KR100672965B1 - 약제학적 화합물로 유용한 나알라다제 억제제 및 그의조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N-아세틸화 α-결합 산성 디펩티다제(NAALADase) 억제제, 이 억제제로 구성된 약제학적 조성물 및 나알라다제 효소활성을 억제하기 위한 이것의 사용방법과 이에 따른 효과적인 뉴우런 활성증대, 길항작용 억제, 글루타메이트 이상, 피로, 전립선 질환, 통증 및 당뇨성 신경병 등을 치료하는 것에 관계한다.

Description

약제학적 화합물로 유용한 나알라다제 억제제 및 그의 조성물 {NAALADASE INHIBITORS USEFUL AS PHARMACEUTICAL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS}
본 발명은 N-아세틸화 α-결합 산성 디펩티다제(N-Acetylated α-Linked Acidic Dipeptidase, NAALADase) 억제제, 이 억제제로 구성된 약제학적 조성물 및 NAALADase 효소 활성을 억제하기 위한 이것의 사용방법과 이에 따른 효과적인 뉴우런 활성증대, 길항작용 억제, 글루타메이트 이상, 피로, 전립선 질환, 통증 및 당뇨성 신경병 등을 치료하는 것에 관계한다.
최근의 연구는 글루타메이트 조정 질환의 병원성에 나알라다제를 공급하는 것이었다. 근위축성 측색경화증(ALS) 환자의 사후조직에 대한 신경병학 연구에서 신경퇴행에 연계하여 일어나는 N-아세틸아스파테이트(NAA) 및 N-아세틸아스파틸글루타메이트(NAAG) 조직농도의 대량감소 및 ALS환자의 뇌척수액(CSF)의 NAA 및 NAAG 증가를 확인할 수 있다. 마찬가지로 이상 NAAG 농도 및 NAALADase 활성 역시 정신분열증 환자의 전두엽 및 대뇌변연계의 사후조직에서 관찰되었다. 해부연구 결과 NAAG/NAA 및 알츠하이머 질환 간에 밀접한 상관관계가 있음이 제기되었다. 사후 뇌조직에서, NAA 및 NAAG 농도는 알츠하이머병에 걸린 뇌부위(해마(hippocampus) 및 편도선)에서 선별적으로 감소하는 것으로 밝혀졌다.
글루타메이트는 중추신경계(CNS)의 주요자극 신경전달물질 역할을 한다. 뉴우런은 뇌졸중(stroke) 혹은 심장발작(heart attack) 등의 허혈성 뇌손상시, 산소를 잃어 다량의 글루타메이트를 방출한다. 이 과다한 글루타메이트 방출은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA), AMPA, 카이네이트 및 대사성 글루타메이트(mGlu) 수체의 과잉자극(자극독성)을 유발한다. 글루타메이트가 이러한 수체와 결합하면, 수체의 이온채널이 개방되거나 2차 메신저계가 자극을 받아 세포막을 통해 이온들 즉, Ca2+ 및 Na+ 를 세포속으로 및 K+ 를 세포밖으로 이동시킨다. 이들 이온의 이동 Ca2+의 유입흐름은 뉴우런의 과도자극을 일으킨다. 과도자극된 뉴우런은 더 많은 글루타메이트를 분비하고 이것이 프로테아제, 리파아제 및 유리라디칼 등의 생성을 통해 궁극적으로 세포사멸을 가져오는 것으로 믿어지는 도미노현상을 일으킨다.
글루타메이트 수체의 과잉활성은 척수손상, 간질(epilepsy), 뇌졸중, 알츠하이머질환, 파킨슨씨병, 근위축성 측색경화증(ALS), 헌팅톤병, 당뇨성신경증, 급성 및 만성통증, 허혈(ischemia) 및 저산소증(hypoxia), 저혈당증, 허혈, 트라우마(trauma) 및 신경손상(insult)에 따른 신경 손실(loss)를 포함하는 각종 신경학적 장애 및 상태와 연루되어 있다.
특히, 글루타메이트성 이상은 정신분열증(schizophrenia)에 관계했다. 예를들어, 펜시클리딘(PCP) 및 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수체의 다른 길항제는 건강한 사람의 정신적환각 증세를 유발시키고 및 정신분열증의 예후를 격화시키므로, 글루타메이트 전달을 경감시키는 것이 분열증에 도움이 될 것으로 예상한다. 또한, 비-NMDA 수체의 길항제 혹은 글루타메이트 방출을 감소시킬 예비처치가 기억력을 돕고 혹은 NMDA 수체 길항제의 작용효과를 감소시키는 것으로 보고되었다. 또한 연구결과, 서브형 mGlu 수체의 자극시 전시냅시스 완화를 중재하고 글루타메이트의 방출을 환기시키는 것으로 나타났다. 1998년, mGlu 수체 길항근이 쥐의 PCP-유발 글로타메이트 유출을 감소시켰던 것으로 보고 되었으며 이는 길항근이 전시냅시스 글로타메이트적 확성을 약화시켜 PCP의 작용효과를 원활하게 하는 것임을 제시한다.
최근의 연구에서는 또한 강박장애(compulsive disorder), 특히 약물의존성에 대한 글루타메이트적 근거가 대두되었다. 예를들어, 에탄올의 신경병리학적 효과는 글루타메이트 계통에 걸쳐 중재되는 것으로 밝혀졌다. 특히, 에탄올에 대한 심한 노출은 글루타메이트 수체의 채널을 통한 이온흐름을 저해시켜 글루타메이트적 신경전달력을 방해하며, 반면에 만성적인 노출은 글루타메이트 수체 수의 상향조성 및 이온흐름을 증대시키는 것으로 나타났다. 에탄올의 급속중단시 지각과민성 및 상향조정 채널의 존재하에서 경련(seizure)을 일으키기 때문에 후시냅시스 뉴우런이 세포외독성 손상에 노출되기 쉽다.
알코올 중독자의 병력학적 정상뇌에 대한 사후검사 결과, 만성 알코올중독은 점진적으로 전두엽피질 내의 NMDA 서브형 글루타메이트 수체의 밀도를 증대시키는 것으로 나타났다. 이 상향조정은 에탄올 유발성 만성 신경독성의 단계를 표현한다. 이와 같이, 중독, 중단에 따른 경련, 섬망공포증(delirium tremens), 베르니케-코르사코프 증후군(Wernicke-Korsakoff syndrome) 및 태아 알코올 증후군 등을 포함한 알코올중독의 신경생물학적 영향은 글루타메이트계통에 대한 에탄올의 영향결과의 한 모습으로 판단된다. 이 점에 있어서, 알코올중독은 광범위한 글루타메이트 관련의 신경계 장애 종류의 한가지라고 볼 수 있다.
글루타메이트 계통은 또한 다른 약물남용의 영향과도 연루된다. 예를 들어, 글루타메이트성 길항제는 암페타민 및 코카인에 의해 유발된 운동-자극 활성을 차단하며, 글루타메이트성 길항근은 암페타민에 의해 생성된 것과 유사한 상동성을 일으킨다. 이결과, 정신운동성 자극의 상동성 효과 발현이 글루타메이트 계통에 수반된다.
역학연구에서 약물의존성 및 기타 강박장애 간의 밀접한 상관관계가 있음이 밝혀졌다. 또한, 알코올중독, 코카인중독, 니코틴중독, 병리학적 도박증, 집중력 결핍증(ADD), 투렛증후군, 강박성 거식 및 비만 등에서 공통적으로 유전적 변형이 관찰되었다. 이러한 질환은 모두 흥분신경독성의 징후라고 판단된다.
상술한 발견에 기초하여, 본 발명자는 나알라다제 억제제가 약물의존성, 당뇨성 신경증, 통증 및 분열증 같은 글루타메이트 이상성에 대한 약물요법 측면에서 효과적임을 실험을 통해 확인했다.
현재까지 연구가 집중되고 있는 분야는 후시냅시스 글루타메이트 수체를 NMDA 길항제, 글리신 길항제 및 기타 후시냅시스 흥분신경성 아미노산(EAA) 흥분 차단제 같은 화합물로 차단하는 것이었다. 불행히도, 디들 작용제는 정상의 조건에서 조차 심각한 독성을 유발하며 따라서 임상적인 사용이 제한되어왔다. 특별한 이론에 따르지 않더라도, 나알라다제 억제제는 후시냅시스 글루타메이트 수체와의 상호작용 없이 전시냅시스 적으로 글루타메이트 방출을 차단하는 것으로 믿어진다. 나알라다제 억제제는 기본 글루타메이트 농도를 변경할 수 없으므로 후시냅시스 글루타메이트 길항제에 관련된 독성영향을 피하기 어렵다.
글루타메이트 외에도, 나알라다제는 또한 전립선 특이막 항원(PSMA)에도 관계하였다. 특히, PSMA cDNA 는 나알라다제 활성을 제공하며 및 나알라다제와 PSMA가 적어도 86%의 동종 시퀀스를 표현하는 것으로 밝혀졌다 (Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 93, pp. 749-753(1996)). PSMA 분자클로닝은 특히 잠재의 전립선암 표시자 역할을 하며 전립선암 양태를 이미자 및 세포독성치료하기 위한 목표물 역할을 하는 것으로 가정되기도 했다. 또한, PSMA 항체 특히 인듐-111 라벨 및 이트륨 라벨된 PSMA는 전립선암의 진단과 치료를 위한 임상실험을 거쳤다. PSMA는 전립선 상피로 발현되며 정액혈장, 전립선액 및 뇨 등에 나타난다.
본 발명자는 나알라다제 억제제가 전립선질환 특히 전립선암의 치료에 효과적임을 발견하였다. 특정한 이론에 국한하지 않아도, 나알라다제 억제제가 PSMA 확성을 저해하는 것은 알 수 있다. PSMA에 대한 mAbs은 23가지 비-전립선암을 목표로 함이 밝혀졌기 때문에(Lui et al., Science Research, Vol. 57, pp. 3629-34 (1997)), 본 발명자는 나알라다제 억제제가 비-전립선암 특히 나알라다제가 체류할 조직 예컨대 뇌, 신장 및 고환의 치료에 효과가 있을 것으로 가정한다.
나알라다제는 또한 신규혈관구조(신생 혈관)에서도 발견되었다. 본 발명자는 나알라다제 억제제가 신규혈관구조의 성장 (혈관신생, angiogenesis)을 억제 혹은 방해하는 것을 발견하였으며, 따라서 혈관신생에 관련된 질환의 치료에 치료응용 가능할 것으로 판단하였다. 혈관신생 관련 질환의 예로는, 특별히 제한되지 않으나 류마티스 관절염, 심장혈관질환, 눈의 신생혈관질환, 말초혈관질환 및 피부궤양 등이 포함된다. 혈관신생은 또한 성장, 영양공급 및 연조직 상처회복 같은 정상의 생리적과정에도 필수적이다.
혈관신생에 관련된 또다른 질환은 암이다. 종양세포는 인근의 상피세포를 활성화하는 혈관신생 물질을 분비 혹은 방출한다. 이 상피세포는 신혈관의 생성시 고조되는 세포 자율 행동경로를 발현함으로써 응답한다. 종양의 생성, 침투 및 전이를 억제하기 위해 혈관신생이 필요한 것으로 밝혀졌기 때문에 나알라다제 억제제의 혈관신생 억제활성은 모든 종류의 종양을 치료하는데 활용될 수 있다.
수년전부터, 일부의 나알라다제 억제제의 존재가 확인되기 시작했으며 이들을 비임상적 연구에서 이용하였다. 이러한 화합물의 예를 들면 o-페난트롤린 같은 일반적인 금속펩티다제, EGTA 및 EDTA 같은 금속킬레이트제, 및 퀴스콸산 및 β-NAAG 같은 펩티드 동종체가 있다. 이들 화합물은 독성부작용이 있거나 혹은 약제학적 효과량으로 투여할 수 없는 단점이 있다. 광범위한 응용가능성 측면에서, 새로운 나알라다제 억제제, 이 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 사용방법이 요구되고 있다.
본 발명은 N-아세틸레이트 α-결합 산성 디펩티다제(NAALADase) 효소 억제제 및 이것을 이용한 신경활성 효과, 혈관신생 억제, 글루타메이트 이상, 강박장애, 전립선 질환, 통증 및 당뇨성 신경증 등의 치료에 유용한 조성물에 관계한다.
더 구체적으로, 본 발명은 다음 구조식(I)의 화합물이나 이것의 약제학적 수 용가능한 등가물에 관계하며;
Figure 112001000373244-pct00001
여기서, X는 식(II), (III) 또는 (IV)의 모이어티(moiety)이고;
Figure 112001000373244-pct00002
m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14,또는 S(NR13R14)2R15 이고;
B 는 N 혹은 CR16 이고;
A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
R9 및 R13 은 수소이고;
R8, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17 및 R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
X가 식(II)의 모이어티이고 A가 O 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; X가 식(II)의 모이어티이고 A가 S 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; 및 X가 식(II)의 모이어티이고 A가 (CR17R18)mS 일 때 n 은 0, 2, 3 또는 4 인 것을 조건으로 한다.
또한, 본 발명은 포유동물의 뇌졸중 치료시 발병후 60분 이상 투여한 때 효율적인 황 및 산기 양쪽을 모두 함유하는 화합물에 관계한다.
본 발명은 포유동물에 있어서 또한 나알라다제 효소활성을 억제하는 방법에도 관계하며 이는 상기의 포유동물에 효과량의 식(I)의 화합물을 투여함으로써 달성된다.
그 밖에도 본 발명은 포유동물에 대해 효과량의 식(I)의 화합물을 투여하여 글루타메이트 이상성을 치료하는 방법에도 관계한다.
또한, 본 발명은 포유동물에 대해 효과량의 식(I)의 화합물을 투여하여 강박장애, 뇌졸중, 탈수질성 질환, 분열증, 파킨슨씨병 및 ALS로 구성된 군에서 선택된 글루타마이트 이상성을 치료하는 방법에도 관계한다.
본 발명은 또한 포유동물에 대해 효과량의 식(I)의 화합물을 투여하여 전립선 질환을 치료하는 방법에도 관계한다.
한편, 본 발명은 포유동물에 대해 뇌졸중 후 60분 이상 황 및 산기 양쪽을 모두 함유하는 효과량의 화합물을 투여하여 뇌졸중을 치료하는 방법에도 관계한다.
본 발명은 그 밖에도 또한 포유동물에 대해 뇌졸중 후 60분 이상 황 및 산기 양쪽을 모두 함유하는 효과량의 화합물을 투여하여 뇌졸중을 치료하는 방법에도 관계한다.
이 밖에도, 본 발명은 포유동물에 대해 효과량의 나알라다제 억제제를 투여하여 혈관신생을 억제하는 방법에도 관계한다.
본 발명은 또한 포유동물에 대해 효과량의 나알라다제 억제제를 투여하여 통증을 치료하는 방법에도 관계한다.
또한 본 발명은 포유동물에 대해 효과량의 나알라다제 억제제를 투여하여 당뇨성 신경병을 치료하는 방법에도 관계한다.
이 외에도, 본 발명은 황 및 산기 양쪽을 모두 함유하는 화합물을 제조하는 방법으로써, 다음 화학식(VI)의 화합물을 형성하기 위해 치환 에스테르와 티오락톤을 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
Figure 112001000373244-pct00003
여기서,
D 는 (CR21R22)n 이고;
n 은 0, 1, 2, 3 혹은 4이고; 및
R20, R21 및 R22 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환된다.
본 발명은 또한 황 및 산기 양쪽을 모두 함유하는 화합물을 제조하는 방법으로써, 다음의 단계로 구성된 제조방법을 제공한다;
(i) 멜드럼산(Meldrum's acid) 황 함유 유도체를 형성하기 위해 멜드럼산을 황 함유 반응물과 반응시키는 단계; 및
(ii) 다음 식(VII)의 화합물을 형성하기 위해 멜드럼산 황 함유 유도체를 에스테르와 반응시킨다.
Figure 112001000373244-pct00004
여기서,
E 는 황 함유 모이어티이고; 및
F 는 프로피온산 에스테르 함유 모이어티이다.
마지막으로, 본 발명은 (i) 효과량의 식(I)의 화합물 및 (ii) 약제학적 수용가능한 담체로 구성된 약제학적 조성물에 관계한다.
도 1A는 면역염색 배근 신경절-슈완 세포 공동배양물의 현미경사진을 도시하고,
도 1B는 아스코르빈산으로 처리한 뒤의 면역염색 배근 신경절-슈완 세포 공동배양물의 현미경사진을 도시하고;
도 1C는 아스코르빈산 및 화합물(3)으로 처리한 뒤의 면역염색 배근 신경절-슈완 세포 공동배양물의 현미경사진을 도시하고;
도 2A는 면역염색 배근 신경절-슈완 세포 공동배양물의 현미경사진을 도시하고,
도 2B는 아스코르빈산으로 처리한 뒤의 면역염색 배근 신경절-슈완 세포 공 동배양물의 현미경사진을 도시하고;
도 2C는 아스코르빈산 및 화합물(C)으로 처리한 뒤의 면역염색 배근 신경절-슈완 세포 공동배양물의 현미경사진을 도시하고;
도 3은 변화량의 화합물(3)로 피하치료한 뒤 경과일수에 대한 체내 평균 LNCaP 종양부피를 나타낸 그래프이고;
도 4는 LNCaP 세포를 주입한 뒤 부형제 혹은 화합물(3)으로 피하치료한 생쥐에 대한 종양:대조부 비율을 나타낸 막대그래프이고;
도 5는 변화량의 화합물(3)로 피하치료한 뒤 경과일수에 대한 체내 평균 듀닝G 종양부피를 나타낸 그래프이고;
도 6은 듀닝G 세포를 주입한 뒤 부형제 혹은 화합물(3)으로 피하치료한 래트에 대한 종양:대조부 비율을 나타낸 막대그래프이고;
도 7은 변화량의 화합물(3)로 종양내 치료한 뒤 경과일수에 대한 체내 평균 듀닝G 종양부피를 나타낸 그래프이고;
도 8A는 생쥐에게 마크리겔TM 플러그를 피하주입하고 및 혈관신생 유발인자를 주입 후 부형제만으로 치료한 경우의 현미경사진군을 도시하고;
도 8B는 생쥐에게 마크리겔TM 플러그를 피하주입하고 및 혈관신생 유발인자를 주입 후 1일 3mg/kg 약량의 화합물(3)로 치료한 경우의 현미경사진군을 도시하고;
도 8C는 생쥐에게 마크리겔TM 플러그를 피하주입하고 및 혈관신생 유발인자를 주입 후 1일 30mg/kg 약량의 화합물(3)로 치료한 경우의 현미경사진군을 도시하고;
도 9는 생쥐에게 마크리겔TM 플러그를 피하주입하고 및 혈관신생 유발인자를 주입 후 연속농도 약량의 부형제만으로 치료한 경우의 현미경사진군을 도시하고;
도 10은 생쥐에게 마크리겔TM 플러그를 피하주입하고 및 혈관신생 유발인자를 주입 후 1㎍/일 연속약량의 화합물(3)로 치료한 경우의 현미경사진군을 도시하고;
도 11은 생쥐에게 마크리겔TM 플러그를 피하주입하고 및 혈관신생 유발인자를 주입 후 10㎍/일 연속약량의 화합물(3)로 치료한 경우의 현미경사진군을 도시하고;
도 12는 생쥐에게 마크리겔TM 플러그를 피하주입하고 및 혈관신생 유발인자를 주입 후 100㎍/일 연속약량의 화합물(3)로 치료한 경우의 현미경사진군을 도시하고;
도 13은 화합물(2)로 치료한 후 경과일수에 대한 당뇨병 래트의 소멸잠복기를 나타낸 그래프이고;
도 14는 치료후 시간 경과에 따른 부형제 혹은 화합물(3)로 치료된 래트의 포르말린-유발 플린치동작을 나타낸 그래프이고;
도 15는 부형제 혹은 화합물(3)의 약량에 대한 래트의 아세트산-유발 몸부림을 나타낸 막대그래프이고;
도 16은 부형제 혹은 화합물(2)의 약량에 대한 래트의 아세트산-유발 몸부림을 나타낸 막대그래프이고;
도 17은 부형제 혹은 화합물(1)의 약량에 대한 래트의 아세트산-유발 몸부림 을 나타낸 막대그래프이고;
도 18은 투약후 경과일수에 대한 부형제 혹은 화합물(3) 치료된 래트의 만성수축성 손상-유발 통각과민증을 나타낸 막대그래프이고;
도 19A는 비-당뇨병 래트 STZ-부형제 혹은 화합물(2)로 치료한 당뇨병 래트의 소멸잠복기 차이를 STZ 투여후 경과일수에 대해 도시한 막대그래프이고;
도 19B는 비-당뇨병 래트 STZ-부형제 혹은 화합물(1)로 치료한 당뇨병 래트의 소멸잠복기 차이를 STZ 투여후 경과일수에 대해 도시한 막대그래프이고;
도 20은 정상 (무처치된) 래트 및 부형제 혹은 화합물(3)로 치료한 만성 수축성 손상-유발 래트의 소멸잠복기 차이를 외과수술후 경과일수에 대해 도시한 막대그래프이고;
도 21A는 비-당뇨병 래트 STZ 및 부형제 혹은 화합물(2)로 치료한 당뇨병 래트의 운동뉴우런 전도속도를 STZ 투여후 경과일수에 대해 도시한 막대그래프이고;
도 21B는 비-당뇨병 래트 STZ 및 부형제 혹은 화합물(2)로 치료한 당뇨병 래트의 감각뉴우런 전도속도를 STZ 투여후 경과일수에 대해 도시한 막대그래프이고;
도 22A는 비-당뇨병 래트 STZ 및 부형제 혹은 화합물(1)로 치료한 당뇨병 래트의 운동뉴우런 전도속도를 STZ 투여후 경과일수에 대해 도시한 막대그래프이고;
도 22B는 비-당뇨병 래트 STZ 및 부형제 혹은 화합물(1)로 치료한 당뇨병 래트의 감각뉴우런 전도속도를 STZ 투여후 경과일수에 대해 도시한 막대그래프이고;
도 23은 화합물(3)과 코카인, 염수와 코카인 및 염수와 염수로 된 물질로 치료한 후 경과일수에 대한 래트의 코카인 (20mg/kg)-유발 촉진자 활성을 도시한 그 래프이고;
도 24는 비-당뇨병 래트 및 부형제, 화합물(1) 혹은 (2)로 치료한 BB/W 당뇨병 래트의 소멸잠복기를 치료기간에 대해 도시한 그래프이고;
도 25는 비-당뇨병 래트 및 부형제, 화합물(1) 혹은 (2)로 치료한 BB/W 당뇨병 래트의 신경수축 속도를 치료기간에 대해 도시한 그래프이고;
도 26는 PCP 투여후 경과시간에 대해 물 또는 화합물(2)로 추가 치료한 PCP-치료된 래트의 평균 머리회전수를 도시한 그래프이고;
도 27은 PCP 투여후 경과시간에 대해 물 또는 화합물(1)로 추가 치료한 PCP-치료된 래트의 평균 머리회전수를 도시한 그래프이다.
정의
"산기" 는 제한없이 -COOH, -SO3H, -SO2HNH, -PO2H2, -CN, -PO3H2, -SH, -NHCOH, -NH2, -CONH2, -CONHOH, -CONHNHSO2H, -COHNSO2H 및 -CONHCN 등을 포함한다.
"화합물(1)" 은 정제 혹은 비정제형 2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산 혹은 실시예10에 의해 제조된 화합물을 말한다.
"화합물(2)" 은 2-[[(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)히드록시포스피닐]메틸]-펜탄디오산을 말한다.
"화합물(3)" 은 2-(포스포노메틸)-펜탄디오산(PMPA)을 말한다.
"유효량" 은 적정효과를 얻기에 필요한 양을 말한다. "치료학적 유효량"은 나알라다제 효소활성 억제, 신경활성 효과, 혈관신생 억제 및/또는 글루타메이트 이상, 강박장애, 전립선질환, 통증 및/또는 당뇨성 신경병을 치료할 수 있는 양을 말한다.
"IP" 혹은 "i.p."는 복강내 주사를 말한다.
"이소스테르(isosteres)"는 유사 혹은 동일한 물성을 갖는 원소, 분자 혹은 이온을 말한다. 정상적으로, 2개의 이소스테르 분자는 유사한 혹은 동일한 부피 및 형태로 된다. 이상적으로는 이소스테르 화합물이 동형성 및 동일결정화 할 수 있다. 이소스테르 화합물이 대체로 교유하는 다른 물성 중에는 비등점, 밀도, 점도 및 열전도성 등이 있다. 그러나, 다른 성질도 있다; 외부궤도가 다르게 복합됨에 따른 2극성 모먼트, 편극성, 편향성, 크기 및 형태. 이소스테르는 "바이오이소스테르"를 포함한다.
"바이오이소스테르"는 물리적 유사성 이외에도 공통의 생물학적 성질을 공유하는 이소스테르이다. 전형적으로, 동일한 인지위치에서 작용하거나 광범위한 유사 생물학적 효과를 생성한다.
"카르복실산 이소스테르"는 비제한적으로 히드록사민산, 아실-시아나미드 및 아실술폰아미드 같은 직접 유도체; 타트라졸, 메르캅토아졸, 술피닐아졸, 숲로닐아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 히드록시타이디아졸 및 히드록시크롬 같은 평면성 산성 헤테로고리; 및 포스피네이트, 포스포네이트, 포스포나미드, 술포네이트, 술폰아미드 및 아실술폰아미드 같은 비평면성 황 혹은 인산 유도 산성 관능기 등을 포함한다.
"유도체"는 직접 혹은 변형이나 부분대체에 의해 또다른 물질로부터 생성된 물질에 관계한다.
"멜드럼산" 은 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온이다.
"대사물"은 대사 혹은 대사성 과정에 의해 생성되는 물질이다.
"약제학적 수용가능한 등가물"은 비제한적으로, 약제학적 수용가능한 염, 수화물, 대사물, 프로약물 및 카르복실산 이소스테르 등을 포함한다. 대부분의 약제학적 수용가능한 등가물은 식(I-V)의 화합물과 동일 혹은 유사한 체외 혹은 체내 활성을 갖는 것으로 예상된다.
"약제학적 수용가능한 염"은 필요한 약학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염으로써 생물학적 혹은 기타의 부적절한 영향이 없는 것을 말한다. 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비설페이트 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페리트, 헤미설페이트 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 히드로브로마이드, 히드로이오다이드,2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트 같은 무기산에 의해 형성될 수 있다. 염기산의 예를 들면 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염 같은 알칼리금속염, 칼슘 및 마그네슘염 같은 알칼리토금속염, 디시클로헥실아민염 같은 유기산 염류, N-메틸-D-글루카민 및 아르기닌과 리신 같은 아미노산 염류 등을 포함한다. 또한 염기성 질소함유기는; 염화, 브롬화 및 요오드화 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 같은 저급 알킬 할로겐화물; 황산 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 등의 디알킬 황산염류; 염화, 브롬화 및 요오드화 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 같은 긴사슬 할로겐화물; 및 브롬화벤질 및 페네틸 같은 아랄킬 할로겐화물 등을 포함한 작용제에 의해 4가염화 할 수 있다.
"약제학적 수용가능한 프로약물"은 약학적 효과를 나타내기에 앞서서 생물변형을 거치는 본 발명의 화합물의 유도체를 말한다. 프로약물은 개선된 화학안정성, 환자의 수용성 및 적응성, 개선된 생체이용성, 효력기간의 지속성, 개선된 기관선별성, 개선된 제형성(즉, 친수용해성), 및/또는 부작용(예, 독성)의 감소효과 등이 있는 대상물로 제형화될 수 있다. 프로약물은 통상의 공지방법(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp. 172-178, 949-982(1995)) 혹은 당해분야의 기술자가 쉽게 응용할 수 있는 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명 화합물은 하나이상의 히드록시 혹은 카르복시기를 에스테르로 전환시켜 프로약물로 변형이 가능하다.
"방사선감지체"는 전자기 방사선 조사로 치료가능한 질병의 치료를 촉진하기 위해 치료효과량으로 동물에게 투여되는 저분자량 화합물이다. 전자기 방사선 조사에의해 치료가능한 질환은 신생물형 질환, 양성 및 악성 종양, 및 암세포 등을포함한다. 여기에서 나열하지 않은 기타 질환의 전자기 방사선 치료 역시 본 발명의 범위에 속한다.
"알킬"은 한정된 수의 탄소원자를 가진 측쇄 혹은 비측쇄 포화탄화수소 사슬 을 말한다. 예를 들어, C1-C6 직쇄나 측쇄 알킬 탄화수소 사슬은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 불특정하게 포함한다.
"알케닐"은 한정된 수의 탄소원자를 가진 측쇄 혹은 비측쇄 포화탄화수소 사슬을 말한다. 예를 들어, C2-C6 직쇄나 측쇄 알케닐 탄화수소 사슬은 적어도 하나의 2중결합을 가진 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 비제한적으로, 에테닐, 프로페닐, 이소-프로페닐, 부테닐, 이소-부테닐, tert-부테닐, n-펜테닐, n-헥세닐 등을 불특정하게 포함한다.
"알콕시"는 R이 상기한 바와 같은 경우의 -OR기를 말한다. 바람직하게는, R은 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 측쇄나 비측쇄 포화 탄화수소 사슬이다.
"할로" 나 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도를 말한다.
"이성체"는 동일한 수와 동종의 원자를 가진 화합물이며 따라서 동일한 분자량을 갖지만 원자의 배열 혹은 구성이 서로 다른 것이다.
"입체이성체" 는 동일한 화학구조를 갖지만 원자 혹은 그룹의 공간내 배열이 상이한 화합물을 말한다.
"광학 이성체"는 2가지 종류의 입체이성체를 말한다. 한가지 종류는 엔안티오머(enantiomer) 라고 하는 거울상 구조로 표시되며 이는 하나이상의 비대칭 탄소원자가 화합물에 존재하는 결과로 생긴다 (글리세르알데히드, 락트산, 당, 타르타르산, 아미노산 등). 다른 종류는 거울상이 아닌 것으로 부분입체 이성체라고 한다. 이것은 2개 이상의 비대칭 탄소원자를 가진 화합물에서 발생하며; 이러한 화합물은 2n 광학이성체를 가지며 이때의 n은 비대칭 탄소원자의 수를 말한다.
"엔안티오머" 또다른 비-중복성 거울상인 입체이성체이다.
"엔안티오머-농축" 은 하나의 엔안티오머가 우세한 혼합물을 말한다.
"라세미체"는 각 엔안티오머가 등량으로 함유된 혼합물이다.
"비라세미체"는 각 엔안티오머가 비등량으로 함유된 혼합물이다.
"동물"은 감각기능 및 자발운동력이 있고 및 산소 및 유기질 식품을 필요로하는 생명유기체를 말한다. 실시예는 비제한 적으로 인간, 말, 돼지, 소, 쥐, 개, 혹은 고양이과 동물을 포함한다. 인간의 경우 "동물"은 또한 "환자"를 말한다.
"질환" 은 특징적인 일련의 증세 및 징후에 의해 뚜렷하게 나타나는 몸체 각 부위, 기관 혹은 계통(또는 그의 복합체)의 정상 조직 혹은 기능의 변화나 장애 및 이것의 병인학, 병리학 및 예후를 알거나 알수 없는 경우를 말한다. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)).
"질병" 은 기능의 이상 혹은 혼란; 병에 걸린 육체 혹은 정신적 상태를 말한다. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)).
"글루타메이트 이상"은 글루타메이트에 연루된 질환, 질병 혹은 그러한 상태를 말하며 글루타메이트 농도 증가를 수반하는 병리학적 상태를 포함한다. 글루타메이트 이상의 예는 비제한적으로, 척수손상, 간질, 경련, 알츠하이머병, 파킨스씨병, 근위축성 측색경화증(ALS), 헌팅톤병, 분열증, 급성통증, 만성통증, 허혈, 신경손상 및 강박장애 등을 포함한다.
"허혈"은 동맥혈 유입의 장애에 따른 국지적 조직 무기력을 말한다. 전신허혈은 뇌전체에 대한 혈류가 예컨대 심장 마비 등으로 인해 일정시간동안 중단되어 실어나는 것이다. 국소허혈은 예컨대 중추혈관의 혈전폐색, 외상에 의한 뇌손상, 부종 혹은 뇌종양으로 인한 정상 혈류공급의 부족으로 일어난다. 전이성인 경우에도, 전신 및 국소허혈은 광범위한 신경손상을 일으킬 수 있다. 비록 허혈 개시후 신경조직 손상이 수시간 혹은 수일간에 걸쳐 일어나는 경우에도, 일부 영구적인 신경조직 손상은 뇌에 대한 혈류공급의 중단 수분내에 일어날 수 있다. 대부분 이러한 손상은 손상된 상피에 의한 혈관작용 생성물의 방출, 손상조직에 의한 유리기 혹은 류코트라인 같은 세포독성 생성물의 방출 등 글루타메이트 독성과 조직의 재관류 2차결과에 기인한다.
"신경기능"은 신경계의 다양한 기능을 말하며 이러한 기능 중에는 몸의 내외부적 환경에 대해 경계하고, 기관의 구조적 요소간 자발 및 반사작용을 가능하게 하고, 및 환경변화에 대한 기관의 응답을 평형화하는 것을 말한다.
"신경손상"은 신경조직의 손상 및 이로 인한 기능불가 혹은 죽음을 말한다. 신경손상의 원인은 대사성, 독성, 신경독성, 의원성, 열적 혹은 화학적 원인이며 비제한적으로 허혈, 저산소증, 중추혈관 사고, 외상, 외과수술, 압력, 무게영향, 출혈, 방사선, 혈관경련, 신경퇴행질환, 신경퇴행과정, 감염, 파킨슨씨병, ALS, 수초화/탈수질화 과정, 간질, 인식질환, 글루타메이트 이상 및 2차 부작용 등을 포함한다. 현재, 신경조직손상에 대한 효과적인 치유방법은 알려지지 않았다.
"신경조직"은 신경계통을 구성하는 각종 성분이며 비제한적으로 신경, 신경지지세포, 신경절, 슈안세포, 그 내부에 함유되고 이들 구조를 공급하는 혈관조직, 중추신경체계, 뇌, 뇌간, 척수, 말초신경계와 중추신경계의 연결마디, 말초신경계 및 동류의 구조를 말한다.
"신경보호"는 신경손상을 감소, 완화 혹은 경감시키고 및 신경손상된 신경조직을 보호, 소생 혹은 재생하는 효과를 말한다.
"통증"은 특정 신경말단의 자극에 의한 불편, 자극 혹은 혼란을 국지적으로 감지하는 것을 말한다. 이것은 통증을 받는 대상이 그 원인을 제거 혹은 소거시미는 경우 보호 메카니즘 역할을 한다. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)). 통증의 예를 들면 비제한적으로 급성, 만성, 암, 화상, 병변, 감염, 당뇨성 신경증 및 배부통 등이 있다.
"정신질환" 이란 고통의 증후 혹은 심각한 기능부진을 특징으로 하는 심각한 병적 행위 혹은 정신적 증후군을 말한다. 정신질환은 개인의 정신학적 혹은 기관적 기능장애로 인한 것으로 추측된다; 이 범위는 근본적으로 개인과 사회간의 충돌로 인한 혼란은 포함하지 않는다 (사회적 일탈행위).
"강박장애" 는 불가항력 및 충동적 행위로 특징지어지는 질환을 말한다. 강박장애의 예로서 비제한적으로 약물의존성, 대식증, 병적도박, ADD 및 튜렛증후군 등이 있다.
"집중력 결핍질환" 은 과민성이 있거나 혹은 없는, 점차 부적절한 산만성 및 충동성으로 특징지어지는 질환이다. 산만성이란 개시한 과제를 끝내지 못하는 것, 비집중성, 주의력 상실, 및 주의를 끌어야 하는 과제에 집중하기 어려운 상태를 말한다. 충동성이란 생각에 앞서 행동하는 것, 반복행위를 하기 어려운 것, 일을 저지르는 것 및 한 행동을 다른 것으로 계속 바꾸는 것을 말한다. 과민성은 계속해서 좌석에 앉아 있기 어려운 것 및 과도하게 달리거나 오르는 행위를 말한다.
"약물의존성" 은 약물에 대한 육체적 내성 혹은 정신적 중독 상태를 말한다. 내성은 더 소량으로도 근본적으로 달성되는 효과를 얻기 위해 점차 약량을 증대시켜야 하는 필요성을 말한다.
"금단증후군" 은 약물을 중단한 경우 혹은 그의 효과가 특정 길항제에 의해 역효과를 나타낼 때 일어나는 예측불가한 육체적 변화를 특징으로 하는 질환이다.
"식이장애"은 강박적인 과식후 토하거나 혹은 심하게 토하는 것을 말한다.
"병적 도박"은 도박에 심취한 상태를 말한다. 정신치료 물질을 남용하는 것과 마찬가지로, 점차 돈액수가 증가하고 금단현상이 나타나며, 가족 및 사회에 대한 심각한 영향에도 불구하고 계속 도박을 하려는 욕구에 대한 내성의 증가도 포함한다.
"분열증"은 생각형태 및 내용(인간관계 상실, 망상, 환각)에 따른 혼란, 분위기(무례함, 무표정 및 부적절한 영항), 자신과 외부세계와의 관계에 대한 자각(자아의 경계 상실, 비현실적 사고 및 자폐적 포기) 및 행위(엉뚱함, 무목적, 다형적 행위 혹은 무행위) 등을 특징으로 하는 일군의 정신질환 혹은 질환군을 말한다. 이러한 분열증의 예는 비제한적으로, 급성, 보행성, 광적, 긴장, 유치함, 무절제, 파과증, 잠복성, 신경과민, 편집증, 의역성, 정신병적 성격, 정신작용, 의사신경적, 의사정신병적, 반응성, 잔류, 분열성 및 분화되지 않는 분열증 등을 포함한다. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)).
"튜렛 증후군"은 강박적인 땀흘림, 복수근육 경련 및 과다소음 등과 같은 자가 복합적 경련성 질환을 말한다. 경련은 간단하거나 복합적인 짧고 신속한 비자발적 동작이며 입체형 및 반복성 그러나 리듬이 없는 행위이다. 대개 신경적 습관으로 시작하는 눈깜박임 같은 것이 간단한 경련이다. 복합적 경련은 정상동작의 단편들이다.
"혈관신생" 은 새로운 혈관이 형성되는 과정을 말한다.
"혈관신생 의존적 질환" 은 비제한적으로 암, 류마티스 관절염, 심장혈관 질환, 눈의 신경혈관 질환, 말초혈관질환 및 피부궤양 등을 포함한다.
혈관신생의 "억제" 는 본 발명에 따른 다수 변수에 의해 측정되고 예컨대, 신경혈관 구조의 출현 지연, 신경혈관 구조 전개의 지연, 신경혈관 구조발생의 감소, 혈관신생 의존성 질환 영향의 심각도 감소나 지연, 혈관 성장의 억제 혹은 혈관 성장 감퇴 등으로 평가될 수 있다. 극단적으로는, 완전억제를 예방이라고 한다.
혈관신생 혹은 혈관 성장에 관련하여, "예방"은 과거에 전혀 발생한 적이 없었을 경우 혈관신생 혹은 혈관 성장이 실질적으로 발생하지 않는 것을 말한다.
"암" 은 비제한적으로 ACTH-생성종양, 급성 임파성 백혈병, 급성 비임파성 백혈병, 신장피질 종양, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 만성 임파종, 만성 골수암, 결장직장암, 피부 T-세포 임파종, 귀내임파종, 식도암, 어윙육종, 담낭암, 모세포 백혈병, 두부경부암, 호드킨 임파종, 카포시 육종, 신장암, 간암, 폐암(소세포 및/또는 비-소세포, 악성 복막염, 악성 늑막염, 멜라노마, 중피종, 미엘로마, 신경세포종, 비-호드킨 임파종, 골육종, 난소암, 난소(검셀)암, 췌장암, 음경암, 전립선암, 망막세포종, 피부암, 연조직육종, 판상세포 칼시노마, 위암, 고환암, 갑상선암, 영양세포 신생물, 자궁계열의 암, 질암, 외음부암, 및 윌름종 등을 포함한다.
"변이" 는 암세포가 전이하여 새로운 성장물을 단속적 위치에 생성하는 능력 (즉, 변이물을 형성하는)을 말한다. (Hill, R.P. Chapter 11, "Metastasis", pp. 178-195 in The Basic Science of Oncology, Tannock et al., Eds., McGraw-Hill, New York (1992) 참조). "해당 부위에서의 종양성장이 변이성 질환으로 전이하는 것은 초기위치의 종양세포가 국지적 조직에 침입하여 조직경계부를 건너가는 능력으로 정의된다....변이과정을 개시하기 위해, 칼시노마 세포는 제일먼저 상피세포 기저막을 관통하여 내피 세포막에 침입한다... 먼거리 변이에 있어서, 혈관내 이물침입은 준상피세포 기저막의 종양세포 침입을 필요로하며 이것은 또한 종양세포 혈관외 이물침입시 억제되어야 한다... 악성진행은 또한 종양유발성 혈관신생에 관계하며 이것은 신생셜관의 기저막의 손상 탓에 초기종양의 확장만이 아니라 혈관벽에 대한 접근을 용이하게 해준다." (Aznavoorian et al., Cancer 71: 1368-1383 (1993)을 참조한다)
"전자기 방사선 조사" 는 비제한적으로 10-20 내지 100 미터의 파장을 갖는 방사선의 조사를 포함한다. 바람직한 본 발명의 구현예에서는 감마-방사선 조사(10-20 내지 10-13m), X-선 조사(10-11 내지 10-9m), 자외선(10 내지 400nm), 가시광선(400 내지 700nm), 적외선 조사(700nm 내지 1.0mm) 및 마이크로파 조사(1mm 내지 30cm) 등을 이용한다.
"전립선 질환" 은 전립선에 영향을 미치는 질환을 말한다. 전립선 질환의 예는 비제한적으로 아데노칼시노마 및 전립선 전이성암 같은 종양; 양성 전립선비대증 같은 전립선 상피세포의 비정상적 성장도 포함한다.
"치료" 란 (i) 질병, 질환 혹은 그러한 상태의 예후가 있으나 아직 발병한 것으로 진단되지 않은 동물에게서 발생하는 질병, 질환 혹은 이에 준하는 상태를 예방하고;
(ii) 질병, 질환 혹은 그러한 상태가 진행되는 것을 억제하고; 및/또는
(iii) 질병, 질환 혹은 그러한 상태의 퇴행을 유도하는 등 완화시키기 위해 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 말한다.
약물의존성에 있어서, "치료"란 약물에 대한 정신적 중독 혹은 육체적 내성을 억제하고 및/또는 약물의존성에 따른 금단현상을 완화 및/또는 예방 하기 위해 본 발명의 화합물 혹은 조성물을 투여하는 것을 말한다.
뇌졸중에 있어서, "치료학적 기회의 창" 혹은 "창" 이란 허혈 시작 내지 치료효과의 개시 간의 최대 지연을 말한다.
"NAAG" 는 뇌의 중요 펩티드 성분으로서 주요 억제제 신경전달물질 감마-아미노부티르산(GABA)에 필적하는 농도의 N-아세틸-아스파틸-글루타메이트를 말한다. NAAG는 신경특이적이며 시냅스 소포체 내에 존재하고, 글루타메이트성으로 예측되는 다수 계통에서 신경적 자극하에 방출된다. 연구결과, NAAG는 중추신경계내 신경전달물질 및/또는 신경조절체 기능을 하거나 혹은 신경전달물질 글루타메이트의 선구물질 역할을 하는 것으로 제기되었다.
"NAALADase"는 NAAG를 N-아세틸아스파테이트("NAA") 및 글루타메이트("GLU")로 대사분해하는 막경계 금속펩티다제인 N-아세틸화 α-결합 산성 디펩티다제이다.
NAALADase에 의한 NAAG의 대사분해
Figure 112001000373244-pct00005
아미노산 서열 상동성에 기초하여, 나알라다제는 M28 펩티다제류에 할당되었다. 나알라다제는 또한 전립선 특이막 항원(PSMA) 혹은 인체 글루타메이트 카르복시펩티다제II (GCP II), EC번호 3.14.17.21 라고도 한다. 나알라다제는 공동촉매성 아연/아연 금속펩티다제라고 판단된다. 나알라다제는 Km 540nM의 NAAG에 대한 고친화성을 나타낸다. NAAG가 생체활성 펩티드라면 나알라다제는 NAAG의 시냅스 작용을 비활성화 할 수 있다. 또는 NAAG가 글루타메이트의 선구체 역할을 하는 경우 나알라다제의 1차 기능은 시냅스 글루타메이트 이용성을 억제하는 것이다.
"나알라다제 억제제" 란 나알라다제 효소활성을 억제하는 임의의 화합물을 말한다.
"억제작용"은 효소 측면에서 경쟁, 비경쟁 및 무경쟁적 억제작용 같은 가역적 효소 억제작용을 말한다. 경쟁, 비경쟁 및 무경쟁적 억제작용은 효소의 반응역학에 대한 억제제의 영향력에 따라 구별될 수 있다. 경쟁적 억제작용은 억제제가 활성위치에서 결합을 위한 정상 기질과 경쟁하는 방식으로 효소와 가역적으로 결합할 경우에 일어난다. 억제제와 효소간의 친화성은 억제제 상수 다음과 같이 정의되는 Ki 에 의해 측정될 수 있다:
Ki = [E][I] / [EI]
여기서 [E]는 효소의 농도, [I]는 억제제 농도이며 [EI]는 효소와 억제제의 반응에 의해 생성환 효소-억제제 합성체의 농도를 말한다.
별도의 언급이 없을 경우 "Ki" 는 본 발명의 화합물 및 나알라다제 간의 친화력을 말한다. "IC50"은 목표효소의 50% 억제를 달성하는데 필요한 화합물의 양 혹은 농도를 한정하는데 사용되는 관계용어이다.
본 발명의 화합물
본 발명은 다음 식(I)의 화합물 혹은 이의 약제학적 수용가능한 등가물에 관 계한다;
Figure 112001000373244-pct00006
여기서, X는 식(II), (III) 또는 (IV)의 모이어티이고;
Figure 112001000373244-pct00007
m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14,또는 S(NR13R14)2R15 이고;
B 는 N 혹은 CR16 이고;
A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
R9 및 R13 은 수소이고;
R8, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17 및 R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
X가 식(II)의 모이어티이고 A가 O 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; X가 식(II)의 모이어티이고 A가 S 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; 및 X가 식(II)의 모이어티이고 A가 (CR17R18)mS 일 때 n 은 0, 2, 3 또는 4 인 것을 조건으로 한다.
바람직한 상기 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 Ar 의 치환물은 비제한적으로, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C1-C9 알콕시, C2-C9 알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 니트로소, 니트릴로, 이소니트릴로, 이미노, 아조, 디아조, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 설프히드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 및 카르보고리와 헤테로고리 모이어티 등을 포함한다. 카르보고리 모이어티은 또한 알리고리 및 방향족 구조를 포함한다.
바람직한 카르보고리 및 헤테로고리 모이어티의 예로써 비제한적으로, 페닐, 벤질, 나프틸, 인데닐, 아즐레닐, 플로레닐, 안트라세닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티아페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피롤리, 피롤리디닐, 피라디닐, 피리미디닐, 푸리닐, 퀴노리리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 푸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리티아닐, 인돌리지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티에닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀살리닐, 나프티리디닐, 프테리디릴, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 등이 있다.
바람직하게는 X가 식II의 모이어티이고; n 이 0, 1, 2 혹은 3이고; Z은 SH, SO3H, SO2H, SOH 혹은 S(NRHR14)2R15 이고; A는 O, S 혹은 CRR 이다.
더 바람직하게는 Z이 SH이다.
가장 바람직하게는 Z이 SH일 때 R8 이 (CH2)2COOH 이다.
또다른 바람직한 구현예에서, X가 식II의 모이어티, R8 이 -(CH2)2COOR19 혹은 -(CH2)2CONHR19, A가 CH2, n이 0, Z이 SR13인 경우 R13은 수소 혹은 COR19이 아니고; 및 X가 식III의 모이어티,B가 N, R8 이 -(CH2)2COOH 인 경우 R11은 수소가 아니다.
바람직한 식(I)의 화합물은;
2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산; 3-(2-설프아닐에틸)-1,3,5-펜탄트리카르복실산; 2-(2-설프아닐프로필)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐부틸)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐-2-페닐에틸)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐헥실)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐-1-메틸에틸)펜탄디오산; 2-[1-(설프아닐메틸)프로필]펜탄디오산; 2-(3-설프아닐펜틸)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-2-메틸프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-2-페닐프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐부틸)펜탄디오산; 2-[3-설프아닐-2-(페닐메틸)프로필]펜탄디오산; 2-[2-(설프아닐메틸)부틸]펜탄디오산; 2-[2-(설프아닐메틸)펜틸]펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-4-메틸펜틸)펜탄디오산; 및 그의 약제학적 등가물이다.
가장 바람직학 식(I)의 화합물은 2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산, 2-(2-설프아닐프로필)-펜탄디오산, 2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산과 그의 약제학적 수용가능한 등가물로 구성된 군에서 선택된다. 이상적으로는, 식(I)의 화합물은 엔안티오머 혹은 엔안티오머 농축 혼합물이다.
X가 식III의 모이어티, R8이 -(CH2)2COOH, R9가 수소 및 B가 N인 경우의 대표적인 식(I)의 화합물은 비제한적으로;
2-디티오카르복시아미노펜탄디오산; 2-[(N-메틸디티오카르복시)아미노]펜탄디오산 및 그의 약제학적 수용가능한 등가물을 포함한다.
X가 식(IV)의 모이어티인 경우의 대표적인 식(I)의 화합물은 비제한적으로, 2-벤질-4-설프아닐부탄산; 2-벤질-4-설프아닐펜탄산; 2-(3-피리딜메틸)-4-설프아닐펜탄산; 2-(3-피리딜메틸)-4-설프아닐헥산산; 2-벤질-3-설프아닐프로판산; 2-벤질-3-설프아닐펜탄산; 2-(4-피리딜메틸)-3-설프아닐펜탄산; 및 그의 약제학적 수용가능한 등가물을 포함한다. 식(I)의 대표적인 화합물의 구조를 다음과 같이 표로 작성하였다.
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Figure 112001000373244-pct00009
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Figure 112001000373244-pct00016
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본 발명의 화합물 중 일부는 하나이상의 비대칭 탄소중심을 보유하며 따라서 광학이성체의 라세미 혹은 비-라세미 혼합물 형태와 함께 광학이성체 형태로도 존재할 수 있다. 광학이성체는 공지기술에 따른 라세미 혼합물 분해에 의해 수득할 수 있으며 예컨대, 광학활성산 혹은 염기로 처리하여 부분입체이성체형 염을 형성하는 방법에 의해 수득되기도 한다. 적절한 산의 예로서 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산이 있으며 경정화반응과 후속으로 이들 염으로부터 광학활성염기의 유리화 반응에 의해 부분입체이성체 혼합물의 분리가 가능하다. 광학이성체의 다른 분리방법으로는 엔안티오머의 분리를 최대화하기 위해 적절히 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 이용이 수반된다. 또다른 실용적인 방법으로서 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물 및 약제학적 조성물을 활성화 형태의 광학활성산, 광학활성디올 혹은 광학활성 이소시아네이트와 반응시켜 예컨대 에스테르, 아미드, 아세탈, 케탈 등 공유성 부분입체이성체 분자를 합성하는 방법이 있다. 합성된 부분입체이성체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 혹은 승화 등과 같은 종래의 수단에 의해 분리될 수 있으며 그후 가수분해하여 엔안티오머형 순수 화합물을 전달하게 된다. 모계 광학활성 약물로의 가수분해는 화합물이 프로약물로서 반응할 수 있으므로 환자에게 투약하기 앞서서 실행할 필요가 없는 경우도 있다. 본 발명의 광학활성 화합물은 유사하게 광학활성 출발물질을 활용해서 얻을 수 있다.
본 발명 화합물은 라세미 및 비-라세미 혼합물과 함게 광학이성체를 포함하는 것으로 이해된다.
하기의 좀 더 상세한 설명과 같이, 본 발명 화합물은 다양한 약학적 및 약제학적 성질을 갖는다. 특히, 본 발명 화합물은 나알라다제 효소의 활성을 저해한다. 나알라다제 효소 활성을 억제하여 이 화합물이 신경퇴생시 일어나는 글루타메이트의 전시냅스 방출을 조절하는 것으로 가정한다.
본 발명 화합물은 또한 동물의 체외 및 체내의 신경퇴행을 방지한다. 본 발명 화합물은 허혈의 조직배양모델에서 허혈전후에 투여했을 경우 신경보호성을 나타내었다. 본 발명 화합물 중에는 체외모델의 허혈성손상 발생후 60분까지 투여한 경우 현저한 신경보호 효과를 제공하는 것도 있다.
또한 본 발명 화합물 일부는 래트 MCAO 뇌졸중 모델의 체내에서 현저한 보호효력을 제공하는 것으로 입증되었으며 허혈후 60, 120, 180 및 360분에 각가 투여했을 때 보호효과가 있는 것으로 나타났다. 어떤 경우, 본 발명 화합물은 동물의 뇌졸중 치료에 있어서 발병후 60분 이상, 120분 이상, 180분 이상 및 460분 이상 투여한 경우 효과적이었다. 당해분야의 기술자라면 이러한 화합물이 발병후 60분 이내에 투여되는 경우 더 우수하지는 않더라도 적어도 이에 필적하는 효과를 제공할 것임을 예상할 수 있다. 마찬가지로, 발병후 360분 이상 투여하는 경우 뇌졸중 치료에 유효한 화합물은 360분에 도달하기 이전 어느때에 투여할 때 효과적인 화합물을 구현하는 것으로 예상된다. 신경보호력을 제공하는 것 이외에도, 본 발명 화합물은 발병후 동작기능 회복을 제공함으로써 뇌졸중을 치료하는데 효과적일 수 있다.
따라서, 본 발명은 발병후 60분이상 투여할 때 포유동물의 뇌졸중 치료에 효과적인 황 및 산기 함유 화합물에 관계한다.
바람직하게는, 이 화합물은 발병후 120분 이상 투여할 때 포유동물의 뇌졸중 치료에 효과적이다. 더 바람직하게는 발병후 180분 이상 투여할 때 포유동물의 뇌졸중 치료에 효과적인 화합물이다. 가장 바람직하게는, 발병후 360분 이상 투여할 때 효과적인 화합물이다.
본 발명의 약제학적 조성물
본 발명은, (i) 유효량의 식(I)의 화합물; 및 (ii) 약제학적인 수용가능한 담체로 구성된 약제학적 조성물에 관계한다.
바람직하게는 식(I)의 화합물은 포유동물에 있어서 나알라다제 효소활성을 억제하고, 글루타메이트 이상을 치료하고, 신경활성을 발휘하고, 강박장애을 치료하고, 전립선질환을 치료하고 혹은 혈관신생을 억제하기에 유효한 양으로 존재한다.
바람직한 식(I)의 화합물은 상술한 바와 같ㅇ다.
본 발명의 방법
나알라다제 효소활성 억제방법
본 발명은 유효량의 식(I)의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물의 나알라다제 효소활성 억제방법에 관계한다.
글루타메이트 이상 치료방법
본 발명은 또한 유효량의 식(I)의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물의 글루타메이트 이상 치료방법에도 관계한다.
글루타메이트 이상은 글루타메이트가 연루되는 질병, 질환 혹은 이에 준하는 상태를 말하는 것으로써 글루타메이트 농도 증가를 수반하는병리학적 상태를 포함한다. 글루타메이트 이상의 예로서 비제한적으로, 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨시병, 근위축성 측색경화증(ALS), 헌팅톤씨병, 분열증, 급성통증, 만성통증, 허혈, 말초신경병(당뇨성 신경병을 포함), 외상적 뇌손상 및 척수의 물리적 손상 등을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 글루타메이트 이상은 허혈, 뇌졸중, 파킨슨씨병, 근위축성 측색경화증(ALS) 및 척수손상으로 구성된 군에서 선택된다.
특별한 이론에 기초하지 않아도, 식(I)의 화합물은 NMDA수체에 의해 중개되는 효과로부터 상승할 것으로 가정되는 특별한 저장형태의 글루타메이트에 대해 반응시켜 글루타메이트의 농도를 조절할 것으로 판단된다.
티올 작용기의 유리기 소거성 역시 화합물의 치료효과에 기여할 것이다. 유리기 소거제는 뇌 및 신경조직내의 다양한 형태의 급성 및 만성 병리상태에 관련되어있다. 최근의 연구결과, 유리기 소거제는 심장허혈-재관류, 흥분신경독성 아미노산 뇌손상, 미토콘드리아 기능장애, 당뇨벙, 당뇨성 신경병, 선천적 대사장애 및 기타의 뇌 혹은 병변조직에 대한 급성 혹은 만성적 손상에 있어서 신경보호효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다 (Krishan et al., Pharmacological Research, Vol. 37. No.1, pp23-9 (January 1998); Noda et al., Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology, Vol. 96, No.2, pp.125-36 (May 1997); Anderson et al., Canadian Journal of Cardiology, Vol. 12, No. 10, pp. 1099-104 (October 1996); Mizuno et al., General Pharmacology, Vol. 30, No. 4, pp. 575-8 (April 1998); de la Torre et al., Brain Research, Vol. 779, Nos.1-2, pp. 28508 (January 1998); Yuki et al., Molecular and Chemical Neuropathology, Vol. 32, Nos.1-3, pp.123-8 (September-December 1997); Yamamoto et al., Brain Research, Vol. 762, Nos.1-2, pp.240-2 (July 11, 1997) 참조문헌). 따라서, 본 발명 화합물은 특히 유리기 손상을 수반하는 뇌질환 치료에 유리할 수 있다.
강박성 질환의 치료방법
본 발명은 또한 유효량의 식(I)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 강박성 질환 치료방법에 관계한다.
강박성 질환이란 불가항력적 충동성 행위를 특징으로 하는 질환이다. 본 발명의 방법으로 치료가능한 강박성 질환의 예로써 약물의존, 식이장애, 병적도박, ADD 및 튜렛 증후군 등을 포함한다.
바람직하게는, 강박성 질환은 약물의존이다. 통상적으로 사용되는 약물 중 의존성이 있는 것으로는 CNS 진정제(오피오이드, 인공수면제, 진통성최면제, 글루테티미드, 메티프릴론, 에트클로르비놀, 메타쿠알론, 알코올); 불안제거약(디아제팜, 클로르디아제폭시드, 알프라졸람, 옥사제팜, 테마제팜); 흥분제(암페타민, 메탐페타민, 코카인); 및 환각제(LSD, 메스칼린, 페요테, 마리화나) 등을 포함한다.
더 바람직하게는 약물의존으로서 알코올, 니코틴, 헤로인 혹은 코카인 의존이 있다.
신경활성 효과의 제공방법
본 발명자는 또한 나알라다제가 신경재생 및 수초 형성을 촉진하는 것을 발견하였다.
따라서 본 발명은 유효량의 식(I)의 화합물을 포유동물에게 투여하여 신경활성효과를 제공하는 방법에도 관계한다.
본 발명의 방법에 의해 제공되는 신경활성 효과는; 손상된 신경의 자극, 신경재생의 촉진, 신경퇴행 예방 및 신경계 장애의 치료로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 방법에 의해 치료가능한 신경계 장애의 예로서 비제한적으로 3차신경통; 설인두통; 벨 마비(Bell's Palsy); 중증군무력증; 근육이영양증; 근위축성 측색경화증; 진행성 근위축증; 진행성 구상유전성 근위축증; 헤르니아성, 파열성 혹은 이탈성 무척추 디스크 증후군; 경부척추염; 망상질환; 흉부하구 파괴증후군; 납, 답손, 진드기, 포르피린증, 혹은 갈리안-바르 증후군 등에 의한 말초신경염; 알츠하이머병 및 파킨슨씨병 등을 포함한다.
본 발명의 방법은 특히 육체손상이나 질병상태로 인한 말초신경염, 외상형 뇌손상, 척수에 대한 물리적 손상, 뇌손상에 관련된 뇌졸중, 탈수질화 질병 및 기타 신경퇴행에 관련된 신경계 장애로 구성된 군에서 선택된 신경계 장애를 치료하는데 유용하다. 탈수질화 질환의 예로서 다발성 경화증 및 말초신경염과 카르코트-마리 치아질환 같은 말초 탈수질화 질환이 포함된다. 신경퇴행에 관련된 신경계 장애의 예로는 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 근위축성 측색경화증(ALS) 등이 포함된다.
전립선 질환의 치료방법
본 발명은 또한 포유동물에 있어서 유효량의 식(I)의 화합물을 투여하는 것으로 된 전립선 질환의 치료방법에 관계한다.
바람직한 구현예에서, 전립선 질환은 아데노칼시노마 및 전립선의 전이성암 같은 전립선암 혹은 양성 전립선비대증 같은 전립선 상피세포의 비정상 성장을 특징으로 하는 상태를 말한다.
암 치료방법
전립선암 이외에도, 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 다른 종류의 암은 비제한적으로, ACTH-생성 암, 급성 임파성 백혈병, 급성 비임파성 백혈병, 부신피질의 암, 방광암, 만성 임파종 백혈병, 만성 골수세포 백혈병, 결장직장암, 피부 T-세포 임파종, 자궁내막암, 식도암, 어윙육종, 담낭암, 모세포 백혈병, 두부경부암, 호드킨 임파종, 카포시육종, 신장암, 간암, 폐암 (소세포 및/또는 비-소세포), 악성 복막염, 악성 늑막염, 멜라노마, 중피종, 미엘로마, 신경세포종, 비-호드킨 임파종, 골육종, 난소암, 난소(검셀)암, 췌장암, 음경암, 전립선암, 망막세포종, 피부암, 연조직육종, 판상세포 칼시노마, 위암, 고환암, 갑상선암, 영양세포 신생물, 자궁계열의 암, 질암, 외음부암, 및 윌름종 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히 나알라다제 효소가 존재하는 조직의 암 치료에 특히 유리하다. 이러한 조직으로는 뇌, 신장 및 고환과 함께 전립선을 포함한다.
뇌졸중 치료방법
본 발명은 발병후 60분 이상 유효량의 황 및 산기 함유 화합물을 투여하는 것으로 된 포유동물에서의 뇌졸중 치료방법에 관계한다.
바람직하게 이 화합물은 상기 포유동물에 발병후 180분 이상 투여된다.
더 바람직하게는 이 화합물이 발병후 360분 이상 투여되는 것이다.
황 및 산기 함유 화합물의 예로서 비제한적으로 식(I)의 화합물이 포함된다.
혈관신생 억제방법
본 발명자는 또한 예상외로 나알라다제 함유 조직내의 혈관신생에 나알라다제 억제제가 작용할 수 있음을 발견하였다. 종래의 연구에 따르면 나알라다제는 시냅스 혈장막에 농축되어 있고 주로 신경 및 신장조직에 국한되어 있는 것으로 알려졌다. 나알라다제는 전립선과 고환의 조직에서도 발견되었다. 또한 과거의 발견에 따르면 나알라다제는 신생세포조직에서도 발견되었다. 그 밖에, 나알라다제가 체내의 기타 조직에서도 발견되고 있으므로 나알라다제 억제제는 대부분 이러한 조직의 혈관신생 억제에 효과가 있을 것으로 보인다.
따라서, 본 발명은 유효량의 나알라다제 억제제를 투여하는 것으로된 포유동물에서의 혈관신생 억제방법에도 관계한다.
혈관신생은 종양의 전이 혹은 영양공급에 필수적이거나 혹은 혈관성 질환에 관련하는 것이다. 그러므로, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 혈관성 질환은 비제한적으로 류마티스 관절염, 심장혈관 질환, 눈의 신생혈관 질환, 말초혈관 질환, 및 암종양 성장, 침입 및 전이 등을 포함한다.
본 발명 방법은 특히 나알라다제 효소가 존재하는 조직의 암종양의 혈관신생을 억제하는데 효과적이다. 이러한 조직으로는 비제한적으로 뇌, 신장, 전립선, 고환 및 혈관 등이 포함된다.
통증 치료방법
본 발명은 또한 유효량의 나알라다제 억제제를 투여하는 것으로된 포유동물에 대한 통증 치료방법에도 관계한다.
나알라다제 억제제는 특히 모르핀의 내성을 막고 통증치료를 위해 필요한 모르핀의 양을 감소시키는데 효과적이다.
본 발명 방법에 의해 치료가능한 통증의 예로서 비제한적으로 급성, 만성, 암, 화상, 자상, 염증, 당뇨성 신경병 및 배부통 등을 포함한다.
바람직한 나알라다제 억제제는 상술한 예와 같은 식(I)의 화합물이다.
또다른 바람직한 나알라다제 억제제는 다음의 식(V)의 화합물 또는 이의 약제학적 수용가능한 등가물이다;
Figure 112001000373244-pct00023
여기서,
Y는 CR3R4, NR5 혹은 O 이고;
R1은 수소, C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C3 -C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar, COOR, NR6R7 및 OR로 구성된 군에서 선택되고, 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 카르복시, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C9 알콕시, C2-C9 알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, COOR, NR6R7 및 Ar로 구성된 군에서 선택된 서로 독립적인 하나 이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar, 할로 및 카르복시기로 구성된 군에서 선택되고, 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 카르복시, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C9 알콕시, C2-C9 알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, NR6R7 및 Ar로 구성된 군에서 선택된 서로 독립적인 하나 이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
R3및 R4 는 독립적으로 수소 혹은 C1-C3 알킬이고; R5는 수소 혹은 C1-C3 알킬이고; R, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐 및 Ar로 구성된 군에서 선택되고, 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 카르복시, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C9 알콕시, C2-C9 알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 Ar로 구성된 군에서 선택된 서로 독립적인 하나 이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 및
Ar은 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고, 상기의 Ar은 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 카르복시 및 NR1R2 로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환된다.
바람직하게, Y는 CH2이다.
더 바람직하게, Y가 CH2이면 (CH2)2COOH 이다.
가장 바람직하게는, Y가 CH2이고 R2이 (CH2)2COOH 이면, R1은 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, 벤질, 페닐 혹은 OR이고, 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 벤질 및 페닐은 카르복시, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 니트로, 트리플루오르메틸, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, C2-C 6 알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, NR6R7, 벤질 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 서로 독립적인 하나 이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환된다.
바람직한 식(V)의 화합물은; 2-(포스포노메틸)펜탄디오산; 2-[[(2-카르복시에틸)히드록시포스피닐]메틸]-펜탄디오산; 2-[(벤질히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산; 2-[(페닐히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산; 2-[[((히드록시)페닐메틸)히드록시포스피닐]-메틸]펜탄디오산; 2-[(부틸히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산; 2-[[(3-메틸벤질)히드록시포스피닐]메틸]-펜단디오산; 2-[(3-페닐프로필히드록시포스피닐)메틸]-펜탄디오산; 2-[[(4-플루오로페닐)히드록시포스피닐]메틸]-펜탄디오산; 2-[(메틸히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산; 2-[(페닐에틸히드록시포스피닐)메틸]-펜탄디오산; 2-[[(4-메틸벤질)히드록시포스피닐]메틸]-펜탄디오산; 2-[[(4-플루오로벤질)히드록시포스피닐]메틸]-펜탄디오산; 2-[[(4-메톡시벤질)히드록시포스피닐]메틸]-펜탄디오산; 2-[[(3-트리플루오로메틸벤질)히드록시포스피닐]-메틸]-펜탄디 오산; 2-[[(4-트리플루오로메틸벤질)히드록시포스피닐]-메틸]펜탄디오산; 2-[[(2-플루오로벤질)히드록시포스피닐]메틸]-펜탄디오산; 2-[[(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산; 및 이들의 약제학적 수용가능한 등가물이다.
더 바람직하게, 식(V)의 화합물은 2-[[(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산이나 이의 약제학적 수용가능한 등가물이다. 가장 바람직하게는 식(V)의 화합물은 엔안티오머 혹은 엔안티오머 농축 혼합물이다.
R1이 COOR로 치환된 식(V)의 대표적인 화합물은 비제한적으로;
2-[[(2-카르복시프로필)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산; 2-[[(2-카르복시부틸)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산; 2-[[(2-카르복시펜틸)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산; 2-[[(2-카르복시-3-페닐프로필)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산; 2-[[(2-카르복시-3-나프틸프로필)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산; 2-[[(2-카르복시-3-피리딜프로필)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산; 2-[[((2-벤질옥시카르보닐)-3-페닐프로필)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산; 2-[[((3-카르복시-2-메톡시카르보닐)프로필)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산; 2-[[((4-카르복시-2-메톡시카르보닐)부틸)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산; 및 이의 약제학적 수용가능한 등가물을 포함한다.
R1이 NR6R7로 치환된 식(V)의 대표적인 화합물은 비제한적으로;
2-[({[벤질아미노]벤질}(히드록시포스피닐))-메틸]펜탄디오산; 2-[({[카르복 시아미노]벤질}(히드록시포스피닐))-메틸]펜탄디오산; 2-[({[벤질아미노]메틸}(히드록시포스피닐))-메틸]펜탄디오산;2-[({[아세틸아미노]메틸}(히드록시포스피닐))-메틸]펜탄디오산; 2-[({[디페닐아미노]메틸}(히드록시포스피닐))-메틸]펜탄디오산; 2-[({[페닐아미노]메틸}(히드록시포스피닐))-메틸]펜탄디오산; 2-({[(페닐카르복사미도)메틸](히드록시포스피닐)}메틸]펜탄디오산; 2-({[(페닐술폰아미도)메틸](히드록시포스피닐)}메틸]펜탄디오산; 2-[({[(4-플루오르페닐)아미노]메틸}(히드록시포스피닐))메틸]펜탄디오산; 2-[({[(4-메톡시페닐)아미노]메틸}(히드록시포스피닐))메틸]펜탄디오산; 2-[({[(4-메틸페닐)아미노]메틸}(히드록시포스피닐))메틸]펜탄디오산; 2-[({[(4-tert-부틸페닐)아미노]메틸}(히드록시포스피닐))메틸]펜탄디오산; 2-[({[(티오포름아닐리도)아미노]벤질}(히드록시포스피닐))메틸]펜탄디오산; 2-[({[1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-2-이소인돌릴]메틸}(히드록시포스피닐))메틸]펜탄디오산; 및 그의 약제학적 수용가능한 등가물을 포함한다.
다른 나알라다제 억제제는 미국특허 제5,672,592호, 5,795,877호, 5,863,536호, 5,880,112호 및 5,902,817호와, 미국출원 제08/825,997호, 08/833,628호, 08/842,360호 및 08/899,319호, 국제공개 제WO97/48399호, WO97/48400호, WO97/48409호 및 WO98/53812호 등에서 개시되었으며 이를 참조한다.
바람직한 구현예에서, 나알라다제 억제제는 모르핀과 함께 투여한다.
당뇨성 신경병 치료방법
본 발명은 또한 포유동물에 대하여 유효량의 나알라다제 억제제를 투여하는 것으로된 당뇨성 신경병 치료방법에 관계한다.
유용한 나알라다제 억제제의 예는 상술한 바와 같다.
황 및 산기를 함유하는 화합물의 제조방법
본 발명은 다음 화학식(VI)의 화합물을 형성하기 위해 치환 에스테르와 티오락톤을 반응시키는 단계를 포함하는 황 및 산기 함유 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112001000373244-pct00024
여기서,
D 는 (CR21R22)n 이고;
n 은 0, 1, 2, 3 혹은 4이고; 및
R20, R21 및 R22 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환된다.
바람직하게는, 본 발명은 펜탄디오산 유도체를 형성하기 위해 상기 식(VI)의 화합물을 알킬레이트화제와 반응시키는 단계를 더 포함한다.
더 바람직하게, 티올락톤은 다음 식으로 표현된다.
Figure 112001000373244-pct00025
여기서 R10 은 상기에서 정의한 바와 같다.
가장 바람직하게, 에스테르는 3-(브로모)프로피온산 에틸에스테르이다.
또한, 본 발명은 또한 황 및 산기를 모두 함유하는 화합물을 제조하는 방법으로써, (i) 멜드럼산 황 함유 유도체를 형성하기 위해 멜드럼산을 황 함유 반응물과 반응시키는 단계; 및
(ii) 다음 식(VII)의 화합물을 형성하기 위해 멜드럼산 황 함유 유도체를 에스테르와 반응시키는 단계로 구성된 화합물 제조방법을 제공한다.
Figure 112001000373244-pct00026
여기서,
E 는 황 함유 모이어티이고; 및
F 는 프로피온산 에스테르 함유 모이어티이다.
바람직하게는, 식(VII)의 화합물을 기능적 유도하는 단계를 더 포함한다.
더 바람직하게는 티오 함유 반응제가 3-[(트리페닐메틸)티오]프로피온산이다.
가장 바람직하게는, 에스테르가 3-(브로모)프로피온산 메틸 에스테르이다.
본 발명은 또한 상술한 어느 방법에 의해 제조된 화합물에 관계한다. 상기의 화합물의 예는 식(I)의 화합물을 포함한다.
나알라다제 억제제의 합성
본 발명 방법에서 사용되는 나알라다제 억제제 중에는 미국특허 제5,672,592호, 5,795,877호, 5,863,536호, 5,880,112호 및 5,902,817호와, 미국출원 제08/825,997호, 08/833,628호, 08/842,360호 및 08/899,319호, 국제공개 제WO97/48399호, WO97/48400호, WO97/48409호 및 WO98/53812호 등에서 개시된 일반적인 합성경로를 이용하여 유기화학의 표준방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
식(V)의 나알라다제 억제제는 또한 하기의 도표I-IX에 도시된 일반적인 합성경로를 이용하여 유기화학의 표준방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 선구화합물은 Jackson et al., J. Med. Chem. Vol. 39, No.2, pp 619-622(1996) 및 Froestl et al., J. Med. Chem. Vol. 38, pp. 3313-3331(1995)에 개시된 공지방법에 의해 제조할 수 있다.
도표I
Figure 112001000373244-pct00027
R기 치환방법은 공지되었다. 또다른 포스핀산 에스테르 합성방법은 J. Med. Chem. Vol. 31, pp.204-212(1988) 및 하기의 도표II 에 도시된 바와 같이 설명된다.
도표II
방법A
Figure 112001000373244-pct00028

방법B
Figure 112001000373244-pct00029
상술한 포스핀산 에스테르에서 출발하여 식(V)의 화합물을 제조하는 다양한 경로가 있다. 예컨대, 일반적인 경로는 J. Med. Chem. Vol. 39, pp.619-622(1996) 및 하기의 도표III 에 도시된 바와 같이 설명된다.
도표III
Figure 112001000373244-pct00030
식(V)의 화합물을 제조하는 다른 경로는 하기의 도표IV 및 V에 도시한다. 도표IV 및 V는 출발물질인 포스핀산 유도체 및 비제한적으로 상기 도표II 및 상세한 설명 전반에 열거된 치환물을 포함한 적절한 화학치환체인 R기를 보여준다.
도표IV
Figure 112001000373244-pct00031

도표V
Figure 112001000373244-pct00032
식(V)의 화합물을 제조하는 또다른 경로는 하기의 도표VI에 도시된 바와 같고 R1에서 방향족 치환될 수 있다.
도표VI
Figure 112001000373244-pct00033
식(V)의 화합물을 제조하는 또다른 경로는 하기의 도표VII에 도시된 바와 같고 R2에서 방향족 치환될 수 있다.
도표VII
Figure 112001000373244-pct00034
식(V)의 화합물을 제조하는 또다른 경로는 Y가 NR5인 경우 하기의 도표VIII에 도시된 바와 같다.
도표VIII
Figure 112001000373244-pct00035
식(V)의 화합물을 제조하는 또다른 경로는 Y가 산소인 경우 하기의 도표IX에 도시된 바와 같다.
도표IX
Figure 112001000373244-pct00036
R1가 COOR로 치환되는 경우의 식(V)의 화합물은 하기 도표X에 도시된 일반적인 합성경로를 이용하여 유기화학의 표준기술에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 선구화합물은 Jackson et al., J. Med. Chem. Vol. 39, No.2, pp 619-622(1996) 및 Froestl et al., J. Med. Chem. Vol. 38, pp. 3313-3331(1995)에 개시된 공지방법 에 의해 제조할 수 있다.
도표X
Figure 112001000373244-pct00037
Figure 112001000373244-pct00038
Figure 112001000373244-pct00039
R1가 NR6R7로 치환되는 경우의 식(V)의 화합물은 하기 도표XI 및 XII에 도시 된 일반적인 합성경로를 이용하여 유기화학의 표준기술에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 선구화합물은 공지방법에 의해 제조될 수 있다.
도표XI
Figure 112001000373244-pct00040

도표XII
Figure 112001000373244-pct00041
X가 식(II)의 모이어티이고 A가 O 혹은 CR17R18인 경우의 식(I)의 화합물은 하기 도표XIII-XXII에 도시된 일반적인 합성경로를 이용하여 유기화학의 표준기술에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 선구화합물은 공지기술로 제조할 수 있다.
도표XIII
Figure 112001000373244-pct00042

도표XIV
Figure 112001000373244-pct00043
도표XV
Figure 112001000373244-pct00044

도표XVI
Figure 112001000373244-pct00045
도표XVII
Figure 112001000373244-pct00046

도표XVIII
Figure 112001000373244-pct00047

도표XIX
Figure 112001000373244-pct00048

도표XX
Figure 112001000373244-pct00049

도표XXI
Figure 112001000373244-pct00050

도표XXII
Figure 112001000373244-pct00051

X가 식(II)의 모이어티이고 A가 (CR17R18)mS인 경우의 식(II)의 화합물은 이에 대응하는 티올의 산화반응 등 표준 합성기술을 통해 쉽게 제조할 수 있다.
X가 식(II)의 모이어티이고 A가 S인 경우의 식(I)의 화합물은 역시 표준 합성기술을 통해 쉽게 제조할 수 있다. 더욱더, 같은 류의 화합물은 적절한 치환티올 유도체를 α,β-불포화 에스테르에 대해 마이클 첨가하여 제조할 수도 있다.
X가 식(III) 모이어티인 식(I)의 화합물은 글루타메이트 유도체와 이황화탄소의 반등 같은 표준 합성기술을 통해 쉽게 제조할 수 있다.
투여경로
본 발명의 방법에서, 화합물은 종래기술에 따라 경구 혹은 비경구경로 즉, 분무식, 국소적, 직장경로, 비강경로, 서혜부, 질내 혹은 삽입기구 등을 통해 통상 의 비독성 약제학적 수용가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유한 투약제형으로서 투여된다. 비경구경로는 여기서 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 복강주사, 피막주사, 혈관주사, 척수주사, 두개주사 및 뼈주사 및 주입기술을 포함한다. 침입형 기술도 바람직하며 특히 손상된 신경조직에 직접투입한다.
특히 중추신경계 목표에 대해 약제학적 효과를 얻기 위해서, 화합물은 말단투여시 혈액-뇌 경계부를 쉽게 투과한다. 혈액-뇌 경계부를 쉽게 투과하지 못하는 화합물은 혈관경로를 통해 효과적으로 투여할 수 있다.
화합물은 또한 예를 들어 멸균주입형 수성 또는 유성 현탁액 같은 멸균주사조제액 형태로 투여되기도 한다. 이러한 현탁액은 적절한 분산제 혹은 습윤제와 현탁재를 이용하여 공지기술에 따라 제형화 될 수 있다. 멸균주사 조제액은 또한 예컨대, 1,3-부탄디올에 혼합하여 된 용액 같이 비독성 비경구형 수용가능한 희석제 혹은 용매와 함께 멸균주사액 혹은 현탁액을 형성하기도 한다. 수용가능한 부형제 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨액 등이 있다. 또한, 멸균고정오일은 일반적으로 용매 혹은 현탁매질로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 혹은 디-글리세리드 같은 혼합고정오일을 사용할 수 있다. 올레산 및 그의 글리세리드 유도체 같은 지방상은 올리브유 및 캐스터유를 포함하여 폴리옥시에틸렌화 형태로써 주사용 조제물 제조에 유용하게 사용된다. 이러한 오일액 혹은 현탁액은 또한 긴사슬 알코올 희석제 혹은 분산제를 함유하기도 한다.
그 외에도, 본 발명 화합물은 캡슐, 태블릿, 수성현탁액 혹은 용액 형태로 경구투여 할 수 있다. 태블릿은 락토스 및 콘스타치 같은 담체, 및/또는 스테아르 산 마그네슘 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 캡슐은 락토스 및 무수 콘스타치를 포함한 희석제를 함유한다. 수성 현탁액은 활성성분과 결합한 유화작용제 및 현탁제를 함유할 수 있다. 경구용 투약제형은 또한 감미제 및/또는 식용향료 및/또는 착색제를 포함하기도 한다.
또한 본 발명 화합물은 좌제 형태로 직장내에 투여할 수 있다. 이 조성물은 약물을 실온에서는 고체상이나 직장내 온도에서는 액상이 되는 적절한 무자극성 보체와 혼합하여 제조하며 이에 의해 직장내에서 녹아 약물을 방출하게 된다. 상기의 보체는 코코아버터, 비스왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
더욱더, 화합물은 국소적 특히 치료조건이 눈, 피부 혹은 하부장관의 신경계 장애를 포함한 국소응용에 의해 쉽게 접근가능한 기관에 질환이 있는 경우에 투여하기도 한다.
눈에 대한 국소응용 혹은 안과적 용도에서, 본 발명 화합물은 염화벤질알코늄 같은 보존제가 있거나 없이 등장성 pH 조정 멸균염수에 미소현탁되는 형태 혹은 바람직하게는, 등장성 pH 조정 멸균염수내에 혼합하여 된 용액 형태로 제형화 할 수 있다. 또는, 페트로락텀 같이 연고로 제형화 하기도 한다.
피부에 대한 국소응용에 있어서, 본 발명 화합물은 예컨대, 무기오일, 액상 페트로락텀, 백색 페트로락텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화왁스 및 물 중 하나 이상에 현탁 혹은 용해시킨 화합물을 함유하는 적절한 연고로 제형화 할 수 있다. 이와 별도로, 본 발명 화합물은 예컨대, 무기오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트60, 세틸에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물 중 하나 이상에 현탁 혹은 용해시킨 활성화합물을 함유하는 적절한 로션 혹은 크림 등으로 제형화 할 수 있다.
하부장관에 대한 국소응용은 직장삽입용 좌제(상기 참조) 혹은 적절한 관장용 제형으로써 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일투약, 다수회의 간헐적 투약 혹은 연속주입식 등으로 투여한다. 본 발명 화합물은 작고 쉽게 확산되며 비교적 안정하기 때문에 연속주입식이 가장 적합하다. 펌프수단 특히 피하펌프수단이 연속주입에 바람직하다.
투약
약 0.1mg 내지 10,000mg 정도의 투약량의 활성성분 화합물이 상기의 조건으로 치료하기에 적합하며 바람직한 약량은 약 0.1 내지 1,000mg 이다. 해당 환자에 대한 구체적인 약량은 다수의 변수에 따라 달라지며 예컨대, 사용되는 특정 화합물의 활성도; 연령, 체중, 건강상태, 성별 및 환자의 식이요법; 배설량; 약물합병증, 치료대상 질환의 경중; 및 투약형태 등에 따라 약량을 달리한다. 정상적으로, 체외 약량효과 결과는 환자에게 투여할 적정한 약량에 관한 유용한 지침이 된다. 동물실험 연구 결과도 도움이 된다. 적절한 약량의 측정에 대해서는 공지기술을 통해 잘 알려져 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명 화합물은 동결건조형태로 투약된다. 이 경우, 본 발명의 1 내지 100mg의 화합물을 만니톨 및 인산나트륨 등의 담체 및 완충액과 함께 개별 유리약병에 넣어 동결건조시킨다. 이 화합물은 투약전에 무균수와 함께 약병내에서 재조제할 수 있다.
전신허혈의 치료에서, 본 발명 화합물은 바람직하게는 경구, 직장, 비경구 혹은 국소적으로 1일 적어도 1 내지 6회에 걸쳐 투약하며 처음에 고농도의 환약형태인 경우도 있다.
본 발명의 화합물은 화학-요법제를 포함한 하나 이상의 치료제와 혼합하여 투여하기도 한다. 표I은 화학요법제 선택시의 평균약량이며 공지되어 있다. 이들 작용제 및 기타 치료제의 구체적인 약량은 본 발명의 화합물에 대해 상술한 바와 같은 사항을 고려하여 정한다.
표 I
화학요법제 평균 약량
알데스루킨 22,000,000 유닛
아스파라기나제 10,000 유닛
블레오마이신 설페이트 15 유닛
카르보플라틴 50-450mg
카르무스틴 100mg
시스플라틴 10-50mg
클라드리빈 10mg
시클로포스파미드(동결건조) 100mg-2gm
시클로포스파미드(비-동결건조) 100mg-2gm
시타라빈(동결건조 분말) 100mg-2gm
다카르바진 100mg-200mg
닥티노마이신 0.5mg
다우노루비신 20mg
디에틸스틸베스트롤 250mg
독소루비신 10-150mg
에포에틴 알파 2,000-10,000 유닛
에티드로네이트 300mg
에토포시드 100mg
필그라스팀 300-480mcgm

표 I(계속)
플록스우리딘 500mg
플루다라빈 포스페이트 50mg
플루로라실 500mg-5gm
고세레린 3.6mg
그라니세트론 히드로클로라이드 1mg
이다루비신 5-10mg
이포스파미드 1-3gm
면역 글로부린 500mg-10gm
인터페론 알파-2a 3,000,000-36,000,000 유닛
인터페론 알파-2b 3,000,000-50,000,000 유닛
루코보린 칼슘 50-350mg
루프로라이드 3.75-7.5mg
레바미졸 50mg
메크롤레타민 10mg
메드록시프로게스테론 1gm
멜팔란 50gm
메토트렉사이트 20ng-1gm
미토마이신 5-40mg
미톡산트론 20-30mg
옥트레오티드 1,000-5,000 mcgm
온단세트론 히드로클로라이드 40mg
파크리탁셀 30mg
파미드로네이트 디소늄 30-*90mg
페가스파르가제 750 유닛
플리카마이신 2,500 mcgm
사르그라모스팀 250-500mcgm
스트렙토조신 1gm
테니포시드 50mg
티오테파 15mg
빈믈라스틴 10mg
빈크리스틴 1-5mg

투약관리
본 발명의 방법에 있어서, 약물전달 시기 및 순서의 조절을 위한 투약관리를 이용 및 반복하여 치료효과를 얻는다. 이러한 관리는 전투약 및/또는 별도의 치료제와 함께 공동투약하는 것을 포함한다.
신경외상으로부터 신경조직를 최대한 보호하기 위해, 본 발명 화합물은 가능한 빨리 감염세포에 투여해야 한다. 신경외상이 문제되는 상황에서, 이 화합물은 예상되는 신경외상 전에 투여한다. 이러한 신경외상과 유사한 종류의 상황은 외과수술(카르토이드 동맥내막절제술, 심장, 혈관, 대동맥, 정형외과적 수술), 카테터삽입 등의 혈관내 처치법(카르토이드, 척추, 대동맥, 심장, 직장, 척수, 아담키에비츠); 색전제 주사; 혈관폐색 치료를 위한 코일 혹은 풍선; 뇌병변 치료를 위한 혈관차단; 및 예컨대 크레센도 전이 허혈성 뇌졸중, 색전 및 연속 뇌졸중 등과 같은 예기되는 의료상황을 포함한다. 뇌졸중 혹은 허혈의 예비처치가 불가능하거나 실행할 수 없는 경우, 상황 발생시 혹은 그 후 감염세포에 화합물을 가능한 빨리 공급하는 것이 중요하다. 뇌졸중 사이의 기간동안, 진단 및 치료절차를 최소화 해야 추후의 손상 혹은 사멸되는 세포수를 최소화 할 수 있다.
뇌졸중에 관한 동물 모델 및 인체 양측에서, 심장허혈의 영향은 중추대사시 신속히 조정되며 분 혹은 시간 단위로 시간을 측정했다. 임의의 신경보호 치료효과는 따라서 사실상 혈관주사 등 가장 신속한 효과경로를 통해 전달된다. 투약시 최적의 지속기간 및 경로는 신경보호 화합물의 개별적 약동학적 성질, 약물의 부작용 프로파일, 및 뇌졸중을 일으키는 외상의 성질 등에 따라 달라진다. 뇌졸중에 따른 신경흥분독성의 상처는 설치류의 경우 적어도 4시간 및 인체의 경우 가능한 48시간 이내에 진행된다. Dyker et al., "허혈성 뇌졸중에 관한 신경보호 치료의 기간", Stroke, Vol. 29, pp.535-542 (1998)을 참조한다. 따라서, 이 시간동안 신경보호 효과를 제공하는 것이 필요하다. 이상적으로는, 뇌졸중 치료용 화합물은 혈관-뇌 경계부를 적절히 통과하고 및 뇌 및 CSF 속에서 충분한 치료강도를 제공할 수 있어야 한다.
진행 혹은 전이되지 않은 전립선암의 환자에 대하여, 본 발명의 화합물을 (i) 전이 위험 감소를 위해 외과수술 혹은 방사선 치료하기 전에; (ii) 방사선 치료와 병행하거나 수술시에; 및/또는 (iii) 수술 혹은 방사선치료후 잔류하는 종양세포의 재출현 및 성장을 억제하기 위해서 투여할 수 있다.
진행 혹은 전이되지 않은 전립선암의 환자에 대하여, 본 발명의 화합물은 치료되지 않은 주종양 및 기존의 전이성 병변 양측에서 종양세포의 성장을 지연시키기 위해 호르몬 제거시의 지속보충물 혹은 대체물로써 투약할 수 있다.
본 발명의 방법은 특히 외과적개입에 의해 탈락세포가 제거되지 않는 경우 특히 유용하다. 수술후 회복뒤, 본 발명의 방법은 상기의 탈락세포에 의해 발생한 종양의 재출현 기회를 감소시키는데 효과가 있다.
기타 치료와의 병행
a. 신경외상
신경외상(특히 두부외상에 따른 급성 허혈성 뇌졸중 및 전신허혈)을 치료하는 방법에서, 본 발명의 화합물은 하나이상의 치료제 바람직하게는 뇌졸중 위험을 감소시키기 위한 작용제(아스피린), 및 더 바람직하게는 2차 허혈성 상황의 위험을 축소하기 위한 작용제(티클로피딘) 등과 함께 공동투약할 수 있다.
본 발명의 화합물은 각 활성제의 최적의 방출속도를 위해 계획된 (i) 단일제형으로 함께 혹은, (ii) 각각의 개별적 제형으로서 하나이상의 치료제와 공동투약할 수 있다. 각 제형은 약 0.01 내지 99.99중량%, 바람직하게는 약 3.5 내지 60중량%의 본 발명의 화합물을 함유하며 또한 하나 이상의 약제학적 부형제로서 습윤 제, 유화제 및 pH 완충제 등을 함께 함유할 수 있다.
b. 혈관신생형 질환
나알라다제 억제제는 각 활성제의 최적의 방출속도를 위해 계획된 (i) 단일제형으로 함께 혹은, (ii) 각각의 개별적 제형으로서 하나이상의 치료제와 공동투약할 수 있다. 각 제형은 약 0.01 내지 99.99중량%, 바람직하게는 약 3.5 내지 60중량%의 나알라다제 억제제와, 또한 하나 이상의 약제학적 부형제로서 습윤제, 유화제 및 pH 완충제 등을 함께 함유할 수 있다.
c. 암
수술 및 방사선 치료
일반적으로, 수술 및 방사선 치료는 70세 이하의 연령 및 적어도 10년 이상 살 것으로 예측되는 국소암 환자를 위한 치료법으로 이용되고 있다.
그러나, 수술만으로 치료하는 경우 대부분의 환자는 암이 재발하게 된다. 방사선치료 역시 방사선치료제가 정상조직에 대하여 독성이 크기 때문에 생명을 위협할 정도의 부작용을 일으키는 경우가 많다.
본 발명을 수술 및 방사선치료와 병행하여 사용하면 독성 방사선치료제의 약량을 저하시킬 수 있다. 상기의 통계결과에 기초하여, 본 발명을 수술 및/또는 방사선치료와 병행하거나 혹은 별도로 사용하는 것을 고려한다.
방사능 감지체
방사능 감지체는 전자기 방사선의 독성에 대하여 종양세포의 감지력을 증대시키는 것으로 공지되었다. 방사능 감지체의 작용방식에 대한 몇가지 메카니즘이 문헌상에 보고되었으며 예컨대; 저산소증 세포 방사능 감지체(즉, 2-니트로이미다졸 화합물 및 벤조트리아진 디옥시드 화합물)는 저산소증 세ㅅ포의 재산소화반응을 촉진하고, 및/또는 산소기의 생성을 촉진시키고; DNA염기 동종체인 비-저산소증 세포 방사능 감지체(즉, 할로겐화 피리미딘)는 암세포의 DNA속에 우선공급되어 DNA 분자의 방사선유발 파괴를 촉진 및/또는 정상 DNA 회복 메카니즘을 방해하고; 및 다양한 기타의 작용 메카니즘이 질병치료에서 방사능 감지체로 가정되었다.
암치료 프로토콜은 현재 X-선 전자기 조사에 의해 활성화되는 방사능 감지체를 이용한다. X-선 활성화 방사능 감지체의 예는 비제한적으로 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB6145, 니코티나미드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-이오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시스티딘, 플루오르데옥시우리딘(FudR), 히드록시우레어, 시스플라틴, 및 이들의 치료효율적 동종체 및 유도체를 포함한다.
광역학적 치료(PDT)는 감지제의 전자기 조사 활성화제로서 가시광선을 이용한다. 광역학적 전자기 방사선 감지체는 비제한적으로 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, NPe6, 에티오포르피린 주석 SnET2, 페오보르바이드-a, 박테리오클로로필1-a, 나프탈로시아닌, 및 이들의 치료효율적 동종체 및 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 전자기 방사능 감지체와 함께 투여하여 전자기 방사선의 독성효과에 대한 종양세포의 감지도를 증가시킬 수 있다. 본 발명을 전자기 방사능 감지체와 함께 사용하면 회복을 촉진하고 및 전자기 방사선 투여량을 저하시킬 수 있다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법과 전자기 방사선 조사를 복합적으로 이용하는 것이 방사선만으로 암을 치료하는 것보다 훨씬 효과적이다.
방사능 감지체와 조합할 때 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 다음의 화합물과 공동으로 투여하기도 한다; 목표세포에 대한 방사능 감지체의 투입 촉진을 위한 화합물; 목표세포에 대한 치료제, 영양물 및/또는 산소 흐름을 제어할 화합물; 별도의 전자기 방사선 첨가 혹은 첨가없이 종양에 작용하는 화학요법제; 혹은 그밖의 암이나 기타 질환 치료를 위한 화학치료제. 이러한 치료제의 예는 비제한적으로 5-플로로우라실, 루코보린, 5'-아미노-5'-데옥시티미딘, 산소, 카르보겐, 적세포 트랜스퓨전, 퍼플루오르카본(즉, Fluosol-DA), 2,3-DPG, BW12C, 칼슘채널 차단제, 펜톡시필린, 히드랄진 및 L-BSO 등이 있다. 화학치료제의 예는 표I에 열거되어 있다.
호르몬치료
약물치료 및/또는 고환절제술에 의한 호르몬제거는 암의 성장 및 전이를 촉진하는 호르몬을 차단하기 위한 것이다. 시간이 흐르면, 초기 및 전이성 종양은 모두 육안으로는 호르몬-독립성 및 치료에 대한 내성을 갖게된다. 본 발명 화합물의 연속보충으로 전이가능성을 예방 혹은 없애야 한다.
화학요법
화학요법은 일부 암의 치료에 성공적이었다. 그러나, 어떤 종류의 암은 화학요법이 마지막 해결방법으로서만 사용되었다. 경우에 따라, 화학치료제는 정상조직에 대한 독성이 있어 생명을 위협하는 부작용을 일으키는 경우가 다수 있으므 로 화학요법은 문제가 된다.
본 발명을 화학요법과 병행하면 회복을 촉진할 수 있고 또한 독성 화학치료제의 약량을 저하시킬 수 있다. 화학요법과 본 발명의 방법을 병행하는 것은 화학요법만으로 암을 치료하는 것보다 훨씬 효과적이다.
면역요법
본 발명의 화합물은 또한 암을 치료하기 위한 모노클론 항체와 함께 사용되기도 한다. 본 발명은 또한 폴리클론 및 모노클론 항체-유발성 작용제에 기초한 면역요법과 함께 사용될 수도 있다. 이러한 작용제는 이미 공지되었으며 예컨대 스트론튬-89와 결찰된 모노클론 항체 같은 방사능라벨의 모노클론 항체를 포함한다.
나알라다제 억제제의 체내 독성
나알라다제 억제의 체내 독성학적 영향을 생쥐에 대해 실험하였다. 실험결과 나알라다제 억제제는 생쥐에 무해했으며 이에 따라 치료효과량으로 투여시 인체에 대해서도 무독성일 것으로 생각된다. 대표적인 문헌으로써 미국특허 제5,672,592호, 5,795,877호, 5,863,536호, 5,880,112호 및 5,902,817호와, 미국출원 제08/825,997호, 08/833,628호, 08/842,360호 및 08/899,319호 등에서 개시된 내용을 참조한다.
나알라다제 억제제의 체외 독성
나알라다제 활성의 체외 억체효과에 대하여 화학식(I-V)의 각종 화합물을 실험했다. 그 결과는 미국특허 제5,672,592호, 5,795,877호, 5,863,536호, 5,880,112 호 및 5,902,817호와, 미국출원 제08/825,997호, 08/833,628호, 08/842,360호 및 08/899,319호 등에서 개시된 바와 같다. 다른 결과는 표II를 참조한다.
표 II
나알라다제 활성의 체외 억제효과
Figure 112001000373244-pct00052
Figure 112001000373244-pct00053
Figure 112001000373244-pct00054
Figure 112001000373244-pct00055
Figure 112001000373244-pct00056
Figure 112001000373244-pct00057
Figure 112001000373244-pct00058
Figure 112001000373244-pct00059
2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00060
2-(2-설프아닐헥실)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00061
2-(1-메틸-2-설프아닐에틸)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00062
2-(2-설프아닐프로필)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00063
2-(2-페닐-2-설프아닐에틸)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00064
2-(1-에틸-2-설프아닐에틸)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00065
2-(2-나프틸-2-설프아닐에틸)펜탄디오산

Figure 112001000373244-pct00066
2-(3-설프아닐에틸)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00067
2-(3-설프아닐-2-메틸프로필)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00068
2-(4-설프아닐부틸)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00069
2-[2-[(3,5-디카르복시펜틸)디티오]에틸]펜탄디오산
허혈에 대한 나알라다제 억제제의 체외 독성
허혈에 대한 나알라다제 활성의 체외 억체효과를 실험하기 위하여, 피질세포조직을 허혈성 상해시 각종 나알라다제 억제제(시안산칼륨 및 2-데옥시글루코스)로 1시간동안 치료하였다. (실험에 관한 상세한 내용은 Vornov et al., J. Neurochem., Vol. 65, No.4,pp.1681-1691 (1995)를 참조한다). 이 결과는 미국특허 제5,672,592호, 5,795,877호, 5,863,536호, 5,880,112호 및 5,902,817호와, 미국출원 제08/825,997호, 08/833,628호, 08/842,360호 및 08/899,319호 등에서 개시된 바와 같다. 다른 결과는 표III를 참조한다. 신경보호 효과를 EC로 표현하고 이것의 농도는 허혈성 상해에 따른 글루타메이트 독성을 50% 감소시키는데 필요한 양을 말한다.
표III
Figure 112001000373244-pct00070
Figure 112001000373244-pct00071
Figure 112001000373244-pct00072
Figure 112001000373244-pct00073

Figure 112001000373244-pct00074
2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00075
2-(2-설프아닐헥실)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00076
2-(1-메틸-2-설프아닐에틸)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00077
2-(2-설프아닐프로필)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00078
2-(2-페닐-2-설프아닐에틸)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00079
2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00080
2-(3-설프아닐-2-메틸프로필)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00081
2-(4-설프아닐부틸)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00082
2-[2-(3,5-디카르복시펜틸)디티오]에틸]펜탄디오산
이 효과의 약량응답은 다른 농도의 나알라다제 억제제 화합물(3)에 대한 독성율(%) 이며 이는 미국특허 제5,672,592호, 5,795,877호, 5,863,536호, 5,880,112호 및 5,902,817호와, 미국출원 제08/825,997호, 08/833,628호, 08/842,360호 및 08/899,319호 등에 개시된 내용을 참조한다.
스프라그-다울리 래트의 MCAO에 따른 뇌손상에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
체내에서의 뇌손상에 대한 나알라다제 억제제의 신경보호 효과를 실험하기 위해, 스프라그-다울리 래트를 부형제, 화합물(1) 혹은 2-(3-설프아닐프로필)펜타디오산으로 치료했다. 대조부는 헤페스 완충염수를 투여한다.
4가지 약물 치료군은 화합물(1)을 투여했다. 각 래트에서, 중뇌동맥폐색(MCAO)후 60분에 IV환약을 주입하여 치료를 개시한 직후 0.5ml/hr 유량으로 4시간동안 IV주사했다. 제1군(n=9)은 100mg/kg IV 환약과 계속해서 IV주사를 20mg/kg/hr 유량으로 4시간 동안 투여했다. 제2군(n=11)은 30mg/kg IV 환약과 계속해서 IV주사를 6mg/kg/hr 유량으로 4시간 동안 투여했다. 제3군(n=9)은 10mg/kg IV 환약과 계속해서 IV주사를 2mg/kg/hr 유량으로 4시간 동안 투여했다. 제4군(n=8)은 3mg/kg IV 환약과 계속해서 IV주사를 3mg/kg/hr 유량으로 4시간 동안 투여했다.
2개의 추가 약물 투여군에는 2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산을 투여했다. 각 래트에서, 중뇌동맥폐색(MCAO)후 120분에 IV환약을 주입하여 치료를 개시한 직후 다시 0.5ml/hr 유량으로 4시간동안 IV주사했다. 제5군은 30mg/kg IV 환약과 계속해서 IV주사를 6mg/kg/hr 유량으로 4시간 동안 투여했다. 제6군은 10mg/kg IV 환약과 계속해서 IV주사를 2mg/kg/hr 유량으로 4시간 동안 투여했다.
재관류후 22시간이 지나면 래트를 희생시켜 뇌를 제거한다. 7개의 관상부 절편(2mm 두께)을 취해 1% 2,3,5-트리페닐-테트락솔리움 클로라이드(TTC) 용액으로 20분간 염색한 뒤 10% 포름알린으로 고정시킨다. 돌기형 뇌부위 절편의 전후면 및 나머지 6개 부위 절편의 후면을 그림으로 그린다. 각 뇌부위의 경색크기를 컴퓨터-디지탈 영향분석시스템(LOATS)로 정량분석하였다. TTC-염색이 거의 없는 뇌부위는 경색조직을 나타내는 것이다. 각 래트의 전체 경색크기를 각 순열 뇌부위의 수치적분을 통해 계산하였다.
각 래트군의 전체 경색크기는 하기의 표(IV-a) 및 (IV-b)에 나타내었다.
표IV-a
화합물(1)로 치료한 래트
약량(mg/kg) 투여시간(분) 보호율 (%) p값
100 후 60 44 0.0142
30 후 60 52 0.0020
10 후 60 50 0.0058
10 후 120 33 0.021
10 후 180 47 0.014
10 후 360 50 0.002
10 후 60 52 0.0037
1 후 60 20 0.3611

표IV-b
2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산으로 치료한 래트
약량(mg/kg) 투여시간(분) 보호율 (%) p값
30 후 120 52 0.0003
10 후 120 51 0.29

부형제 치료된 래트는 평균 총 뇌경색 부피가 265±33mm3로 나타났다.
화합물(1)로 치료한 래트는 경색크기가 현저히 축소되었다. 4개의 화합물(1)로 치료된 군의 평균 전체 뇌경색 크기는 다음과 같았다; 제1군(p=0.014 대 부형제군) 123±33mm3; 제2군(p=0.002 대 부형제군) 141±78mm3; 제3군(60분 후폐색에 대해 치료시, p=0.0058 대 부형제군) 152±32mm3; 제4군(p=0.0037 대 부형제군) 117±22mm3. 실험 결과 화합물(1)은 래트 MCAO 뇌졸중 모델에서 60분, 120분, 180분 및 360분 투여시 신경보호 효과를 보였다.
2-(3-설프아닐프로필)-펜탄디오산을 4시간동안 30mg/kg IV환약 투여 및 계속해서 6mg/kg/hr IV주사하여 치료한 래트는 부형제 치료 래트보다 현저히 경색크기가 축소하였다. 따라서, 장기치료 기회창을 갖는 신경보호물이 필요하다. 상기의 데이타는 래트 MCAO 뇌졸중 모델에 있어서 본 발명의 화합물이 적어도 6시간의 치료기회창을 갖는다는 것을 확인시켜준다. 당해분야의 기술자라면 이 기회창이 사람에 대해 더 클 것임을 예측할 수 있다.
뇌손상에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석을 위한 프로토콜
수컷 스프라그-다울리 래트(260-320g)을 사용했다. 각각을 우리에 넣고 먹이와 물을 자유롭게 공급했다. 체중을 유지하기 위해 필요시 실험 2일전 먹이를 제한했다. 각 래트에 2가지 외과적 처리를 했다; IV주사를 위해 대퇴부 혈관에 캐뉼라를 삽입하고 MCAO를 했다. 외과처치시, 호흡기를 통해 산소에 1.5% 할로탄을 전달하여 래트를 마취시켰다. 체온을 관측하고 항상성 가열장치를 이용하여 평상시 체온 수준으로 조절했다. 1차로, 카테터를 좌측 대퇴부 혈관에 삽입했다. 30분후 래트를 다시 MCAO 외과처치를 위해 다시 마취시켰다. MCAO는 Long et al., Stroke, Vol. 20, pp. 84-91(1989)에서 개시된 혈관 봉합법을 이용하여 달성되었다. 특히, 우측 외부 경동맥(ECA)이 노출, 응집 및 절개했다. 매듭이 있고 0.05% 폴리-1-리신 코팅된 3-0 모노필라멘트 나일론 봉합사를 관상동맥절제술을 통해 ECA의 기단부에 넣었다. 전뇌동맥의 기단부에 들어갈 때까지 경동맥 분기에서 22mm 진행하였고, 이에 따라 MCA 근원부가 폐색된다. 래트를 깨웠다. 2시간후 래트를 재관류처치를 위해 재마취하고 MCA에 혈액이 재순환되도록 ECA 기단까지 나일론 봉합사를 철회시켰다.
뇌 글루타메이트 농도의 뇌졸중 유발성 증가에 대한 나알라다제 억제제의 체내분석
뇌졸중 유발성 세포외 글루타메이트 증가된 래트에 대해 체내 과도글루타메이트성 질환에 대한 화합물(3)의 영향을 실험했다. 프로토콜 및 결과는 미국특허 출원 제08/899,319호에 개시된 바와 같으므로 이를 참조한다. 그 결과는 화합물(3)의 치료가 선조체내 뇌졸중 유발성 세포외 글루타메이트 증가를 크게 감화시켰고 및 두부피질내 글루타메이트 변화를 완전히 방해하였음을 도시한다.
배근 신경절-슈완세포 공동배양물내 수초화에 대한 나알라다제 억제제의 체외 분석
나알라다제의 억제결과에서 좌골신경 동결병변에 따른 부형제 처리된 래트와 비교하여 수초화 축색돌기수 및 수초 두께의 현저한 증가를 보여준다. (Soc. Neurosci. Abstr. Vol.23, No.2, p.2302(1997) 참조). 본 발명자는 나알라다제가 수초 형성을 신호하는 역할을 하고 나알라다제의 억제력이 수초화를 촉진한다고 가정하였다. 이 가정을 실험하기 위해, 본 발명자는 수초화의 체외모델 계통에서 널리 공시된 다수의 나알라다제 억제제의 효과를 실험했다. 배근 신경절-슈완세포 공동배양물이 앞서 언급한 바와 같이 공지되었다 (Einheber et al., J.Cell.Biol.Vol.123, p.1223). 7일간의 공동배양후, 혈청 및 아스코르빈산을 변화약량의 나알라다제 억제제(1nM 내지 10μM) 혹은 프로게스테론(양성대조부; 20nM)와 함께 첨가하면 수초화가 개시되었다. 수초화의 크기는 공지된 수초 표식자인 수초성 단백질(MBP)의 면역세포화학적 염색법을 이용하여 14-21일 사이에 검사했다. 면역염색 배양물의 정성분석에서, 부형제 처리된 배양물의 축색돌기와 비교할 때 나알라다제 억제제 첨가후의 수초화 축색돌기의 수가 현저한 약량-응답형태로 증가하였음을 볼 수 있었다. 도 1A-C 및 2A-C에서 도시한 바와 같이, 2주간의 나알라다제 억제제 화합물(3) 및 (2)(1nM) 처리시 MBP의 면역염색성이 현저히 증가하였다. 고약량의 화합물(3) 혹은 (2)(1μM)은 최대약량의 아스코르빈산 및 프로게스테론으로 처리한 배양물보다 수초화 강도가 더욱 컸다. 이 결과는 나알라다제 억제가 수초화를 촉진하고 및 탈수초화 질환의 치료에 임상적으로 유용할 것임을 제시한다.
좌골신경 동결병변후 수초 형성에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
화합물(3)을 수컷 생쥐의 좌골신경의 동결병변에 따른 신경재생 및 수초화에 대한 체내 효과에 대해 실험하였다. 프로토콜 및 결과는 미국특허 출원 제08/899,319호에 개시된 바와 같으므로 이를 참조한다. 그 결과, 화합물(3)로 치료된 생쥐의 좌골신경이 수초화 축색돌기수 및 수초 두께의 증가를 나타내었다.
파킨슨씨병에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
화합물(3)을 MPTP 병변 생쥐의 파킨슨씨병에 대한 체내 효과에 대해 실험하였다. 프로토콜 및 결과는 미국특허 출원 제08/899,319호에 개시된 바와 같으므로 이를 참조한다. 그 결과, 화합물(3)을 공급한 MPTP 병변 생쥐는 TH-염색 도파민성 신경이 현저히 회복된 것으로 나타났으며, 이는 화합물(3)이 MPTP-독성을 방지하는 효과가 있음을 증명하는 것이다.
다이노르핀 유발성 척수손상에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
화합물(3)을 다이노르핀 유발성 척수손상 래트의 신경흥분독성 척수손상에 대한 체내 효과에 대해 실험하였다. 프로토콜 및 결과는 미국특허 출원 제08/899,319호에 개시된 바와 같으므로 이를 참조한다. 그 결과, 다이노르핀A를 공동투여했을 때 화합물(3)은 24시간 주사후 운동값이 현저히 개선된 것으로 나타났으며 이는 다이노르핀-유발성 척수손상에 대해 화합물(3)이 우수한 보호효과를 갖는 것을 입증한다.
근위축성 측색경화증(ALS)에 대한 나알라다제 억제제의 체외 분석
화합물(3)을 척수장기형 배양물내 근위축성 측색경화증(ALS)에 대한 체외 효과에 대해 실험하였다. 프로토콜 및 결과는 미국특허 출원 제08/899,319호에 개시된 바와 같으므로 이를 참조한다. 그 결과, 화합물(3)은 THA-유발성 독성에 대하여 약량의존성 보호효과를 나타내었다.
알코올-선호 래트의 에탄올 소비에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
화합물(3)을 알코올-선호 래트의 에탄올 소비에 대한 체내 효과에 대하여 실험하였다. 프로토콜 및 결과는 미국특허출원 제08/899,319호에 개시된 내용을 참조한다. 이 결과, 화합물(3)은 체중에 대한 영향 혹은 24시간 수분흡수량에 대한 영향 없이 에탄올 소비를 현저히 감소시킨 것으로 나타났으며, 이는 나알라다제가 알코올 섭취행위를 제어하는 신경계통에 수반됨을 제시한다.
수컷 롱-에반스 래트의 니코틴 자체투여에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
화합물(3)을 래트의 니코틴 자체투여에 대한 체내 효과에 대하여 실험하였다. 프로토콜 및 결과는 미국특허출원 제08/899,319호에 개시된 내용을 참조한다. 이 결과, 화합물(3)은 먹이흡수량 및 니코틴 자체투여량을 감소시킨 것으로 나타났다. 이 는 비록 나알라다제 억제제 이외의 다른 변수가 니코틴 자체투여의 감소에 응답하기도 하나, 니코틴 이용을 조절하는 신경계통에 나알라다제가 수반됨을 반등하는 것은 아니다. 래트의 먹이흡수량에 대한 영향은 과량의 약물에 의한 독성에 기인할 수 있다.
스프라그-다울리 래트의 코카인에 대한 행동적 감지에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
나알리다제는 글루타메이트(GLU)를 유리시키기 위해 과량의 뉴로펩티드 NAAG를 가수분해한다. 본 발명자는 이 GLU의 공급원을 방해하여 민감성을 완화시킬 수 있다고 가정하였다. 코카인의 정신적 자극영향으로 발전하는 민감성에 대해 화합물(3)이 미치는 영향을 평가하였다. 수컷 스프라그-다울리 래트에게 코카인(20mg/kg/일 x 5일; 복강주사) 혹은 위약(1.0ml/kg)을 주사로 투여하였다. 주사하기 15분전에 화합물(3)을 10 및 50mg/kg 약량으로 투여했다. 3일후 코카인(20mg/kg)-유발성 운동력을 평가했다. 코카인 노출활성이 증대했다. (민감성 등). 코카인과 함께 화합물(3)을 투여한 경우 활성증대가 현저히 감소했다. 화합물(3) 자체는 운동 혹은 염수에 대한 응답성을 변화시키지 않았다. 이결과를 도 23에서 그래프형으로 나타냈다. 이 데이터는 화합물(3)이 코카인-유발 민감성의 증대를 완화시킨다는 것을 보여준다. 민감성에 대한 GLU의 요구역할에 따라, 나알라다제 억제제는 반복적인 코카인 투여 결과 일어나는 행동변화를 예방할 수 있다고 이해된다.
암에 대한 나알라다제 억제제의 체외 분석
화합물(3)을 전립선암에 대한 효과에 관하여 LNCaP세포에 대해 실험하였다. 프로토콜 및 결과는 미국특허 제5,804,602호에 개시된 내용을 참조한다. 이 결과, 화합물(3)의 농도 및 퀴스쿠알산의 농도 증가에 따라 LNCaP 세포 증식이 현저히 감소한 것으로 나타났으며, 이는 나알라다제가 암, 특히 전립선암의 치료에 효과적임을 제시하는 것이다.
체내 암 분석을 위한 프로토콜
10% 태아 소혈청(FCS)을 함유한 RPMI1640 배지에 넣은 세포를 24 웰 플레이트에 깔고 24시간 동안 고착시킨 후 퀴스쿠알산(10-9 내지 10-6) 혹은 화합물(3)(10 -11 내지 10-8)을 7일간 첨가했다. 7일째, 세포를 4시간 동안 3H-티미딘으로 펄스화 하고 수득한 후 방사능을 측정했다. 각 처리마다 6개의 세포웰에 대한 평균값 +/- SEM을 취한다. 모든 실험은 적어도 2회 실행한다.
퀴스쿠알산염 및 화합물(3)의 비-특이성 세포성 효과를 제어하기 위해, 작용제에 대하여 비-나알라다제 함유 전립선 세포주 DU145를 동시평가했다 (Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (93) 749-753, 1996 참조). 퀴스쿠알산염 및 화합물(3)을 이용한 처리에서 세포성장에 큰 영향이 나타나지 않는다면, 상기 작용제의 나알라다제 억제활성은 특별히 전립선 칼시노마 세포주에 대한 이들의 세포성 효과에 대응하는 것이다.
세포주 및 조직배양
LNCaP 세포는 미국 메릴랜드 발티모어의 존스홉킨스 메디슨 스쿨의 윌리엄 넬슨 박사에게서 공급받았다. DU145 세포는 American Type Culture Collection (메릴랜드 록스빌)에서 구하였다. 세포는 온도 37℃ 및 5% CO2/95% 공기의 조건하의 수분공급 배양기내에서 5% 열-비활성 태아소혈청, 2mM-글루타민, 100단위/ml 페니실린 및 100㎍/ml 의 스트렙토마이신(파라곤)을 보충한 RPMI-1640 배지에서 증식시킨다.
3 [3H] 티미딘 공급 분석
세포는 RPMI-1640 배지내에서 1 x 103 세포/ml로 현탁하고 24-웰 플레이트 내에서 1개의 웰당 500㎕로 종균시킨다. 24시간 배양후, 다른 농도의 퀴스쿠알산(Sigma) 혹은 잠재형 나알라다제 억제제 화합물(3)(Jackson et al., J. Med. Chem, Vol.39, No.2, pp.619-622의 방법에 따라 합성)을 웰에 첨가하고 플레이트를 배양기에 다시 넣는다. 3일, 5일 및 7일째 배지와 약물을 새로 갈아준다. 종균 8일째 각 웰은 1μCi 3H-티미딘(뉴잉글랜드 뉴클레어)으로 4시간 동안 펄스화한다. 다시 배지를 제거하고 웰을 인산염 완충염수(pH=7.4)로 2회 세척했다. 각 웰의 내용물은 계속해서 0.2N NaOH 250㎕로 용해하여 신틸레이션 약병에 담는다. 5ml의 울티마골드(팩커드) 신틸레이션 칵테일을 첨가하고 벡맨 LS6001 신틸레이션 계수기로 방사능을 정량화한다.
합성 화합물 전체의 순도 및/또는 종류는 박층 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 질량 분광측정법, 및 원소분석 등으로 확인한다. 브루커 분광측정계를 이용하여 양성핵자기공명(NMR) 스펙트럼을 수득한다. 내부기준인 테트라메틸실란에 대한 PPM으로 화학 위상치를 기록한다. 분석형 박층 크로마토그래피(TLC)는 우선적층된 실리카겔 GHLF 플레이트(Analtech, Newark, DE) 상에서 실행된다. 플레이트의 가시화는 UV광, 포스포몰리브덴산-에탄올 및/또는 이오도플래티네이트 샤링 등을 이용하여 달성한다. 섬광 크로마토그래피는 카이젤겔60, 230-400매쉬에서 실행한다 (E. Merch, Darmstadt, West Germany). 용매는 시약 혹은 HPLC등급이다. 별도의 언급이 없을 경우 반응은 실온에서 및 질소 분위기 하에서 실시한다. 용액은 부치 회전식 증발기에서 감압증발시킨다.
암에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
암에 대한 나알라다제 억제제의 체내 효과를 실험하기 위해, LNCaP 세포를 주입한 ncr 수컷 생쥐 및 듀닝G세포를 주사한 코펜하겐 유성생식 래트에게 피하내 및/또는 종양내에 변화약량의 화합물(3)을 주사하였다. 평균 종양크기(mm3) 및 치료후 종양:대조부 비(%T/C)를 도 3-7에 그래프로 도시하였다.
이 결과에서, LNCaP종양이 화합물(30의 피하치료시 응답하였음을 알 수 있었다. 1 및 3mg/kg 의 저약량 및 30mg/kg의 고약량은 종양성장에 뚜렷한 영향을 미치지 않은 것으로 나타났다 (도 3). 10mg/kg의 약량일 때 86일째에 대조부의 24%로 현저한 종양성장 억제 효과를 나타냈다. (p=0.006) (도 4).
듀닝G 종양 역시 화합물(3)의 피하치료에 대해 응답했다. 1 및 3mg/kg 의 저약량은 종양성장에 뚜렷한 영향을 미치지 않았으나 10 및 30mg/kg의 고약량에서는 종양크기가 현저히 감소되었다 (도 5). 10mg/kg의 약량일 때 종양크기가 대조부의 38%로 감소하였으며(p=0.03) 30mg/kg의 약량일 때 종양크기가 대조부의 22%로 감소하였다(도 6).
LNCaP 종양은 또한 화합물(3)의 종양주사 치료에 대해 응답했다. 3가지 저약량(0.025, 0.25 및 2.5㎍/일)에서 종양성장 속도가 크게 떨어졌으나 특히 0.025㎍/일일 때 가장 큰 감소현상을 관찰할 수 있었다 (표V). 대조부 치료 42일 이후의 종양크기는 807.3±197.3mm3 으로서 0.025㎍/일 약량으로 치료한 실험군의 465.7±176mm3 보다 현저히 컸다 (도 7).
표V
화합물(3)의 항암효과
치료군 최적 % T/C 쇠퇴
대조부 100 0/7
종양내 주사 화합물(3)
25.0㎍/일 76 0/7
2.5㎍/일 45 0/7
0.25㎍/일 51 1/7
0.025㎍/일 42 1/7

체내 암 분석을 위한 프로토콜
피하내 약물 전달
LNCaP 모델 (화합물 3):
생후 5 내지 6주의 Ncr 누드 수컷 생쥐에 대하여, 마트리겔TM(0.1ml 총주입량)에 혼합한 5x106 LNCaP 세포를 옆구리에 주사하였다. 세포주사 2주후, 매일 화합물(3)을 1, 3, 10 및 30mg/kg의 약량으로 피하주사(s.c.)하였다. 대조부에는 매일 50mM HEPES 를 피하주사하였다. 종양이 뚜렷하게 나타났을 때 주 2회 측정했다.
듀닝G 모델 (화합물 3):
생후 8 내지 10주의 수컷 코펜하겐 유성생식 래트의 양쪽 옆구리에 107 듀닝G 세포를 주사했다. 2주후 매일 화합물(30을 1, 3, 10 및 30mg/kg의 약량으로 피하주사하였다. 대조부에는 매일 50mM HEPES 를 피하주사하였다. 주 2회 종양을 측정했다.
종양내 약물 전달
LNCaP 모델 (화합물 3)
생후 5 내지 6주의 Ncr 누드 수컷 생쥐에 대하여, 마트리겔TM(0.1ml 총주입량)에 혼합한 107 LNCaP 세포를 옆구리에 주사하였다. 종양이 예정크기(50 내지 60mm3)에 도달했을 때 이 생쥐를 각각 6 내지 8마리로 구성된 생쥐 치료군에 집어넣었다. 화합물(3)을 25, 2.5, 0.25 및 0.025㎍/일의 약량으로 0.05ml 부피로써 종양내 투여하였다. 대조부에는 매일 50㎕의 50mM HEPES를 종양내 투여하였다.
치료응답은 2가지 방식으로 관찰하였다. 1차로 각 군의 평균 종양크기를 종양:대조부 비(%T/C) 및 이들을 값을 어느 한 시점에서 비교하였다. 2차로, 종양크기 대 시간을 관찰했다.
혈관신생에 대한 일일 나알라다제 억제제 약량의 체내 분석
생후 8 내지 10주된 C57B1 암컷 생쥐(5마리/군)에 0.5mL의 마트리겔TM, 150ng/mL의 혈관신생 변수 염기성 FGF(bFGF) 및 0, 0.47 및 4.7μM의 화합물(3)을 피하주사했다. 주사한 마트리겔TM은 급속히 겔을 형성했다. 마트리겔TM 주사와 동일한 날에, 마트리겔TM 플러그 주변에 매일 화합물(3)을 피하주사했다. 마트리겔TM 주사후 7일째에 마트리겔TM 플러그를 제거하고 해부했다.
일일 약량의 농도 및 동시적인 초기 마트리겔TM 플러그 조성물의 농도를 하기의 표VI에 나타내었다.
표VI
나알라다제 억제제의 일일약량의 농도
일일 피하주사 농도 초기 마트리겔TM 농도
부형제 50mM HEPES
3 mg/kg 50mM HEPES내의 0.47μM 화합물(3)
30 mg/kg 50mM HEPES내의 4.7μM 화합물(3)

도 8A에서 도시한 바와 같이, 우수한 혈관성 응답은 부형제 약량군에서 관측되었다. 3mg/kg 내지 30mg/kg 의 일일 약량군으로 된 마트리겔TM 플러그 내에서의혈관 혹은 혈관신생의 감소를 도 8B 및 8C에서 각각 볼 수 있다.
혈관신생에 대한 나알라다제 억제제의 연속투약에 대한 체내 분석
화합물(3)의 농도가 하기의 표VII와 같은 C57B1 암컷 생쥐(5마리/군)에 소형 삼투압펌프를 삽입했다. 부형제(50mM 헤페스)를 충전한 펌프 역시 이때 삽입했다. 24시간후, 생쥐 각각에 0.5mL 마트리겔TM 및 150ng/mL의 혈관신생 변수 염기성 FGF(bFGF)를 피하주사했다. 마트리겔TM/bFGF 주사뒤 13일후, 겔을 회수, 및 포르말린으로 고정시킨 후 절편을 트리크롬-메슨 염색으로 염색하였다.
표VII
연속투약된 나알라다제 억제제의 농도
미니펌프에 의해 방출된 화합물(3)
50mM HEPES
1㎍/일
10㎍/일
100㎍/일
강력한 혈관신생 응답은 도 9 및 10에서 각각 도시한 바와 같이 부형제 및 1㎍/일 약량군에서 관찰되었다. 도 11 및 12에서 상세히 나타낸 바와 같이, 10㎍/일 내지 100㎍/일의 화합물(3)의 전달은 마트리겔TM/bFGF겔 내에서 현저히 감소하였다.
당뇨성 신경병에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
스트렙토조토신(STZ)-유발 당뇨성 말초신경염 모델에 대한 나알라다제의 체내 억제력을 연구했다. 무게 200-250g의 수컷 스프라그-다울리 래트에 대하여 60mg/kg STZ를 꼬리혈관에 정맥주사하여 당뇨화했다. 혈장 글루코스 농도는 STZ 투여뒤 3주후에 측정했다. 혈장글루코스 농도가 >300mg/dL(17mM)인 STZ-동물만 연구에 이용했다. 소형 배근 신경절(DRG) 감각뉴우런의 상태를 평가하기 위해 열적 통각 및 소멸잠복기를 이용했다. 우고 바실(Vaarese, Italy)에 설치된 바실 플랜타르 장치를 이용하는 플랜타르 시험(하그레이브즈법)에 따라 통증을 관찰했다.
STZ 투약후 2개월째에 당뇨병 동물은 소멸잠복기의 차이에 따라 측정된 바와 같이 비-당뇨병 대조부보다 과다한 동통을 나타내었다. 이 때, 래트에게 나알라다제 억제제 화합물(2)(50mg/kg) 혹은 부형제를 20일간 매일 1회 복강주사로 투여하였다. 열적 통증반응은 투약후 3일, 5일, 12일 및 19일에 측정하였다. 도 13에 도시된 바와 같이 투약 5일째에 화합물(2)를 투여한 동물에게서 소멸잠복기가 부형제 투여 동물보다 현저히 증가한 것으로 나타났다. 이 차이는 관찰기간 내내 계속 유지되었다.
이 데이타는 나알라다제 억제제가 실험상의 당뇨성 감각신경통에 대한 방어효과가 있고 및 말초신경염 치료에 유용함을 제시하는 것이다.
포르말린내의 과다동통, 아세트산 및 만성 수축 유발성(CCI) 통증모델에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
최근에 입증된 결과에 따르면 신경흥분성 아미노산 글루타메이트는 중추 및 말초 외상지각 모두에 대해 주요역할을 하는 것으로 나타났다. 신경성 글루타메이트의 한 공급원은 유리 글루타메이트를 유리시키기 위하여 나알라다제에 의해 가수분해되는 뉴우로펩티드 NAAG로부터 유도되는 것으로 판단된다. 본 발명자는 나알라다제 억제력이 이 글루타메이트 공급원을 차단함으로써 통증을 억제할 수 있다고 가정하였다. 이 가정을 실험하기 위해, 발명자는 포르말린, 아세트산 및 만성 수축성 손상(CCI; "베넷 모델")의 통증모델에서의 다수 나알라다제 억제제의 항외상지작 효과의 잠재성을 검사했다. 포르말린 모델에서, 래트에 대해 화합물(3) (50mg/kg) 혹은 부형제를 매일 복강주사했다. 7일재, 5% 포르말린을 래트의 앞발 배근에 주사했다. 그 결과는 도 14-19에서 그래프형태로 도시하였다. 화합물(3)으로 전처리하면 포르말린 모델의 초기 및 후기단계 양측에서 몸부림이 크게 감소한다 (13.8±6.4 가 2.5±3 으로 감소, p=0.02; 및 58.0±9.8이 0.5±0.58로 감소, p=0.0001; 도 14참조) 화합물(3) 치료는 모르핀 급속 전치료(5mg/kg)의 경우보다 더욱 효과가 컸다. 아세트산 통증모델에서, 아세트산(0.6%) 유발성 라이딩(writhing)이 화합물(3)(도 15), 화합물(2)(도 16), 화합물(1)(도 17) 등으로 전치료된 생쥐가 부형제 대조동물보다 훨씬 크게 감소하였다. 마지막으로, CCI 유발성 통증모델에서, 수술뒤 10일째에 개시하여 18일간 화합물(3)(50mg/kg)을 동물에게 매일 복강주사하였다. 열적 통증 반응에 의해 측정되었을 때 화합물(3)은 좌골신경 수축에 따른 과다동통을 크게 감소시켰다. 18일째, 이 실험군은 유사한 처치를 한 부형제 래트군에 비교하여 통증이 98% 감소되었다 (차이값 -0.2±1.9 대 -4.75±2.4; p=0.0001; 도 18). 이 데이타는 나알라다제 억제력이 급성 및 만성통증 모두의 치료에 효율적으로 이용될 수 있음을 입증하는 것이다.
신경통에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
수컷 스프라그-다울리 래트 (200-225g)에 스트렙토조토신(STZ, 70mg/kg 인산염 완충염수)를 정맥투여하여 당뇨병을 유발시켰다. 당뇨병 동물을 5개의 군으로 나누었다; 1군은 화합물(2)(10mg/kg 혹은 1mg/kg), 화합물(1)(10mg/kg 혹은 1mg/kg) 혹은 부형제를 투입한다. 또다른 동물군(비-STZ 처치된)은 비-당뇨병 대조부로 이용된다. 약물/부형제 치료는 STZ투여 45일 후의 당뇨병 동물에 대해 개시되었다. STZ-유발성 당뇨병 래트에 대해 열원에 대한 지각력을 실험했으며 혈당농도는 320mg/dl 이상(STZ 30일후)으로 상승했다. 래트는 그후 하그레이브스 장치에 넣어 앞발의 배면에 적외선 열원을 공급하여 열적 외상지각력을 관찰했고 및 동물이 발을 꺼내는데 걸린 시간이 최단 0.1초로 기록되었다 (Hargreaves et al. 1998 참조). 광원의 강도는 대조부(비-STZ 처치된)의 평균잠복기가 약 10초가 되도록 조정하였다. 각 동물은 8회 실험했고 평균차이값(평균 비-당뇨병 대조부 잠복기 및 평균 당뇨성 잠복기의 차이)을 도 19A 및 19B에서 그래프로 나타내었다. 당뇨병 래트는 비-당뇨병 대조부와 비교할 때, 부형제 치료된 래트에서 더 과다한 동통을 나타내었고 (응답 잠복기가 짧아짐) STZ 치료뒤 30일후에 시작하여 점차 악화되었다. 이 과다동통의 응답은 화합물(1) 혹은 (2)(매일 10mg/kg 복강주사)로 치료한 당뇨병 래트에서는 완전히 상반되었다. 결과적으로, 나알라다제 억제력이 신경통을 경감시키는 것을 알 수 있다.
신경통 진행에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
화합물 3
4개의 결찰물을 신경 3분기부에 근접하여 좌골신경 주변 약 1mm 간격으로 느슨하게 묶는 것으로된 좌골신경 결찰처리를 래트에 대해 시행했다. 이 처리후, 래트는 열적 동통 및 이질감을 나타냈다. 하그레이브스 장치에 동물을 길들이고 적외선 열원을 앞발의 배근표면에 쪼여 동물이 발을 꺼낼 때까지의 시간을 기록하였다. 차이값(처리된 앞발에 대한 응답 잠복기 대 대조부 앞발 간의)을 측정했다. 동물에게 수술뒤 10일후에 화합물(3) (매일 50mg/kg 복강주사) 혹은 부형제 투여를 개시한다. 정상(비처치된) 래트는 양쪽 앞발에 대해 거의 동일한 잠복기를 나타내었다. 이 효과는 약물치료 11일째에 크게 나타나기 시작하여 연구종료까지 지속되었다 (21일간 매일 투약). 차이값은 도 20에서 그래프로 도시하였다. 결과적으로, 나알라다제 억제력은 CCI-관련 동통을 감소시켰다.
화합물 1 및 2
수컷 BB/W 래트(BRI, Mass)는 췌장 B세포의 세포중개 자가면역 파괴가 자발적으로 진행되고 이결과 인슐린성(I형) 당뇨병(Guberski 1994)이 나타난다. 이들 래트는 섬유상실 및 퇴행 같은 수반되는 신경결핍과 함께 신경통이 나타났으며 이 는 당뇨병 환자의 말초신경 상에서 볼 수 있는 것과 상관관계가 있는 변화이다 (Yagihasi 1997). 이 결과는 추후에 주요질환의 치료를 위한 신규 화합물의 실험에 유용하다. 본 발명의 연구에서, 화합물(1) 및 (2)는 당뇨성 신경병 진행을 변화시킬 수 있는 효능에 대해 실험했다. 래트는 당뇨병(과다동통)이 나타나면 화합물(1) 및 (2)(10mg/kg 복강주사) 혹은 부형제를 매일 투여하고 이후 6개월간 지속했다. 또다른 비-당뇨병 래트의 군은 부형제를 투여하여 실험했다. 동물은 모두 계속해서 체중, 뇨량, 혈당 및 글리케이트 헤모글로빈 등을 관찰했다. 처음 1개월의 연구시, 하그레이브스 장치내에서 매주 열적 외상지각력을 검사했다. 1개월 후에는 2주간격으로 및 그 후에는 월별로 검사했다. 실험은 적외선 열원을 래트 앞발의 배근표면에 쪼이고 동물이 발을 꺼내는 동안까지의 시간을 측정하는 것으로 구성된다 (Hargreaves et al. 1998 참조). 각 동물은 8회 시험했고 평균 소멸잠복기를 기록했다.
그 결과는 도 24에 그래프로 도시되었다. 결과적으로, 당뇨병 래트는 비-당뇨병 대조부와 비교하여 동통(응답잠복기 단축)를 나타냈다. 당뇨 약물-치료된 래트(화합물(1) 및 (2) 모두를 투여한)는 당뇨성 부형제 처리된 래트보다 더욱 긴소멸잠복기를 나타냈으며, 치료 4주후에 개시하여 6개월의 치료기간 동안 지속했다.
신경 전도속도 역시 처음 8주간동안 격주마다 측정했으며 그후에는 6개월의 치료기간 동안 매월 측정하였다 (De Koning et al. 1987 의 방법을 참조). 그 결과는 도 25에서 그래프로 도시하였다. 당뇨병 동물은 대체로 비-당뇨성 대조부와 비교할 때 신경전도속도가 감소하는 것으로 나타났다. 그러나, 매일 나알라다제 억제제(화합물(1) 혹은 (2)를 10mg/kg의 약량으로)를 주사한 당뇨병 동물은 부형제 치료를 받은 당뇨병 대조부보다 심각한 신경전도 결핍현상이 크게 줄어든 것으로 나타났다. 이는 치료후 8주째에 시작하여 6개월의 연구기간동안 비슷한 수준을 유지했다. 다른 한편, 당뇨성 부형제는 부형제 투여 개시후 6 내지 16주에 신경전도속도의 점진적인 퇴행성을 나타내었고 그 뒤 6개월동안 지속되었다.
당뇨성 신경병에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
운동 및 감각신경 전도속도를 4, 8 및 12주 치료후의 STZ-당뇨병 동물에서 측정하였다 (De Koning and Gispen 1987 참조). 요약하면, 래트를 마취시키고 자극형 바늘전극을 좌골 및 경골신경 가까이에 삽입 및 뒷발근육에 전극을 피하삽입하였다. 이 결과를 도 21A, 21B, 22A 및 22B에 그래프로 도시하였다. 부형제를 공급한 당뇨병 동물은 비-당뇨병 동물보다 운동 및 감각신경 전도력이 모두 크게 감소하였다. 10mg/kg의 화합물(2)을 4, 8 및 12주 동안 매일 투여한 경우 운동 및 감각신경 전도속도가 모두 향상(증가)하는 경향이었고 또한 운동 및 감각신경 전도속도 측면에서 12주 및 8주후에는 각각 현저한 증가가 관찰되었다.(도 31A 참조). 저약량의 화합물(2)(1mg/kg) 역시 유사한 효과를 나타냈다 (도 31B). 각 약량의 화합물(1)로 치료한 동물도 당뇨병 대조부보다 높은 운동 및 감각신경 전도속도의 증가를 나타내었고, 10mg/kg 의 치료군의 경우 12주 치료후에 및 1mg/kg 의 치료군의 경우 초기에 현저한 속도증가를 나타내었다 (도 32A 및 32B). 따라서, 결과적으로 나알라다제 억제력은 당뇨성 신경병의 진행을 변화시키는 효과가 있음을 알 수 있다.
분열증에 대한 나알라다제 억제제의 체내 분석
PCP 처치된 래트는 광란 및 머리흔듬 같은 증상을 일으키며 사람의 경우 이와 유사한 정신적 징후를 나타낸다. 따라서, 분열증에 대한 나알라다제 억제효과를 조사하기 위해 래트에 PCP(5mg/kg)를 투여하기에 앞서서 화합물(1)(50mg/kg), 화합물(2)(50mg/kg) 혹은 부형제(H2O)를 복강주사하였다. 머리흔들기 횟수는 PCP주입후 2시간동안 측정했다. 그 결과를 도 26과 27에 그래프로 도시하였다. 결과에서, 화합물(1)(도 27) 혹은 (2)(도 26)으로 전치료한 경우 PCP의 전위활성 영향이 현저히 감소하였다. PCP는 전두엽 피질의 글루타메이트 흐름을 증가시키는 것으로 나타났기 때문에 PCP-유발성 전위활성의 감소는 전시냅스 글루타메이트 활성을 약화함에 따라 나알라다제 억제력이 PCP의 행동영향을 완화시키는 것을 입증한다.
실시예
다음의 실시예에서 본 발명을 구체적으로 개시하며 단 이에 제한되지 않는다. 별도의 언급이 없을 경우 모든 백분율은 최종 조성물 100중량%을 기준한 것이다.
실시예 1
2-[[(2,3,4,5,6-펜타플로오로벤질)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산의 제조
도표V: R1=2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질 헥사메틸디실라잔 (21.1mL, 100mmol)을 강하게 교반된 암모늄 포스피네이트(8.30g, 100mmol)에 첨가하고 그 결과 현탁물을 105℃에서 2시간 동안 교반했다. 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질 브로마이드(5.0g, 27.0mmol)의 용액을 현탁액에 0℃에서 점적첨가했다. 혼합물을 실온에서 19시간동안 교반했다. 반응혼합물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석한 뒤 1N HCl(50mL)로 세척했다. 유기층은 분리, Na2SO4에서 건조 및 농축하여 4.72g의 백색고체를 수득한다. 이것을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고 및 벤질알코올(3.24g, 30mmol)을 용액에 첨가했다. 1,3-디시클로헥실-카르보디이미드 (DCC)(6.10g, 30mmol)을 0℃ 에서 용액에 첨가하고 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반했다. 용매를 감압분리하고 잔류물을 EtOAc에 현탁시켰다. 그 결과로 나온 현탁물을 여과하고 여액을 농축했다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(헥산: EtOAc, 4:1 내지 1:1) 정제하여 백색 고체형의 2-[[(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)-히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산을 수득했다 (34% 수율).
Rf 0.69 (i-PrOH: H2O 7:3).
1H NMR(D2O): δ 1.8-2.0(m,3H), 2.1-2.3(m,1H), 2.3-2.5(m,2H). 2/7-2.9(m,1H), 3.29(d,2H).
원소분석
계산치 C13H12F5O6P, 0.45H2O: C, 39.20; H, 3.26
실측치 C, 39.17; H, 3.28
실시예 2
2-[[(2,3,4,5,6-펜타플로오로벤질)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산의 제조
도표III:
디벤질 2-메틸렌펜탄디오에이트
벤질 아크릴레이트(500g, 3.0mol)을 100℃의 오일조에서 가열하였다. 가열을 중단하고 HMPT(10g, 61mmol)을 점적첨가하면서 내부온도를 140℃ 이하로 유지했다. 1회 첨가가 끝나면 혼합물을 교반 및 실온으로 냉각했다. 실리카 슬러리(5:1 헥산/EtOAc)을 첨가하고 그 혼합물을 무수 실리카 플러그 함유 컬럼에 담았다. 컬럼을 1:1 헥산/EtOAc 으로 세척하고 성분들을 혼합 및 증발시키면 450g의 투명한 연황색 액체가 나온다. 이 액체를 185℃의 온도 및 고감압 상태에서 (200μHg) 증류하여 212g(42%)의 투명 및 무색액체를 수득했다.
1H NMR(CDCl3):7.3ppm(m,10H), 6.2ppm(s,1H), 5.6ppm(s,1H), 5.2ppm(s, 2H), 5.1ppm(s,2H), 2.6ppm(m,4H).
디벤질 2-[[비스(벤질옥시)포스포릴]메틸]펜탄디오에이트
디벤질 포스파이트(9.5g, 36mmol)을 350ml의 디클로로메탄에 용해시켜서 된 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 교반된 용액에 트리메틸 알루미늄(18.2ml, 2.0M 핵산용액, 36.4mmol)을 첨가했다. 30분후, 디벤질 2-메틸렌펜판디오에이트(2, 6.0g, 37mmol)을 90ml의 디클로로메탄에 용해하여된 용액을 10분에 걸쳐 점적첨가했다. 투명 및 무색용액을 실온으로 가온시켜서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물에 5% HCl을 천천히 첨가하여 침전시켰다. 추가로 1.5시간동안 교반한 후 하부 유기층을 제거하고 수성층만 100ml의 디클로로메탄으로 1회 추출했다. 유기물은 혼합 건조(MgSO4) 및 증발시켜 깨끗한 연황색 액체를 얻었다. 액체는 실리카겔에서 크로마토그래피 분리(4cm*30cm) 및 (4:1-1:1)구배의 용매계(헥산/EtOAc)로 용출시켰다. 원하는 물질이 함유된 성분을 혼합 및 증발시켜 디벤질 2-[[비스(벤질옥시)포스포릴]메틸]펜탄디오에이트(7.1g, 42%)를 투명 및 무색액체로 수득했다. 액체는 0.5mmHg 및 195-200℃의 조건하에서 쿠흘러러 장치 상에서 증류시켰다. 이 증류물은 버리고 나머지 연황색 오일만 실리카겔(1:1, 헥산/EtOAc)에서 크로마토그래피 분리하여 2.9g의 디벤질 2-[[비스(벤질옥시)포스포릴]메틸]펜탄디오에이트를 투명 및 무색의 오일로써 수득했다.
TLC Rf 0.5 (1:1 헥산/EtOAc)
1H NMR(CDCl3): 7.1-7.4(m, 20H), 5.05(s,2H), 4.8-5.03(m,6H), 2.8(1H), 2.22-2.40(m, 3H), 1.80-2.02(m,3H).
2-(포스포노메틸)펜탄디오산
벤질 펜탄디오에이트(2.9g, 4.9mmol)을 0.29g(6mol%)의 10% Pd/C가 함유된 20ml의 메탄올 혼합물에 첨가했다. 이 혼합물을 Parr 수소화기에서 40psi 의 조건하에 24시간 동안 수소첨가 분해반응시키고, 여과 및 증발시켜 투명한 연황색의 점성오일(3, 1.0g, 90%)을 얻었다.
1H NMR(D2O): 2.6-2.78(m,1H), 2.25-2.40(m,2H), 1.75-2.15(m,4H).
실시예 3
2-[[[2-(카르복시)프로필]히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산의 제조
도표X:
디-tert-부틸 2-메틸렌펜탄디오에이트
tert-부틸 아크릴레이트(465g, 3.628mol)을 질소분위기에서 100℃로 가온하고 여기에 헥사메틸포스포러스 트리아미드(10g, 61.2mmol)을 점적 첨가한 후 첨가속도를 조절하여 반응온도를 100℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 실리카 플러그(~1000ml)에 붓고 4:1 헥산/에틸아세테이트로 세척하여 실리카를 완전배출했다. 용매를 감압하에 제거하고 그 결과로 나온 오일을 증류했다. 물질 중 일부를 실온 내지 50℃ 에서 고감압 상태에서 수거하여 배출제거한다. 온도는 ~80℃ 으로 승온시키고 생성물(300g, 65%, 300μ에서의 b.p.67-70℃)은 투명오일로 수득된다.
1H NMR(CDCl3): δ7 .4(m,18H), 2.4(t,2H), 2.6(t,2H), 5.5(s,1H), 6.0(s,2H).
디-tert-부틸 2-[(히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오에이트
암모늄 포스피네이트(162.6g, 1.96mol) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (316g, 1.96mol)을 105℃에서 2시간동안 가열했다. 반응혼합물을 얼음조에서 냉각하고 디-tert-부틸 2-메틸렌펜탄-1,5-디오에이트 (250g, 0.979mol)을 디클로로메탄(1000ml)에 용해시켜서 된 용액을 점적첨가했다. 반응혼합물을 하룻밤동안 놓아두어 실온으로 가온되게 했다. 그후 증류수(500ml)으로 반응혼합물을 가라앉히고 유기층을 유지했다. 수성층을 디클로로메탄으로 2차로 세척한 후 복합유기층을 황산마그네슘 하에서 건조시켰다. 그 후 용매를 감압분리하면 연황색 오일이 남는다 (315g, 100%). 이 생성물은 다음 반응에 사용하기 적합한 순도를 가진 것으로 나타났다.
1H NMR(CDCl3): δ1.4(m, 18H), 1.9(m,3H), 2.1(m,1H), 2.3(m, 2H), 2.7(m, 1H), 6.5&7.9(d, 1H, P-H), 11.0(s, 1H).
디-tert-부틸 2-[(tert-부톡시포스피닐)메틸]펜탄디오산
디-tert-부틸 2-[(히드록시포스피닐)메틸]펜탄-1,5-디오에이트(315g, 0.977mol)을 디클로로메탄(1000ml)에 혼합하여 되고 얼음조에서 질소분위기하에 냉각된 용액에 tert-부탄올(123.1g, 1.66mol), 4-디메틸아미노피리딘(1g, 8.2mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(281g, 1.47mol)을 첨가했다. 반응은 교반하면서 하룻밤동안 진행되었다. 반응혼합물에 물을 첨가하고 디클로로메탄층을 유지 및 건조하고 및 용매를 감압분리했다. 그 결과로 나온 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되고 및 원하는 생성물을 1:1 내지 2:3 헥산/에틸 아세테이트로 용출하였다. 생성물 함유 부분을 감암농축시키면 투명한 오일이 수득된다 (260g, 70%).
1H NMR(CDCl3): δ1.4(m,27H), 1.8(m,1H), 1.9(m,2H), 2.1(m,1H), 2.3(m, 2H), 2.7-2,8(m,1H). 6.7&8.0(d, 1H, P-H).
디-tert-부틸 2-[[[2-(벤질카르복시)프로필]tert-부톡시포스피닐]메틸]펜탄디오산
디-tert-부틸 2-[(tert-부톡시포스피닐)메틸]펜탄-1,5-디오에이트(13.62g, 36.0mmol) 및 벤질 메타크릴레리트(6.35g, 36.0mmol)을 THF(100ml)에 질소분위기에서 혼합하여 된 용액에 수화나트륨(0.14g, 60% 오일분산액, 3.60mmol)을 첨가하였다. 3시간후, 반응혼합물은 물(300ml)에 붓고 에테르(100ml)를 첨가하였다. 우기상은 분리 유지하고 수성상은 다시 에테르(100ml)로 세척했다. 혼합된 유기추출물을 황산마그네슘 하에 건조시키고 용매는 감압분리하였다. 그 결과로 나온 잔류물은 컬럼 크로마토그래피 정제하고 생성물은 2:3 EtOAc/헥산으로 용출시켰다. 용매를 감압분리하여 투명한 오일을 얻었다(10.5g, 53%).
1H NMR(CDCl3): δ1.3(m,3H), 1.5(m,27H), 1.7(m,2H), 1.9(m,2H), 2.2(m, 4H), 2.6(m,1H), 2.9(m,1H), 5.1(m,2H), 7.3(m,5H).
디-[[[2-(벤질카르복시)프로필]히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산
디-tert-부틸 2-[[[2-(벤질카르복시)프로필]tert-부톡시포스피닐]메틸]펜탄-1,5-디오에이트(1.6g, 2.89mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 질소분위기에서 혼합하여 된 용액에 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간 동안 교반한 후 감압농축하였다. 또다시 디클로로메탄을 반응잔류물에 첨가한 후 감압분리했다. 생성물을 에틸아세테이트에 용해하고 물로 세척한 뒤 유기상을 황산마그네슘 하에서 건조하고 용매를 감압분리하여 투명한 오일을 얻었다 (800mg, 72%).
1H NMR(D2O): δ1.2(m,3H), 1.6-1.8(m,4H), 2.1(m,2H), 2.2(m,2H), 2.6(m, 1H), 2.8(m,1H), 5.0(m,2H), 7.3(m,5H).
원소분석
계산치 C17H23PO6 1.0H2O: C, 50.50; H, 6.23
실측치 C, 50.52; H, 5.92
디-tert-부틸 2-[[[2-(카르복시)프로필]tert-부톡시-포스피닐]메틸]펜탄디오산
디-부틸 2-[[[2-(벤질카르복시)프로필]tert-부톡시포스피닐]메틸]펜탄-1,5-디오에이트(8.9g, 16.1mmol), 카본촉매 상의 팔라듐(10%, 1.0g) 및 에틸아세테이트(100ml)의 용액을 16시간동안 수소분위기하에 교반하였다. 반응혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고 여액은 감압농축하여 투명한 오일을 수득했다.
1H NMR(CDCl3): δ1.3(d,3H), 1.4-1.5(m,27H), 1.8(m,2H), 1.9(m,2H) 2.2(m,4H), 2.7(m, 1H), 2.9(m,1H).
디-[[[2-(카르복시)프로필]히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오산
디-tert-부틸 2-[[[2-(카르복시)프로필]tert-부톡시포스피닐]메틸]펜탄-1,5-디오에이트(2.1g, 4.53mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 질소분위기에서 혼합하여 된 용액에 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간 동안 교반한 후 감압농축하였다. 또다시 디클로로메탄을 반응잔류물에 첨가한 후 감압분리 했다. 그 결과로 나온 잔류물을 아세토니트릴로 적정한 후 감압하에 건조하여 농후한 투명오일을 수득했다 (1.2g, 89%).
1H NMR(D2O): δ1.2(d,3H), 1.9(m,4H), 2.2(m,2H), 2.4(m,2H), 2.8(m, 2H).
원소분석
계산치 C10H17PO6 0.2CH3CN: C, 41.03; H,5.83
실측치 C, 41.05; H, 5.92
실시예 4
2-[({[벤질아미노]메틸} (히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산의 제조
도표XI:
디-tert-부틸 2-[((tert-부톡시){[벤질아미노]메틸}포스피릴)메틸]펜탄-1.5-디오에이트
1,3,5-트리벤질헥사히드로-1,3,5-트리아진(14.30g, 40.0mmol) 및 디-tert-부틸 2{[(tert-부톡시)포스포릴]메틸}펜탄-1,5-디오에이트(37.85g, 100mmol)을 톨루엔(200mL)에 혼합하여 된 용액을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압분리하고 남은 황색 오일잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 2/1)로 정제하여 23.40g의 연황색 오일(43% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 1.40-1.48(m,27H), 1.7-2.1(m,4H), 2.2-2.4(m,3H), 2.6-3.0(m, 3H), 3.8-4.0(m,2H), 7.2-7.4(m,5H).
2-[({[벤질아미노]메틸}(히드록시포스피릴))메틸]펜탄디오산
디-tert-부틸 2-[((tert-부톡시)-{[벤질아미노]메틸}포스포릴)메틸]펜탄-1,5-디오에이트(0.498g, 1.0mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 혼합하여 된 용액을 0℃에서 첨가하고 그 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압분리하고 남은 황색 오일잔류물을 디클로로메탄(10mL)으로 수거한 후 농축하였다. 이 과정을 3회 반복하여 트리플루오르아세트산을 완전히 제거하였다. 결과로 나온 오일을 메탄올로 결정화하면 0.174g의 백색고체(53% 수율)이 수득된다.
1H NMR(D2O): δ 1.40-1.48(m,27H), 1.7-2.1(m,4H), 2.2-2.4(m,3H), 2.6-3.0(m, 3H), 3.8-4.0(m,2H), 7.2-7.4(m,5H).
실시예 5
2-[({[페닐아미노]메틸} (히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산의 제조
실시예 4에서 개시한 것과 동일한 방법을 이용하여 2-[({[페닐아미노]메틸} (히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산을 합성하였다.
1H NMR(D2O): δ 1.40-1.6(m,1H), 1.7-1.9(m,3H), 2.2-2.4(m,2H), 2.5-2.7(m, 1H), 3.53(d, J=8.8Hz, 2H), 7.3-7.5(m,5H).
실시예 6
2-[({[4-플루오르페닐아미노]메틸}(히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산의 제조
실시예 4에서 개시한 것과 동일한 방법을 이용하여 2-[({[4-플루오르페닐아미노]메틸}(히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산을 합성하였다.
1H NMR(D2O): δ 1.5-1.7(m,1H), 1.8-2.0(m,3H), 2.3-2.5(m,2H), 2.6-2.7(m, 1H), 3.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.2-7.5(4H).
실시예 7
2-[({[4-메톡시페닐아미노]메틸}(히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산의 제조
실시예 4에서 개시한 것과 동일한 방법을 이용하여 2-[({[4-메톡시페닐아미노]메틸}(히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산을 합성하였다.
1H NMR(D2O): δ 1.2-1.3(m,1H), 1.6-1.7(m,3H), 2.22-2.23(m,2H), 2.3-2.5(m, 1H), 3.4(d, J=8.9Hz, 2H), 3.7(s,3H), 7.0(d, J=12Hz, 2H), 7.4(d, J=12Hz,2H).
실시예 8
2-[({[페닐설포아미도]메틸}(히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산의 제조
실시예 4에서 개시한 것과 동일한 방법을 이용하여 2-[({[페닐설퍼아미도]메틸}(히드록시포스피닐)메틸]펜탄디오산을 합성하였다.
1H NMR(D2O): δ 1.6-2.1(m,4H), 2.3-2.4(m,2H), 2.5-2.7(m,1H), 2.9-3.1(m, 2H), 7.7-8.0(m,5H).
실시예 9
2-({[(페닐카르복사미도)메틸](히드록시포스피닐)}메틸)펜탄디오산의 제조
도표XII:
디-tert-부틸 2-{[(아미노메틸)(tert-부톡시)포스피릴]메틸}펜탄-1.5-디오에이트
2-[((tert-부톡시){[벤질아미노]메틸}포스포릴)메틸]펜탄-1,5-디오에이트(8.20g, 16.5mmol)을 에탄올(100mL)에 혼합하여 된 용액에 카본상의 팔라듐(0.50g)을 첨가하고 그 현탁액을 수소분위기에서(50psi) 4일간 교반하였다. 촉매는 셀라이트 패드를 통과 여과분리했다. 여액은 농축시켜 6.629g의 무색오일(99% 수율)을 수득했다.
1H NMR(CD3OD): δ 1.40-1.60(m,27H), 1.8-2.00(m,3H), 2.2-2.4(m,3H), 2.6-3.0(m, 3H).
디-tert-부틸 2-({[(tert-부톡시)[(페닐카르복사미도)메틸]포스포릴}메틸)펜탄-1.5-디오에이트
2-tert-부틸 2-{[(아미노메틸)(tert-부톡시)포스포릴]메틸}펜탄-1,5-디오에이트(1.222g,3.0mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.46mL,4.0mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 혼합하여 된 용액에 트리에틸아민(0.56mL, 4.0mmol)을 0℃에서 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄(15mL)으로 희석하고 1N HCl(25mL)로 세척한 후 Na2SO4 로 건조 및 농축하였다. 원료물질을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=2/1)으로 정제하면 1.259g의 무색오일(75%수율)이 얻어진다.
1H NMR(CDCl3): δ1.3-1.60(m,27H), 1.6-2.00(m,3H), 2.20-2.40(m,3H), 2.70-2.90(m,3H) 3.50-4.2(m,2H), 7.0-7.3(m, 1H), 7.4-7.6(m,3H), 7.8-7.9(m, 1H)
2-({[(페닐카르복사미도)메틸](히드록시포스포릴)}메틸)펜탄디오산
2-tert-부틸 2-({(tert-부톡시)[(페닐카르복사미도)메틸]포스포릴}메틸) 펜탄-1,5-디오에이트(1.230g,2.4mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 혼합하여 된 용액에 트리플루오로아세트산(5mL)을 실온에서 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매는 감압제거했다. 잔류오일을 디클로로메탄(10mL)로 취해 농축했다. 이 과정을 3회 반복하여 트리플루오르아세트산을 완전히 제거했다. 결과로 나온 오일은 아세토니트릴-물로 결정화하여 0.620G의 백색고체(75% 수율)를 수득했다.
1H NMR(D2O): δ1.9-2.1(m,3H), 2.2-2.4(m,1H), 2.4-2.6(m,2H) 2.8-3.0(m,1H), 3.7-3.9(m, 2H), 7.5-7.9(m, 5H)
실시예 10
2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산의 제조
도표XIII: R10=수소
3-(2-옥소테타르히드로-3-티오페닐)프로파노에이트
Figure 112001000373244-pct00083
리튬 디이소프로필아미드(LDA)(98mmol)을 THF(100ml)에 혼합하여 된 냉각용액(-78℃)에 γ-티오부티로락톤(10g. 98mmol)을 점적첨가하였다. 15분간 교반한 후, 에틸 3-브로모프로파노에이트(35.4g, 196mmol)을 첨가하고 그 반응을 하룻밤동안 두어 실온까지 가온되도록 한다. 용매는 감압제거하고 그 결과로 나온 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3g(16%)의 투명오일을 수득한다.
1H NMR(CDCl3): δ1.2(t,3H), 1.7(m,1H), 1.9(m,1H), 2.1(m,1H) 2.4(t,2H), 2.5(m, 2H), 3.3(t,2H), 4.2(q, 2H).
2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산
Figure 112001000373244-pct00084
에틸 3-(2-옥소테트라히드로-3-티오페닐)프로파노에이트(0.77g, 3.81mmol)을 THF(5ml)에 혼합하여 된 용액에 수산화나트륨(1M 수용액, 5ml)을 첨가하였다. 혼합물은 2일간 교반한 후 THF를 감압제거하고 수성층은 에테르로 세척한 후 HCl로 pH 1.0 정도가 되게 산성화하고 및 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합 에틸아세테이트 추출물을 황산마그네슘 하에서 건조시킨 후 용매를 감압제거하였다. 그 결과로 나온 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 150g(20%)의 투명오일을 수득한다.
1H NMR(D6-DMSO): δ1.7(m,3H), 1.8(m,1H), 2.2(m,2H), 2.3-2.5(m,4H) 2.4(t,2H).
원소분석
계산치 C7H12SO4 : C, 43.74; H,6.29; S,16.68.
실측치 C, 43.61; H, 6.39; S, 16.55
실시예 11
2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산의 제조
도표XIX
2,2-디메틸-5-[3-[(트리페닐메틸)티오]프로필]-1,3-디옥산-4,6-디온(I)
20mmol의 3-[(트리페닐메틸)티오]프로피온산(6.9g)을 22mmol의 멜드럼산 (2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온)(3.2g)과 31mmol의 4-디메틸아미노피리딘 (3.85g)을 100ml의 CH2Cl2 에 혼합하여된 용액에 용해시켰다. 반응혼합물을 -5℃ 로 냉각하고 22mmol의 디시클로헥실 카르보디이미드(4.74g)을 50ml CH2Cl2 에 혼합하여된 용액을 1시간에 걸쳐 점적첨가 하였다. 혼합물을 < 0℃ 온도에서 하룻밤동안 두고 이시간동안 작은 디시클로헥실우레아 결정이 침전되도록 한다. 여과후, 반응혼합물을 10% KHSO4 로 4회, 브린으로 1회 세척한 후 MgSO4로 2시간동안 건조시켰다. 이 용액을 특별한 추가정제 절차 없이 2차 단계에 이용하였다.
앞의 반응에서 나온 용액을 -5℃ 로 냉각하고 13.3ml(220mmol)의 98% 아세트산을 첨가했다. 그 후 1.85g(50mmol)의 NaBH4 를 소량 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 하룻밤동안 냉장고에 넣었다가 물로 3회 다시 브린으로 2회 세척했다. 유기상은 MgSO4 하에서 건조, 여과 및 증발시켜 무수상태로 만들었다. 잔류물은 EtOAc에 용해시키고 침전된 소량의 디시클로헥실우레아를 여과제거한 후 여액은 헥산을 첨가하여 결정화시켰다. 7.5g의 2,2-디메틸-5-[3-[(트리페닐메닐)티오]프로필]-1,3-디옥산-4,6-디온을 수득했다 (I). (86%- 2단계).
13C NMR: δ20.0(q), 26.2(q), 27.2(t), 28.9(t), 32.0(t), 46.2(d), 67.0(s), 105.3(s), 127.0(d), 128.3(d), 130.0(d), 145.2(s), 165.6(s).
2,2-디메틸-4,6-디옥소-5-[3-[(트리페닐메틸)티오]-프로필]1,3-디옥산-5-프로판산 메틸에스테르(II)
5mmol의 2.2-디메틸-5-[3-[(트리페닐메틸)티오]-프로필]-1,3-디옥산-5-프로피온-4,6-디온(I)(2.3g)을 20mmol의 메틸-3-브로모프로피오네이트(3.34g=2.18ml)과 4.6ml의 소듐 메톡시드의 4.37M 메탄올 용액(20mmol)을 10ml의 메탄올에 혼합하여된 용액에 용해시켰다. 반응혼합물을 60℃ 로 하룻밤동안 가열하고 그후 헥산/에틸아세테이트 1:1과 혼합된 TLC에서 출발물질이 검출되지 않게 하였다. 혼합물을 증발건조하고 이것을 다시 40ml의 수성 10% KHSO4와 혼합했다. 유기물질은 3부분으로 나눈 EtOAc로 추출했고 유기층은 MgSO4로 건조 및 증발시켰다. 잔류물은 헥산/에틸아세테이트로 결정화 처리하여 2.1g(77%)의 2,2-디메틸-4,6-디옥소-5-[3-[(트리페닐메틸)티오]프로필]-1,3-디옥산-5-프로판산 메틸에스테르(II)를 수득했다.
13C NMR: δ24.6, 29.4, 29.5, 29.6, 31.4, 32.6, 37.7, 51.9, 52.8, 66.8, 105.7, 126.7, 127.9, 129.5, 144.7, 168.4, 172.0
6-[(트리페닐메틸)티오]-1,3,3-헥산트리카르복실산(III)
2.56mmol의 2.2-디메틸-4.6-디옥소-5-[3-[(트리페닐메틸)티오]-프로필]-1,3-디옥산-5-프로판산 메틸 에스테르(II)(1.4g)을 18mmol의 수산화나트륨(0.72g)과 함께 5ml의 1,4-디옥산 및 5ml의 물로 된 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 100℃ 로 1시간동안 가열하고 증발시킨 후 물에 용해하고 다시 1M 황산을 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과제거하고 물로 세척한 후 건조기내에서 건조시켰다. 1.36g의 6-[(트리페닐메틸)-티오]-1,3,3-헥산트리카르복실산(III)을 수득했다 (-100%)
13C NMR(MeOH): δ25.4, 29.2, 30.7, 33.5, 33.7, 58.0, 68.3, 128.1, 129.3, 131.2, 146.7, 174.9, 176.9.
6-[(트리페닐메틸)티오]-1,3-헥산디카르복실산(IV)
2.56mmol의 6-[(트리페닐메틸)-티오]-1,3,3-헥산트리카르복실산(III)(1.36g)을 5ml의 디메틸설폭시드에 용해시키고 그 용액을 100℃ 로 1시간동안 가열한 후 하고 증발한 후 다시 물에 용해시켰다. 그후 1M 황산을 첨가하여 침전시켰다. 침전된 오일은 초음파조 내에서 1시간 처리한 후 고체화했다. 고체는 여과제거하고 물로 세척한 후 건조기에서 건조시켰다.
1.1g의 6-[(트리페닐메틸)-티오]-1,3-헥산디카르복실산(IV)을 수득했다 (II로부터 2회 단계를 거쳐 89%)
13C NMR(MeOH): δ27.9, 28.6, 33.0(2개 탄소), 33.1, 45.9, 68.1, 128.1, 129.2, 131.2, 146.8, 177.1, 179.4.
2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산(V)
2.46mmol의 6-[(트리페닐메틸)-티오]-1,3-헥산디카르복실산(IV)(1.1g)을 5mmol의 트리이소프로필실란(0.79g)과 함께 3ml CH2Cl2/3ml 트리플루오르아세트산의혼합물에 용해시키고 그 용액을 실온에서 1시간동안 놓아두었다. 혼합물을 그후 증발건조하고 헥산으로 3회 세척했다. 남아있는 유성잔류물을 물에 용해시키고 여과 및 동결건조하여 0.35g의 2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산(V)(76%)을 수득했다.
13C NMR(MeOH): δ25.2(t), 28.8(t), 32.4(t), 33.0(t), 33.2(t), 45.9(d), 177.2(s), 179.6(s).
실시예 12
2-(4-설프아닐부틸)펜탄디오산의 제조
2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산에 관하여 상술한 것과 동일한 방법을 이용하여 2-(4-설프아닐부틸)펜탄디오산을 제조하였다.
13C NMR(MeOH): δ25.1(t), 27.4(t), 28.8(t), 33.0(t), 33.2(t), 35.4(t), 46.3(d), 177.2(s), 179.7(s).
실시예 13
2-(3-설프아닐-2-메틸프로필)펜탄디오산의 제조
2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산에 관하여 상술한 것과 동일한 방법을 이용하여 2-(3-설프아닐-2-메틸프로필)펜탄디오산을 제조하였다.
13C NMR(MeOH): δ18.9(q), 19.5(q), 29.1(t), 29.6(t), 31.7(t), 32.6(t), 32.9(t), 33.0(t), 35.5(d), 35.9(d), 39.2(t), 39.7(t), 44.2(d), 44.3(d), 177.0(s), 177.1(s), 179.7(s), 179.9(s).
실시예 14
2-(2-설프아닐프로필)펜탄디오산 및 2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산을 각 실시예에서 실험 및 체내 및 체외 분성하였다. 양쪽 화합물 모두의 체외 혹은 체내 활성은 각각의 분석 및 실시예에 개시된 바와 같이 나타났다.
본 발명을 상기와 같이 기술하였으며 이외에도 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 이러한 변형예는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한 첨부된 특허청구범위의 내용에 속하는 것으로 간주한다.

Claims (53)

  1. 다음 구조식(I)의 화합물 혹은 이것의 약제학적 수용가능한 등가물을 포함한 화합물:
    Figure 112006046359861-pct00085
    여기서, X는 식(Ⅱ)의 모이어티(moiety)이고;
    Figure 112006046359861-pct00139
    m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14,또는 S(NR13R14)2R15 이고;
    A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
    R9 및 R13 은 수소이고;
    R8, R10, R11, R14, R15, R17, R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
    Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
    ⅰ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 -(CH2)2COOR19 혹은 -(CH2)2CONHR19이고, A가 CH2이고, n이 0 일때, Z는 SR13이 아니고;
    ⅱ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가 O 일때, n은 2, 3 또는 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가 S 일때, n은 2, 3 또는 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가(CR17R18)mS 일때, n은 0, 2, 3 또는 4 이고;
    ⅲ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 -(CH2)2COOH 이고, A가 O 또는 CR17R18 이고, n이 0 일때, z는 SO2R13, SOR13 또는 SO(NR13)R14 이 아니고;
    ⅳ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 H 또는 비치환된 알킬이고, A가 CH2 일때, n은 0이 아니고;
    ⅴ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 나프틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-(1-페닐에틸), 1-(1-페닐프로필) 또는 벤질이고, 상기 벤질은 비치환되거나 F, Cl, Br, CH3에 의해 치환되고, A는 CH2 이고, Z는 SH 일때, n은 0이 아니고;
    ⅵ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 벤질이고, A가 CH2 이고, z가 SH이고, n이 3 일때, R10 및 R11은 모두 수소는 아니고;
    ⅶ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 벤질이고, A가 S 또는 CH2S 이고, z가 SH이고, n이 2 일때, R10 및 R11은 모두 수소는 아니고;
    ⅷ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 수소 또는 메틸이고, A가 CR17R18 이고, R17이 H이고, R18이 H 또는 메틸이고, n이 0 일때, z는 SO2R13이 아니고;
    ⅸ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 CH2CO2H이고, A가 CH2 이고, n이 0 일때, z는 SO3H이고; 및
    ⅹ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 메틸 또는 벤질이고, A가 CH2 이고, z가 SO3H 일때, n은 0이 아닌 것을 조건으로 한다.
  2. 제1항에 있어서,
    X 가 식(II)의 모이어티일 때;
    n 은 0, 1, 2 혹은 3;
    Z 은 SH, SO3H, SO2H, SOH 혹은 S(NHR14)2R15; 및
    A 는 O, S 또는 CR17R18 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Z는 SH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R8은 (CH2)2COOH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 식(I)의 화합물은
    2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산; 3-(2-설프아닐에틸)-1,3,5-펜탄트리카르복실산; 2-(2-설프아닐프로필)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐부틸)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐-2-페닐에틸)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐헥실)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐-1-메틸에틸)펜탄디오산; 2-[1-(설프아닐메틸)프로필]펜탄디오산; 2-(3-설프아닐펜틸)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-2-메틸프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-2-페닐프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐부틸)펜탄디오산; 2-[3-설프아닐-2-(페닐메틸)프로필]펜탄디오산; 2-[2-(설프아닐메틸)부틸]펜탄디오산; 2-[2-(설프아닐메틸)펜틸]펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-4-메틸펜틸)펜탄디오산; 및 그의 약제학적 수용가능한 등가물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    식(I)의 화합물은 2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산, 2-(2-설프아닐프로필)-펜탄디오산, 2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산 및 그의 약제학적 수용가능한 등가물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    식(I)의 화합물은 2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산, 2-(2-설프아닐프로필)-펜탄디오산 및 2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제6항에 있어서,
    식(I)의 화합물은 엔안티오머(enantiomer) 혹은 엔안티오머 농축 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 유효량의 다음 구조식(I)의 화합물 혹은 이것의 약제학적 수용가능한 등가물을 포함하는, 포유동물의 허혈(ischemia) 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112006046359861-pct00089
    여기서, X는 식(Ⅱ)의 모이어티이고
    Figure 112006046359861-pct00140
    m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14, 또는 S(NR13R14)2R15 이고;
    A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
    R9 및 R13 은 수소이고;
    R8, R10, R11, R14, R15, R17 및 R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
    Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
    X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 O 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 S 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; 및 X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 (CR17R18)mS 일 때 n 은 0, 2, 3 또는 4 이고; 및
    X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8이 -(CH2)2COOH 이고, A가 O 또는 CR17R18 이고, n이 0 일때, z는 SO2R13, SOR13 또는 SO(NR13)R14 인 것을 조건으로 한다.
  13. 제12항에 있어서,
    Z 는 SH; 및
    R8 는 (CH2)2COOH 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 포유동물에 있어서의 강박장애(compulsive disorder), 뇌졸중, 탈수초성 질환(demyelinating disease), 정신분열증(schizophrenia), 파킨슨씨병(Parkinson's disease) 및 ALS로 구성된 군에서 선택된 글루타메이트 이상을 치료하기 위한, 유효량의 다음 구조식(I)의 화합물 혹은 이것의 약제학적 수용가능한 등가물을 포함하는 약학적 조성물:
    Figure 112006046359861-pct00091
    여기서, X는 식(Ⅱ)의 모이어티이고;
    Figure 112006046359861-pct00141
    m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14,또는 S(NR13R14)2R15 이고;
    A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
    R9 및 R13 은 수소이고;
    R8, R10, R11, R14, R15, R17 및 R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
    Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
    X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 O 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 S 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; 및 X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 (CR17R18)mS 일 때 n 은 0, 2, 3 또는 4 이고; 및
    X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8이 -(CH2)2COOH 이고, A가 O 또는 CR17R18 이고, n이 0 일때, z는 SO2R13, SOR13 또는 SO(NR13)R14 가 아닌 것을 조건으로 한다.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 글루타메이트 이상이 정신분열증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 상기 제15항에 있어서,
    글루타메이트 이상이 강박장애(compulsive disorder)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 강박장애는 약물의존 및 식이장애으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 약물의존은 알코올 의존, 니코틴 의존 혹은 코카인 의존인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 물리적 손상 혹은 질병상태에 의한 말초신경염, 외상성 뇌손상, 척수의 물리적손상, 뇌손상에 따른 뇌졸중, 탈수초성 질환 및 신경퇴행에 관련된 신경계 장애로 구성된 군에서 선택되는 포유동물의 신경계 장애를 치료하기 위한, 유효량의 다음 구조식(I)의 화합물 혹은 이것의 약제학적 수용가능한 등가물을 포함하는, 포유동물의 신경활성화용 약학적 조성물:
    Figure 112006046359861-pct00093
    여기서, X는 식(Ⅱ)의 모이어티이고
    Figure 112006046359861-pct00142
    m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14,또는 S(NR13R14)2R15 이고;
    A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
    R9 및 R13 은 수소이고;
    R8, R10, R11, R14, R15, R17 및 R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
    Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
    X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 O 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 S 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; 및 X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 (CR17R18)mS 일 때 n 은 0, 2, 3 또는 4 이고; 및
    X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8이 -(CH2)2COOH 이고, A가 O 또는 CR17R18 이고, n이 0 일때, z는 SO2R13, SOR13 또는 SO(NR13)R14 이 아닌 것을 조건으로 한다.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제20항에 있어서,
    상기 신경퇴행에 관련된 신경계 장애는 파킨슨씨병, ALS 및 헌팅톤병(Huntington's disease)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 유효량의 다음 구조식(I)의 화합물 혹은 이것의 약제학적 수용가능한 등가물을 포함하는, 포유동물의 전립선 질환 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112006046359861-pct00095
    여기서, X는 식(Ⅱ)의 모이어티이고
    Figure 112006046359861-pct00143
    m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14,또는 S(NR13R14)2R15 이고;
    A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
    R9 및 R13 은 수소이고;
    R8, R10, R11, R14, R15, R17 및 R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
    Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
    X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 O 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 S 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; 및 X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 (CR17R18)mS 일 때 n 은 0, 2, 3 또는 4 인 것을 조건으로 한다.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 전립선 질환이 전립선암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 유효량의 다음 구조식(I)의 화합물 혹은 이것의 약제학적 수용가능한 등가물을 포함하는, 포유동물의 암 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112006046359861-pct00097
    여기서, X는 식(Ⅱ)의 모이어티이고
    Figure 112006046359861-pct00144
    m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14,또는 S(NR13R14)2R15 이고;
    A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
    R9 및 R13 은 수소이고;
    R8, R10, R11, R14, R15, R17 및 R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
    Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
    X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 O 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 S 일 때 n 은 2, 3 혹은 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 A가 (CR17R18)mS 일 때 n 은 0, 2, 3 또는 4이고; 및 X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고 R8이 -(CH2)2COOR19 또는 -(CH2)2CONHR19 이고, A가 CH2 이고, n이 0 일때, z는 SR13이 아닌 것을 조건으로 한다.
  27. 제12항, 제15항, 제20항, 제24항 또는 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z 는 SH; 및
    R8 는 -(CH2)2COOH 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  28. 제 27항에 있어서,
    구조식(I)의 화합물은
    2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산; 3-(2-설프아닐에틸)-1,3,5-펜탄트리카르복실산; 2-(2-설프아닐프로필)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐부틸)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐-2-페닐에틸)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐헥실)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐-1-메틸에틸)펜탄디오산; 2-[1-(설프아닐메틸)프로필]펜탄디오산; 2-(3-설프아닐펜틸)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-2-메틸프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-2-페닐프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐부틸)펜탄디오산; 2-[3-설프아닐-2-(페닐메틸)프로필]펜탄디오산; 2-[2-(설프아닐메틸)부틸]펜탄디오산; 2-[2-(설프아닐메틸)펜틸]펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-4-메틸펜틸)펜탄디오산; 및 그의 약제학적 수용가능한 등가물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  29. 유효량의 다음 구조식(I)의 화합물 혹은 이것의 약제학적 수용가능한 등가물을 포함하며, 포유동물의 뇌졸중 치료시 황 및 산기 양쪽을 모두 함유하는 유효량의 화합물 포함하며, 발병후 60분 이상 포유동물에 대해 투여하는 것을 특징으로 하는 심뇌졸중 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112006046359861-pct00145
    여기서, X는 식(Ⅱ)의 모이어티(moiety)이고;
    Figure 112006046359861-pct00146
    m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14,또는 S(NR13R14)2R15 이고;
    A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
    R9 및 R13 은 수소이고;
    R8, R10, R11, R14, R15, R17, R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
    Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
    ⅰ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 -(CH2)2COOR19 혹은 -(CH2)2CONHR19이고, A가 CH2이고, n이 0 일때, Z는 SR13이 아니고;
    ⅱ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가 O 일때, n은 2, 3 또는 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가 S 일때, n은 2, 3 또는 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가(CR17R18)mS 일때, n은 0, 2, 3 또는 4 이고;
    ⅲ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 -(CH2)2COOH 이고, A가 O 또는 CR17R18 이고, n이 0 일때, z는 SO2R13, SOR13 또는 SO(NR13)R14 이 아니고;
    ⅳ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 H 또는 비치환된 알킬이고, A가 CH2 일때, n은 0이 아니고;
    ⅴ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 나프틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-(1-페닐에틸), 1-(1-페닐프로필) 또는 벤질이고, 상기 벤질은 비치환되거나 F, Cl, Br, CH3에 의해 치환되고, A는 CH2 이고, Z는 SH 일때, n은 0이 아니고;
    ⅵ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 벤질이고, A가 CH2 이고, z가 SH이고, n이 3 일때, R10 및 R11은 모두 수소는 아니고;
    ⅶ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 벤질이고, A가 S 또는 CH2S 이고, z가 SH이고, n이 2 일때, R10 및 R11은 모두 수소는 아니고;
    ⅷ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 수소 또는 메틸이고, A가 CR17R18 이고, R17이 H이고, R18이 H 또는 메틸이고, n이 0 일때, z는 SO2R13이 아니고;
    ⅸ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 CH2CO2H이고, A가 CH2 이고, n이 0 일때, z는 SO3H이고; 및
    ⅹ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 메틸 또는 벤질이고, A가 CH2 이고, z가 SO3H 일때, n은 0이 아닌 것을 조건으로 한다.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 약학적 조성물을 발병후 180분 이상 포유동물에 대해 투여하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  31. 유효량의 다음 구조식(I)의 화합물 혹은 이것의 약제학적 수용가능한 등가물을 함유하는, 포유동물의 혈관신생(angiogenesis) 억제용 약학적 조성물:
    Figure 112006046359861-pct00147
    여기서, X는 식(Ⅱ)의 모이어티(moiety)이고;
    Figure 112006046359861-pct00148
    m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14,또는 S(NR13R14)2R15 이고;
    A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
    R9 및 R13 은 수소이고;
    R8, R10, R11, R14, R15, R17, R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
    Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
    ⅰ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 -(CH2)2COOR19 혹은 -(CH2)2CONHR19이고, A가 CH2이고, n이 0 일때, Z는 SR13이 아니고;
    ⅱ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가 O 일때, n은 2, 3 또는 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가 S 일때, n은 2, 3 또는 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가(CR17R18)mS 일때, n은 0, 2, 3 또는 4 이고;
    ⅲ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 -(CH2)2COOH 이고, A가 O 또는 CR17R18 이고, n이 0 일때, z는 SO2R13, SOR13 또는 SO(NR13)R14 이 아니고;
    ⅳ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 H 또는 비치환된 알킬이고, A가 CH2 일때, n은 0이 아니고;
    ⅴ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 나프틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-(1-페닐에틸), 1-(1-페닐프로필) 또는 벤질이고, 상기 벤질은 비치환되거나 F, Cl, Br, CH3에 의해 치환되고, A는 CH2 이고, Z는 SH 일때, n은 0이 아니고;
    ⅵ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 벤질이고, A가 CH2 이고, z가 SH이고, n이 3 일때, R10 및 R11은 모두 수소는 아니고;
    ⅶ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 벤질이고, A가 S 또는 CH2S 이고, z가 SH이고, n이 2 일때, R10 및 R11은 모두 수소는 아니고;
    ⅷ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 수소 또는 메틸이고, A가 CR17R18 이고, R17이 H이고, R18이 H 또는 메틸이고, n이 0 일때, z는 SO2R13이 아니고;
    ⅸ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 CH2CO2H이고, A가 CH2 이고, n이 0 일때, z는 SO3H이고; 및
    ⅹ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 메틸 또는 벤질이고, A가 CH2 이고, z가 SO3H 일때, n은 0이 아닌 것을 조건으로 한다.
  32. 유효량의 다음 구조식(I)의 화합물 혹은 이것의 약제학적 수용가능한 등가물을 함유하는, 포유동물의 통증 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112006046359861-pct00149
    여기서, X는 식(Ⅱ)의 모이어티(moiety)이고;
    Figure 112006046359861-pct00150
    m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14,또는 S(NR13R14)2R15 이고;
    A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
    R9 및 R13 은 수소이고;
    R8, R10, R11, R14, R15, R17, R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
    Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
    ⅰ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 -(CH2)2COOR19 혹은 -(CH2)2CONHR19이고, A가 CH2이고, n이 0 일때, Z는 SR13이 아니고;
    ⅱ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가 O 일때, n은 2, 3 또는 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가 S 일때, n은 2, 3 또는 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가(CR17R18)mS 일때, n은 0, 2, 3 또는 4 이고;
    ⅲ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 -(CH2)2COOH 이고, A가 O 또는 CR17R18 이고, n이 0 일때, z는 SO2R13, SOR13 또는 SO(NR13)R14 이 아니고;
    ⅳ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 H 또는 비치환된 알킬이고, A가 CH2 일때, n은 0이 아니고;
    ⅴ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 나프틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-(1-페닐에틸), 1-(1-페닐프로필) 또는 벤질이고, 상기 벤질은 비치환되거나 F, Cl, Br, CH3에 의해 치환되고, A는 CH2 이고, Z는 SH 일때, n은 0이 아니고;
    ⅵ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 벤질이고, A가 CH2 이고, z가 SH이고, n이 3 일때, R10 및 R11은 모두 수소는 아니고;
    ⅶ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 벤질이고, A가 S 또는 CH2S 이고, z가 SH이고, n이 2 일때, R10 및 R11은 모두 수소는 아니고;
    ⅷ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 수소 또는 메틸이고, A가 CR17R18 이고, R17이 H이고, R18이 H 또는 메틸이고, n이 0 일때, z는 SO2R13이 아니고;
    ⅸ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 CH2CO2H이고, A가 CH2 이고, n이 0 일때, z는 SO3H이고; 및
    ⅹ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 메틸 또는 벤질이고, A가 CH2 이고, z가 SO3H 일때, n은 0이 아닌 것을 조건으로 한다.
  33. 삭제
  34. 제32항에 있어서,
    상기 통증은 만성 통증이 아닌 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  35. 제32항에 있어서,
    상기 통증은 당뇨성 신경통인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  36. 유효량의 다음 구조식(I)의 화합물 혹은 이것의 약제학적 수용가능한 등가물을 함유하는, 포유동물의 당뇨성 신경장애 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112006046359861-pct00151
    여기서, X는 식(Ⅱ)의 모이어티(moiety)이고;
    Figure 112006046359861-pct00152
    m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14,또는 S(NR13R14)2R15 이고;
    A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
    R9 및 R13 은 수소이고;
    R8, R10, R11, R14, R15, R17, R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
    Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
    ⅰ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 -(CH2)2COOR19 혹은 -(CH2)2CONHR19이고, A가 CH2이고, n이 0 일때, Z는 SR13이 아니고;
    ⅱ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가 O 일때, n은 2, 3 또는 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가 S 일때, n은 2, 3 또는 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가(CR17R18)mS 일때, n은 0, 2, 3 또는 4 이고;
    ⅲ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 -(CH2)2COOH 이고, A가 O 또는 CR17R18 이고, n이 0 일때, z는 SO2R13, SOR13 또는 SO(NR13)R14 이 아니고;
    ⅳ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 H 또는 비치환된 알킬이고, A가 CH2 일때, n은 0이 아니고;
    ⅴ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 나프틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-(1-페닐에틸), 1-(1-페닐프로필) 또는 벤질이고, 상기 벤질은 비치환되거나 F, Cl, Br, CH3에 의해 치환되고, A는 CH2 이고, Z는 SH 일때, n은 0이 아니고;
    ⅵ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 벤질이고, A가 CH2 이고, z가 SH이고, n이 3 일때, R10 및 R11은 모두 수소는 아니고;
    ⅶ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 벤질이고, A가 S 또는 CH2S 이고, z가 SH이고, n이 2 일때, R10 및 R11은 모두 수소는 아니고;
    ⅷ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 수소 또는 메틸이고, A가 CR17R18 이고, R17이 H이고, R18이 H 또는 메틸이고, n이 0 일때, z는 SO2R13이 아니고;
    ⅸ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 CH2CO2H이고, A가 CH2 이고, n이 0 일때, z는 SO3H이고; 및
    ⅹ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 메틸 또는 벤질이고, A가 CH2 이고, z가 SO3H 일때, n은 0이 아닌 것을 조건으로 한다.
  37. 제29항, 제31항, 제32항 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z 는 SH; 및
    R8 는 -(CH2)2COOH 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서,
    구조식(I)의 화합물은
    2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산; 3-(2-설프아닐에틸)-1,3,5-펜탄트리카르복실산; 2-(2-설프아닐프로필)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐부틸)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐-2-페닐에틸)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐헥실)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐-1-메틸에틸)펜탄디오산; 2-[1-(설프아닐메틸)프로필]펜탄디오산; 2-(3-설프아닐펜틸)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-2-메틸프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-2-페닐프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐부틸)펜탄디오산; 2-[3-설프아닐-2-(페닐메틸)프로필]펜탄디오산; 2-[2-(설프아닐메틸)부틸]펜탄디오산; 2-[2-(설프아닐메틸)펜틸]펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-4-메틸펜틸)펜탄디오산; 및 그의 약제학적 수용가능한 등가물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  39. 다음 화학식(VI)의 화합물을 형성하기 위해 치환 에스테르와 티오락톤을 반응시키는 단계를 포함하는 황 및 산기 함유 화합물의 제조방법:
    Figure 112004029356452-pct00099
    여기서,
    D 는 (CR21R22)n 이고;
    n 은 0, 1, 2, 3 혹은 4이고; 및
    R20, R21 및 R22 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
    Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환된다.
  40. 제39항의 방법에 의해 제조되는 화합물.
  41. 황 및 산기를 모두 함유하는 화합물을 제조하는 방법에 있어서, (i) 멜드럼산(Meldrum's acid) 황 함유 유도체를 형성하기 위해 멜드럼산을 황 함유 반응물과 반응시키는 단계; 및
    (ii) 다음 식(VII)의 화합물을 형성하기 위해 멜드럼산 황 함유 유도체를 에스테르와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure 112004029356452-pct00100
    여기서,
    E 는 황 함유 모이어티이고; 및
    F 는 프로피온산 에스테르 함유 모이어티이다.
  42. 제41항의 방법에 의해 제조되는 화합물.
  43. (1) 유효량의 다음 구조식(I)의 화합물 혹은 이것의 약제학적 수용가능한 등가물:
    Figure 112006046359861-pct00101
    (여기서, X는 식(Ⅱ)의 모이어티이고;
    Figure 112006046359861-pct00153
    m 및 n 은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Z 은 SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)R14,또는 S(NR13R14)2R15 이고;
    A 는 O, S, CR17R18 혹은 (CR17R18)mS 이고;
    R9 및 R13 은 수소이고;
    R8, R10, R11, R14, R15, R17 및 R18 은 독립적으로 수소, C1-C9 직쇄나 측쇄 알킬, C2-C9 직쇄나 측쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, Ar1, 히드록시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 니트로, 술포닐, 술폭시, 티오, 티오카르보닐, 티오시아노, 포름아닐리도, 티오포름아미도, 술피드릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸 혹은 옥시기 이고 이때의 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 독립적으로 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고;
    Ar1 은 카르보고리 혹은 헤테로고리 모이어티로서 하나이상의 치환물에 의해 치환 혹은 비치환되고; 단 이 때,
    ⅰ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 -(CH2)2COOR19 혹은 -(CH2)CONHR19이고, A가 CH2이고, n이 0 일때, Z는 SR13이 아니고;
    ⅱ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가 O 일때, n은 2, 3 또는 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가 S 일때, n은 2, 3 또는 4이고; X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, A가(CR17R18)mS 일때, n은 0, 2, 3 또는 4 이고;
    ⅲ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 (CH2)2COOH 이고, A가 O 또는 CR17R18 이고, n이 0 일때, z는 SO2R13, SOR13 또는 SO(NR13)R14 이 아니고;
    ⅳ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 H 또는 비치환된 알킬이고, A가 CH2 일때, n은 0이 아니고; 및
    ⅴ) X가 식(Ⅱ)의 모이어티이고, R8 이 메틸 또는 벤질이고, A가 CH2 이고, z가 SO3H 일때, n은 0이 아니다); 및
    (2) 이의 약제학적 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서,
    Z 는 SH; 및
    R8 는 -(CH2)2COOH 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서,
    구조식(I)의 화합물은
    2-(2-설프아닐에틸)펜탄디오산; 3-(2-설프아닐에틸)-1,3,5-펜탄트리카르복실산; 2-(2-설프아닐프로필)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐부틸)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐-2-페닐에틸)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐헥실)펜탄디오산; 2-(2-설프아닐-1-메틸에틸)펜탄디오산; 2-[1-(설프아닐메틸)프로필]펜탄디오산; 2-(3-설프아닐펜틸)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-2-메틸프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-2-페닐프로필)펜탄디오산; 2-(3-설프아닐부틸)펜탄디오산; 2-[3-설프아닐-2-(페닐메틸)프로필]펜탄디오산; 2-[2-(설프아닐메틸)부틸]펜탄디오산; 2-[2-(설프아닐메틸)펜틸]펜탄디오산; 2-(3-설프아닐-4-메틸펜틸)펜탄디오산; 및 그의 약제학적 등가물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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