烷基优选是C₁至C₈，更优选是C₁至C₆。

如本文所用的“亚烷基”指连接烷基(或二价烷基)，例如-CH₂-或-(CH₂)₂-。

如本文所用的“链烯基”指具有2至7个碳原子且含有1至3条双键的脂肪族直链或支链烃链。链烯基的实例有直链或支链的单、二或多不饱和基团，例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。

如本文所用的“亚烯基”指连接链烯基(或二价链烯基)。

如本文所用的“炔基”指具有2至7个碳原子且可以含有1至3条三键的脂肪族直链或支链烃链。

如本文所用的“酰基”指基团R-C(＝O)-，其中R是1至6个碳原子的烷基。例如，C₂至C₇酰基指基团R-C(＝O)-，其中R是1至6个碳原子的烷基。

如本文所用的“烷烃磺酰基”指基团R-S(O)₂-，其中R是1至6个碳原子的烷基。

如本文所用的“芳基”指芳香族5至13元单或二环碳环，例如苯基或萘基。含有芳基部分的基团优选是环中具有5至7个碳原子的单环。杂芳基表示具有1至5个杂原子的芳香族5至13元含碳单或二环，所述杂原子可以独立地选自氮、氧和硫。含有杂芳基部分的基团优选是环中具有5至7个成员的单环，其中1至2个环原子独立地选自氮、氧或硫。含有芳基或杂芳基部分的基团可以任选如下定义被取代或是未取代的。

如本文所用的“芳酰基”指基团Ar-C(＝O)-，其中Ar是如上定义的芳基。例如，C₆至C₁₄芳酰基部分指基团Ar-C(＝O)-，其中Ar是芳香族5至13元碳环。

如本文所用的“卤素”指氟、氯、溴或碘。

如本文所用的“被取代”指例如芳基或杂芳基的部分，该部分具有1至约5个取代基且更优选1至约3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基。优选的取代基是卤素、羟基或C₁-C₆烷基。

在本发明的一些实施方案中，R₅和R₆优选独立地或同样是氢、C₁-C₆烷基或羟基，更优选是氢。

在其它实施方案中，A优选是亚烷基，即-(CH₂)_n-，其中n是1至3，更优选是1至2，最优选是2。

在其它实施方案中，R₁和R₂独立地是氢或在一些实施方案中，R₁和R₂相同。在另一个实施方案中，R₁和R₂均不是氢。

在其它实施方案中，R₃独立地是氢、-OR₄、烷基、芳基或杂芳基。在其它实施方案中，R₃是氢、-OR₄或C₁至C₆烷基。

在其它实施方案中，R₄是氢、烷基、芳基或杂芳基。在其它实施方案中，R₄是氢或C₁至C₆烷基、例如乙基。

在其它实施方案中，R₁和R₂优选独立地是氢或

条件是R₁和R₂中至少一个不是氢；R₃独立地是氢、-OR₄、烷基、芳基或杂芳基，且R₄是氢、烷基、芳基或杂芳基。

在其它实施方案中，R₁和R₂优选独立地是氢或

条件是R₁和R₂中至少一个不是氢；R₃是氢、-OR₄或C₁至C₆烷基；且R₄是氢或C₁至C₆烷基。

在本发明的另外优选的实施方案中，A是具有式-(CH₂)_n-的亚烷基；n是2；R₁和R₂是H或

条件是R₁和R₂中至少一个不是氢；R₃是C₁至C₃烷基，优选甲基，或者是-OR₄；R₄是C₁至C₃烷基，优选乙基。

在某些优选的实施方案中，R₅和R₆均是氢。

在一些优选的实施方案中，苯基环上的羰基取代基可以在苯基环的2-、3-或4-位，更优选在苯基环的3-位(例如以下第一种优选的化合物)。

本发明的化合物的一些优选的实例包括以下化合物或其可药用盐：

3，3′-[({2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}磷酰基)双(氧基)]二苯甲酸二乙酯(实施例1)；

2，2′-[({2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}磷酰基)双(氧基)]二苯甲酸二乙酯；

4，4′-[({2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}磷酰基)双(氧基)]二苯甲酸二乙酯；

{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸双(4-乙酰基苯基)酯；

{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸双(3-乙酰基苯基)酯；

{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸双(2-乙酰基苯基)酯。

在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐，其中R₁和R₂之一是氢。

本发明的化合物可以含有不对称碳原子和/或磷原子，因此可以产生旋光异构体和非对映异构体。虽然在式(I)、(II)或(III)化合物或其可药用盐中未显示立体化学，但是本发明包括这类旋光异构体和非对映异构体；以及外消旋和被拆分的、对映异构纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物及它们的可药用盐。

当优选对映异构体时，其在一些实施方案中可以以基本上不含相应对映异构体的形式被提供。因此，基本上不含相应的对映异构体的对映异构体指通过分离技术被分开或分离或者通过不含相应的对映异构体而制备的化合物。如本文所用的“基本上不含”表示该化合物由相当大比例的一种对映异构体构成。在优选的实施方案中，该化合物由至少约90％重量的一种优选的对映异构体构成。在本发明的其它实施方案中，该化合物由至少约99％重量的一种优选的对映异构体构成。优选的对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任意方法、包括高效液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶从外消旋混合物中被分离出，或者通过本文所述的方法来制备。例如参见Jacques，等人，对映异构体、外消旋物及拆分(Wiley Interscience，纽约，1981)；Wilen，S.H.，等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.碳化合物的立体化学(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.拆分剂和旋光拆分目录，第268页(E.L.Eliel，编辑，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。

本领域技术人员还将知道，式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐可能存在互变异构体。本发明包括所有这些互变异构体，即使它们在式(I)、(II)、(III)及其可药用盐中没有显示出。

可用于本发明的化合物还包括式(I)、(II)或(III)化合物的可药用盐。“可药用盐”表示通过为形成相应的盐而加入可药用碱和式(I)、(II)或(III)化合物而形成的任意化合物。术语“可药用”表示在毒理学的观点上对于药学应用是可接受的并且不会不良地与活性成分相互作用的物质。优选可药用盐是式(I)、(II)或(III)化合物的碱金属(钠、钾、锂)或碱土金属(钙、镁)盐，或者是具有由氨或碱性胺衍生的可药用阳离子的式(I)、(II)或(III)化合物的盐。后者的实例包括但不限于铵，单、二或三甲基铵，单、二或三乙基铵，单、二或三丙基铵(异和正)，乙基二甲基铵，苄基二甲基铵，环己基铵，苄基铵，二苄基铵，哌啶鎓，吗啉鎓，吡咯铵，哌嗪鎓，1-甲基哌啶鎓，1-异丙基吡咯烷鎓，1，4-二甲基哌嗪鎓，1-正丁基哌啶鎓，2-甲基哌啶鎓，1-乙基-2-甲基哌啶鎓，单、二或三乙醇铵，三-(羟甲基)甲基铵或苯基单乙醇铵。

本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐可以按照以下流程图和方法来制备：

流程图1

通式(I)化合物可以如流程图1所示方便地进行制备。因此，在适宜的质子溶剂如甲醇、乙醇等中于约0℃至约50℃、优选约20℃至约30℃的温度下使二氨基烷烃与二烷氧基方形物(1)反应，得到式(2)的二环中间体。“适宜的溶剂”表示其中胺和方形物均是至少部分可溶解的并且它们均与该溶剂基本上不反应的溶剂。通常，反应时间为约10小时至约25小时，更优选约12小时至约18小时。

在一些优选的实施方案中，二氨基丙烷是1，3-二氨基丙烷。在一些优选的实施方案中，R是C₁至C₄烷氧基。最优选二烷氧基方形物是二乙氧基方形物，其中R各自是-OEt。在一些实施方案中，R₅和R₆均是氢。在另外的实施方案中，R₅和R₆独立地是氢、烷基、羟基、烷氧基或C₅至C₇芳基。烷基、烷氧基和C₅至C₇芳基各自可以任选如上所述被取代。

二环中间体(2)的阴离子可以如下形成：在适宜的疏质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，使(2)与适宜的碱如氢化物或醇盐、例如包括甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等接触。然后，将阴离子用膦酸酯中间体(3)进行处理，其中优选A₁是(CH₂)₂，但可以是C₂-C₄链烯基或C₂-C₄炔基，且优选R₁和R₂是：

于环境温度将混合物搅拌约10小时至约25小时、更优选约12小时至约18小时。使用适宜的纯化技术、例如快速色谱法或高压液相色谱法从反应混合物中分离所需的式(I)化合物。

膦酸酯中间体(3)可以如下制备：在适宜的疏质子溶剂如二氯甲烷等中，于约0℃至约30℃的温度下，使式(4)化合物与膦酰基二卤化物(i)进行烷基化，其中X是卤素，A₁如上定义，且R₁和R₂是：

在一个优选的实施方案中，A₁是(CH₂)₂且X是Cl。反应时间为约10小时至约25小时，更优选12小时至约16小时。“适宜的溶剂”表示其中两种试剂均是至少部分可溶解的并且两种试剂均与该溶剂基本上不反应的溶剂。优选在反应中任选将酸清除剂(与反应的酰卤副产物进行反应)、例如有机胺加入到反应混合物中，形成中间体(3)。有机胺优选是仲胺或叔胺，更优选是叔胺，例如三乙胺。

流程图2

或者，式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐可以如流程图2所示、通过于环境温度和在适宜的疏质子溶剂如四氢呋喃中将中间体(3)(其一种制备方法如上所述)加入到被单保护的二氨基烷烃(5)中而得到。二氨基烷烃可以使用适宜的保护基Pg、例如叔丁氧羰基进行单保护。优选于环境温度、在适宜的溶剂如乙腈中将所得的被二取代的二氨基烷烃衍生物(6)用二烷氧基方形物(1)进行处理，得到被三取代的二氨基烷烃衍生物(7)。在适宜的疏质子溶剂如二氯甲烷中例如使用三氟乙酸将后者(7)进行脱保护，然后，在适宜的溶剂如乙腈中例如使用有机碱、优选叔胺如三乙胺完成环化。本领域技术人员将容易知道可以用于该合成的适宜的保护基。

本发明的示例性化合物的更具体的合成在以下实施例中有详述。

当本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐施用于哺乳动物时，它们是NMDA拮抗剂，因此可用于在哺乳动物中治疗多种得益于抑制NMDA受体的紊乱。如本文所用的“治疗”表示至少部分或完全缓解、抑制、阻止、改善和/或减轻紊乱。例如，如本文所用的“治疗”包括部分或完全缓解、改善或减轻所述的病症。同样，例如，“治疗”意欲包括完全或部分抑制(即阻止)疼痛的发展。

如本文所用的“哺乳动物”指恒温脊椎动物，例如人。

因此，本发明提供了在哺乳动物中治疗将得益于抑制NMDA受体的病症的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐。

决非意欲受理论所限制，相信本发明的化合物施用于哺乳动物后可形成相应的膦酸(即，在式(I)中R₁和/或R₂是氢)。已经出人意料地发现，当关于这些相应的膦酸的本发明化合物口服施用于哺乳动物时，它们具有改善了的生物利用度。此外，本发明的化合物施用于哺乳动物后还对NMDA受体上的某些结合位点具有独特的亲和力和选择性。据信这种独特的亲和力和选择性提供了在较低剂量下的有效治疗和/或在提供所需治疗的剂量下引起较少的副作用。当所治疗病症是疼痛时，这是特别明显的。

在其它实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种与谷氨酸异常有关的病症的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物口服施用治疗有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐。如本文所用的“与...有关”指直接或间接由谷氨酸异常引起的病症。“谷氨酸异常”指由如下定义的疾病或紊乱所产生的任意病症：其中谷氨酸和/或其受体作为该疾病或紊乱的贡献因素被牵连。据信与谷氨酸异常有关的病症包括但不限于：与谷氨酸异常有关的血管紊乱，例如脑血管紊乱，包括但不限于导致多种病症如血栓栓塞性或出血性中风的脑缺血(例如中风)或脑梗塞，或者脑血管痉挛；脑创伤；肌痉挛；惊厥性紊乱，例如癫痫或癫痫持续状态；青光眼；疼痛；焦虑障碍，例如惊恐发作、广场恐怖症、惊恐障碍、特定恐怖(specificphobia)、社交恐怖、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、离别性焦虑症或物质诱导的焦虑障碍；心境障碍，例如双相性精神障碍(例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环性情绪障碍)、抑郁障碍(例如重症抑郁性障碍、情绪恶劣或物质诱导的心境障碍)、情绪发作(mood episode)(例如重症抑郁发作、躁狂发作、混合性发作和轻躁狂发作)；精神分裂症；精神分裂样障碍；分裂情感性障碍；认知缺损，例如记忆丧失；以及慢性神经变性紊乱，例如帕金森氏病、亨延顿氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症或与例如卢伊体病、阿尔茨海默氏病、额颞痴呆或AIDS有关的慢性痴呆。关于以上所列的精神紊乱如精神分裂症、心境障碍和焦虑障碍，每种精神紊乱的更完整的描述可参考“精神紊乱的诊断和统计手册”(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第4版，华盛顿，DC，美国精神病学协会(1994))。

据信与谷氨酸异常有关的另外的病症包括：炎性疾病；低血糖症；糖尿病性终末器官并发症；心脏停搏；窒息缺氧，例如由近乎溺死、肺部手术和脑创伤引起的窒息缺氧；和脊髓损伤。本发明的化合物还可以用于治疗纤维肌痛、肠易激综合征和带状疱疹引起的并发症，例如防止疱疹后神经痛。本发明的化合物还可以用于防止对阿片止痛法的耐受性或帮助控制成瘾性药物的戒断症状。因此，本发明提供了治疗上述各病症的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物口服施用治疗有效量的至少一种式(I)、(II)或(III)化合物。

在一个优选的实施方案中，可用于本发明的化合物用于治疗疼痛。疼痛例如可以是急性痛(短暂)或慢性痛(复发性或持久性)。疼痛还可以是中枢或周围的。

可以是急性或慢性的并且可以按照本发明的方法进行治疗的疼痛的实例包括炎性痛、肌肉骨骼痛、骨痛、腰尻痛、颈部或上背部痛、内脏痛、躯体痛、神经性疼痛、癌性痛、损伤或手术引起的疼痛(如灼伤痛或牙痛)或者头痛(如偏头痛或紧张性头痛)，或者这些疼痛的组合。本领域技术人员将知道这些疼痛可以相互重叠。例如，由炎症引起的疼痛性质上还可以是内脏痛或肌肉骨骼痛。

在本发明的一个优选的实施方案中，将可用于本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐施用于哺乳动物来治疗慢性痛，例如与周围或中枢神经系统的损伤或病理变化有关的神经性疼痛；癌性痛；与例如腹部、骨盆部位和/或会阴区或胰腺炎有关的内脏痛；与例如下或上背部、脊柱、纤维肌痛(fibromylagia)、颞下颌关节或肌筋膜痛综合征有关的肌肉骨骼痛；与例如骨或关节变性紊乱如骨关节炎、类风湿性关节炎或脊柱狭窄有关的骨痛；头痛，例如偏头痛或紧张性头痛；或者与感染(如HIV)、镰状细胞贫血、自身免疫疾病、多发性硬化症或炎症如骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛。

在一个更优选的实施方案中，按照本文所述的方法使用可用于本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐来治疗慢性痛，所述慢性痛为神经性疼痛、内脏痛、肌肉骨骼痛、骨痛、癌性痛或炎性痛或它们的组合。炎性痛可以与多种医学病症如骨关节炎、类风湿性关节炎、手术或损伤有关。神经性疼痛包括周围神经性疼痛、中枢神经性疼痛或它们的组合。神经性疼痛可以与例如下述病症有关：糖尿病性神经病，疱疹后神经痛，三叉神经痛，复杂性区域疼痛综合征(complex regional painsyndrome)，腰部或颈神经根病，纤维肌痛，舌咽神经痛，反射交感性营养不良，灼痛，丘脑综合征，神经根抽出，意义未定的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)神经病，肉样瘤多发性神经病(sarcoid polyneuropathy)，由多种原因如用于治疗HIV的药物治疗所引起的HIV相关性神经病，周围神经病如伴有结缔组织疾病的周围神经病，肿瘤相关性感觉神经病(paraneoplasticsensory neuropathy)，家族性淀粉样多神经病，获得性淀粉样多神经病，遗传性神经病，伴有肾衰竭的神经病，遗传性感觉植物神经病(hereditarysensory autonomic neuropathy)，法布里病，乳糜泻，或由损伤引起的神经损害，导致周围和/或中枢致敏，例如幻肢痛，反射交感性营养不良或胸廓切开术后痛；癌症、包括由化疗药物或其它用于治疗该疾病的药物所引起的神经病；化学损伤；毒素，如砷中毒性神经病；营养缺乏；或者病毒或细菌感染，例如与带状疱疹或HIV有关的神经病，或者它们的组合。使用本发明化合物的方法还包括其中神经性疼痛是继发于转移性浸润、痛性肥胖症、灼伤的病症或与丘脑病症有关的中枢性疼痛病症的治疗方法。

在一些情况下，上述的神经性疼痛还可以被分类为“痛性细纤维神经病”(例如自发性细纤维痛性感觉神经病)或“痛性粗纤维神经病”(例如脱髓鞘性神经病(demylinating neuropathy)或轴突神经病，或者它们的组合。这些神经病例如在J.Mendell等人，N.Engl.J.Med.2003，348：1243-1255中有更详细的叙述，该文献整体引入本文作为参考。

如上所述，本发明的方法可以用于治疗性质上是躯体痛和/或内脏痛的疼痛。例如，可以按照本发明的方法进行治疗的躯体痛包括与在手术、牙科操作、灼伤或创伤性身体损伤中经受的结构或软组织损伤有关的疼痛。可以按照本发明的方法进行治疗的内脏痛的实例包括与内脏器官疾病有关或由内脏器官疾病引起的那些类型的疼痛，所述内脏器官疾病例如是溃疡性结肠炎、肠易激综合征、膀胱过敏、节段性回肠炎、风湿性(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染或胆道紊乱，或者它们的组合。本领域技术人员还将知道按照本发明的方法进行治疗的疼痛还可以与痛觉增敏、异常性疼痛或这二种病症有关。此外，慢性痛可以伴有或不伴有周围或中枢致敏。

可用于本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐还可以用于治疗与妇科病症有关的急性和/或慢性痛，其还可以称为女性特异性疼痛。该组疼痛包括仅由或主要由女性遭受的那些，包括与如下病症有关的疼痛：月经、排卵、妊娠或分娩、流产、异位妊娠、逆行月经、卵泡或黄体囊肿破裂、骨盆脏器炎症、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位、子宫内膜组织异位、感染和炎症、骨盆器官缺血、梗阻、腹内粘连、骨盆脏器的解剖学畸变、卵巢脓肿、骨盆托损失、肿瘤、盆腔充血症，或者由非妇科原因引起的牵涉性痛。

如上所述，如本文所用的术语“治疗”还意欲包括完全或部分抑制(即阻止)疼痛的发展。因此，可以在哺乳动物经受疼痛之前将本发明的化合物施用于哺乳动物来部分或完全抑制疼痛的发展。

在一些实施方案中，可以在手术操作之前或在手术操作过程中施用可用于本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐来部分或完全抑制与手术操作有关的疼痛的发展。在一个优选的实施方案中，用于本发明的化合物优选在手术操作之前约0.25小时至约4小时施用。对于更长时间的手术操作，优选在手术操作过程中以约相当于化合物体内半衰期(T_1/2)的每个时间间隔重复给药。

在本发明的另一个实施方案中，已经发现在手术操作之前施用可用于本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐可以增加在手术操作后施用的其它疼痛缓解物质、例如阿片类镇痛剂(例如吗啡)的效能和/或效应，和/或可以减少治疗术后疼痛所需的疼痛缓解物质的量。因此，本发明提供了治疗与手术操作有关的疼痛的方法，该方法包括在手术操作之前或在手术操作过程中施用可用于本发明的化合物以及在手术操作后或在手术操作过程中施用治疗有效量的至少一种疼痛缓解物质、例如阿片类镇痛剂。在优选的实施方案中，本发明的化合物还可以在手术操作后施用于哺乳动物，优选与一种或多种疼痛缓解物质组合施用于哺乳动物。如本文所用的“手术操作”包括在任何组织、器官或身体系统中的所有治疗性、诊断性和/或美容性操作、破裂、移动、放射、切除、化学或物理改变，所述组织、器官或身体系统包括但不限于血液、血管、脂肪、皮肤、结缔组织、肌肉、内脏器官、腺体、骨、软骨、神经、骨髓、筋膜、脑膜、感觉器官、脑或脊髓。除了较为传统的技术外，手术操作还包括例如使用更近的手术技术如激光、超声和放射在哺乳动物中进行的操作。

在另一个实施方案中，可以施用可用于本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐来完全或部分抑制神经性疼痛病症的发展。例如，可以将本发明的化合物施用于处于神经性疼痛病症发展风险的哺乳动物，例如已经感染了带状疱疹的哺乳动物或正在进行癌症治疗的哺乳动物。

本发明的化合物可以以本领域技术人员已知的任意方式来施用，例如包括通过口服或胃肠道外施用，例如通过肌内、腹膜内、硬膜外、鞘内、静脉内、皮下、粘膜内如舌下或鼻内、阴道、直肠或透皮施用。在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物通过口服、粘膜内或静脉内施用。

以治疗有效量将本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐施用于需要治疗的哺乳动物。如本文所用的“治疗有效量”至少是在哺乳动物中治疗所述病症的化合物或其可药用盐形式的最小量。治疗有效量将取决于某些变量，例如所用的具体组合物、施用途径、症状的严重性和正进行治疗的具体患者。为了确定所施用的化合物的治疗有效量，医师例如可以在患者中通过逐渐增加剂量直至获得所需的症状缓解水平来评价所给予的式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐的作用。然后可以调整后续的剂量方案以获得所需的结果。例如，对于口服剂量而言，优选在患者中以3mg/kg至1000mg/kg的量逐渐增加本发明的化合物直至获得所需的症状缓解水平。然后可以调整后续的剂量方案以获得所需的结果，口服剂量优选为约20mg/日至约1200mg/日。可以采取类似的技术以生物利用度数据为基础确定其它施用途径、例如通过静脉内或肌内途径的有效剂量范围。

在本发明的另一个实施方案中，可以将本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐与一种或多种其它药物活性剂、例如正用于治疗哺乳动物中存在的任意其它医学病症的那些药物联合施用于哺乳动物。这些药物活性剂的实例包括疼痛缓解物质、抗血管生成剂、抗肿瘤剂、抗糖尿病剂、抗感染剂或胃肠剂，或者它们的组合。

一种或多种其它药物活性剂可以以治疗有效量与一种或多种本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐同时(例如同时单独或在药物组合物中一起)和/或依次施用。

其它药物活性剂的施用方法可以与用于本发明的化合物的施用途径相同或不同。例如，其它药物活性剂可以通过口服或胃肠道外施用，例如通过肌内、腹膜内、硬膜外、鞘内、静脉内、粘膜内(如鼻内或舌下)、皮下或透皮施用。优选的施用途径将取决于所选的具体药物活性剂及其本领域技术人员已知的推荐施用途径。

更完整的药物活性剂的目录可以在“医生案头参考”(Physicians′DeskReference，第55版，2001，Medical Economics Co.，Inc.出版，Montvale，NJ)中找到。这些药物活性剂可以各自按照本领域已知的治疗有效剂量和方案来施用，例如在“医生案头参考”(Physicians′DeskReference，第55版，2001，Medical Economics Co.，Inc.出版，Montvale，NJ)中对产品所述的那些。

在本发明的一个优选的实施方案中，可以将本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐与一种或多种其它疼痛缓解物质施用于哺乳动物来治疗哺乳动物的疼痛。“疼痛缓解物质”表示直接或间接治疗疼痛症状的任意药物。直接疼痛缓解物质的实例例如包括抗炎剂，例如抗类风湿剂。

一种或多种其它疼痛缓解物质可以与本发明的化合物同时(例如同时单独或在药物组合物中一起)和/或依次施用。优选本发明的化合物与一种或多种疼痛缓解物质以二者均存在于哺乳动物体内一定时间的方式来施用以治疗疼痛。

其它疼痛缓解物质的施用方法可以与本发明的化合物所用的施用途径相同或不同。例如，阿片类药物优选通过口服、静脉内或肌内施用途径来施用。

本领域技术人员将知道，施用于哺乳动物的其它疼痛缓解物质的剂量将取决于所述的具体疼痛缓解物质和所需的施用途径。因此，可以按照本领域技术人员已知的那些实践来给予和施用其它疼痛缓解物质，例如在参考文献如“医生案头参考”(Physicians′Desk Reference，第55版，2001，Medical Economics Co.，Inc.出版，Montvale，NJ)中所公开的那些。

可以与本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐联合施用的疼痛缓解物质的实例包括：镇痛药，例如非麻醉性镇痛药或麻醉性镇痛药；抗炎剂，例如非甾体抗炎剂(NSAID)、类固醇类或抗风湿剂；偏头痛制剂，例如β肾上腺素能阻断剂、麦角衍生物或异美汀；三环抗抑郁药，例如阿米替林、地昔帕明或丙米嗪；抗癫痫药，例如加巴喷丁、卡马西平、托吡酯、丙戊酸钠或苯妥英；α₂激动剂；或选择性5-羟色胺重摄取抑制剂/选择性去甲肾上腺素摄取抑制剂，或者它们的组合。本领域技术人员将知道，下文所述的一些药物用于减轻多种病症、例如疼痛和炎症，而其它药物仅可以减轻一种症状、例如疼痛。具有多种特性的药物的一个具体实例是阿司匹林，当以高剂量给药时阿司匹林是抗炎剂，但是以低剂量给药时阿司匹林仅是镇痛药。疼痛缓解物质可以包括上述药物的任意组合，例如疼痛缓解物质可以是非麻醉性镇痛药和麻醉性镇痛药的组合。

可用于本发明的非麻醉性镇痛药包括例如水杨酸酯如阿司匹林、布洛芬(MOTRIN

、ADVIL

)、酮洛芬(ORUDIS)、萘普生(NAPROSYN

)、对乙酰氨基酚、吲哚美辛或它们的组合。可以与环丁烯衍生物组合使用的麻醉性镇痛药的实例包括阿片类镇痛剂如芬太尼(fentenyl)、舒芬太尼、吗啡、氢吗啡酮、可待因、羟考酮、丁丙诺啡或其可药用盐，或者它们的组合。可以与环丁烯衍生物组合使用的抗炎剂的实例包括但不限于：阿司匹林；布洛芬；酮洛芬；萘普生；依托度酸(LODINE

)；COX-2抑制剂，例如塞来考昔(CELEBREX

)、罗非考昔(VIOXX

)、伐地考昔(BEXTRA

)、帕瑞考昔、艾托考昔(MK663)、地拉考昔、2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪、4-(2-氧代-3-苯基-2，3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺、达布非酮、氟舒胺、4-(4-环己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺酰胺)、美洛昔康、尼美舒利、1-甲磺酰基-4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊烷-2，4-二烯-3-基)苯、4-(1，5-二氢-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-(2)-苯并噻喃并(4，3-c)吡唑-1-基)苯磺酰胺、4，4-二甲基-2-苯基-3-(4-甲磺酰基)苯基)环丁烯酮、4-氨基-N-(4-(2-氟-5-三氟甲基)-噻唑-2-基)-苯磺酰胺、1-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-苯并呋喃基)-4-环丙基丁-1-酮或它们生理学上可接受的盐、酯或溶剂化物；舒林酸(CLINORIL

)；双氯芬酸(VOLTAREN)；吡罗昔康(FELDENE

)；二氟尼柳(DOLOBID

)，萘丁美酮(RELAFEN

)，奥沙普秦(DAYPRO

)，吲哚美辛(INDOCIN

)；或类固醇，例如PEDIAPED

泼尼松龙磷酸钠口服溶液剂、SOLU-MEDROL注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、PRELONE

商标的泼尼松龙糖浆剂。

优选用于治疗类风湿性关节炎的抗炎剂的另外的实例包括萘普生，其可以从Roche Labs以EC-NAPROSYN

缓释片剂、NAPROSYN

、ANAPROX

和ANAPROX

DS片剂以及NAPROSYN

混悬剂的形式市售得到，CELEBREX

商标的塞来考昔片剂、VIOXX

商标的罗非考昔、CELESTONE

商标的倍他米松、CUPRAMINE

商标的青霉胺胶囊剂、DEPEN

商标的可滴定青霉胺片剂、DEPO-MEDROL商标的醋酸甲泼尼龙注射混悬液、ARAVA^TM来氟米特片剂、AZULFIDIINE EN-tabs商标的柳氮磺吡啶缓释片剂、FELDENE商标的吡罗昔康胶囊剂、CATAFLAM

双氯芬酸钾片剂、VOLTAREN

双氯酚酸钠缓释片剂、VOLTAREN

-XR双氯酚酸钠延长释放片剂或ENBREL

etanerecept产品。

用于治疗炎症、特别是类风湿性关节炎的其它药物的实例包括：免疫抑制剂，例如GENGRAF^TM商标的环胞菌素胶囊剂、NEORAL

商标的环胞菌素胶囊剂或口服溶液剂或者IMURAN

商标的硫唑嘌呤片剂或静脉内注射液；INDOCIN

商标的吲哚美辛胶囊剂、口服混悬剂或栓剂；PLAQUENIL

商标的硫酸羟氯喹；或REMICADE

IV注射用重组英夫利昔单抗；或金化合物，例如金诺芬或MYOCHRISYINE

硫代苹果酸金钠注射液。

在本发明的一个优选的实施方案中，将本发明的至少一种化合物与至少一种阿片类镇痛剂按照本文上述的方法来施用以治疗疼痛。已经发现，本发明的化合物当与至少一种阿片类镇痛剂如吗啡联合施用时具有有益的作用，例如协同降低痛觉、延长疼痛缓解的时间和/或降低不良副作用。

本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐可以单纯地(即按原样)或以含有至少一种可药用载体的药物组合物施用。因此，本发明还提供了含有药物有效量的至少一种式(I)、(II)或(III)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体的药物组合物。本发明的药物组合物中存在的优选化合物包括上文作为优选描述的那些式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐。可药用载体是与制剂中的其它成分相容并且是生物学上可接受的那些。可以将该药物组合物施用于哺乳动物来治疗如本文上述的将得益于抑制NMDA受体的多种病症。

可用于本发明的药物组合物可以是本领域技术人员已知的任意形式，例如液体或固体形式。成分的比例将取决于诸如以下的因素：式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐的溶解度和化学性质以及所选的施用途径。这些组合物按照可接受的制药方法、例如在Remington′s PharmaceuticalSciences，第17版，编者Alfonoso R.Gennaro，Mack出版公司，Easton，PA(1985)中所述的方法来制备。

除含有治疗有效量的一种或多种本发明的化合物和可药用载体外，药物组合物还可以包括一种或多种本领域技术人员已知的用于配制药物组合物的其它成分。这些成分例如包括矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂、片剂崩解剂、包胶材料、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂或者它们的组合。

固体药物组合物优选含有一种或多种固体载体以及任选的一种或多种其它添加剂，例如矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂或片剂崩解剂或者包胶材料。适宜的固体载体例如包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡或离子交换树脂或者它们的组合。在粉末药物组合物中，载体优选是与细分的活性成分混合的细分固体。在片剂中，以适宜的比例将活性成分与具有必需的压制性质的载体以及任选的其它添加剂混合，并压制成所需的形状和大小。固体药物组合物、例如粉末和片剂优选含有最多99％的活性成分。

液体药物组合物优选含有一种或多种本发明的化合物和一种或多种液体载体，以形成例如溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂或加压组合物。可药用液体载体包括例如水、有机溶剂、可药用的油或脂肪或者它们的组合。液体载体可以含有其它适宜的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂或者它们的组合。

适于口服或胃肠道外施用的液体载体的实例包括水(优选含有添加剂，例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠)、醇或其衍生物(包括一元醇或多元醇、例如乙二醇)或油(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠道外施用，载体还可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它可药用抛射剂。

为无菌溶液或混悬液的液体药物组合物可以通过胃肠道外、例如通过肌内、腹膜内、硬膜外、鞘内、静脉内或皮下注射来施用。口服或透粘膜施用的药物组合物可以是液体或固体组合物的形式。

本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐可以以常规栓剂的形式通过直肠或阴道来施用。对于通过鼻内或支气管内吸入或吹入施用，本发明的化合物可以被配制成随后可以以气溶胶的形式使用的水性溶液或部分水性溶液。本发明的化合物还可以通过使用含有活性化合物和载体的透皮贴剂经透皮途径施用，所述载体对活性化合物而言是惰性的、对皮肤无毒并且可以通过皮肤将全身吸收的药物传递到血流中。载体可以采取多种形式，例如乳膏剂和软膏剂、糊剂、凝胶剂和封闭装置(occlusivedevices)。乳膏剂和软膏剂可以是水包油或油包水型的粘性液体或半固体乳剂。包含分散在含有活性成分的石油或亲水性石油中的可吸收粉末的糊剂也可以是适宜的。多种封闭装置可以用于将活性成分释放到血流中，例如覆盖含有活性成分(有或无载体)的贮库或含有活性成分的基质的半透膜。其它封闭装置是文献中已知的。

在本发明的另一个实施方案中，除含有本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐外，药物组合物还可以含有治疗有效量的一种或多种如本文上述的疼痛缓解物质和/或治疗有效量的一种或多种如本文上述的其它药物活性剂。因此，本发明还提供了含有治疗有效量的至少一种本发明的化合物和治疗有效量的至少一种药物活性剂、例如上述的疼痛缓解物质的药物组合物。例如，药物组合物可以含有一种或多种包括阿片类镇痛药在内的疼痛缓解物质。

优选药物组合物是单位剂型，例如片剂或胶囊剂。在这些形式中，组合物被再分成含有适宜量的活性成分、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐的单位剂量。单位剂型可以是包装的组合物，例如包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液体的小药囊。单位剂型例如可以是胶囊剂或片剂本身，或者其可以是包装形式的适宜数目的任意这些组合物。

因此，本发明还提供了单位剂量形式的药物组合物，所述单位剂量形式含有治疗有效的单位剂量的至少一种本发明的化合物。如本领域技术人员所知道的，优选的单位剂量将取决于例如施用方法和所治疗的病症。例如，用于口服施用来治疗疼痛的单位剂量优选为约20mg至约300mg本发明的化合物。

本发明还提供了将本发明的化合物、包括式(I)、(II)、(III)化合物及其可药用盐配送到所治疗的哺乳动物的治疗包装。优选该治疗包装含有一个或多个单位剂量的本发明的化合物以及含有该一个或多个单位剂量的容器和标签，所述标签指示使用该包装在哺乳动物中治疗病症如疼痛。在优选的实施方案中，单位剂量是片剂或胶囊剂的形式。在优选的实施方案中，单位剂量各自是治疗疼痛的治疗有效量。

实施例

以下描述了由流程图1a所述的示例性式I化合物的合成，该流程图修改自以上的通用流程图1。

流程图1a

中间体的合成

乙烯基膦酸二氯化物(i)

于环境温度在搅拌和干燥氮气下历经20分钟将三甲基甲硅烷基溴(150mmol，23g)逐滴加入到乙烯基膦酸二甲酯(40mmol，6.12g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。于环境温度将反应化合物搅拌3小时，在真空下蒸发至干，将残余物用甲苯(2×30mL)洗涤2次。使所得微橙色油状物经过真空(1Torr)过夜，得到10g(～100％)甲硅烷基酯。将甲硅烷基酯(39.6mmol，10g)溶解于二氯甲烷(20mL)中，在搅拌和除去水分下将其逐滴加入到五氯化磷(80mmol，16.7g)在二氯甲烷(100mL)中的混悬液中。注意到轻度放热反应，将混合物搅拌约1小时。将所得澄清溶液在真空中蒸发，将残余物在减压下蒸馏。于63-66℃和16Torr下进行级分蒸馏，得到5.2g(90％)无色油状的标题化合物。

3，3′-[(乙烯基磷酰基)双(氧基)]二苯甲酸二乙酯(3)

于0℃在搅拌下将在二氯甲烷(50mL)中含有3-羟基苯甲酸乙酯(8mmol，1.329g)和三乙胺(8.3mmol，829mg)的溶液逐滴加入到乙烯基膦酸二氯化物(4mmol，0.58g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。于环境温度将反应化合物搅拌24小时，用水洗涤2次(每次40mL)。将分离的有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空中蒸发至干，得到1.61g(86-99％)所需的标题化合物。MS(APPI+)：m/e 405[M+H]⁺

2，6-二氮杂-二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-8，9-二酮(2)

于环境温度在干燥氮气下，以平行方式历经10分钟将3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(20mmol，3.4g)在甲醇(80mL)中的溶液和1，3-二氨基丙烷(30mmol，2.23g)在甲醇(80mL)中的溶液逐滴加入到在剧烈搅拌下的甲醇(130mL)中。继续搅拌过夜，然后，将沉淀的产物过滤，用冰冷的甲醇(10mL)洗涤。将所得微淡黄色粉末在真空(1Torr)中干燥，得到2.9g(88-95％)所需的标题化合物；mp 335℃.MS(ES-)：m/e 151.1[M-H]^-

实施例1：

3，3′-[({2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}磷酰基)双(氧基)]二苯甲酸二乙酯

在干燥氮气下并在搅拌下，将2，6-二氮杂-二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-8，9-二酮(2)(4mmol，608mg)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混悬液用60％氢化钠在油中的混悬液(4.1mmol，164mg)进行处理。于环境温度30分钟后，将黄色反应混合物冷却至0℃，在剧烈搅拌下立即加入3，3′-[(乙烯基磷酰基)双(氧基)]二苯甲酸二乙酯(3)(4mmol，1.618g)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。然后于环境温度将反应混合物搅拌过夜，在真空中浓缩，将残余物在5％氯化铵水溶液和乙酸乙酯(2×60mL)之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。将残余物(＞1.5g)通过硅胶(60g)进行快速色谱法。用2％甲醇在氯仿中的溶液进行洗脱，得到600mg(27％)白色粉末状的所需标题化合物；mp 116-7℃.MS(ES+)：m/e 557.2[M+H]⁺

实施例2：

2，2′-[({2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}磷酰基)双(氧基)]二苯甲酸二乙酯

除了从2，2′-[(乙烯基磷酰基)双(氧基)]二苯甲酸二乙酯开始外，该化合物按照实施例1的合成来制备。

实施例3：

4，4′-[({2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}磷酰基)双(氧基)]二苯甲酸二乙酯

除了从4，4′-[(乙烯基磷酰基)双(氧基)]二苯甲酸二乙酯开始外，该化合物按照实施例1的合成来制备。

实施例4：

{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸双(4-乙酰基苯基)酯

除了从乙烯基-膦酸双(4-乙酰基-苯基)酯开始外，该化合物按照实施例1的合成来制备。

实施例5：

{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸双(3-乙酰基苯基)酯

除了从乙烯基-膦酸双(3-乙酰基-苯基)酯开始外，该化合物按照实施例1的合成来制备。

实施例6：

{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸双(2-乙酰基苯基)酯

除了从乙烯基-膦酸双(2-乙酰基-苯基)酯开始外，该化合物按照实施例1的合成来制备。

生物学试验方法简述和结果概述

合成实施例1并将其进行下述试验：

受处置者

单独圈养的Spraque-Dawley大鼠自由取物和饮水。进行12小时光照/12小时黑暗循环(上午6:00至下午6:00进行光照)。按照由国立卫生研究院委员会对实验动物资源提供的指导进行动物喂养和研究。这些受处置者用于以下试验。

方法——前列腺素E₂引起的热超敏：

将(大鼠)尾末端10cm置于含有温热至38、42、46、50或54℃的水的保温瓶中。将动物从水中移去尾的潜伏期(秒)用作伤害感觉的度量。如果动物在20秒内没有移去尾，则由实验人员移去尾并记录最长潜伏期为20秒。

在评价基线热超敏性后，通过将50μL的0.1mg前列腺素E₂(PGE₂)注射到尾末端1cm产生热超敏。在PGE₂注射前(基线)和30分钟后产生温度-效应曲线。以前在其它物种中的研究(例如猴；Brandt等人，J.Pharmacol.Exper.Ther.296：939，2001)和当前研究的结果表明PGE₂可产生剂量-和时间-依赖性热超敏，其在注射后15分钟达峰，并在2小时后消失。

使用单剂量时程方法评价化合物逆转PGE₂引起的热超敏的能力。在该方法中，在注射PGE₂前10、30、100或300分钟时口服(PO)施用单剂量的受试化合物。在注射PGE₂后30分钟时评价触觉敏感性。

数据分析——从各自的温度-效应曲线计算产生缩尾潜伏期最大半数增加的温度(即T₁₀)。通过在温度-效应曲线上在10秒以上和以下的点之间所画的线进行插入法确定T₁₀。对于这些研究，热超敏被定义为温度-效应曲线向左移动和T₁₀值降低。热超敏的逆转被定义为温度-效应曲线和T₁₀值的基线返回，按照以下公式进行计算：

其中，T₁₀ ^药物+PGE2是药物和PGE₂组合施用后的T₁₀，T₁₀ ^PGE2是单独施用PGE₂后的T₁₀，T₁₀ ^基线是对照条件下的T₁₀。％MPE值为100％表明未注射PGE₂所观察到的基线热超敏性的完全返回。该值大于100％表明，与未注射PGE₂的基线热超敏性相比，受试化合物使热超敏性降低地更多。

结果：口服10mg/kg剂量的本发明的实施例1可有效地使PGE₂引起的热超敏逆转40％。

当在本文中采用范围描述物理性质如分子量或化学性质如化学式时，该范围、具体实施方案的所有组合和亚组合均被包括在内。

本文件中所引用或描述的各专利、专利申请和出版物的公开内容整体引入本文作为参考。

本领域技术人员应当理解，可以对本发明优选的实施方案进行多种变化和变通，可以进行这些变化和变通而不会脱离本发明的宗旨。因此，意图是所附的权利要求涵盖落入本发明真正宗旨和范围内的所有这些同等的改变。

Claims

1.式(I)化合物或其可药用盐：

其中：

A是1至4个碳原子的亚烷基；

R₁和R₂独立地是任选被1至2个取代基取代的C₅至C₇芳基，所述取代基独立地选自-C(O)R₃、卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；

R₃独立地是氢、-OR₄、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基是芳香族5至13元单或二环碳环，且所述杂芳基是具有1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族5至13元含碳单或二环；

R₄是氢、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基是芳香族5至13元单或二环碳环，且所述杂芳基是具有1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族5至13元含碳单或二环；且

R₅和R₆独立地是氢；

其中具有芳基或杂芳基部分的任意R₃至R₆基团可以在芳基或杂芳基部分任选被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R₁和R₂中至少一个是

3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R₁和R₂均是

4.权利要求1-3任一项的化合物或其可药用盐，其中R₁和R₂等同。

5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R₃各自独立地是氢、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基是芳香族5至13元单或二环碳环，且所述杂芳基是具有1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族5至13元含碳单或二环。

6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R₃是C₁-C₆烷基。

7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R₃各自是-OR₄，其中R₄各自独立地是氢、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基是芳香族5至13元单或二环碳环，且所述杂芳基是具有1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族5至13元含碳单或二环。

8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中C₁-C₆烷基是乙基。

9.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A是-(CH₂)₂-。

10.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中式(I)化合物是：

3，3′-[({2-[8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}磷酰基)双(氧基)]二苯甲酸二乙酯；

11.药物组合物，包含权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体。

12.制备如权利要求1-10任一项中定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括如下步骤：

与式(3)化合物反应，

其中A₁是具有2至4个碳原子的链烯基或具有2至4个碳原子的炔基；且其中R₁、R₂、R₅和R₆如式(I)化合物中所定义。

13.权利要求12的方法，其中所述的式2化合物通过在质子溶剂中使下式的二氨基烷烃与式(1)二烷氧基方形物反应来制备，

其中R₅和R₆如式(I)化合物中所定义；

其中R为C₁-C₄烷氧基。

14.权利要求12的方法，其中式3化合物通过在疏质子溶剂中使选自

及它们的组合的化合物与

反应来制备；其中A₁是C₂-C₄链烯基或C₂-C₄炔基；且X是卤素；且其中R₁和R₂如式(I)化合物中所定义。

15.制备如权利要求1-10任一项中定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，其中所述方法包括如下步骤：

与式(1)二烷氧基方形物反应，其中R是C₁-C₄烷氧基，

得到式(7)被三取代的二氨基烷烃衍生物，

将式(7)被三取代的二氨基烷烃衍生物进行脱保护和环化，得到所述的式(I)化合物；

其中R₁、R₂、R₅、R₆和A如式(I)化合物中所定义。

16.权利要求15的方法，其中所述的式(6)被二取代的二氨基烷烃衍生物如下制备：

于环境温度和在疏质子溶剂中，使其中A₁是C₂-C₄链烯基或C₂-C₄炔基的式(3)化合物

与式(5)被单保护的二氨基烷烃反应，

其中R₁、R₂、R₅和R₆如式(I)化合物中所定义。

17.治疗有效量的至少一种权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备用于在哺乳动物中治疗疼痛的药物中的用途。

18.权利要求17的用途，其中所述的疼痛是神经性疼痛；癌性痛；与胰腺炎、腹部、骨盆部位或会阴区有关的内脏痛；与下或上背部、脊柱、纤维肌痛、颞下颌关节或肌筋膜痛综合征有关的肌肉骨骼痛；与骨或关节变性紊乱有关的骨痛；头痛；与感染、镰状细胞贫血、自身免疫疾病、多发性硬化症、牙科操作、灼伤或炎症有关的疼痛；术后痛；或它们的组合。

19.根据权利要求17的用途，其中所述的疼痛包括神经性疼痛并且与至少一种如下病症有关：糖尿病性神经病；周围神经病；疱疹后神经痛；三叉神经痛；腰部神经根病；颈神经根病；纤维肌痛；舌咽神经痛；反射交感性营养不良；灼痛；丘脑综合征；神经根抽出；由损伤引起的神经损害，选自幻肢痛、反射交感性营养不良、胸廓切开术后痛及它们的组合；癌症；化学损伤；毒素；营养缺乏；病毒感染；细菌感染，及它们的组合。

20.根据权利要求17的用途，其中所述的疼痛与细纤维神经病、粗纤维神经病、周围神经病或中枢神经病有关。