JP2002514158A - Naaladアーゼ酵素活性の阻害剤 - Google Patents
Naaladアーゼ酵素活性の阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本開示はジペプチダーゼ阻害剤に関し、そしてより詳しくは、N−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼ(NAALADアーゼ)酵素活性を阻害するために、ホスホネート誘導休、ヒドロキシホスフィニル誘導体およびホスホルアミデート誘導体を使用する新規方法、および前立腺ガン細胞の増殖を阻害するために本発明の化合物を特に使用する、前立腺障害の治療に関するものである。
Description
【発明の詳細な説明】
NAALADアーゼ酵素活性の阻害剤
関連出願
本出願は以下の米国特許出願の一部継続出願(CIP)である:発明の名称「
NAALADアーゼ阻害剤を用いるガンの治療方法」の1996年6月17日出
願の米国特許出願第08/665775号のCIPである発明の名称「NAAL
ADアーゼ阻害剤を用いるガンの治療方法」の1997年5月28日出願の米国
特許出願;発明の名称「NAALADアーゼ阻害剤」の1996年6月17日出
願の米国特許出願第08/665776号のCIPである発明の名称「NAAL
ADアーゼ阻害剤」の1997年5月27日出願の米国特許出願、およびこれも
また米国特許出願第08/665776号のCIPである発明の名称「NAAL
ADアーゼ阻害剤」の1997年5月27日出願の米国特許出願。
発明の背景
1.発明の分野
本発明は、新規NAALADアーゼ阻害剤ならびに有効量のNAALADアー
ゼ阻害剤の投与によるガンの治療、腫瘍細胞増殖の予防、前立腺腫瘍細胞増殖の
阻害およびNAALADアーゼ酵素活性の阻害のために上記阻害剤を使用する方
法に関するものである。
2.従来技術の説明
前立腺ガン
前立腺ガンはガンの主要な形態であり、そして米国において男性のガンによる
死亡原因の第2位である。米国ガン協会の見積りでは、1996年だけでも、3
17100件の前立腺ガンの新たな症例が診断を受け、そして41400件の死
が前立腺ガンを原因としていた。前立腺ガンの発生率は1980年と1990年
との間で65%増加し、そして改良された検定試験とより長い平均寿命とで増加
し続けるであろう。前立腺ガンの以前に他の病気で死亡していた多くの男性が発
見の機会を得たことにより、より高い前立腺ガンの死亡率が男性の高齢化につれ
て予測され、そしてこの疾病は進行により多くの時間を要している。
1993年に前立腺特異的膜抗原(PSMA)の分子クローニングが可能性の
ある前立腺ガン腫マーカーとして報告され、そして前立腺ガンの画像化および細
胞毒性治療モダリティのための標的として作用することが仮定された。PSMA
抗体、特にインジウム−111標識およびトリチウム標識されたPSMA抗体は
前立腺ガンの臨床的な診断および治療のために記載および試験されている。PS
MAは前立腺管上皮に発現され、そして精液プラズマ、前立腺液および尿中に存
在する。1996年、PSMAcDNAの発現がNAALADアーゼの活性を与
えることが見出された。
NAALADアーゼ阻害剤
NAAGおよびNAALADアーゼはグルタメート異常および神経毒性に関連
するヒトおよび動物のいくつかの病態に関係する。例えば、NAAGの海馬内注
入が延長された発作活性を誘導することが示されている。ごく最近、遺伝的に癲
癇性発作の傾向があるラットはNAALADアーゼ活性の基礎レベルにおいて持
続的な増加を有することが報告された。これらの観察は、シナプスのグルタメー
トの高められた利用性が発作感受性を高めるという仮説に支持を与え、そしてN
AALADアーゼ阻害剤が抗癲癇活性を提示し得ることを示唆する。
NAAGおよびNAALADアーゼはまた、ALSの病因および遺伝性イヌ脊
髄筋萎縮(HCSMA)と呼ばれる原因の類似する動物の疾病に関係する。NA
AGおよびその代謝物−−NAA,グルタメートおよびアスパルテート−−の濃
度がALS患者およびHCSMAイヌの髄液中で2ないし3倍増加することが示
されている。また、NAALADアーゼ活性はALS患者およびHCSMAイヌ
からの死後の脊髄組織において顕著に高められている(2ないし3倍)。このよ
うに、NAALADアーゼ阻害剤は、NAAGの高められた代謝が上記酸性アミ
ノ酸およびペプチドのCSFレベルの変更に関連するならば、ALSの進行の抑
制において臨床的に有用であるかもしれない。
NAAGレベルおよびNAALADアーゼ活性における異常はまた、死後の精
神分裂病者の脳、特に前頭葉前部および辺縁系脳領域に報告されている。
上記の発見は、NAALADアーゼ阻害剤がグルタメート異常の治療に有用で
あることを示唆する。しかしながら、本発明は、本発明の新規化合物が有効なN
AALADアーゼ阻害剤であるばかりでなく、前立腺障害、特に前立腺ガンの治
療に有効であるという、驚くべき、かつ、予測できなかった発見に関するもので
ある。ガンについてのデータは前立腺ガン細胞に関するけれども、NAALAD
アーゼ阻害剤は、NAALADアーゼ酵素が存在する他の組織、例えば脳、腎臓
および精巣(睾丸)のガンの治療に同様に有効であることが予測される。
数種のNAALADアーゼ阻害剤が同定されているが、それらは非臨床的な探
究において使用されてきたにすぎない。そのような阻害剤の例は一般的なメタロ
ペプチダーゼ阻害剤、例えばo−フェナントロリン、金属キレーター、例として
EGTAおよびEDTA、およびペプチド類似体、例えばキスカル酸およびβ−
NAAGを包含する。従って、同定されるべきより多くのNAALADアーゼ阻
害剤に対し、そして特に前立腺障害、例えば前立腺ガンの治療に対する要望が存
在する。
発明の要旨
本発明は、新規NAALADアーゼ(NAALADase)阻害剤ならびに有効量のNA
ALADアーゼ阻害剤を投与することからなる、動物における、ガンの治療、腫
瘍細胞増殖の予防、前立腺腫瘍細胞増殖の阻害およびNAALADアーゼ酵素活
性の阻害のために上記阻害剤を使用する方法に関するものである。
好ましいNAALADアーゼ阻害剤は次式I:
(式中、
R1は水素原子、炭素原子数1ないし9の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素
原子数2ないし9の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数3ないし8のシ
クロアルキル基、炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、またはAr1を
表し、
R2は炭素原子数1ないし9の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数2な
いし9の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキ
ル基、炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、またはAr1を表すが、前
記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはア
リール基は場合によりカルボン酸で置換されていてもよく、
R3およびR4は独立して水素原子、炭素原子数1ないし6の直鎖または分岐鎖
アルキル基、炭素原子数2ないし6の直鎖または分岐鎖アルケニル基、ジアルキ
ル基、ハロゲン原子、またはAr1を表すが、ただしR2およびR4の両方は水素
原子を表さない)で表される化合物を包含する。
好ましくは、式Iで表される化合物はNAALADアーゼ酵素活性を阻害する
か、または動物における前立腺障害を治療するのに有効である量で存在する。
本発明はさらに、式Iで表される化合物の有効量を動物に投与することからな
る動物においてNAALADアーゼ酵素活性を阻害する方法に関する。
図面の簡単な説明
図1は、種々の濃度のキスカル酸、NAALADアーゼ阻害剤に対して前立腺
ガン細胞株、LNCAPの増殖をプロットした棒グラフである。図1はLNCA
P細胞の増殖に対するキスカレートでの処理7日目の効果を示す。キスカレート
の10nMないし1μMに及ぶ濃度は、〔3H〕チミジン取込みの顕著な低下に
より示されるように、LNCAP細胞増殖の鋭い投与量依存減少を示す。
図2は、種々の濃度の2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸、NAALADア
ーゼ阻害剤に対して前立腺ガン細胞株、LNCAPの増殖をプロットした棒グラ
フである。図2はLNCAP細胞の増殖に対する2−(ホスホノメチル)ペンタ
ン二酸での処理7日目の効果を示す。2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸の1
00pMないし10nMに及ぶ濃度は、〔3H〕チミジン取込みの顕著な低下に
より示されるように、LNCAP細胞増殖の鋭い投与量依存減少を示す。
図3は、2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸での毎日の処理に対するLNC
APヒト前立腺腫瘍の応答の線グラフである。個々の腫瘍体積の平均値(中間値
)が処理開始後の時間の関数としてプロットされている。誤差バーはSEMを示
す。2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸での6週間の処理により、対照群と薬
剤を毎日注射した動物との間(p=0.04)、および対照群とポリマーが注入
された動物との間(p=0.02)に統計学的に有意な差を生じた。
図4は、注射(注入)した動物の生き残り百分率を日数に対してプロットした
線グラフである。図4は、ポリマーと混合して2−(ホスホノメチル)ペンタン
二酸を注射した動物の平均の生き残り百分率が、2−(ホスホノメチル)ペンタ
ン二酸またはビヒクル対照の腫瘍内注射を受けたのみの動物に比較して、より高
いことを示す。グラフは、ポリマーで処理した動物の88%が72日後に生きて
おり、そしてこれらの動物が小さい腫瘍を有していたことを示す。
図5はラットダニング細胞注入(rat dunning cell injection)に続く日々に対
する腫瘍増殖をプロットした線グラフである。細胞は84日間にわたり種々の投
与量の2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸および対照ビヒクルが注入された。
図5は2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸投与量の関数として示された腫瘍増
殖を示す。
図6は、2−〔〔(フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペン
タン二酸での毎日の処理に対するR3327ラット前立腺腫瘍の応答の線グラフ
である。処理開始時の体積に対して表示される個々の腫瘍体積(V/Vo)の平
均(中間)が時間の関数としてプロットされている。2−〔〔(フェニルメチル
)ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸での2.5週間の処理により
、対照群と薬剤1μgが毎日注射された動物との間に統計学的に有意な差を生じ
た(p=0.02)。
発明の詳細な説明
定義
「化合物3」は2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸、NAALADアーゼ阻害
剤を意味する。
「阻害」は酵素に関連して、可逆酵素阻害、例えば競合、不競合および非競合阻
害を意味する。競合、不競合および非競合阻害は酵素の反応動力学に対する阻害
剤の作用により区別され得る。競合阻害は、阻害剤が活性部位に結合するために
通常の基質と競合するように酵素と可逆的に結合する場合に生じる。阻害剤と酵
素との間の親和性は、次式:
(式中、〔E〕は酵素濃度であり、〔I〕は阻害剤濃度であり、そして〔EI〕
は阻害剤と酵素との反応により形成される酵素−阻害剤複合体の濃度である)に
より定義される阻害剤定数Kiにより測定され得る。特記しない限り、本明細書
で使用されるKiは本発明の化合物とNAALADアーゼとの間の親和性を意味
する。「IC50」は標的酵素の50%阻害を引き起こすのに必要である化合物
の濃度または量を規定するために使用される関連用語である。
「阻害」という用語は腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖に関連して、特に、一次また
は二次腫瘍の遅延した出現、一次または二次腫瘍の緩慢な出現、一次または二次
腫瘍の減少した発生、疾病の二次的作用の遅延または減少した過酷さ、阻止され
た腫瘍増殖および腫瘍の緩解により評価され得る。特に、完全阻害は本明細書で
は防止と表現される。
「NAAG」はN−アセチル−アスパルチル−グルタメートを意味し、主要な阻
害剤神経伝達物質ガンマアミノ酪酸(GABA)に匹敵し得るレベルを有する脳
の重要なペプチド成分である。NAAGはニューロン特異的であり、シナプスの
小嚢に存在し、そしてグルタミン酸系であると予測される種々の系において神経
刺激に関連する。研究は、NAAGが中枢神経系において神経伝達物質および/
またはニューロモジュレーターとして、または神経伝達物質グルタメートの前駆
体として機能し得ることを示唆する。
「NAALADアーゼ」はN−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼを意味し、
NAAGをN−アセチルアスパルテート(NAA)およびグルタメートに代謝す
る膜結合メタロペプチダーゼを意味する:
NAALADアーゼによるNAAGの代謝
NAALADアーゼは540nMのKmというNAAGに対する高い親和性を
示す。NAAGが生体活性ペプチドであるならば、NAALADアーゼはNAA
Gのシナプス作用を不活性化するように作用し得る。また、NAAGがグルタメ
ートに対する前駆体として機能するならば、NAALADアーゼの一次機能はシ
ナプスのグルタメート利用性を調節し得る。
「薬学的に許容し得る塩」は所望の薬学的活性を有し、そして生物学的にも、ま
たはその他にも不所望ではない本発明の化合物の塩を意味する。該塩は無機酸と
で形成され得、例えば酢酸塩(アセテート)、アジピン酸塩(アジペート)、ア
ルギン酸塩(アルギネート)、アスパラギン酸塩(アスパルテート)、安息香酸
塩(ベンゾエート)、ベンゼンスルホン酸塩(ベンゼンスルホネート)、ビスル
フェート酪酸塩(ビススルフェートブチレート)、クエン酸塩(シトレート)、
カンフォレート、カンフォールスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、
ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グ
ルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェートヘプタノエート
、ヘキサノエート、ヒドロクロリドヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、2−ヒ
ドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、
2−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、チオシアネート、
トシレートおよびウンデカノエートであってよい。塩基性塩の例はアンモニウム
塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩
、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘ
キシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン、およびアミノ酸、例えばアルギ
ニンおよびリジンとの塩を包含する。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲ
ン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよ
びヨーダイド;ジアルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル
およびジアミルスルフェート;長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミ
リスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド;およびアルア
ルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェンエチルブロミドを包含する試
薬とで四級化されてもよい。
「防止」という用語は腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖に関連して、何も起こってい
ないならば、腫瘍または腫瘍細胞増殖が全くないこと、既に増殖があるならば、
さらなる腫瘍または腫瘍細胞増殖がないことを意味する。
「前立腺障害」という用語は、前立腺ガン、例えば腺ガンまたは転移ガン、前立
腺上皮細胞の異常増殖により特徴づけられる状態、例えば良性前立腺過形成、お
よび本発明の化合物による治療を必要とする他の状態を意味する。
「PSA」はよく知られた前立腺ガンマーカーである前立腺特異的抗原を意味す
る。前立腺細胞により産生されたタンパク質であり、前立腺ガンの男性の血液中
に高められたレベルでしはしば存在する。PSAは腫瘍量と相関し、転移状況の
指標(指示薬)として機能し、そして手術、照射および男性ホルモン置換治療に
対する前立腺ガン患者の応答を追跡するためのパラメーターを提供する。
「PSMA」は前立腺ガンの画像化および細胞毒性治療モダリティのための標的
として作用することが仮定されていた可能性のある前立腺ガン腫マーカーである
前立腺特異的膜抗原を意味する。PSMAは前立腺管上皮に発現され、そして精
液プラズマ、前立腺液および尿中に存在する。PSMAcDNAの発現がNAA
LADアーゼの活性を与えることが見出されている。
「治療」という用語はあらゆる方法、操作、適用、処置等を意味し、この場合、
ヒトを含む動物が動物の状態を直接的または間接的に改善する目的で医学的手段
が施される。
本発明の好ましいNAALADアーゼ阻害剤
本発明は次式I:
(式中、
R1は水素原子、炭素原子数1ないし9の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素
原子数2ないし9の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数3ないし8のシ
クロアルキル基、炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、またはAr1を
表し、
R2は炭素原子数1ないし9の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数2な
いし9の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキ
ル基、炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、またはAr1を表すが、前
記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはア
リール基は場合によりカルボン酸で置換されていてもよく、
R3およびR4は独立して水素原子、炭素原子数1ないし6の直鎖または分岐鎖
アルキル基、炭素原子数2ないし6の直鎖または分岐鎖アルケニル基、ジアルキ
ル基、ハロゲン原子、またはAr1を表すが、ただしR3およびR4の両方は水素
原子を表さない)で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物
または混合物に関する。
本発明はまた、R3およびR4以外の前記アルキル基、アルケニル基、シクロア
ルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基が場合により炭素原子数3ない
し8のシクロアルキル基、炭素原子数3または5のシクロアルキル基、炭素原子
数5ないし7のシクロアルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素
原子数1ないし4のアルケニル基、ハロ基(halo)、ヒドロキシ基、カルボキシ基
、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖または分岐鎖
アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基、炭素原
子数1ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基または
Ar1で置換されてもよく、そしてAr1は1−ナフチル基、2−ナフチル基、2
−インドリル基、3−インドリル基、4−インドリル基、2−フリル基、3−フ
リル基、テトラヒドロフラニル基、2−チエニル基、3−チエニル基、4−チエ
ニル基、2−、3−または4−ピリジル基またはフェニル基からなる群から選択
され、水素原子、ハロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケ
ニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキシ基または炭素原子数1ないし4のア
ルケニルオキシ基、フェノキシ基およびベンジルオキシ基からなる群から独立し
て選択される1ないし5個の置換基を有する化合物;またはその薬学的に許容さ
れ得る塩、水和物または混合物を含有する。
好ましい態様において、R1およびR2基は直鎖または分岐した脂肪族置換基ま
たは炭素環式置換基のいずれかを表し、次式II:
(式中、
R1は水素原子、炭素原子数1ないし9の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素
原子数2ないし9の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数3ないし8のシ
クロアルキル基、炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、1−ナフチル基
、2−ナフチル基またはフェニル基を表し、
R2は炭素原子数1ないし9の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数2な
いし9の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキ
ル基、炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、1−ナフチル基、2−ナフ
チル基またはフェニル基を表すが、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアル
キル基、シクロアルケニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基またはフェニル
基は場合によりカルボン酸で置換されていてもよく、
R3およびR4は独立して水素原子、炭素原子数1ないし6の直鎖または分岐鎖
アルキル基、炭素原子数2ないし6の直鎖または分岐鎖アルケニル基、ジアルキ
ル基、ハロゲン原子、またはAr1を表すが、ただしR3およびR4の両方は水素
原子を表さない)で表される群から選択される化合物により示される。
特に好ましい方法は、式中R1が直鎖または分岐した脂肪族基または炭素環式
基のいずれかを表し、そしてR2がカルボン酸で置換されたエチル基を表す、以
下の群から選択される化合物を利用する:
2−〔1−〔メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔エチルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔プロピルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔ブチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−2−エニル〕ペンタン二
酸;
2−〔1−〔シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸
;
2−〔1−〔(シクロヘキシル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペ
ンタン二酸;
2−〔1−〔フェニルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔フェニルヒドロキシホスフィニル〕−1−フルオロメチル〕ペンタ
ン二酸;
2−〔2−〔ベンジルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔ベンジルヒドロキシホスフィニル〕−1−フェニルメチル〕ペンタ
ン二酸;
2−〔1−〔フェニルエチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二
酸;
2−〔1−〔フェニルブチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(4−メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ブテ−3−エニ
ル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(4−フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペ
ンタン二酸;
2−〔1−〔(2−フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペ
ンタン二酸;
2−〔1−〔(ペンタフルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕
ペンタン二酸;
2−〔2−〔(メトキシベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン
二酸;
2−〔〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン
二酸;
2−〔1−〔((ヒドロキシ)フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル〕プロ
ピル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(3−メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタ
ン二酸;
2−(1−ホスホノブテ−2−エニル)ペンタン二酸;
2−〔1−〔(3−トリフルオロメチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ペ
ンチル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(2,3,4−トリメトキシフェニル)ヒドロキシホスフィニル〕
ヘキシル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(1−ナフチル)ヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二
酸;
2−〔1−〔(1−ナフチル)ヒドロキシホスフィニル〕−1−フルオロメチル
〕ペンタン二酸;
2−〔2−〔(2−ナフチル)ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸
;
2−〔1−〔(2−ナフチル)ヒドロキシホスフィニル〕−1−フェニルメチル
〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(1−ナフチル)メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタ
ン二酸;
2−〔1−〔(2−ナフチル)メチルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペン
タン二酸;
2−〔1−〔(1−ナフチル)エチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタ
ン二酸;
2−〔1−〔(2−ナフチル)エチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−3−エニ
ル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(1−ナフチル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペ
ンタン二酸;
2−〔1−〔(2−ナフチル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペ
ンタン二酸;
2−〔1−〔(1−ナフチル)ブチルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペン
タン二酸;
2−〔2−〔(2−ナフチル)ブチルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペン
タン二酸;および
2−〔1−〔(フェニルプロペ−2−エニル)ヒドロキシホスフィニル〕エチル
〕ペンタン二酸。
特に好ましい方法は、式中R1が直鎖または分岐した脂肪族基または炭素環式
基のいずれかを表し、そしてR2がカルボン酸で置換されたエチル基を表す、以
下の群から選択される化合物を利用する:
2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)プロピル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔フェニルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔((ヒドロキシ)フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル〕ブテ
−2−エニル〕ペンタン二酸;
2−〔1−(ブチルヒドロキシホスフィニル)ペンチル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔3−メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ヘキシル〕ペンタ
ン二酸;
2−〔1−(3−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル)ヘプチル〕ペンタ
ン二酸;
2−〔1−(3−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル)−1−フルオロメ
チル〕ペンタン二酸;
2−〔2−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシホスフィニル〕ペンテ−3−
エニル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシホスフィニル〕−1−フェニ
ルメチル〕ペンタン二酸;
2−〔1−(メチルヒドロキシホスフィニル)エチル〕ペンタン二酸;
2−〔1−(フェニルエチルヒドロキシホスフィニル)プロピル〕ペンタン二酸
;
2−〔1−(4−メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ブチル〕ペンタン
二酸;
2−〔1−(4−フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ブテ−3−エニ
ル〕ペンタン二酸;
2−〔1−(4−メトキシベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ペンチル〕ペン
タン二酸;
2−〔1−(2−フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ヘキシル〕ペン
タン二酸;
2−〔1−〔(ペンタフルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ヘプチル〕
ペンタン二酸;
2−(2−ホスホノペンテ−4−エニル)ペンタン二酸;および
2−〔1−〔(3−トリフルオロメチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕エ
チル〕ペンタン二酸。
特に好ましい方法は、式中R1が直鎖または分岐した脂肪族基または炭素環式
基のいずれかを表し、そしてR2がフェニル基を表す、以下の群から選択される
化合物を利用する:
3−(メチルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−フェニルプロパン酸
;
3−(エチルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−フェニルプロパン
酸;
3−(プロピルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−2−エニル−2−フェ
ニルプロパン酸;
3−(ブチルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−2−フェニルプロパ
ン酸;
3−(シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−フェニル
プロパン酸;
3−((シクロヘキシル)メチルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2
−フェニルプロパン酸;
3−((シクロヘキシル)メチルヒドロキシホスフィニル)−3−フルオロ−2
−フェニルプロパン酸;
3−(フェニルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−3−ブチル−2−フェ
ニルプロパン酸;
3−(フェニルヒドロキシホスフィニル)−2,3−ジフェニルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−フェニルプロパン
酸;
3−(フェニルエチルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−フェニルプ
ロパン酸;
3−(フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−フェニ
ルプロパン酸;
3−(フェニルブチルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−1−エニル−2
−フェニルプロパン酸;
3−〔(2,3,4−トリメトキシフェニル)−3−ヒドロキシホスフィニル〕
−3−t−ブチル−2−フェニルプロパン酸;
3−〔(1−ナフチル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−ペンチル−2−フェニ
ルプロパン酸;
3−〔(2−ナフチル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−ヘキシル−2−フェニ
ルプロパン酸;
3−〔(1−ナフチル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−メチル−3−ペ
ンチル−2−フェニルプロパン酸;
3−〔(2−ナフチル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−メチル−2−フ
ェニルプロパン酸;
3−〔(1−ナフチル)エチルヒドロキシホスフィニル〕−3−エチル−2−フ
ェニルプロパン酸;
3−〔(2−ナフチル)エチルヒドロキシホスフィニル〕−3−プロピル−2−
フェニルプロパン酸;
3−〔(1−ナフチル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕−3−プロペ−2−
エニル−2−フェニルプロパン酸;
3−〔(2−ナフチル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル−
2−フェニルプロパン酸;
3−〔(1−ナフチル)ブチルヒドロキシホスフィニル〕−3−ペンチル−2−
フェニルプロパン酸;
3−〔(2−ナフチル)ブチルヒドロキシホスフィニル〕−3−ヘキシル−2−
フェニルプロパン酸;および
3−〔フェニルプロペ−2−エニルヒドロキシホスフィニル〕−3−メチル−2
−フェニルプロパン酸。
いずれかの1つの化学種に限定されないけれども、式中R1が直鎖または分岐
した脂肪族基または炭素環式基を表し、そしてR2がカルボン酸で置換されたエ
チル基を表す、とりわけ好ましい化学種は、2−〔1−(ベンジルヒドロキシホ
スフィニル)エチル〕ペンタン二酸である。
本発明の他の好ましい化合物は以下の群から選択される:
式中、R1が直鎖または分岐した脂肪族基または炭素環式基を表し、そしてR2が
カルボン酸で置換された炭素原子数2ないし8のアルキル鎖またはアルケニル鎖
を表すヒドロキシホスフィニル誘導体。例示される化学種は以下のものを包含す
る:
2−〔1−(メチルヒドロキシホスフィニル)プロピル〕ヘキサン二酸;
2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)ブチル〕ヘキサン二酸;
2−〔1−(メチルヒドロキシホスフィニル)ブテ−2−エニル〕ヘプタン二酸
;
2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)ペンチル〕ヘプタン二酸;
2−〔1−(メチルヒドロキシホスフィニル)ヘキシル〕オクタン二酸;
2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)ヘプチル〕オクタン二酸;
2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−1−フルオロメチル〕オクタ
ン二酸;
2−〔3−(メチルヒドロキシホスフィニル)ペンチル〕ノナン二酸;
2−〔1−(メチルヒドロキシホスフィニル)−1−フェニルメチル〕ノナン二
酸;
2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)エチル〕ノナン二酸;
2−〔1−(メチルヒドロキシホスフィニル)プロピル〕デカン二酸;および
2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)ブチル〕デカン二酸。
他の好ましい化合物は以下の群から選択される:
式中、R1がベンジル基を表し、そしてR2が直鎖または分岐した脂肪族基また
は炭素環式基を表すヒドロキシホスフィニル誘導体。例示される化学種は以下の
ものを包含する:
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−2−エニル−2−メチ
ルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−2−エチルプロパ
ン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−プロピルプロパ
ン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−ブチルプロパン
酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フルオロ−2−ブチルプロパン
酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−3−プロピル−2−シ
クロヘキシルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−8−フェニル−2−シクロヘキシル
プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−(シクロヘキシル
)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−フェニルプロパン
酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−ベンジルプロパ
ン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−1−エニル−2−フェ
ニルエチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−2−フェニルプロ
ピルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−フェニルブチル
プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(2,3,4−
トリメトキシフェニル)プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−3−プロペ−1−エニ
ル−2−(1−ナフチル)プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−(2−ナフチル)
プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−(1−ナフチル)
メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−(2−ナフチル
)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−2−エニル−2−(1
−ナフチル)エチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−2−(2−ナフチ
ル)エチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−(1−ナフチル
)プロピルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(2−ナフチル
)プロピルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フルオロ−2−(2−ナフチル
)プロピルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−3−ブチル−2−(1
−ナフチル)ブチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フェニル−2−(1−ナフチル
)ブチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−(2−ナフチル)
ブチルプロパン酸;および
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−フェニルプロペ−
2−エニルプロパン酸。
特に好ましい方法は、式中R1が複素環式基で置換された上記アルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基またはアリール基を表し、そしてR2がカルボン
酸で置換されたエチル基を表す、以下の群から選択される化合物を使用する:
2−〔1−〔(2−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタ
ン二酸;
2−〔1−〔(3−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−2−エニ
ル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(4−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペン
タン二酸;
2−〔1−〔(3−ピリジル)エチルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペン
タン二酸;
2−〔1−〔(3−ピリジル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペ
ンタン二酸;
2−〔1−〔(3−ピリジル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕−1−フルオ
ロメチル〕ペンタン二酸;
2−〔3−〔(テトラヒドロフラニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕オクチ
ル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(テトラヒドロフラニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−1−
フェニルメチル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(テトラヒドロフラニル)エチルヒドロキシホスフィニル〕エチル
〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(テトラヒドロフラニル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕プロ
ピル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(2−インドリル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペン
タン二酸;
2−〔1−〔(3−インドリル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−3−エ
ニル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(4−インドリル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペ
ンタン二酸;
2−〔1−〔(3−インドリル)エチルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペ
ンタン二酸;
2−〔1−〔(3−インドリル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕
ペンタン二酸;
2−〔3−〔(2−チエニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ノニル〕ペンタ
ン二酸;
2−〔1−〔(3−チエニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタ
ン二酸;
2−〔1−〔(4−チエニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペン
タン二酸;
2−〔1−〔(3−チエニル)エチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタ
ン二酸;および
2−〔1−〔(3−チエニル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−2−エ
ニル〕ペンタン二酸。
特に好ましい方法は、式中R1が複素環式基で置換された上記アルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基またはアリール基を表し、そしてR2がフェニル
を表す、以下の群から選択される化合物を使用する:
3−〔(2−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル−2
−フェニルプロパン酸;
3−〔(3−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−ペンチル−2−
フェニルプロパン酸;
3−〔(4−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−ヘキシル−2−
フェニルプロパン酸;
3−〔(4−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−フルオロ−2−
フェニルプロパン酸;
3−〔(3−ピリジル)エチルヒドロキシホスフィニル〕−3−ジプロピル−2
−フェニルプロパン酸;
3−〔(3−ピリジル)エチルヒドロキシホスフィニル〕−2,3−ジフェニル
プロパン酸;
3−〔(3−ピリジル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕−3−メチル−2−
フェニルプロパン酸;
3−〔(テトラヒドロフラニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−エチル
−2−フェニルプロパン酸;
3−〔(テトラヒドロフラニル)エチルヒドロキシホスフィニル〕−3−プロピ
ル−2−フェニルプロパン酸;
3−〔(テトラヒドロフラニル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕−3−プロ
ペ−2−エニル−2−フェニルプロパン酸;
3−〔(2−インドリル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル−
2−フェニルプロパン酸;
3−〔(3−インドリル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−ペンチル−2
−フェニルプロパン酸;
3−〔(4−インドリル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−ヘキシル−2
−フェニルプロパン酸;
3−〔(3−インドリル)エチルヒドロキシホスフィニル〕−3−プロピル−3
−t−ブチル−2−フェニルプロパン酸;
3−〔(3−インドリル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕−3−メチル−2
−フェニルプロパン酸;
3−〔(2−チエニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−エチル−2−フ
ェニルプロパン酸;
3−〔(3−チエニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−プロピル−2−
フェニルプロパン酸;
3−〔(4−チエニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−プロペ−1−エ
ニル−2−フェニルプロパン酸;
3−〔(3−チエニル)エチルヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル−2
−フェニルプロパン酸;および
3−〔(3−チエニル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕−3−ペンチル−2
−フェニルプロパン酸。
特に好ましい方法は、式中R1がベンジル基を表し、そしてR2が複素環式基で
置換された上記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはアリール基
を表す、以下の群から選択される化合物を使用する:
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(2−ピリジル
)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フルオロ−2−(2−ピリジル
)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−3−ペンチル−2−
(3−ピリジル)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フェニル−2−(3−ピリジル
)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−(4−ピリジル)
メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−(3−ピリジル)
エチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−(3−ピリジル
)プロピルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−2−エニル−2−(テ
トラヒドロフラニル)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−2−(テトラヒド
ロフラニル)エチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−(テトラヒドロ
フラニル)プロピルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(2−インドリ
ル)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−3−ヘキシル−2−
(3−インドリル)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−(4−インドリル
)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−(3−インドリル
)エチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−(3−インドリ
ル)プロピルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−1−エニル−2−(2
−チエニル)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−2−(3−チエニ
ル)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−(4−チエニル
)メチルプロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(3−チエニル
)エチルプロパン酸;および
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−3−ペンチル−2
−(3−チエニル)プロピルプロパン酸。
別の好ましい態様において、次式Iを有する群から選択される化合物により例
示されるR基が複素環式置換基を表す:
(式中、
R1はAr1を表し、
R2は炭素原子数1ないし9の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数2な
いし9の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキ
ル基、炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、またはAr1を表すが、前
記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはア
リール基は場合によりカルボン酸で置換されていてもよく、
R3およびR4は独立して水素原子、炭素原子数1ないし6の直鎖または分岐鎖
アルキル基、炭素原子数2ないし6の直鎖または分岐鎖アルケニル基、ジアルキ
ル基、ハロゲン原子、またはAr1を表すが、ただしR3およびR4の両方は水素
原子を表さない)。
特に好ましい方法は、式中R1が複素環式基を表し、そしてR2がカルボン酸で
置換されたエチル基を表す、以下の群から選択される化合物を使用する:
2−〔1−〔(2−ピリジル)ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸
;
2−〔1−〔(3−ピリジル)ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二
酸;
2−〔1−〔(4−ピリジル)ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸
;
2−〔1−〔(テトラヒドロフラニル)ヒドロキシホスフィニル〕ブテ−3−エ
ニル〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(2−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン
二酸;
2−〔1−〔(3−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン
二酸;
2−〔1−〔(4−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン
二酸;
2−〔1−〔(4−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕−1−フルオロメチ
ル〕ペンタン二酸;
2−〔2−〔(2−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二
酸;
2−〔1−〔(2−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕−1−フェニルメチル
〕ペンタン二酸;
2−〔1−〔(3−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸
;および
2−〔1−〔(4−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二
酸。
R1が複素環式基を表し、そしてR2がフェニル基を表す本発明の化合物は以下
の群から選択される:
3−〔(2−ピリジル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−プロペ−1−エニル−
2−フェニルプロパン酸;
3−〔(3−ピリジル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル−2−フェ
ニルプロパン酸;
3−〔(4−ピリジル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−ペンチル−2−フェニ
ルプロパン酸;
3−〔(テトラヒドロフラニル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−ヘキシル−2
−フェニルプロパン酸;
3−〔(テトラヒドロフラニル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−フルオロ−2
−フェニルプロパン酸;
3−〔(2−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル−3−ヘ
キシル−2−フェニルプロパン酸;
3−〔(2−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕−2,3−ジフェニルプロ
パン酸;
3−〔(3−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−メチル−2−フェニ
ルプロパン酸;
3−〔(4−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−エチル−2−フェニ
ルプロパン酸;
3−〔(2−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−プロピル−2−フェニ
ルプロパン酸;
3−〔(3−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−プロペ−2−エニル−
2−フェニルプロパン酸;および
3−〔(4−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル−2−フェ
ニルプロパン酸。
化合物はまた、好ましくは式Iの以下の群から選択される:
(式中、
R1は水素原子、炭素原子数1ないし9の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素
原子数2ないし9の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数3ないし8のシ
クロアルキル基、炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、またはAr1を
表し、
R2は場合によりカルボン酸で置換されていてもよいAr1を表し、
R3およびR4は独立して水素原子、炭素原子数1ないし6の直鎖または分岐鎖
アルキル基、炭素原子数2ないし6の直鎖または分岐鎖アルケニル基、ジアルキ
ル基、ハロゲン原子、またはAr1を表すが、ただしR3およびR4の両方は水素
原子を表さない)。
式中R2が複素環式基を表す特別な化学種は本明細書に記載された、および当
業界で公知である技術に従って当業者により、容易に製造および使用され得る。
式中、R1がベンジル基を表し、そしてR2が複素環式基を表す化合物は以下の
群から選択される:
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−(2−ピリジル
)プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(3−ピリジル
)プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フルオロ−2−(3−ピリジル
)プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−3−ヘキシル−2−
(4−ピリジル)プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フェニル−2−(4−ピリジル
)プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−(テトラヒドロフ
ラニル)プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−(2−インドリル
)プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−(3−インドリ
ル)プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−1−エニル−2−(4
−インドリル)プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−2−(2−チエニ
ル)プロパン酸;
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−(3−チエニル
)プロパン酸;および
3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(4−チエニル
)プロパン酸。
化合物の合成
本発明の化合物は下に示す一般的合成経路を利用して有識化学の標準的方法に
より容易に製造され得る(スキームI−IX参照)。前駆体化合物は当業界で公
知の方法、例えばJackson等(J.Med.Chem.39(2),619-622,ニューロペプチ
ダーゼN−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼの可能性のある阻害剤の設計,
合成および生物学的活性)および例えばFroestl等(J.Med.Chem.,1995,38,
3313-3331,GABAのホスフィン酸アナログ)の方法に記載された方法により
製造され得る。
R置換基を含有する化合物の製造は公知方法を利用して容易に行われ得る。ホ
スフィン酸エステルを合成する他の方法はまた、J.Med.Chem.,1988,31,204
-212に記載され、そして下のスキームIIに見出され得る。
上記ホスフィン酸エステルから出発して、本発明の化合物を製造するために使
用され得る種々の経路がある。例えば、一般的な経路はJ.Med.Chem.,1996,3
9,619-622に記載され、そして下のスキームIIIにまとめられる。 本発明の化合物を製造するための別の経路は下のスキームIVおよびスキーム
Vにまとめられる。スキームIVおよびスキームVはまた、本発明の化合物を製
造するための出発物質としてホスフィン酸誘導体を示し、そしてR基はあらゆる
妥当な化学的置換基を包含することが意図され、そしてスキームIIに挙げた、
および明細書内のR基を包含するが、それに限定されない。
本発明の化合物を製造するための別の経路はR1への芳香族置換基の導入を可
能とし、そして下のスキームVIにまとめられる。 本発明の化合物を製造するための別の経路はR2への芳香族置換基の導入を可
能とし、そして下のスキームVIIにまとめられる。 本発明の化合物を製造するための別の経路はR3および/またはR4位へのアル
キルまたはアルケニル置換基の導入を可能とし、そして下のスキームVIIIに
まとめられる。 本発明の化合物を製造するための別の経路は下のスキームIXおよびスキーム
Xにまとめられている。スキームIXおよびスキームXはまた、本発明の化合物
を製造するための出発物質としてホスフィン酸誘導体を示し、そしてRおよびR
’基はあらゆる妥当な化学的置換基を包含することが意図され、そしてスキーム
IIに挙げたR基およびスキームIIIに挙げたR’基、および明細書内の意味
を包含するが、それに限定されない。 本発明の化合物を製造する別の経路はR3および/またはR4位へのアルキルま
たはアルケニル置換基の導入と共に、R1への芳香族置換基の導入を可能とし、
そして下のスキームXIにまとめられる。 本発明の化合物を製造する別の経路はR3および/またはR4位へのアルキルま
たはアルケニル置換基の導入と共に、R2位への芳香族置換基の導入を可能とし
、そして下のスキームXIIにまとめられる。 本発明の薬剤組成物
本発明はまた、
(i)治療有効量の式Iで表される化合物;および
(ii)薬学的に許容し得る担体
からなる薬剤組成物に関するものである。
別の好ましい態様において、薬剤組成物はさらに、治療ホルモン、化学療法剤
、モノクローナル抗体、抗脈管形成剤、放射標識された化合物、抗新生物剤およ
びそれらの混合物からなる群から選択される治療剤を含有する。治療ホルモンの
例はジエチルスチルベストロール(DES)、ロイプロリド、フルタミド、シプ
ロテプロンアセテート、ケトコナゾールおよびアミノグルテチミドを包含し、好
ましい。抗新生物剤の例は5−フルオロウラシル、ビンブラスチンスルフェート
、エストラムスチンホスフェート、スラミンおよびストロンチウム−89を包含
する。化学療法剤の例はブセレリン、クロロトラニセン、クロミックホスフェー
ト、シスプラチン、シクロホスファミド、デキサメタソン、ドキソルビシン、エ
ストラジオール、エストラジオールバレレート、抱合およびエステル化されたエ
ストロゲン、エストロン、エチニルエストラジオール、フロクスウリジン、ゴセ
レリン、ヒドロキシ尿素、メルファラン、メトトレキセート、ミトマイシンおよ
びプレドニソンを包含する。
別の好ましい態様において、式Iで表される化合物は動物においてNAALA
Dアーゼ活性を阻害するか、または動物において前立腺障害を治療するために有
効である量で存在する。
薬剤組成物の製造方法
別のもう一つの態様には、疾病を治療するための本発明の化合物を含有する薬
剤組成物または治療剤の製造方法もまた包含される。
本発明の使用の方法
i)NAALADアーゼ酵素活性の阻害方法
本発明はさらに、有効量の式Iで表される化合物を動物に投与することからな
る、動物におけるNAALADアーゼ酵素活性を阻害する方法に関する。
ii)前立腺障害の治療方法
本発明はまた、有効量の式Iで表される化合物を動物に投与することからなる
、動物における前立腺障害を処置する方法に関する。
好ましい態様において、前記前立腺障害は前立腺ガン、例えば前立腺ガン、良
性前立腺過形成、または本発明の化合物による治療を必要とする前立腺を包含す
る他の状態、例えば前立腺上皮内腫瘍形成(PIN)である。
iii)ガンの治療方法
前立腺ガンの他に、本発明の化合物で処置され得るガンの他の形態は以下のも
のを包含するが、それらの限定されない:ACTH生成腫瘍,急性リンパ球白血
病,急性非リンパ球白血病,副腎皮質のガン,膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、子宮
頸ガン、慢性リンパ球白血病,慢性骨髄性白血病,結腸直腸ガン,皮膚性T細胞
リンパ腫,子宮内膜ガン,食道ガン,ユーイング肉腫,胆嚢ガン,毛様細胞性白
血病,頭部および頸部ガン,ホジキンリンパ腫,カポジ肉腫,腎臓ガン,肝臓ガ
ン,肺ガン(小および/または非小細胞),悪性腹膜滲出,悪性胸膜滲出,黒色
腫,中皮腫,多発性骨髄腫,神経芽腫,非ホジキンリンパ腫,骨肉腫,卵巣ガン
,卵巣(生殖細胞)ガン,膵臓ガン,陰茎ガン,網膜芽腫,皮膚ガン,柔組織肉
腫,扁平上皮細胞ガン腫,胃ガン,精巣ガン,甲状腺ガン,栄養膜新生物,子宮
のガン,膣ガン,陰門のガンおよびビィルムス腫。
本発明の化合物はNAALADアーゼ酵素が存在する組織のガンの処置に特に
有用である。そのような組織は前立腺ならびに脳、腎臓および精巣(睾丸)を包
含する。
最初に進行性または転移性のガンを持たない患者のために、薬剤をベースとす
るNAALADアーゼ阻害剤は手術および照射治療に先立つ初期治療として使用
され、そして再発または転移の危険性(PSA,高いグレアソンスコア,局部増
加疾病,および/または外科的試料における腫瘍侵入の病理学的発生に基づく)
のある患者における連続的な後治療として使用される。これらの患者における目
標は手術または照射治療の間の一次腫瘍から可能性のある転移細胞の増殖を阻害
すること、および検出できない残りの一次腫瘍から腫瘍細胞の増殖を阻害するこ
とである。
最初に進行性または転移性のガンを持つ患者のために、薬剤をベースとするN
AALADアーゼ阻害剤はホルモン除去に対する連続的補給として使用されるか
、またはホルモン除去のための代替として可能である。これらの患者における目
標は未処理の一次腫瘍および存在する転移病変の両方からの腫瘍細胞増殖を遅延
させることである。
さらに、本発明は術後の回復期において特に有効であり、その場合、本発明の
組成物および方法は、外科的処置により除去できない遮蔽された細胞により発生
した腫瘍の再発の機会を低下させることにおいて特に有効であり得る。
iv)診断キット
本発明はまた、本発明の方法を実施するための診断キットを包含し、そして本
発明の化合物および/または該化合物を含有する組成物を含有し得る。放射標識
された化合物およびモノクローナル抗体は診断情報を提供するための方法におい
て使用され得る。診断情報および用途の例は疾病のタイプの決定、特定の疾病の
進行、NAALADアーゼ阻害剤により標的化された細胞の局在、放射標識され
た化合物またはモノクローナル抗体、および当業者に公知の同様の診断用途を包
含する。
投与の経路
本発明の方法において、化合物は経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局
所的に、直腸に、鼻に、頬に、膣にまたは慣用の非毒性薬学的に許容され得る担
体、助剤およびビヒクルを含有する投与剤中の移入容器を介して、投与され得る
。本明細書で使用される非経口という用語は皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、小
包内、心室内、胸骨内または頭蓋内注射および注入法を包含する。侵入法が好ま
しく、特に損傷した神経組織への直接投与が好ましい。
中枢神経系標的として治療を有効にするために、本発明の化合物は末梢に投与
された時、血液脳関門を容易に通過すべきである。血液脳関門を通過できない化
合物は心室内経路により有効に投与され得る。
該化合物はまた、滅菌注射剤の形態、例えば滅菌注射液または油性懸濁液とし
て投与され得る。これらの懸濁液は適当な分散剤または水和剤および懸濁剤を用
いて当業界で公知の方法に従って配合され得る。滅菌注射剤はまた、非毒性の非
経口で許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射液または懸濁液、例えば1,
3−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用されてもよい許容され得るビヒ
クルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム液がある。
さらに、滅菌固定油は溶媒または懸濁媒体として慣用である。このために、あら
ゆるブランドの固定油、例えば合成モノ−またはジ−グリセリドが使用され得る
。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体、オリーブ油およびヒ
マシ油(特にそのポリオキシエチル化体)等が注射剤の調製に有用である。これ
らの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得
る。
また、化合物はカブセル、錠剤、水性懸濁液または溶液の形態で経口投与され
得る。錠剤は担体、例えばラクトースおよびコーンスターチ、および/または滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含有し得る。カプセルはラクトースおよ
び乾燥コーンスターチ等の希釈剤を含有し得る。水性懸濁液は活性成分と一緒に
した乳化剤および懸濁剤を含有し得る。経口投与形態はさらに、甘味料および/
またはフレーバー剤および/または着色剤を含有し得る。
上記化合物はさらに座薬の形態で直腸に投与され得る。これらの組成物は、室
温で固体であるが、薬剤が直腸で溶解して薬剤を放出するように、直腸温度で液
体である適当な非刺激性の賦型剤と薬剤とを混合することにより製造され得る。
そのような賦型剤はココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを包含す
る。
さらに、特に、処置が行われる部位が目、皮膚または下部腸管等の局所適用に
より容易に接近し得る領域または器官を含む場合、上記化合物は局所に投与され
得る。
目または眼病用途への局所適用のために、化合物は等張のpH調整滅菌食塩水
中に、保存剤、例えばベンジルアルコニウムクロリドを入れて、または入れずに
、超微細化した懸濁液として配合され得る。また、化合物は軟膏、例えばペトロ
ラタムに配合されてもよい。
皮膚への局所適用のために、化合物は、例えば以下の群:鉱油、液体ペトロラ
タム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の1種またはそれ以上との混合物に
懸濁または溶解させた化合物を含有する適当な軟膏に配合され得る。また、化合
物は、以下の群:鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セ
チルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、
ベンジルアルコールおよび水の1種またはそれ以上との混合物に懸濁または溶解
させた活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームに配合され得る。
下部腸管への局所適用は直腸座薬(上記参照)または適当な浣腸剤で効果を奏
する。
本発明の化合物は単一の投与、多数の分離した投与または連続的注入により投
与され得る。化合物は小さく、容易に分散し、そして比較的安定しているので、
それらは連続的注入に十分に適している。ポンプ手段、特に皮下ポンプ手段は連
続注入のために使用される。
本発明の組成物および方法はまた、制御された放出技術を利用してもよい。従
って、例えば、NAALADアーゼ阻害剤は数日間にわたる制御された放出のた
めのポリマーマトリックス中に配合されてもよい。そのような制御された放出フ
ィルムは当業界で十分に公知である。本発明において使用され得るこの目的に慣
用のポリマーの例は非分解異性エチレン−酢酸ビニルコポリマーおよび分解性乳
酸−グリコール酸コポリマーである。ある種のハイドロゲル、例えばポリ(ヒド
ロキシエチルメタクリレート)またはポリ(ビニルアルコール)もまた有用であ
り得る。
投与量
活性成分化合物約0.1mgないし約10000mgのオーダーの投与レベル
が上記の条件の処置において有用であり、好ましいレベルは約0.1mgないし
約1000mgである。ある特別な患者に対する特定の投与レベルは、患者の年
齢、体重、全体の健康、性別および食事;投与時間;排泄の頻度;薬剤組合せ;
処置される特定の病気の度合い;および投与形態等の種々の因子に依存して変化
する。典型的には、試験管内投与量−効果の結果は患者への投与のために適当な
投与量に対する有用な案内を提供する。動物モデルにおける研究はまた、ガン治
療のための有効な投与量の決定に特に助けとなる。適当な投与レベルを決定する
ための考慮は当業界で十分に公知である。
好ましい態様において、本発明の化合物は凍結乾燥体で投与される。この場合
、
本発明の化合物1ないし100mgは担体および緩衝剤、例えばマンニトールお
よびリン酸ナトリウムと一緒になった個々のバイアル中に凍結乾燥されてもよい
。上記化合物は投与前に静菌水とでバイアル中に再構成されてもよい。
上記したように、本発明の化合物は化学療法剤等の治療剤1種またはそれ以上
と組み合わせて投与されてもよい。表1は選択された化学療法剤に対する公知の
中間投与量を示す。これらの薬剤に対する特定の投与レベルは本発明の化合物に
対して上で同定したような考慮に依存する。 投与レジュメ
本発明の方法のために、薬剤分配(ドラッグデリバリー)の時期および順序を
制御するあらゆる投与レジュメが処置を有効にするために必要なものとして使用
され、そして繰り返され得る。そのようなレジュメは前処理および/または追加
の治療剤との一緒の投与を包含し得る。
進行性でもなく、転移性でもない前立腺ガンの患者に対し、本発明の化合物は
(i)転移の危険性を減らすために手術または照射治療の前に;(ii)手術中ま
たは照射治療と組み合わせて;および/または(iii)再発の危険を減らすため
、およびあらゆる残りの腫瘍性細胞の増殖を阻害するため、手術または照射治療
の後に、投与され得る。
進行性または転移性の前立腺ガンの患者のために、本発明の化合物は未処理の
一次腫瘍および存在する転移病変の両方における腫瘍細胞増殖を遅延させるため
にホルモン除去に対する連続補給またはホルモン除去のための代替として投与さ
れ得る。
本発明の方法は、遮蔽細胞が外科的処置により除去され得ない場合に特に有用
である。手術後の回復の後、本発明の方法はそのような遮蔽細胞により発生した
腫瘍の再発の機会の低下に有効である。
他の治療との組合せ
(i)手術および照射治療
一般に、手術および照射治療は、70歳未満であり、かつ少なくとも10年以
上生存することが予測される局部的前立腺ガンの患者に対する可能性のある治癒
的治療として用いられる。
新たに診断された前立腺ガン患者の約70%がこの分類に入る。これらの患者
の約90%(全体の患者の65%)は手術を受け、これらの患者の約10%(全
体の患者の7%)が照射治療を受ける。
外科的試料の組織病理学的試験は、手術を行う患者の約63%(全体の患者の
40%)が局部的に広がった腫瘍を有するか、または最初に診断で検出されなか
った部分的(リンパ節)転移を有することを示す。これらの患者は再発の危険性
が顕著に高い。これらの患者の約40%が手術後5年以内で実際に再発している
。
照射処理後の結果は有望性がより低い。最初の治療として照射治療を受けた患者
の約80%に治療後5年以内で疾病の持続または再発もしくは転移を生じている
。
現在、手術および照射治療を受ける多くの前立腺ガン患者は即座のフォローア
ップ治療を何ら受けていない。むしろ、彼らは、再発または転移の一次的指標で
ある高められた前立腺特異的抗原(「PSA」)が頻繁に追跡されている。
上記の統計に基づくと、手術および/または照射治療と組み合わせて本発明を
使用するかなりの機会がある。
(ii)ホルモン治療
ホルモン除去は転移性前立腺ガン患者の10%に対して最も有効な緩和性治療
である。薬物療法および/または皐丸摘出によるホルモン除去は前立腺ガンのさ
らなる増殖および転移を促進するホルモンを阻害するために使用される。時間の
経過と共に、これらの患者のほとんど全ての一次および転移腫瘍の両方がホルモ
ンと無関係になり、そして治療に対して耐性になる。転移性ガンの患者の約50
%が最初の診断後3年以内に死亡し、そして上記患者の75%が診断後5年以内
に死亡する。本発明の化合物での連続補給はこの可能性のある転移可能な状態を
防止または逆転するために使用され得る。
(iii)化学療法
化学療法がガンのいくつかの形態の治療に成功しているけれども、前立腺ガン
治療においてわずかな治療価値を示しているにすぎず、一般に最後の手段として
受け取られている。従って、本発明の方法と化学療法を組み合わせることによる
前立腺ガン治療の機会は稀である。しかしながら、組み合わせられた場合、その
ような治療が前立腺ガンの制御において化学療法単独よりも有効である。
(iv)免疫治療
本発明の化合物はまた、前立腺ガンを治療するためにモノクローナル抗体と組
み合わせて使用されてもよい。そのような組み合わせられた治療は5年後34%
のみが生き残る骨盤リンパ節発生を有する患者に特に有効である。そのようなモ
ノクローナル抗体の例は細胞膜特異的抗前立腺抗体である。
本発明はまた、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体誘導試薬をベースと
する免疫治療と一緒に使用され得る。モノクローナル抗体誘導試薬が好ましい。
これらの試薬は当業界で十分に公知であり、そして放射標識モノクローナル抗体
、例えばストロンチウム89と結合したモノクローナル抗体を包含する。
(v)寒冷療法
本発明の方法はまた、前立腺ガンの治療のために寒冷療法と組み合わせて使用
されてもよい。
試験的研究
本発明の化合物および構造的に関連する化合物の以下の試験的研究は、本発明
の化合物が非毒性であり、そしてNAALADアーゼ活性の阻害、グルタメート
異常の治療および前立腺障害の治療に有効であるという強い証拠を提示する。
NAALADアーゼ阻害剤の生体内毒性
NAALADアーゼ阻害の毒性学的効果を生体内で試験するために、マウスの
群に、2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸、高活性のNAALADアーゼ阻害
剤を1,5,10,30,100,300および500mg/kg体重の投与量
で注射した。そのマウスを引続き、連続5日間1日2回観察した。上記投与量レ
ベルでの生き残り率は下の表IIに提示されている。結果はNAALADアーゼ
阻害剤がマウスに対して非毒性であることを示し、本発明の化合物が治療有効量
で投与された場合にヒトに対して同様に非毒性であることを示唆する。
NAALADアーゼ活性の試験管内アッセイ
以下の化合物はNAALADアーゼ活性の試験管内阻害に対して試験された。
結果は下の表III(a),III(b)およびIII(c)に示されている。
表III(a)
NAALADアーゼ阻害剤の試験管内活性
2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸はKi0.27nMという高レベルのN
AALADアーゼ阻害活性を示した(表III(a))。この化合物の活性は、
前記阻害剤のものに比べ〉1000倍高い。2−(ホスホノメチル)ペンタン二
酸は本発明の化合物に構造が類似しているので、この結果は、本発明の化合物が
また強力なNAALADアーゼ阻害剤であることを示唆する。比較により、2−
(ホスホノメチル)コハク酸はより低いNAALADアーゼ阻害活性を示し、ホ
スホン酸に結合したグルタメート類似体はNAALADアーゼ阻害活性に寄与す
ることを示唆する。結果はまた、NAAGにおいて見出されたアスパルテート残
基に類似の追加のカルボン酸側鎖を有する2−〔〔2−カルボキシエチル)ヒド
ロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸)が2−(ホスホノメチル)ペンタ
ン二酸に比べ、より低いNAALADアーゼ阻害活性を提示することを示す。
表III(b)
NAALADアーゼ活性の阻害を示す他の化合物は表III(b)において下
にまとめられている。表III(b)における9種の化合物の結果は本発明の種
々の化合物の顕著なKi活性を示す。R1が脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香
族基および置換された芳香族基を含有するこれらの化合物はNAALADアーゼ
阻害能力を示す。
表III(b)
NAALADアーゼ阻害剤の試験管内活性 表III(c)に示された別の結果は、本発明の化合物の顕著なKi活性を示
す。R1がさらに置換された置換脂肪族(ベンジル)基を含有するこれらの化合
物はNAALADアーゼ阻害を示す。
表III(c)NAALADアーゼ阻害剤の試験管内活性類似のNAALADアーゼ阻害活性を有する本発明の化合物は下の表III(d
)に見出され得る。
表III(d)本発明の例示化合物 NAALADアーゼ活性の試験管内アッセイのためのプロトコル
50mMトリスCl緩衝液中の〔3H〕NAAGから解放された〔3H〕Glu
の量がシナプトソームタンパク質30−50μgを用いて37℃で15分間測定
された。基質および生成物は陰イオン交換液体クロマトグラフィーにより解析さ
れた。ペプチダーゼ活性の直線範囲を示すNAAGの20%以下が消化されるよ
うに二重アッセイが行われた。キスカレート(100μM)が測定の特異性を確
認するためにパラレルアッセイチューブに含められた。
ガンに対するNAALADアーゼ阻害剤の試験管内アッセイ
次に図1および2に関連して、ガン細胞株へのNAALADアーゼ阻害剤の効
果が試験された。LNCAP細胞(前立腺ガン細胞株)がキスカレート酸(10
nMないし1μMの濃度範囲)および2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸(1
00pMないし10nMの濃度範囲)で処理された。キスカレート酸および2−
(ホスホノメチル)ペンタン二酸の各濃度に対する3Hチミジン測定はまた、下
の表IVに示されている。図1および2はこのデータをグラフで示しており、そ
して特にNAALADアーゼ阻害剤で処理した細胞の数およびチミジン取込みに
おける減少を示している。
表IV
3Hチミジン取込み(dpm/ウエル) 結果は、LNCAP細胞数(3Hチミジン取込みにより測定される)がNAA
LADアーゼ阻害剤の濃度の低下につれて顕著に減少していることを示し、本発
明の化合物がガン、特に前立腺ガンの治療に有効であることを示唆している。
試験管内ガンアッセイのためのプロトコル
10%ウシ胎児血清(FCS)を含有するRPMI1640培地中の細胞を2
4ウエルプレート中にプレーティングし、そして7日間のキスカル酸(10-9M
ないし10-6M)または2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸(10-11Mない
し10-8M)の添加前24時間、固定させる。7日目に、細胞に3Hチミジンを
4時間適用し、集め、そして放射活性を測定する。数値は各処理に対し6つの別
々の細胞ウエルの+/−SEMを意味する。全ての実験は少なくとも2回行われ
る。
キスカレートおよび2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸の非特異的細胞増殖
抑制効果を制御するために、薬剤は非NAALADアーゼ含有前立腺ガン細胞株
,DU145(Carter等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(93)749-753,1996)
上で同時に評価される。キスカルレートおよび2−(ホスホノメチル)ペンタン
二酸での処置が細胞増殖に顕著な影響を示さないならば、該薬剤のNAALAD
アーゼ阻害活性が前立腺ガン腫細胞株を含有するNAALADアーゼへの細胞増
殖抑制効果に唯一関連する。
細胞株および組織培養
LNCAP細胞はメリーランド州バルチモアにあるジョンス・ホプキンス・ス
クール・オブ・メディシンのウイリアム・ネルソン博士から入手される。DU1
45細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(メリーランド州ロ
ックビル)から入手される。10%熱非活性化ウシ胎児血清、2mMグルタミン
、100単位/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン(パ
ラゴン)を補足したRPMI1640培地中で細胞を5%CO2/95%O2雰囲
気中の37℃の加湿インキュベーター中で増殖させる。
〔3H〕チミジン取込みアッセイ
細胞をRPMI−1640培地中1×103細胞/mlで懸濁し、そしてウエ
ルあたり500μlで24ウエルプレートに播種する。24時間後、種々の濃度
のキスカル酸(シグマ)または可能性のあるNAALADアーゼ阻害剤2−(ホ
スホノメチル)ペンタン二酸(Jackson等,J.Med.Chem.39(2)619-622の方法
に従って合成した)をウエルに添加し、そしてプレートをインキュベーターに戻
す。3、5および7日目に、培地および薬剤を取り替える。播種後8日目に、各
ウエルに1μCi3H−チミジン(ニュー・イングランド・ヌクレアー)を4時
間適用する。培地を次に除去し、そしてウエルをリン酸緩衝液(pH=7.4)
で2回洗浄する。各ウエルの内容物を0.2N NaOH250μlで次に可溶
化し、そしてシンチレーションバイアルに移す。5mlウルチマゴールド(パッ
カード)シンチレーションカクテルを添加し、そして放射活性をベックマンLS
6001シンチレーションカウンターを用いて定量する。
全ての合成化合物の純度および/または同定は薄層クロマトグラフィー、高圧
液体クロマトグラフィー(HPLC)、マススペクトロメトリーおよび元素分析
により評価される。プロトン核磁気共鳴(NMR)フペクトルはブルッカースペ
クトロメーターを用いて得られる。化学シフトは内部標準としてのテトラメチル
シランに対してミリオンあたりの部で提示される。分析用薄層クロマトグラフィ
ー(TLC)は予め層化されたシリカゲルGHLFプレート(アナルテック,デ
ラウエア州ニューアーク)上で行われる。プレートの可視化はUV線、ホスホモ
リブテン酸−エタノールおよび/またはヨード白金チャーリング(炭化)により
行われる。フラッシュクロマトグラフィーはキーゼルゲル60,230−400
メッシュ(E.メルク,西ドイツ国ダームシュタット)上で行われる。溶媒は試
薬またはHPLC規格のいずれかである。反応は特記しない限り、室温および窒
素雰囲気下で行われる。溶液はバチ・ロータリーエバポレーターで減圧下に蒸発
される。
生体内LNCaP腫瘍キセノグラフトアッセイおよび結果
次に図3および4に関連して、LNCaPヒト前立腺ガン細胞をオスのヌード
マウスの右脇腹に皮下注射した。2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸、NAA
LADアーゼ阻害剤は、腫瘍が約50−70mm3の体積に達した時に始めて、
毎日、腫瘍内注射(0.25μg/日)により投与された。別の群は腫瘍に薬剤
約0.25μg/日を局部的に放出する2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸含
有シリコンポリマーを用いて投与された。2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸
ポリマーは1週間あたり2回交換された。腫瘍体積は処置開始後42日間追跡さ
れた。
実験手順
細胞株
LNCaPは、細胞株が開始される3ヵ月前に5−FU,ドキソルビシン、メ
トトレキセートおよびCTXで処理された患者の胸膜滲出液から1973年に確
立されたヒト前立腺ガン細胞株である。この株はアンドロゲン受容体陽性であり
、そしてホルモン拮抗薬として標的化される抗ガン剤のスクリーニングにおいて
使用されてきた。LNCaPは1.5gNaHCO3/L,10%ウシ胎児血清
(FBS)および2mM L−グルタミンを有するRPMI中で増殖され、そし
て加湿された5%CO2/O2インキュベーター内37℃に保持された。抗生物質
は培地に添加されなかった。
動物腫瘍モデル
NCrヌード(nu/nu)オスマウス、4−5週齢がタコニック(ニューヨ
ーク州ジャーマンタウン)から購入された。この動物を、通風したケージラック
内の滅菌フィルタートップケージ中にケージあたり4匹ずつに分けた。到着後、
それらは使用前に4日間隔離された。温度は72±5°Fに維持され、そして3
5−70%の相対湿度および12時間明/暗サイクルが使用される。マウスには
滅菌したオートクレーブ可能な保証つきプリナ齧歯動物用エサを自由に摂食させ
た。飲用水は酸性化およびオートクレーブされ、そして源の水は再循環、脱イオ
ン化、UV処理、そして5μmろ過された。
動物が隔離から解放された後、マウスに、マトリゲル(登録商標,Matrigel)
中の1×107LNCaP細胞を右側の脇腹に皮下注射した(注射容量0.1m
l)。腫瘍寸法および体重は週に2回測定された。ノギスが3つの面における腫
瘍を測定するためにされ、そして腫瘍体積(V)は以下のようにして計算された
:V=(x×y×z)/6(式中、x、yおよびzは皮膚の厚さを差し引いた腫
瘍寸法である)。試験が終了したら、マウスはCO2吸入、そして断頭により処
理される。
薬剤
2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸は水中に2.5mg/mlの濃度に構成
された。2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸を含有するポリマーはNaCl1
40mgを砕いて微粉末とし、次に2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸5mg
およびシリコーンゲル350mgと混合することにより作成された。混合物を分
散して薄いフィルムとし、そして24時間乾燥させた。その物質を皮下移入のため
の1−1.5mg片に切断した。
処置プロトコル
腫瘍体積が予め決めた大きさ(平均腫瘍体積50−70mm3)に達したら、
マウスは各々6ないし8匹のマウスの処理群に無作為に加えられた。全ての処置
は少なくとも4週間毎日投与された。2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸は注
射あたり2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸0.025μgを含有する0.0
5mlの容量で毎日腫瘍内に投与された。
2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸を含有するポリマー(10μg薬剤/m
gポリマー)は皮下内に移入された。マウスをメタファンで麻酔し、そして小さ
い(<2mm)切込みが腫瘍部位近傍に付けられた。移入に続いて、該切込みは
傷クリップで閉じられた。ポリマーは週に2回交換された。
最初の処置後少なくとも8週間、腫瘍は週に2回測定された。各群の平均腫瘍
体積が各時点で計算された。ある時間での群間の比較は非対両側検定t試験を用
いて行われ、そして結果は分散分析(ANOVA)を用いて分析された。
全体(浸透性)毒性は処置後の体重の減少から評価された。マウスはフォロー
アップ期間の終了時、またはそれらの腫瘍体積が1600mm3に達するか、ま
たは腫瘍が潰瘍化したならば、処理された。
統計学的分析
上記の統計学的分析がJMP(SASインスティチュート・インコーポレイテ
ッド,ノースカロライナ州キャリー)を用いて行われた。
生体内ラットダニングR3327モデル
次いで図5および6に関連して、ダニングR3327−G前立腺ガン細胞が同
系オスラットの両方の脇腹に皮下注射された。第1の研究において、2−(ホス
ホノメチル)ペンタン二酸の抗腫瘍増殖活性は薬剤の毎日の皮下注射(1,3,
10および30mg/kg)に続いて試験された。2−(ホスホノメチル)ペン
タン二酸の注射および腫瘍測定は12週間継続された。第2の研究において、2
−〔〔フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸の抗腫
瘍増殖活性が腫瘍が80−290mm3の初期体積に達した後、薬剤の毎日の腫
瘍内注射(0.1,1,10および100μg)に続いて試験された。腫瘍体積
は引続き、薬剤処置の開始後42日間追跡された。
実験手順
細胞株
R3327−Gは、ラット前立腺に自然に形成する腫瘍から誘導されたアンド
ロゲン感受性乳頭状腺ガンから誘導された細胞株である。R3327−G細胞は
RPMI、10%ウシ胎児血清(FBS)、2mM L−グルタミンおよび10
−8Mデキサメタソン中で増殖された。培養物は加湿された5%CO2/O2イン
キュベーター内37℃に保持された。抗生物質は培地に添加されなかった。
動物腫瘍モデル
コペンハーゲンオスラット、8−10週齢がハールラン・スプラーグ・ダウレ
イ(インジアナ州インジアナポリス)から購入された。この動物をケージ毎あた
り2匹ずつに分けた。到着後、それらは使用前に4日間隔離された。温度は72
±5°Fに維持され、そして35−70%の相対湿度および12時間明/暗サイ
クルが使用された。ラットには滅菌したオートクレーブ可能な保証つきプリナ齧
歯動物用エサおよび水を自由に摂食させた。
動物が隔離から解放された後、ラットに、1×107R3327−G細胞を両
側の脇腹に皮下注射した(注射容量0.1ml)。腫瘍寸法および体重は週に2
回測定された。ノギスが3面における腫瘍を測定するためにされ、そして腫瘍体
積(V)は以下のようにして計算された:V=(x×y×z)/6(式中、x、
yおよびzは皮膚の厚さを差し引いた腫瘍寸法である)。腫瘍細胞注射後4−5
週目で腫瘍が出現し始めた。試験が終了したら、マウスはCO2吸入により処理
された。
薬剤
2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸は注射前の各々の日に新しい生理学的食
塩水中に作成された。2−〔〔フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル〕メチ
ル〕ペンタン二酸の貯蔵溶液は2.5mg/mlの濃度で水中に作成され;10
倍の連続希釈が注射のために週毎に新たに製造された。
処置プロトコル
2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸の試験において、ラットは腫瘍細胞移入
14日目に始まる薬剤の毎日の皮下注射が行われ、そして12週間継続された。
2−〔〔フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸の試
験において、腫瘍体積が予め決めた大きさ(平均腫瘍体積90−290mm3)
に達するまで、薬剤は投与されなかった。この時点でラットは各5匹の処置群に
分割された。2−〔〔フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペン
タン二酸の全ての処置は腫瘍内に毎日6週間引続き投与された。
腫瘍は週に2回測定された。各群の平均腫瘍体積が各時点で計算された。ある
時間での群間の比較は非対両側検定t試験を用いて行われ、そして結果は分散分
析(ANOVA)を用いて分析された。2−〔〔フェニルメチル)ヒドロキシホ
スフィニル〕メチル〕ペンタン二酸の試験に対し、個々の腫瘍体積(V)は0日
目、処置の第1日目の腫瘍体積(V0)の関数として表記された。各群に対し、
比V/V0の中間値が処置後の時間の関数としてプロットされた。
統計学的分析
上記の統計学的分析がJMP(SASインスティチュート・インコーポレイテ
ッド,ノースカロライナ州キャリー)を用いて行われた。
実施例
以下の実施例は本発明の化合物の使用および製造方法の好ましい態様を例示す
るものであり、そして本発明を対する限定を構成するものではない。特記しない
限り、全ての%は最終配合剤100%に基づいている。
実施例1
2−〔(メチルヒドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸の製造
スキームIV R=CH3,R1=CH2Ph
メチル−O−ベンジルホスフィン酸
乾燥ジエチルエーテル80mL中のジクロロメチルホスフィット(10.0g
,
77ミリモル)を窒素雰囲気下−20℃まで冷却した。ジエチルエーテル40m
L中のベンジルアルコール(23g,213ミリモル)およびトリエチルアミン
(10.2g,100ミリモル)の溶液を1時間にわたり滴下して添加し、その
間0℃ないし10℃の内部温度に維持する。添加が完了したら、混合物を室温ま
で温め、そして一晩攪拌した。混合物をろ過し、そして固体ケーキをジエチルエ
ーテル200mLで洗浄した。有機相を一緒にし、そして減圧下で蒸発させると
、透明および無色の液体25gが得られた。液体をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、そして1:1ヘキサン/酢酸エチルないし酢酸エチルのグラジ
エントで溶出させた。所望の画分を集め、そして蒸発させると、メチルO−ベン
ジルホスフィン酸(1,R=CH3,R1=CH2Ph,6.5g,50%)が透
明および無色油状物として得られた。Rf0.1(1:1,ヘキサン/EtOA
c)。1
H NMR(d6−DMSO):7.4ppm(m,5H),7.1ppm(
d,1H),5.0ppm(dd,2H),1.5ppm(d,3H)2,4−
ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチル(メチル)O−ベンジルホスホン酸
ジクロロメタン200mL中のメチル−O−ベンジルホスフィン酸(3.53
g,20.7ミリモル)を窒素雰囲気下−5℃まで冷却した。トリエチルアミン
(3.2g,32ミリモル)をシリンジを介して添加し、続いてトリメチルシリ
ルクロリド(2.9g,27ミリモル)を添加した。反応混合物を攪拌し、1時
間かけて室温まで温めた。ジクロロメタン10mL中のジベンジル2−メチレン
ペンタンジオエート(2,6.0g,18.5ミリモル)を添加した。混合物を
次に室温で一晩攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてトリメチルアル
ミニウム(9mL,18ミリモル,ジクロロメタン中2.0M)を添加した。フ
ラスコを温め、そして72時間攪拌した。透明な淡い黄色溶液を5℃まで冷却し
、そして5%塩酸をゆっくり添加することにより冷却した。冷却した反応混合物
を室温まで加温し、そして有機相を取り除いた。有機相を5%塩酸および水で洗
浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で蒸発させ、透明な淡い
黄色油状物8gを得た。この油状物をシリカゲル上で精製し、そして1:1ヘキ
サ
ン/酢酸エチルから100%酢酸エチルまでのグラジエントで溶出した。所望の
画分を集め、そして蒸発させると、2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブ
チル(メチル)−O−ベンジルホスホン酸(3,R=CH3,R1=CH2Ph,
0.8g,8%)が透明および無色油状物として得られた。Rf0.5(酢酸エ
チル)。1
H NMR(CDCl3):7.4ppm(m,15H),5.1ppm(m,
6H),3.0ppm(m,1H),2.4ppm(m,3H),2.1ppm
(m,3H),1.5ppm(dd,3H)
元素分析
計算値(C28H31O6P.0.5H2O):C 68.01,H 6.32
実測値:C 66.85,H 6.35
2−〔(メチルヒドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸
10%Pd/C 100mgを含有する水20mL中の2,4−ジ(ベンジル
オキシカルボニル)ブチル(メチル)−O−ベンジルホスホン酸(0.8g,1
.6ミリモル)を40psiで4時間水素添加した。混合物をセライトのパッド
上でろ過し、そして高真空で蒸発させると2−〔(メチルヒドロキシホスフィニ
ル)メチル〕ペンタン二酸(4,R=CH3,0.28g,78%)が透明およ
び無色粘性油状物として得られた。1
H NMR(D2O):2.5ppm(m,1H),2.2ppm(t,2H)
,2.0ppm(m,1H),1.7ppm(m,3H),1.3ppm(d,
3H)
元素分析
計算値(C7H13O6P.0.2H2O):C 36.92,H 5.93
実測値:C 37.06,H 6.31
実施例2
2−〔(ブチルヒドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸の製造
スキームIV R=n−ブチル,R1=H
ブチルホスフィン酸
乾燥エーテル60mL中のジエチルクロロホスフィット(25g,0.16モ
ル)を窒素雰囲気下0℃まで冷却した。塩化ブチルマグネシウム(80mL,0
.16モル,エーテル中2.0M溶液)を2時間にわたり滴下して添加し、その
間、内部温度を0℃に維持する。添加が完了したら、濃い白色スラリーを30℃
まで1時間加熱した。懸濁液を窒素雰囲気下でろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸
発させた。透明な淡黄色液体を次に水15mL中に取り出し、そして室温で攪拌
した。次いで濃塩酸(0.5mL)を添加し、そして発熱反応を観察した。混合
物をさらに15分間攪拌し、そして酢酸エチル各回75mLで2回抽出した。有
機相を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、そして蒸発させると、透明および無
色の液体が得られた。液体をNaOH(40mL,20M)で処理し、そして1
時間攪拌した。混合物を次にジエチルエーテルで洗浄し、そしてpH1.0まで
酸性化した。所望の物質を酸性化抽出物から酢酸エチル各回100mLで2回抽
出した。有機相を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で蒸発させ
ると、透明および無色液体としてブチルホスフィン酸(1,R=n−ブチル,R1
=H,10g,51%)が得られた。1
H NMR(d6−DMSO):6.9ppm(d,1H),1.6ppm(
m,2H),1.4ppm(m,4H),0.9ppm(t,3H)
ブチル〔2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチル〕ホスフィン酸
乾燥ジクロロメタン80mL中のブチルホスフィン酸(2.0g,16ミリモ
ル)を窒素雰囲気下0℃まで冷却した。トリエチルアミン(6.7g,66ミリ
モル)を添加し、続いてトリメチルシリルクロリド(58mL,58ミリモル,
ジクロロメタン中1.0M)を添加した。反応混合物を0℃で10分間攪拌し、
そしてジクロロメタン20mL中のジベンジル2−メチレンペンタンジオエート
(2)(6.4g,20ミリモル)を添加した。冷浴を除去し、反応物を室温ま
で加温し、そして一晩攪拌した。混合物を次に0℃まで冷却し、そして5%塩酸
をゆっくり添加することにより冷却した。ジクロロメタン相を次に取り出し、そ
して5%塩酸および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、そして蒸
発させ、透明な淡い金色油状物を得た。この液体をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、そして5%酢酸を含有する3:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出
した。所望の画分を一緒にし、そして蒸発させると、2,4−ジ(ベンジルオキ
シカルボニル)ブチル〕ホスフィン酸(3,R=n−ブチル,R1=H)(2.
9g,40%)が透明および無色油状物として得られた。Rf0.12(3:1
,Hex./EtOAc 5%AcOH)。1
H NMR(d6−DMSO):7.3ppm(m,10H),5.0ppm
(s,4H),2.7ppm(m,1H),2.3ppm(y,2H),1.8
ppm(m,2H),1.3ppm(m,4H),0.8ppm(t,3H)2
−〔(ブチルヒドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸
10%Pd/C 0.32gを含有する水30mL中のブチル〔2,4−ジ(
ベンジルオキシカルボニル)ブチル〕ホスフィン酸(2.9g,6.5ミリモル
)を40psiで4.5時間パール・ハイドロジェネレーターにて水素添加した
。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして高真空で蒸発させると2−
〔(ブチルヒドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸(4,R=n−ブチ
ル)(0.75g,43%)が透明および無色粘性油状物として得られた。1
H NMR(D2O):2.4ppm(m,1H),2.1ppm(t,2H)
,1.9ppm(m,1H),1.6ppm(m,3H),1.4ppm(m,
2H),1.1ppm(m,4H),0.6ppm(t,3H)
元素分析
計算値(C10H19O6P.0.5H2O):C 43.64,H 7.32
実測値:C 43.25,H 7.12
実施例3
2−〔(ベンジルヒドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸の製造
スキームIV R=CH2Ph,R1=H
ベンジルホスフィン酸
乾燥ジエチルエーテル100mL中のジエチルクロロホスフィット(25g,
0.16モル)を窒素雰囲気下0℃まで冷却した。塩化ベンジルマグネシウム(
80mL,0.16モル,Et2O中2.0M溶液)を2時間にわたり滴下して
添加し、その間、温度を10℃未満に維持する。濃い白色スラリーが形成され、
そして攪拌を室温で1時間継続した。混合物を窒素雰囲気下でろ過し、そしてろ
液を減圧下で蒸発させて、透明および無色の液体を得た。この液体に水15mL
を添加して攪拌し、次いで濃塩酸0.5mLを添加した。発熱反応を観察し、そ
して攪拌をさらに30分間継続し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒に
し、乾燥させ(MgSO4)、そして蒸発させた。透明の淡い金色の液体を水酸
化ナトリウム(50mL,2.0M NaOH)に添加し、1時間攪拌し、そし
てジエチルエーテルで洗浄した。水相を濃塩酸でpH1.0まで酸性化し、そし
て酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、そして
蒸発させると、透明で淡い金色油状物としてベンジルホスフィン酸(1,R=C
H2Ph,R1=H)(8g,32%)が得られた。1
H NMR(d6−DMSO):7.3ppm(m,5H),6.9ppm(
d,1H),3.1ppm(d,2H)
ベンジル〔2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチル〕ホスフィン酸
乾燥ジクロロメタン150mL中のベンジルホスフィン酸(2.3g,15ミ
リモル)を窒素雰囲気下0℃まで冷却した。トリエチルアミン(6.5g,65
ミリモル)を添加し、続いてトリメチルシリルクロリド(5.8g,54ミリモ
ル)を添加し、その間の反応温度を0℃に維持した。30分後、ジクロロメタン
20mL中のジベンジル2−メチレンペンタンジオエート(2)を5分間かけて
添加した。反応混合物を放置して室温まで加温し、そして一晩攪拌した。透明溶
液を0℃まで冷却し、そして5%塩酸および塩水で冷却し、乾燥し(MgSO4
)、そして蒸発させ、透明な黄色液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに
よる精製および10%酢酸を含有する1:1ヘキサン/酢酸エチルでの溶出によ
り、ベンジル〔2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチル〕ホスフィン酸
(3,R=CH2Ph,R1=H)2.9g(28%)が透明な淡黄色油状物とし
て得られた。Rf0.37(1:1Hex./EtOAc,10%AcOH)。1
H NMR(d6−DMSO):7.2ppm(m,15H),5.0ppm
(s,4H),3.0ppm(d,2H),2.8ppm(m,1H),2.3
ppm(t,2H),1.9ppm(m,2H),1.7ppm(t,1H)
2−〔(ベンジルヒドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸
10%Pd/C 120mgを含有する水20mL中のベンジル〔2,4−ジ
(ベンジルオキシカルボニル)ブチル〕ホスフィン酸(0.5g,1.0ミリモ
ル)を40psiで6時間パール・ハイドロジェネレーターにて水素添加した。
セライトパッドを通すろ過および高真空での蒸発により、2−〔(ベンジルヒド
ロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸(4,R=CH2Ph)0.17g
(57%)が白色固体として得られた。1
H NMR(D2O):7.1ppm(m,5H),2.9ppm(d,2H)
,2.4ppm(m,1H),2.1ppm(t,2H),1.8ppm(m,
1H),1.6ppm(m,3H)
元素分析
計算値(C13H17O6P):C 52.00,H 5.71
実測値:C 51.48,H 5.70
実施例4
2−〔(フェニルエチルヒドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸の製造
スキームIV R=CH2CH2Ph,R1=H
フェンエチルホスフィン酸
乾燥ジエチルエーテル100mL中のジエチルクロロホスフィット(15.6
g,0.1モル)を窒素雰囲気下5℃まで冷却した。塩化フェンエチルマグネシ
ウム(100mL,0.1モル,THF中1.0M)を2時間にわたり滴下して
添加し、その間、温度を0−10℃の間に維持する。濃い白色スラリーが形成さ
れ、そして室温で1時間攪拌した。混合物を窒素雰囲気下でろ過し、そしてろ液
を減圧下で蒸発させて、透明および無色の液体を得た。この液体に水15mLを
添加して攪拌し、次いで濃塩酸0.5mLを添加した。発熱反応を観察し、そし
て攪拌をさらに15分間継続し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし
、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして蒸発させた。透明の液体を水
酸化ナトリウム(40mL,2.0M NaOH)に添加し、1時間攪拌し、そ
してジエチルエーテルで1回洗浄した。水相を濃塩酸でpH1.0まで酸性化し
、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、
そして蒸発させると、透明で淡い黄色油状物としてフェンエチルホスフィン酸(
1,R=CH2CH2Ph,R1=H(9.8g,58%)が得られた。1
H NMR(d6−DMSO):7.2ppm(m,5H),6.9ppm
(d,1H),2.8ppm(m,2H),1.9ppm(m,2H)
2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチル(フェンエチル)ホスフィン酸
乾燥ジクロロメタン50mL中のフェンエチルホスフィン酸(1.0g,5.9
ミリモル)を窒素雰囲気下−5℃まで冷却した。トリエチルアミン(2.3g,
23ミリモル)を添加し、続いてトリメチルシリルクロリド(2.2g,21ミ
リモル)を添加し、その間の反応温度を0℃に維持した。10分後、ジクロロメ
タン10mL中のジベンジル2−メチレンペンタンジオエート(2)を10分間
かけて添加した。反応混合物を放置して室温まで加温し、そして一晩攪拌した。
透明溶液を0℃まで冷却し、そして5%塩酸で冷却し、次に有機相を除去した。
有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させ、透明な淡い金
色液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製および5%AcOHを
含有する1:1ヘキサン/EtOAcでの溶出により、2,4−ジ(ベンジルオ
キシカルボニル)ブチル(フェンエチル)ホスフィン酸(3,R=CH2CH2P
h,R1=H)1.2g(41%)が透明および無色油状物として得られた。1
H NMR(d6−DMSO):7.2ppm(m,15H),5.0ppm
(s,4H),3.3ppm(m,1H),2.8ppm(m,4H),2.3
ppm(m,2H),1.8ppm(m,4H)
2,4−〔(フェンエチルヒドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸
10%Pd/C 120mgを含有する水20mL中の2,4−ジ(ベンジル
オキシカルボニル)ブチル(フェンエチル)ホスフィン酸(1.1g,2.2ミ
リモル)を40psiでパール・ハイドロジェネレーターにて水素添加した。セ
ライトパッドを通すろ過および高真空での蒸発により、2−〔(フェンエチルヒ
ドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸(4,R=CH2CH2Ph)0.
8g(114%)が白色固体として得られた。1
H NMR(D2O):7.2ppm(m,5H),2.7ppm(m,2H)
,2.5ppm(m,1H),2.3ppm(t,2H),1.9ppm(m,
6H),1.5ppm(t,1H)
元素分析
計算値(C14H19O6P0.75.H2O,0.5AcOH:
C 50.35,H 6.34
実測値:C 50.26,H 5.78
実施例5
2−〔(3−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸
の製造
スキームIV R=CH2CH2CH2Ph,R1=H
3−フェニルプロピルホスフィン酸
窒素雰囲気下にある乾燥ジエチルエーテル20mL中のマグネシウム粉末(2
.44g,0.10モル)をいくつかのヨウ素結晶に添加した。ジエチルエーテ
ル80mL中の臭化フェニルプロピル(20.0g,0.10モル)を滴下ロー
ト中に入れた。臭化物溶液約10mLをマグネシウム粉末に添加し、そして攪拌
を開始した。数分後、ヨウ素が消費され、そして追加の臭化フェニルプロピルを
添加し、その間、温度を35℃に維持する。添加が完了したら(1.5時間)、
混合物を密封し、そして5℃で保存した。
乾燥ジエチルエーテル50mL中のジエチルクロロホスフィット(15.7g
,0.1モル)を窒素雰囲気下5℃まで冷却した。フェニルプロピルマグネシウ
ムブロミド(100mL,0.1モル,Et2O中1.0M溶液)を2時間かけ
て滴下して添加し、その間温度を0−10℃の間に維持した。濃い白色スラリー
が形成され、そしてさらに30分間攪拌した。混合物を窒素雰囲気下でろ過し、
そしてろ液を減圧下で蒸発させて、透明および無色の液体を得た。この液体に水
20mLを添加し、次いで濃塩酸0.5mLを添加した。発熱反応を観察し、そ
して攪拌を20分間継続し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、塩
水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして蒸発させた。この透明な液体に水
酸化ナトリウム(40mL,2.0M NaOH)を添加し、得られた溶液を1
時間攪拌し、次いでジエチルエーテルで洗浄した。水相を濃塩酸でpH1.0ま
で酸性化し、そして酢酸エチルで2回抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ(
MgSO4)、そして蒸発させると、透明の無色油状物として3−フェニルプロ
ピルホスフィン酸(1,R=CH2CH2CH2Ph,R1=H(9.8g,53%
)が得られた。1
H NMR(d6−DMSO):7.2ppm(m,5H),6.9ppm(
d,1H),2.6ppm(t,2H),1.7ppm(m,2H),1.6p
pm(m,2H)
2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチル(3−フェニルプロピル)ホス
フィン酸
乾燥ジクロロメタン50mL中の3−フェニルプロピルホスフィン酸(1.0
g,5.4ミリモル)を窒素雰囲気下−5℃まで冷却した。トリエチルアミン(
2.2g,22ミリモル)を添加し、続いてトリメチルシリルクロリド(2.1
g,19ミリモル)を添加し、その間の反応温度を0℃に維持した。10分後、
ジクロロメタン10mL中のジベンジル2−メチレンペンタンジオエート(2)
を10分間かけて添加した。反応混合物を室温まで加温し、そして一晩攪拌した
。透明溶液を0℃まで冷却し、そして5%塩酸で冷却し、次に有機相を除去した
。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させ、透明な黄色
液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製および5%酢酸を含有す
る4:1ヘキサン/酢酸エチルでの溶出により、2,4−ジ(ベンジルオキシカ
ルボニル)ブチル(3−フェニルプロピル)ホスフィン酸(3,R=CH2CH2
CH2Ph,R1=H)1.5g(56%)が透明の淡い黄色油状物として得られ
た。Rf0.58(1:1,Hex./EtOAc,5%AcOH)。1
H NMR(d6−DMSO):7.2ppm(m,15H),5.0ppm
(s,4H),2.7ppm(m,1H),2.5ppm(m,5H),2.2
ppm(m,2H),1.8ppm(m,3H),1.6ppm(m,2H)元
素分析
計算値(C29H33O6P.1.3H2O):C 65.48,H 6.75
実測値:C 65.24,H 6.39
2−〔(3−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸
10%Pd/C 150mgを含有する水20mL中の2,4−ジ(ベンジル
オキシカルボニル)ブチル(3−フェニルプロピル)ホスフィン酸(15)(1
.4g,2.8ミリモル)を40psiで一晩パール・ハイドロジェネレーター
にて水素添加した。セライトパッドを通すろ過および高真空での蒸発により、2
−
〔(3−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル)メチル〕ペンタン二酸(4
,R=CH2CH2CH2Ph)0.8g(89%)が淡い黄色粘性油状物として
得られた。1
H NMR(D2O):7.4ppm(m,5H),2.7ppm(m,3H)
,2.4ppm(t,3H),1.8ppm(m,7H)
元素分析
計算値(C15H21O6P0.75H2O,0.75AcOH:
C 51.23,H 6.64
実測値:C 50.85,H 6.02
実施例6
2−〔〔(4−メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二
酸の製造
スキームV,化合物5
ヘキサメチルジシラザン(21.1mL,100ミリモル)を激しく攪拌した
アンモニウムホスフィネート(8.30g,100ミリモル)に添加し、そして
得られた懸濁液を105℃で2時間攪拌した。4−メチルベンジルブロミド(5
.00g,27.0ミリモル)の溶液を次にこの懸濁液に0℃で滴下して添加し
た。混合物を室温で19時間攪拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン(5
0mL)で希釈し、そして1N HCl(50mL)で洗浄した。有機相を分離
し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、白色固体4.72gを得た。これを
ジクロロメタン(50mL)中に溶解し、そしてベンジルアルコール(3.24
g,30ミリモル)をこの溶液に添加した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(DCC)(6.19g,30ミリモル)を次いでこの溶液に0℃で添加
し、そして懸濁液を室温で14時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残
渣をEtOAc中に懸濁した。得られた懸濁液をろ過し、そしてろ液を濃縮した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,4:1ないし
1:1)により精製して、4−メチルベンジル−O−ベンジルホスフィン酸(2
,R=4−メチルベンジル)2.40gを白色固体として得た(34%収率):
Rf0.42(EtOAc);1
H NMR(DMSO−d6):デルタ2.30(s,3H),3.29(d,
J=16.6Hz,2H),5.2(m,2H),7.0(d,J=543Hz
,1H),7.1−7.2(m,4H),7.3−7.4(m,5H)
THF(15mL)中の4−メチルベンジル−O−ベンジルホスフィン酸(2
,R=4−メチルベンジル)(2.16g,8.3ミリモル)の溶液に、水素化
ナトリウム(0.10g,油中60%分散液)を添加し、次いでジベンジル−2
−メチレンペンタンジオエートを0℃で添加し、そして混合物を室温で4時間攪
拌した。反応混合物を次にEtOAc(50mL)で希釈し、そして1N HC
l(50mL)中に注いだ。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮
した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,4:
1ないし1:1)により精製して、2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブ
チル(4−メチルベンジル)−o−ベンジルホスフィン酸(4,R=4−メチル
ベンジル)3.41gを無色油状物として得た(70%収率):Rf0.61(
EtOAc);1
H NMR(CDCl3)デルタ1.6−1.8(m,1H),1.9−2.0
(m,2H),2.1−2.4(m,6H),2.7−2.9(m,1H),3
.05(dd,J=9.0,16.8Hz,2H),4.8−5.1(m,6H
),7.0−7.1(m,4H),7.2−7.4(m,15H)
エタノール(30mL)中の2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチル
(4−メチルベンジル)−o−ベンジルホスフィン酸(0.70g,1.2ミリ
モル)の溶液にPd/C(5%,0.10g)を添加し、そして懸濁液を水素下
(50psi)で18時間震盪した。次いで懸濁液をセライトのパッドを通して
ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を蒸留水(5mL)に溶解し、
AG50W−X8樹脂(H+体)のカラムに通し、そして凍結乾燥して、2−〔
〔(4−メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸(5
,R=4−メチルベンジル)0.21gを白色固体として得た(55%収率):
Rf0.62(i−PrOH:H2O,7.3);1
H NMR(D2O):デルタ1.7−1.9(m,3H),2.0−2.2(
m,1H),2.33(dt,J=1.7Hz,7.4Hz,2H),2.5
5−2.70(m,1H),3.12(d,J=16.5Hz,2H),7.0
−7.1(m,2H),7.2−7.3(m,2H)
元素分析
計算値(C13H17O6P*0.30H2O):C 52.60,H 6.18
実測値:C 52.60,H 6.28
実施例7
2−〔〔(4−フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン
二酸(R=4−フルオロベンジル)の製造
スキームV,式中R=メチルベンジルの上記実施例に記載したように製造:
Rf0.64(i−PrOH:H2O,7:3);1H NMR(D2O):デル
タ1.7−1.9(m,3H),2.0−2.2(m,1H),2.3−2.4
(m,2H),2.55−2.70(m,1H),3.12(d,J=16.5
Hz,2H),7.0−7.1(m,2H),7.2−7.3(m,2H)
元素分析
計算値(C13H16FO6P*0.25H2O):C 48.38,H 5.15
実測値:C 48.38,H 5.15
実施例8
2−〔〔(4−メトキシベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン
二酸(R=4−メトキシベンジル)の製造
スキームV,式中R=メチルベンジルの上記実施例に記載したように製造:
Rf0.56(1−PrOH:H2O,7:3);1H NMR(D2O):デル
タ1.8−1.9(m,3H),2.0−2.2(m,1H),2.3−2.4
(m,2H),2.55−2.70(m,1H),3.16(d,J=16.7
Hz,2H),3.81(s,3H),6.98(d,J=8.7Hz,2H)
,7.25(d,J=8.7Hz,2H)
元素分析
計算値(C14H19O7P*0.30H2O):C 50.09,H 5.89
実測値:C 49.98,H 5.80
実施例9
2−〔〔(2−フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン
二酸(R=2−フルオロベンジル)の製造
スキームV,式中R=メチルベンジルの上記実施例に記載したように製造:
Rf0.67(1−PrOH:H2O,7:3);1H NMR(D2O):デル
タ1.8−1.9(m,3H),2.0−2.2(m,1H),2.3−2.4
(m,2H),2.55−2.70(m,1H),3.28(d,J=16.6
Hz,2H),7.15−7.5(m,4H)
元素分析
計算値(C13H16FO6P*0.10H2O):C 48.79,H 5.10
実測値:C 48.84,H 5.14
実施例10
2−〔〔(ペンタフルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタ
ン二酸(R=ペンタフルオロベンジル)の製造
スキームV,式中R=メチルベンジルの上記実施例に記載したように製造:
Rf0.69(i−PrOH:H2O,7:3);1H NMR(D2O):デル
タ1.8−2.0(m,3H),2.1−2.3(m,1H),2.3−2.5
(m,2H),2.7−2.9(m,1H),3.29(d,J=15.4Hz
,2H)
元素分析
計算値(C13H12F5O6P*0.45H2O):
C 39.20,H 3.26
実測値:C 39.17,H 3.28
実施例11
2−〔(メチルヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸の製造
スキームVI,化合物9
2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチルホスフィン酸(6)
乾燥ホスフィン酸(100g,1.52モル)をクロロホルム100ml中に
溶解し、そしてトリエチルアミン(155g,1.52モル)と処理した。混合
物を蒸発させ、そしてクロロホルム750mLを含有する3リットルのフラスコ
に移した。溶液を機械的攪拌機により攪拌し、そしてフラスコを0℃まで冷却し
た。透明溶液をトリエチルアミン(277g,2.72モル)で処理し、次いで
トリメチルシリルクロリド(281g,2.58モル)で処理した。トリメチル
シリルクロリドの添加が終了したら、クロロホルム150mL中のジベンジル2
−メチレンペンタンジオエート(2)を20分かけて滴下して添加した。低温浴
を取外し、そして混合物を室温まで加温した。6時間後、濃いスラリーをろ過し
、そしてろ液を0℃まで冷却した。ろ液を次に5%塩酸で冷却し、そして有機相
を取り除いた。水相をクロロホルムで抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ(M
gSO4)、そして減圧下で蒸発させて、2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニ
ル)ブチルホスフィン酸(6)55gを淡い黄色液体として得た。この液体をフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして5%トリフルオロ酢酸を含有
する3:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出すると、所望の生成物40g(7%)が
得られた。Rf0.28(3:1Hex./EtOAc 5%TFA);1
H NMR(CDCl3)7.3ppm(m,10H),7.2ppm(d,1
H),5.12ppm(s,2H),2.9ppm(m,1H),2.4ppm
(t,2H),2.2ppm(m,1H),2.0ppm(m,3H)
2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチルベンジルホスフィン酸(7)
テトラヒドロフラン中の2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチルホス
フィン酸(6)(19.3g,49.4ミリモル)の溶液に、ベンジルアルコー
ル(5.3g,49.3ミリモル)を添加し、そしてテトラヒドロフラン中のジ
メチルアミノをベンジルアルコール(5.3g,49.3ミリモル)およびジメ
チルアミノピリジン(0.5g)に添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド
(DCC,12g,58ミリモル)を添加し、そして白色沈澱を形成した。30
分後、白色懸濁液をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。透明および無色
の油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして1:1Hex.
/EtOAcで溶出して、2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチルベン
ジルホスフィン酸(7)(11.5g,47%)を透明および無色の油状物とし
て得た。Rf0.16(1:1Hex./EtOAc);1
H NMR(CDCl3)7.3ppm(m,15H),7.2ppm(d,1
H),5.0ppm(m,6H),2.9ppm(m,1H),2.2ppm(
m,3H),1.9ppm(m,3H)
2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチル〔ヒドロキシ(フェニル)メチ
ル〕ベンジルホスフィン酸(8)
乾燥THF5mL中の2,4−ジ(ベンジルオキシカルボニル)ブチルベンジ
ルホスフィン酸(7)をTHF15mL中の水素化ナトリウム(0.09g,2
.3ミリモル)の攪拌冷却(0℃)混合物に滴下して添加した。15分後、ベン
ズアルデヒド(0.23g,2.2ミリモル)をシリンジを介して添加し、その
間温度を0℃に維持した。30分後、混合物を水で冷却し、そしてジクロロメタ
ンで2回抽出した。有機相を一緒に、そして蒸発させ、無色透明の油状物を得た
。この油状物をシリカ上でクロマトグラフィーを行い、そして1:1Hex./
EtOAc溶媒系で溶出した。所望の爾分を集め、そして蒸発させ、2,4−ジ
(ベンジルオキシカルボニル)ブチル〔ヒドロキシ(フェニル)メチル〕ベンジ
ルホスフィン酸(6)0.4g(33%)を透明および無色油状物とした得た。
Rf0.18(1:1Hex./EtOAc);
1H NMR(CDCl3)7.3ppm(m,20H),5.2ppm(m,
1H),4.9ppm(m,6H),2.8ppm(dm,1H),2.2pp
m(m,3H),1.9ppm(m,3H)
2−(〔ヒドロキシ(フェニル)メチル〕ヒドロキシホスフィニルメチル)ペン
タン二酸(9)
10%Pd/C0.10gを含有する水25mL中の2,4−ジ(ベンジルオ
キシカルボニル)ブチル〔ヒドロキシ(フェニル)メチル〕ベンジルホスフィン
酸(6)(0.37g,0.6ミリモル)を40psiで6時間水素添加した。
混合物ををセライトのパッドを通してろ過し、そして凍結乾燥して、2−(〔ヒ
ドロキシ(フェニル)メチル〕ヒドロキシホスフィニルメチル)ペンタン二酸(
9)(0.14g,70%)を白色固体として得た。1
H NMR(D2O):7.4ppm(m,5H),5.0ppm(d,1H)
,2.7ppm(m,1H),2.4ppm(m,2H),2.2ppm(m,
1H),1.9ppm(m,3H)
元素分析
計算値(C13H17O7P.0.6H2O):C 47.74,H 5.61
実測値:C 47.73,H 5.68
実施例12
ジベンジル2−メチレンペンタンジオエートの製造
スキームIII
ベンジルアクリレート(500g,3モル)を窒素雰囲気下で100℃まで加
熱した。加熱を停止し、そしてHMPT(10g,61ミリモル)を滴下して添
加し、その間135−145℃の内部温度を維持した。添加が完了したら、混合
物を室温まで冷却し、そしてシリカと5:1Hex/EtOAcとのスラリーを
添加した。このスラリーを次いでドライシリカのプラグ(栓)を含有するカラム
に移した。カラムを次に1:1Hex/EtOAcで洗浄し、そして溶媒を集め
、そして蒸発させた。透明な黄色液体を高真空下(200μHg)で蒸留して、
45℃で蒸留する最初の画分8gを得、次いで180−185℃で所望の生成物
(212g,42%)を透明および無色液体として得た。1
H NMR(CDCl3):7.3ppm(s,10H),6.2ppm(s,
1H),5.5ppm(s,1H),5.2ppm(s,2H),5.1ppm
(s,2H),2.6ppm(m,4H)
実施例13
ジベンジル2−〔〔ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル〕メチル〕ペンタンジオ
エートの製造
スキームIII
ジクロロメタン350ml中のジベンジルホスフィット(9.5g,36ミリ
モル)を0℃まで冷却した。この攪拌溶液にトリメチルアルミニウム(18.2
ml,ヘキサン中の2.0M溶液,36.4ミリモル)を添加した。30分後、
ジクロロメタン90ml中の1(6.0g,37ミリモル)を10分間かけて滴
下して添加した。透明および無色溶液を次いで室温まで加温し、そして攪拌して
一晩放置した。混合物を次に5%HClをゆっくり添加して冷却した。さらに1
.5時間攪拌後、下側の有機相を取り出し、そしてし水相をジクロロメタン10
0mlで1回抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、そして蒸
発させて、透明な淡い金色液体を得た。この液体をシリカ上でのクロマトグラフ
ィーを行い、そしてグラジエント(4:1−1:1)溶媒系(ヘキサン/EtO
Ac)で溶出した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、そして蒸発させる
と、2(7.1g,42%)が透明および無色液体として得られた。この液体を
次にクーレロル装置にて0.5mmHgおよび195−200℃で蒸留した。蒸
留物を廃棄し、そして残りの淡い金色の油状物をシリカゲル上(1:1,Hex
./EtOAc)でクロマトグラフィーを行うと、2が透明および無色の油状物
として2.9g得られた。TLC Rf0.5(1:1,Hex./EtOAc
)。1
H NMR(CDCl3):7.1−7.4(m,20H),5.05(s,2
H),4.8−5.03(m,6H),2.8(1H),2.22−2.40(
m,3H),1.80−2.02(m,3H)
実施例14
2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸の製造
スキームIII
ベンジルペンタンジオエート(2.9g,4.9ミリモル)を10%Pd/C
を0.29g(6モル%)含有するメタノール20mlの混合物に添加した。こ
の混合物をパール・ハイドロジェネレーターにて40psiで24時間水素添加
し、ろ過し、そして蒸発させ、3(1.0g,90%)を透明なわずかに金色の
粘性油状物として得た。1
H NMR(D2O):2.6−2.78(m,1H),2.25−2.40(
m,2H),1.75−2.15(m,4H)
実施例15
ある患者は前立腺の腺ガンと診断される。この患者は次に実施例1ないし3に
記載したようなNAALADアーゼ阻害剤を腫瘍への直接注入により投与される
。この最初の処置の後、患者は硬膜下ポンプにより断続的または連続的な投与に
よ
り同一または異なるNAALADアーゼ阻害剤を場合により投与される。腺ガン
がさらに発生しないことが予期される。
実施例16
ある患者は前立腺の腺ガンと診断される。この患者は次に実施例1ないし3に
記載したようなNAALADアーゼ阻害剤を腫瘍への直接注入により投与される
。この最初の処置の後、患者は生体適合性ポリマーマトリックスデリバリーシス
テムの移入による断続的または連続的な投与により同一または異なるNAALA
Dアーゼ阻害剤を場合により投与される。腺ガンがさらに発生しないことが予期
される。
実施例17
ある患者は良性前立腺過形成と診断される。この患者は次に実施例1ないし3
に記載したようなNAALADアーゼ阻害剤を腫瘍への直接注入により投与され
る。この最初の処置の後、患者は注入、硬膜下ポンプまたはポリマーマトリック
ス移入により断続的または連続的な投与による同一または異なるNAALADア
ーゼ阻害剤を場合により投与される。良性前立腺過形成性細胞がガン腫に進展し
ないことが予期される。
実施例18
ある患者は前立腺の腺ガンと診断される。該腺ガンは転移していないことが判
明している。その腺ガンは手術により除去される。術後の回復期の後、この患者
は注入、硬膜下ポンプまたはポリマーマトリックス移入により断続的または連続
的な投与によるNAALADアーゼ阻害剤を局部的に投与される。腺ガンがさら
に発生しないことが予期される。
実施例19
ある患者は前立腺の転移性腺ガンと診断される。該腺ガンは転移していること
が判明しているが、手術は依然として有効な物理的療法であることが示されてい
る。腫瘍組織は手術により除去される。患者はほぼ最初の診断の時から本明細書
に記載されたようなNAALADアーゼ阻害剤を局部的に投与され、そして手術
後も継続される。術後の回復期の後、この患者は周期的な局部投与のレジュメに
よりこのレベルのNAALADアーゼ阻害剤が維持される。患者はNAALAD
アーゼ阻害剤投与の不可避の副作用が注意深く追跡される。腫瘍がさらに発生し
ないことが予期される。初期の小さい腫瘍性塊状物が手術後に検出されるならば
、それらは増殖して大きくならないと予測される。
実施例20
ある患者はACTH産生性腫瘍と診断される。この患者は次に実施例1ないし
3に記載したようなNAALADアーゼ阻害剤を腫瘍への直接注入により投与さ
れる。この最初の処置の後、患者は直接注入、硬膜下ポンプまたは生体適合性ポ
リマー系マトリックスデリバリーシステムの移入による同一または異なるNAA
LADアーゼ阻害剤を場合により投与される。腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖が防
止または阻害され、そしてACTH産生性腫瘍がさらに発生しないことが予期さ
れる。
実施例21
急性リンパ球白血病と診断される患者における実施例9に記載のような処置。
実施例22
急性非リンパ球白血病と診断される患者における実施例9に記載のような処置
。
実施例23
副腎皮質の転移性または非転移性ガンと診断される患者における実施例9に記
載のような処置。
実施例24
転移性または非転移性膀胱ガンと診断される患者における実施例9に記載のよ
うな処置。
実施例25
転移性または非転移性脳ガンと診断される患者における実施例9に記載のよう
な処置。
実施例26
転移性または非転移性乳ガンと診断される患者における実施例9に記載のよう
な処置。
実施例27
転移性または非転移性子宮ガンと診断される患者における実施例9に記載のよ
うな処置。
実施例28
転移性または非転移性の慢性リンパ球白血病と診断される患者における実施例
9に記載のような処置。
実施例29
転移性または非転移性の慢性骨髄性白血病と診断される患者における実施例9
に記載のような処置。
実施例30
転移性または非転移性結腸直腸ガンと診断される患者における実施例9に記載
のような処置。
実施例31
転移性または非転移性の皮膚性T細胞リンパ腫と診断される患者における実施
例9に記載のような処置。
実施例32
転移性または非転移性子宮内膜ガンと診断される患者における実施例9に記載
のような処置。
実施例33
転移性または非転移性食道ガンと診断される患者における実施例9に記載のよ
うな処置。
実施例34
転移性または非転移性ユーイング肉腫と診断される患者における実施例9に記
載のような処置。
実施例35
転移性または非転移性胆嚢ガンと診断される患者における実施例9に記載のよ
うな処置。
実施例36
転移性または非転移性毛様細胞性白血病と診断される患者における実施例9に
記載のような処置。
実施例37
転移性または非転移性頭部および頸部ガンと診断される患者における実施例9
に記載のような処置。
実施例38
転移性または非転移性ホジキンリンパ腫と診断される患者における実施例9に
記載のような処置。
実施例39
転移性または非転移性カポジ肉腫と診断される患者における実施例9に記載の
ような処置。
実施例40
転移性または非転移性腎臓ガンと診断される患者における実施例9に記載のよ
うな処置。
実施例41
転移性または非転移性肝臓ガンと診断される患者における実施例9に記載のよ
うな処置。
実施例42
転移性または非転移性肺ガン(小および/または非小細胞)と診断される患者
における実施例9に記載のような処置。
実施例43
転移性または非転移性悪性腹膜滲出と診断される患者における実施例9に記載
のような処置。
実施例44
転移性または非転移性悪性胸膜滲出と診断される患者における実施例9に記載
のような処置。
実施例45
転移性または非転移性黒色腫と診断される患者における実施例9に記載のよう
な処置。
実施例46
転移性または非転移性中皮腫と診断される患者における実施例9に記載のよう
な処置。
実施例47
転移性または非転移性多発性骨髄腫と診断される患者における実施例9に記載
のような処置。
実施例48
転移性または非転移性神経芽腫と診断される患者における実施例9に記載のよ
うな処置。
実施例49
転移性または非転移性非ホジキンリンパ腫と診断される患者における実施例9
に記載のような処置。
実施例50
転移性または非転移性骨肉腫と診断される患者における実施例9に記載のよう
な処置。
実施例51
転移性または非転移性卵巣ガン(および/または生殖細胞卵巣ガン)と診断さ
れる患者における実施例9に記載のような処置。
実施例52
転移性または非転移性膵臓ガンと診断される患者における実施例9に記載のよ
うな処置。
実施例53
転移性または非転移性陰茎ガンと診断される患者における実施例9に記載のよ
うな処置。
実施例54
転移性または非転移性網膜芽腫と診断される患者における実施例9に記載のよ
うな処置。
実施例55
転移性または非転移性皮膚ガンと診断される患者における実施例9に記載のよ
うな処置。
実施例56
転移性または非転移性柔組織肉腫と診断される患者における実施例9に記載の
ような処置。
実施例57
転移性または非転移性扁平上皮細胞ガン腫と診断される患者における実施例9
に記載のような処置。
実施例58
転移性または非転移性胃ガンと診断される患者における実施例9に記載のよう
な処置。
実施例59
転移性または非転移性精巣ガンと診断される患者における実施例9に記載のよ
うな処置。
実施例60
転移性または非転移性甲状腺ガンと診断される患者における実施例9に記載の
ような処置。
実施例61
転移性または非転移性栄養膜新生物と診断される患者における実施例9に記載
のような処置。
実施例62
転移性または非転移性の子宮のガンと診断される患者における実施例9に記載
のような処置。
実施例63
転移性または非転移性膣ガンと診断される患者における実施例9に記載のよう
な処置。
実施例64
転移性または非転移性の陰門のガンと診断される患者における実施例9に記載
のような処置。
実施例65
転移性または非転移性ビィルムス腫と診断される患者における実施例9に記載
のような処置。
ここまで本発明について記載したが、同様のことが多くの態様に変更され得る
ことは自明である。そのような変更は本発明の精神および範囲から逸脱しないも
のと見なされ、そして全てのそのような変形は以下の請求の範囲の範囲内に包含
されることが意図されている。
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フロントページの続き
(31)優先権主張番号 08/864,545
(32)優先日 平成9年5月28日(1997.5.28)
(33)優先権主張国 米国(US)
(31)優先権主張番号 08/900,194
(32)優先日 平成9年7月25日(1997.7.25)
(33)優先権主張国 米国(US)
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT
,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,
CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F
I,GB,GE,HU,IL,IS,JP,KE,KG
,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,
LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,MX,N
O,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG
,SI,SK,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,
UZ,VN,YU
(72)発明者 スラッシャー,バーバラ エス.
アメリカ合衆国 メリーランド 21224
バルチモア トリブュタリー ストリート
6611 ギルフォード ファーマシューテ
ィカルズ インコーポレイテッド内
(72)発明者 テイズ,ケビン エル.
アメリカ合衆国 メリーランド 21224
バルチモア トリブュタリー ストリート
6611 ギルフォード ファーマシューテ
ィカルズ インコーポレイテッド内
(72)発明者 マクリン,ケイス エム.
アメリカ合衆国 メリーランド 21224
バルチモア トリブュタリー ストリート
6611 ギルフォード ファーマシューテ
ィカルズ インコーポレイテッド内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.次式I: (式中、 R1は水素原子、炭素原子数1ないし9の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素 原子数2ないし9の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数3ないし8のシ クロアルキル基、炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、またはAr1を 表し、 R2は炭素原子数1ないし9の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数2な いし9の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数3ないし8のシクロアルキ ル基、炭素原子数5ないし7のシクロアルケニル基、またはAr1を表すが、前 記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはア リール基は場合によりカルボン酸で置換されていてもよく、 R3およびR4は独立して水素原子、炭素原子数1ないし6の直鎖または分岐鎖 アルキル基、炭素原子数2ないし6の直鎖または分岐鎖アルケニル基、ジアルキ ル基、ハロゲン原子、またはAr1を表すが、ただしR3およびR4の両方は水素 原子を表さず、 R1およびR2の前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロア ルケニル基またはアリール基は場合により炭素原子数3ないし8のシクロアルキ ル基、炭素原子数3または5のシクロアルキル基、炭素原子数5ないし7のシク ロアルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子数2ないし4の アルケニル基、ハロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、トリフルオロ メチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数2 ないし6の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1ないし4のアルコキ シ基、炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオ キシ基またはAr1で置換されていてもよく、そしてAr1は1−ナフチル基、2 −ナフチル基、2−インドリル基、3−インドリル基、4−インドリル基、2− フリル基、3−フリル基、テトラヒドロフラニル基、2−チエニル基、3−チエ ニル基、4−チエニル基、2−、3−または4−ピリジル基またはフェニル基か らなる群から選択され、水素原子、ハロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニト ロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数1ないし6の直鎖または分岐鎖アルキ ル基、炭素原子数2ないし6の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数1な いし4のアルコキシ基、炭素原子数2ないし4のアルケニルオキシ基、フェノキ シ基およびベンジルオキシ基からなる群から独立して選択される1ないし5個の 置換基を有する)で表される化合物;またはその薬学的に許容され得る塩、水和 物または混合物。 2.請求項1記載の化合物の有効量と薬学的に許容され得る担体とからなる薬剤 組成物。 3.請求項1記載の化合物の有効量を動物に投与することからなる動物における ガンを処置する方法。 4.前記化合物が治療ホルモン、化学療法性ホルモン、抗脈管形成剤、放射標識 された化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される追加の治療剤と組 み合わせて投与される請求項3記載の方法。 5.ガンが脳ガン、副腎皮質のガン、腎臓ガン、睾丸ガンおよび前立腺ガンから なる群から選択請求項3記載の方法。 6.以下の群から選択される化合物: 2−〔1−〔メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔エチルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔プロピルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔ブチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−2−エニル〕ペンタン二酸 ; 2−〔1−〔シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸 ; 2−〔1−〔(シクロヘキシル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペ ンタン二酸; 2−〔1−〔フェニルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔フェニルヒドロキシホスフィニル〕−1−フルオロメチル〕ペンタ ン二酸; 2−〔2−〔ベンジルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔ベンジルヒドロキシホスフィニル〕−1−フェニルメチル〕ペンタ ン二酸; 2−〔1−〔フェニルエチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二 酸; 2−〔1−〔フェニルブチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(4−メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ブテ−3−エニ ル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(4−フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペ ンタン二酸; 2−〔1−〔(2−フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペ ンタン二酸; 2−〔1−〔(ペンタフルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕 ペンタン二酸; 2−〔2−〔(メトキシベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン 二酸; 2−〔1−〔(2,3,4−トリメトキシフェニル)ヒドロキシホスフィニル〕 ヘキシル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(1−ナフチル)ヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二 酸; 2−〔1−〔(1−ナフチル)ヒドロキシホスフィニル〕−1−フルオロメチル 〕ペンタン二酸; 2−〔2−〔(2−ナフチル)ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二 酸; 2−〔1−〔(1−ナフチル)ヒドロキシホスフィニル〕−1−フェニルメチル 〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(1−ナフチル)メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタ ン二酸; 2−〔1−〔(2−ナフチル)メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタ ン二酸; 2−〔1−〔(1−ナフチル)エチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタ ン二酸; 2−〔1−〔(2−ナフチル)エチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−3−エニ ル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(1−ナフチル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペ ンタン二酸; 2−〔1−〔(2−ナフチル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペ ンタン二酸; 2−〔1−〔(1−ナフチル)ブチルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペン タン二酸; 2−〔2−〔(2−ナフチル)ブチルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペン タン二酸; 2−〔1−〔(フェニルプロペ−2−エニル)ヒドロキシホスフィニル〕エチル 〕ペンタン二酸; 2−〔1−(2−フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ヘキシル〕ペン タン二酸; 2−〔1−〔((ヒドロキシ)フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル)プロ ピル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(3−メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ブチル〕ペンタ ン二酸; 2−〔1−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシホスフィニル)エチル〕ペン タン二酸; 2−(1−ホスホノブテ−2−エニル)ペンタン二酸; 2−〔1−〔(3−トリフルオロメチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル〕ペ ンチル〕ペンタン二酸; 3−(メチルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−フェニルプロパン酸 ; 3−(エチルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−フェニルプロパン 酸; 3−(プロピルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−2−エニル−2−フェ ニルプロパン酸; 3−(ブチルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−2−フェニルプロパ ン酸; 3−(シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−フェニル プロパン酸; 3−((シクロヘキシル)メチルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2 −フェニルプロパン酸; 3−((シクロヘキシル)メチルヒドロキシホスフィニル)−3−フルオロ−2 −フェニルプロパン酸; 3−(フェニルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−3−ブチル−2−フェ ニルプロパン酸; 3−(フェニルヒドロキシホスフィニル)−2,3−ジフェニルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−フェニルプロパン 酸; 3−(フェニルエチルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−フェニルプ ロパン酸; 3−(フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−フェニ ルプロパン酸; 3−(フェニルブチルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−1−エニル−2 −フェニルプロパン酸; 3−((2,3,4−トリメトキシフェニル)−3−ヒドロキシホスフィニル) −3−t−ブチル−2−フェニルプロパン酸; 3−((1−ナフチル)ヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−フェニ ルプロパン酸; 3−((2−ナフチル)ヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−フェニ ルプロパン酸; 3−((1−ナフチル)メチルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−3−ペ ンチル−2−フェニルプロパン酸; 3−((2−ナフチル)メチルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−フ ェニルプロパン酸; 3−((1−ナフチル)エチルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−フ ェニルプロパン酸; 3−((2−ナフチル)エチルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2− フェニルプロパン酸; 3−((1−ナフチル)プロピルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−2− エニル−2−フェニルプロパン酸; 3−((2−ナフチル)プロピルヒドロキシホスフィニル)−3−ブチル−2− フェニルプロパン酸; 3−((1−ナフチル)ブチルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2− フェニルプロパン酸; 3−((2−ナフチル)ブチルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2− フェニルプロパン酸; 3−(フェニルプロペ−2−エニルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−3 −ヘキシル−2−フェニルプロパン酸; 2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)プロピル〕ペンタン二酸; 2−〔1−(メチルヒドロキシホスフィニル)プロピル〕ヘキサン二酸; 2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)ブチル〕ヘキサン二酸; 2−〔1−(メチルヒドロキシホスフィニル)ブテ−2−エニル〕ヘプタン二酸 ; 2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)ペンチル〕ヘプタン二酸; 2−〔1−(メチルヒドロキシホスフィニル)ヘキシル〕オクタン二酸; 2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)ヘプチル〕オクタン二酸; 2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−1−フルオロメチル〕オクタ ン二酸; 2−〔3−(メチルヒドロキシホスフィニル)ペンチル〕ノナン二酸; 2−〔1−(メチルヒドロキシホスフィニル)−1−フェニルメチル〕ノナン二 酸; 2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)エチル〕ノナン二酸; 2−〔1−(メチルヒドロキシホスフィニル)プロピル〕デカン二酸; 2−〔1−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)ブチル〕デカン二酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−2−エニル−2−メチ ルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ブチル−2−エチルプロパン酸 ; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−プロピルプロパ ン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−ブチルプロパン 酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フルオロ−2−ブチルプロパン 酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−3−プロピル−2−シ クロヘキシルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フェニル−2−シクロヘキシル プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−(シクロヘキシル )メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−フェニルプロパン 酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−ベンジルプロパ ン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−1−エニル−2−フェ ニルエチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ブチル−2−フェニルプロピル プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−フェニルブチル プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(2,3,4− トリメトキシフェニル)プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−3−プロペ−1−エニ ル−2−(1−ナフチル)プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−(2−ナフチル) プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−(1−ナフチル) メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−(2−ナフチル )メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−2−エニル−2−(1 −ナフチル)エチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−2−(2−ナフチ ル)エチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−(1−ナフチル )プロピルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(2−ナフチル )プロピルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フルオロ−2−(2−ナフチル )プロピルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−3−ブチル−2−(1 −ナフチル)ブチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フェニル−2−(1−ナフチル )ブチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−(2−ナフチル) ブチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−フェニルプロペ− 2−エニルプロパン酸; 2−〔1−〔(2−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタ ン二酸; 2−〔1−〔(3−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−2−エニ ル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(4−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペン タン二酸; 2−〔1−〔(3−ピリジル)エチルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペン タン二酸; 2−〔1−〔(3−ピリジル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペ ンタン二酸; 2−〔1−〔(3−ピリジル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕−1−フルオ ロメチル〕ペンタン二酸; 2−〔3−〔(テトラヒドロフラニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕オクチ ル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(テトラヒドロフラニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−1− フェニルメチル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(テトラヒドロフラニル)エチルヒドロキシホスフィニル〕エチル 〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(テトラヒドロフラニル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕プロ ピル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(2−インドリル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペン タン二酸; 2−〔1−〔(3−インドリル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−3−エ ニル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(4−インドリル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペ ンタン二酸; 2−〔1−〔(3−インドリル)エチルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペ ンタン二酸; 2−〔1−〔(3−インドリル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕 ペンタン二酸; 2−〔3−〔(2−チエニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕ノニル〕ペンタ ン二酸; 2−〔1−〔(3−チエニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタ ン二酸; 2−〔1−〔(4−チエニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペン タン二酸; 2−〔1−〔(3−チエニル)エチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタ ン二酸; 2−〔1−〔(3−チエニル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−2−エ ニル〕ペンタン二酸; 3−〔(2−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル−2 −フェニルプロパン酸; 3−〔(3−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−ペンチル−2− フェニルプロパン酸; 3−〔(4−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−ヘキシル−2− フェニルプロパン酸; 3−〔(4−ピリジル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−フルオロ−2− フェニルプロパン酸; 3−〔(3−ピリジル)エチルヒドロキシホスフィニル〕−3−ジプロピル−2 −フェニルプロパン酸; 3−〔(3−ピリジル)エチルヒドロキシホスフィニル〕−2,3−ジフェニル プロパン酸; 3−〔(3−ピリジル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕−3−メチル−2− フェニルプロパン酸; 3−〔(テトラヒドロフラニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−エチル −2−フェニルプロパン酸; 3−〔(テトラヒドロフラニル)エチルヒドロキシホスフィニル〕−3−プロピ ル−2−フェニルプロパン酸; 3−〔(テトラヒドロフラニル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕−3−プロ ペ−2−エニル−2−フェニルプロパン酸; 3−〔(2−インドリル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル− 2−フェニルプロパン酸; 3−〔(3−インドリル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−ペンチル−2 −フェニルプロパン酸; 3−〔(4−インドリル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−ヘキシル−2 −フェニルプロパン酸; 3−〔(3−インドリル)エチルヒドロキシホスフィニル〕−3−プロピル−3 −t−ブチル−2−フェニルプロパン酸; 3−〔(3−インドリル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕−3−メチル−2 −フェニルプロパン酸; 3−〔(2−チエニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−エチル−2−フ ェニルプロパン酸; 3−〔(3−チエニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−プロピル−2− フェニルプロパン酸; 3−〔(4−チエニル)メチルヒドロキシホスフィニル〕−3−プロペ−1−エ ニル−2−フェニルプロパン酸; 3−〔(3−チエニル)エチルヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル−2 −フェニルプロパン酸; 3−〔(3−チエニル)プロピルヒドロキシホスフィニル〕−3−ペンチル−2 −フェニルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(2−ピリジ ル)メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フルオロ−2−(2−ピリジル )メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−3−ペンチル−2− (3−ピリジル)メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フェニル−2−(3−ピリジル )メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−(4−ピリジル) メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−(3−ピリジル) エチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−(3−ピリジル )プロピルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−2−エニル−2−(テ トラヒドロフラニル)メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−2−(テトラヒド ロフラニル)エチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−(テトラヒドロ フラニル)プロピルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(2−インドリ ル)メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−3−ヘキシル−2− (3−インドリル)メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−(4−インドリル )メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−(3−インドリル )エチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−(3−インドリ ル)プロピルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−1−エニル−2−(2 −チエニル)メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−2−(3−チエニ ル)メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−(4−チエニル )メチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(3−チエニル )エチルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−3−ペンチル−2 −(3−チエニル)プロピルプロパン酸; 2−〔2−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)プロピル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔フェニルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔((ヒドロキシ)フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル〕ブテ −2−エニル〕ペンタン二酸; 2−〔1−(ブチルヒドロキシホスフィニル)ペンチル〕ペンタン二酸; 2−〔1−[(3−メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ヘキシル〕ペンタ ン二酸; 2−〔1−(3−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル)ヘプチル〕ペンタ ン二酸; 2−〔1−(3−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル)−1−フルオロメ チル〕ペンタン二酸; 2−〔2−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシホスフィニル〕ペンテ−3− エニル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(4−フルオロフェニル)ヒドロキシホスフィニル〕−1−フェニ ルメチル〕ペンタン二酸; 2−〔1−(メチルヒドロキシホスフィニル)エチル〕ペンタン二酸; 2−〔1−(フェニルエチルヒドロキシホスフィニル)プロピル〕ペンタン二酸 ; 2−〔1−(4−メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ブチル〕ペンタン 二酸; 2−〔1−(4−フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ブテ−3−エニ ル〕ペンタン二酸; 2−〔1−[(4−メトキシベンジル)ヒドロキシホスフィニル]ペンチル〕ペンタ ン二酸; 2−(2−ホスホノペンテ−4−エニル)ペンタン二酸; 2−〔1−〔(3−トリフルオロメチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル)エ チル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(2−フルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ヘキシル〕ペ ンタン二酸; 2−〔1−〔(ペンタフルオロベンジル)ヒドロキシホスフィニル)ヘプチル〕 ペンタン二酸; 2−〔1−〔(2−ピリジル)ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸 ; 2−〔1−〔(3−ピリジル)ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二 酸; 2−〔1−〔(4−ピリジル)ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸 ; 2−〔1−〔(テトラヒドロフラニル)ヒドロキシホスフィニル〕ブテ−3−エ ニル〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(2−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン 二酸; 2−〔1−〔(3−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン 二酸; 2−〔1−〔(4−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン 二酸; 2−〔1−〔(4−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕−1−フルオロメチ ル〕ペンタン二酸; 2−〔2−〔(2−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二 酸; 2−〔1−〔(2−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕−1−フェニルメチル 〕ペンタン二酸; 2−〔1−〔(3−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸 ; 2−〔1−〔(4−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二 酸; 3−〔(2−ピリジル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−プロペ−1−エニル− 2−フェニルプロパン酸; 3−〔(3−ピリジル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル−2−フェ ニルプロパン酸; 3−〔(4−ピリジル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−ペンチル−2−フェニ ルプロパン酸; 3−〔(テトラヒドロフラニル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−ヘキシル−2 −フェニルプロパン酸; 3−〔(テトラヒドロフラニル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−フルオロ−2 −フェニルプロパン酸; 3−〔(2−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル−3−ヘ キシル−2−フェニルプロパン酸; 3−〔(2−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕−2,3−ジフェニルプロ パン酸; 3−〔(3−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−メチル−2−フェニ ルプロパン酸; 3−〔(4−インドリル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−エチル−2−フェニ ルプロパン酸; 3−〔(2−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−プロピル−2−フェニ ルプロパン酸; 3−〔(3−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−プロペ−2−エニル− 2−フェニルプロパン酸; 3−〔(4−チエニル)ヒドロキシホスフィニル〕−3−t−ブチル−2−フェ ニルプロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−(2−ピリジル )プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(3−ピリジル )プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フルオロ−2−(3−ピリジル )プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−3−ヘキシル−2− (4−ピリジル)プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−フェニル−2−(4−ピリジル )プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−メチル−2−(テトラヒドロフ ラニル)プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−エチル−2−(2−インドリル )プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロピル−2−(3−インドリ ル)プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−プロペ−1−エニル−2−(4 −インドリル)プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−t−ブチル−2−(2−チエニ ル)プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ペンチル−2−(3−チエニル )プロパン酸; 3−(ベンジルヒドロキシホスフィニル)−3−ヘキシル−2−(4−チエニル )プロパン酸;および その薬学的に許容され得る塩、水和物または混合物。 7.請求項6記載の化合物の有効量と薬学的に許容され得る担体とからなる薬剤 組成物。 8.請求項6記載の化合物の有効量を動物に投与することからなる動物における ガンを処置する方法。 9.前記化合物が治療ホルモン、化学療法性ホルモン、抗脈管形成剤、放射標識 された化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される追加の治療剤と組 み合わせて投与される請求項8記載の方法。 10.ガンが脳ガン、副腎皮質のガン、腎臓ガン、睾丸ガン、良性前立腺過形成 および前立腺ガンからなる群から選択請求項8記載の方法。
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