PL244594B1 - Tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych oraz sposób ich wytwarzania Download PDFInfo
- Publication number
- PL244594B1 PL244594B1 PL422341A PL42234117A PL244594B1 PL 244594 B1 PL244594 B1 PL 244594B1 PL 422341 A PL422341 A PL 422341A PL 42234117 A PL42234117 A PL 42234117A PL 244594 B1 PL244594 B1 PL 244594B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- isomer
- isomers
- dialkyl
- thiosemicarbazones
- diethyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 title description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- -1 4-phenyl-phenyl Chemical group 0.000 claims description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 22
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- PAZHOQPRMVOBDD-RMRYJAPISA-N cyclopenta-1,3-diene;(1s)-1-(2-diphenylphosphanylcyclopenta-1,4-dien-1-yl)-n,n-dimethylethanamine;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1[C@@H](N(C)C)C PAZHOQPRMVOBDD-RMRYJAPISA-N 0.000 claims description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 121
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 66
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VDKATAVRWLSKCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-diethoxyphosphorylmethanone Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VDKATAVRWLSKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- KFIOCMNDARJBIZ-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphorylhexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)P(=O)(OCC)OCC KFIOCMNDARJBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DHOGKXUDTXYEEI-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphoryl(naphthalen-2-yl)methanone Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 DHOGKXUDTXYEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GESNSNGXHITUQZ-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphoryl-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GESNSNGXHITUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- AQFXIWDRLHRFIC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-phenyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1N=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=CC=C1 AQFXIWDRLHRFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXXQSRHDNGFMGW-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-3-methylbutan-1-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)CC(C)C SXXQSRHDNGFMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUSDAMQYXMWYEZ-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-3-phenylpropan-1-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 MUSDAMQYXMWYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHJPFQGGNEGSE-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphorylethanone Chemical compound CCOP(=O)(C(C)=O)OCC YOHJPFQGGNEGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWLXBMGRXVJBU-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryloctan-1-one Chemical compound CCCCCCCC(=O)P(=O)(OCC)OCC ODWLXBMGRXVJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBIGRNRXCAMJQ-UHFFFAOYSA-N 3-(dipyridin-2-ylmethylideneamino)-1,1-dimethylthiourea Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=NNC(=S)N(C)C)C1=CC=CC=N1 XOBIGRNRXCAMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWJFVVHRWHNTD-UHFFFAOYSA-N 4-diethoxyphosphorylbutanal Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCC=O HCWJFVVHRWHNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPBFGWVZQGAHM-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarbothioyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=S)C=C1 NWPBFGWVZQGAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYVWLCJTWHVKRD-UHFFFAOYSA-N acetylphosphonic acid Chemical compound CC(=O)P(O)(O)=O TYVWLCJTWHVKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- TZAMQIAPGYOUKF-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphoryl(phenyl)methanone Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 TZAMQIAPGYOUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDVRDVLYLCQGPF-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphoryl-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 SDVRDVLYLCQGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROOOFIGWSLRHSP-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformaldehyde Chemical compound CCOP(=O)(C=O)OCC ROOOFIGWSLRHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTDAKQMBNSHJJB-JWGURIENSA-N n-[(z)-6,7-dihydro-5h-quinolin-8-ylideneamino]-4-pyridin-2-ylpiperazine-1-carbothioamide Chemical compound C/1CCC2=CC=CN=C2C\1=N/NC(=S)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 UTDAKQMBNSHJJB-JWGURIENSA-N 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003876 thiosemicarbazone group Chemical group 0.000 description 1
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych o wzorze 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, w tym naftyl podstawiony w pozycji 1- lub 2-, fenyl, ewentualnie podstawiony innymi grupami funkcyjnymi takimi jak grupa alkilowa, grupa arylowa, grupa alkoksylowa, grupa alkilosulfanylowa, dialkiloaminowa i atomy chlorowca, lub grupę alkilową od C1 do C13, natomiast Alk oznacza grupę alkilową od C1 do C6, w tym metyl, etyl, butyl, izopropyl lub heksyl, znajdujące zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej. Zgłoszenie dotyczy również sposobu wytwarzania tiosemikarbazonów α-ketofosfonianów dialkilowych, który polega na tym, że jedną część molową α-ketofosfonianu dialkilowego poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową tiosemikarbazydu wobec kwaśnego katalizatora, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 273 - 373K w alkoholu, aż do przereagowania substratów. W innym wariancie sposobu wytwarzania tiosemikarbazonów α-ketofosfonianów dialkilowych reakcji z tiosemikarbazydem wobec kwaśnego katalizatora poddaje się surowe α-ketofosfoniany dialkilowe, wytworzone w reakcji odpowiedniego halogenku kwasowego z fosforynem trójalkilowym w rozpuszczalniku organicznym. Tytułowe tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych otrzymuje się w formie izomeru E lub Z, lub mieszaniny izomerów E i Z.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych oraz sposób ich wytwarzania.
Tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych znajdują zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej.
Tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych stanowią grupę tzw. trójzębnych ligandów N,N,S-donorowych. Tego typu ligandy silnie chelatują szereg różnych kationów jak na przykład Cu(II), Zn(II), Ni(II), Re(I), Pd(II), Pt(II), czy Fe(II) i Fe(III) [T. S. Lobana et al. Coordin. Chem. Rev., 253 (2009) 977-1055]. Ze względu na silne powinowactwo do jonów żelaza Fe(II) i Fe(III) tiosemikarbazony zaliczane są do grupy tzw. chelatorów żelaza o aktywności przeciwnowotworowej. Aktywność ta związana jest z możliwością wiązania żelaza wchodzącego w skład reduktazy rybonukleotydowej (RNR) - enzymu biorącego udział w kluczowej dla syntezy DNA reakcji przemiany rybonukleotydów do deoksyrybonukleotydów. Spośród opisanych w literaturze naukowej chelatorów żelaza o aktywności przeciwnowotworowej to właśnie tiosemikarbazony są obecnie najszerzej badaną i wzbudzająca największe zainteresowanie grupą związków. Odzwierciedleniem, tego są 4,4-dimetylowa pochodna ketonu di-2-pirydylowego tzw. Dp44mT [Yuan, J. et al. Blood, 2004, 104(5), 1450-1458] oraz 4-cykloheksylo-4-metylotiosemikarbazon ketonu di-2-pirydylowego tzw. DpC będące jednymi z najaktywniejszych chelatorów żelaza o aktywności przeciwnowotworowej. Innym przykładem jest najnowszy tzw. tiosemikarbazon trzeciej generacji COTI-2 [Lindemann A. et al. Clinical Cancer Research, 2019, 25(18), 5650-5662; Danter, R.W. et al. 2008, WO 2008/083491], będący aktualnie na etapie badań klinicznych.
W znanej ze stanu techniki publikacji Eli Breuer i in. [Drug Design and Discovery 1994, (11), 39-46] opisano syntezę czterech tiosemikarbazonów acylofosfonianów dimetylowych w reakcji tiosemikarbazydu z odpowiednim acylofosfonianem dimetylowym. Reakcję prowadzono w etanolu, w temperaturze pokojowej przez okres trzech dni. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną odparowywano, a produkt otrzymywano w postaci oleju lub krystalizowano z odpowiedniego rozpuszczalnika. Autorzy nie ujawniają jednak wydajności tiosemikarbazonów acylofosfonianów dimetylowych otrzymanych według przedstawionego sposobu wytwarzania.
Podczas próby otrzymania tytułowych związków metodą opisana przez Eli Breuer i in., okazało się, że mieszanina poreakcyjna zawiera ponad 50% nieprzereagowanego substratu, co znacząco utrudnia otrzymanie czystego produktu oraz obniża wydajność reakcji.
Ponadto okazało się, że proces otrzymywania tiosemikarbazonów α-ketofosfonianów dialkilowych można znacząco skrócić oraz uprościć przez zastosowanie kwaśnego katalizatora, np. kwasu octowego oraz podwyższonej temperatury.
Istotą rozwiązania według wynalazku są tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych o wzorze 1, w którym R oznacza naftyl podstawiony w pozycji 1- lub 2-, 4-fenylo-fenyl, fenyl podstawiony grupą metoksylową, metylosulfanylową, dimetyloaminową lub metylową lub atomem bromu, chloru i fluoru lub grupę n-alkilową, C2, C3, C4, C5, C6, C8, C10 i C14, izobutylu, 3-fenylopropylu, dla cyklopropylu, cykloheksylu oraz 1-adamantylu, natomiast Alk oznacza etyl, n-butyl, izopropyl lub n-heksyl.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest również sposób wytwarzania tiosemikarbazonów α-ketofosfonianów dialkilowych znamienny tym, że jedną część molową α-ketofosfonianu dialkilowego przedstawionego wzorem 2, w którym R oznacza naftyl podstawiony w pozycji 1 - lub 2-, 4-fenylo-fenyl, fenyl podstawiony grupą metoksylową, metylosulfanylową, dimetyloaminową lub metylową lub atomem bromu, chloru i fluoru lub grupę n-alkilową, C2, C3, C4, C5, C6, C8, C10 i C14, izobutylu, 3-fenylopropylu, dla cyklopropylu, cykloheksylu oraz 1-adamantylu, natomiast Alk oznacza etyl, n-butyl, izopropyl lub n-heksyl, poddaje się reakcji z co najmniej jedna częścią molową tiosemikarbazydu wobec kwaśnego katalizatora, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 373K w alkoholu, aż do przereagowania substratów, a następnie mieszaninę reakcyjną neutralizuje się przez wylanie do wodnego roztworu węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu. Powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i otrzymuje się w wyniku krystaliczne tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych.
Istota wynalazku polega również na tym, że α-ketofosfoniany dialkilowe wytwarza się w reakcji jednej części molowej halogenku kwasowego przedstawionego wzorem 3, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, zaś R ma znaczenie jak podane poprzednio, z co najmniej jedną częścią molową fosforynu trójalkilowego przedstawionego wzorem 4, w którym Alk ma znaczenie jak podane poprzed nio, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 273-373K w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej chlorek metylenu, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan oraz eter dietylowy, aż do przereagowania substratów, a następnie rozpuszczalnik oraz lotne składniki usuwa się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową tiosemikarbazydu wobec kwaśnego katalizatora, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 373K w alkoholu, korzystnie metanolu, etanolu lub izopropanolu, aż do przereagowania substratów, a następnie mieszaninę reakcyjną neutralizuje się przez wylanie do wodnego roztworu węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu. Powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i otrzymuje się w wyniku krystaliczne tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych.
W przypadku oleistych produktów, produkt z mieszaniny po neutralizacji wydziela się przez ekstrakcje, dowolnym rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą, korzystanie chlorkiem metylenu, suszy nad środkiem suszącym, odparowuje i otrzymuje się w wyniku odpowiednie tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych.
Katalizator kwaśny stosuje się w postaci dowolnego organicznego kwasu, korzystnie kwasu octowego lub dowolnego kwasu Broensteda korzystnie kwasu p-toluenosulfonowego w ilości od jednej setnej do jednej części molowej.
W charakterze kwaśnego katalizatora stosuje się również dowolny kwas Lewisa, korzystnie trifluorek boru w ilości od jednej setnej do jednej części molowej.
Tytułowe tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych otrzymuje się w formie izomeru E lub Z, lub mieszaniny izomerów E i Z.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania i na schematach reakcji.
Przykład 1. Do roztworu chlorku 2-naftoilu (3.8 g, 0.02 mola) w toluenie (50 ml), dodaje się fosforyn trójetylowy (3.8 g, 0.022 mola) i miesza przez około 18 godzin w temperaturze 343K i około 2 godziny w temperaturze 373K. Następnie rozpuszczalnik oraz lotne składniki odparowuje się z wrzącej łaźni wodnej pod ciśnieniem około 5 hPa. Otrzymany surowy 2-naftoilofosfonian dietylowy rozpuszcza się w etanolu (100 ml), dodaje tiosemikarbazydu (2.4 g, 0.026 mola) i kwasu octowego (1.2 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza 24 godziny w temperaturze około 298K i następnie ogrzewa się w stanie wrzenia przez około 4 godziny. Mieszaninę wylewa się do 10% roztworu wodorowęglanu sodu i miesza przez około 30 minut. Powstały olej ekstrahuje się chlorkiem metylenu (1x50 ml i 2x25 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, osad soli nieorganicznych sączy i przemywa, zaś z połączonych przesączy usuwa się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa, a oleistą pozostałość zadaje się eterem dietylowym (40 ml) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze 273 K na 12 godzin. Powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym eterem dietylowym (2x10 ml), suszy na powietrzu i otrzymuje w wyniku tiosemikarbazon 2-naftoilofosfonianu dietylowego w postaci białego grubokrystalicznego osadu (2.2 g, 30% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 38:62), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCh, δ [ppm], J [Hz]): 7.33 (izomer Z, I=62); 7.57 (izomer E, I=38); 1H NMR (CDCh, δ [ppm], J [Hz]): 1.33 (t, CH3, J=7.0Hz, izomer E), 1.34 (t, CH3, J=7.0Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 4.15-4.25 (m, CH2, izomer Z), 4.27-4.34 (m, CH2, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 4H], 6.67 (bs, NH, izomer Z), 6.70 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.41 (ddd, ArH, J=0.7Hz, J=1.5Hz, J=8.5Hz, izomer E), 7.85-7.93 (m, ArH, izomer E+Z) [łączna integracja obu izomerów 4H], 7.44 (bs, NH, izomer Z), 7.72 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.56 (m, ArH, izomer Z), 7.63 (m, Ar-H, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 2H], 8.02 (d, Ar-H, J=8.1Hz, izomer E), 8.25 (s, ArH, izomer Z), [łączna integracja obu izomerów 1H], 9.01 (bs, NH, izomer E), 12.80 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 2. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, zamiast chlorku 2-naftoilu stosuje się chlorek 1-naftoilu (3.8 g, 0.02 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-naftoilofosfonianu dietylowego w postaci białego proszku (3.2 g, 44% wydajności, izomer E), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCh, δ [ppm], J [Hz]): 7.39; 1H NMR (CDCh, δ [ppm], J [Hz]): 1.21 (t, CH3, J=6.7Hz, 3H), 1.24 (t, CH3, J=7.0Hz, 3H), 4.07-4.20 (m, CH2, 4H), 6.78 (bs, NH, 1H), 7.50 (dt, ArH, J=1.4Hz, J=7.0Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, ArH, 4H), 7.69 (bs, NH, 1H), 7.95-7.98 (m, ArH, 1H), 8.02 (d, ArH, J=8.4Hz, 1H), 8.54 (bs, NH, 1H).
Przykład 3. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, zamiast chlorku 2-naftoilu stosuje się chlorek 4-fluorobenzoilowy (3.2 g, 0.02 mola), a kwas octowy stosuje się w ilości 0.6 ml. Osad powstały po wylaniu mieszaniny poreakcyjnej do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą (5x25 ml) i eterem dietylowym (4x25 ml), suszy na powietrzu i otrzymuje w wyniku tiosemikarbazon 4-fluorobenzoilofosfonianu dietylowego w postaci żółtawego proszku (2.6 g, 39% wydajności, izomer Z), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 7.45; 1H NMR (CDCls, δ [ppm], J [Hz]): 1.29 (t, CH3, 6H, J=7.0Hz), 4.12 (m, CH2, 2H), 4.21 (m, CH2, 2H), 6.54 (bs, 1H, NH), 7.08 (t, ArH, 2H, J=8.6 Hz), 7.29 (bs, 1H, NH) 7.70 (dd, ArH, 2H, J=5.5 Hz, J=8.6), 12.61 (bs, 1H, NH).
Przykład 4. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, zamiast chlorku 2-naftoilu stosuje się chlorek 4-metylotiobenzoilowy (3.7 g, 0.02 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-metylotiobenzoilofosfonianu dietylowego w postaci zielonkawego proszku (2.7 g, 38% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 36:64), którego identyczność potwierdzają widma 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 7.20 (izomer Z, I=64); 7.71 (izomer E, I=36); 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 1.33 (t, CH3, J=7.0Hz, izomer E), 1.34 (t, CH3, J=7.2Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 2.54 (s, CH3S, izomer Z), 2.55 (s, CH3S, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 3H], 4.114.21 (m, CH2, izomer Z), 4.22-4.29 (m, CH2, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 4H], 6.53 (bs,
NH, izomer Z), 6.60 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.26 (d, ArH, J=8.2Hz, izomer Z), 7.29 (dd, ArH, J=8.3Hz, J=0.9Hz, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 2H], 7.33 (bs,
NH, izomer Z), 7.83 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.37 (d, ArH, J=8.3Hz, izomer E), 7.67 (d, ArH, J=8.2Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 2H], 8.98 (bs, NH, izomer E), 12.69 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 5. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, zamiast chlorku 2-naftoilu stosuje się chlorek 4-metylobenzoilowy (3.1 g, 0.02 mola), a kwas octowy stosuje się w ilości 0.6 ml i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-metylobenzoilofosfonianu dietylowego w postaci żółtawego krystalicznego osadu (3.6 g, 55% wydajności, izomer Z), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCls, δ [ppm], J [Hz]): 7.94; 1H NMR (CDCls, δ [ppm], J [Hz]): 1.28 (t, CH3, 6H, J=7.0Hz), 4.09 (m, CH2, 2H), 4.20 (m, CH2, 2H), 6.71 (bs, 1H, NH), 7.17 (d, ArH, 2H, J=8.2 Hz), 7.34 (bs, 1H, NH) 7.59 (d, ArH, 2H, J=8.2), 12.63 (bs, 1H, NH).
Przykład 6. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, zamiast chlorku 2-naftoilu stosuje się chlorek 4-bromobenzoilowy (4.4 g, 0.02 mola), a kwas octowy stosuje się w ilości 0.6 ml. i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-bromobenzoilofosfonianu dietylowego w postaci białego proszku (5.4 g, 69% wydajności, izomer Z), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 7.33; 1H NMR (CDCls, δ [ppm], J [Hz]): 1.30 (t, CH3, 6H, J=7.0Hz), 4.11 (m, CH2, 2H), 4.22 (m, CH2, 2H), 6.53 (bs, 1H, NH), 7.29 (bs, 1H, NH), 7.51 (d, ArH, 2H, J=7.3 Hz), 7.58 (d, ArH, 2H, J=7.3), 12.65 (bs, 1H, NH).
Przykład 7. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, zamiast chlorku 2-naftoilu stosuje się chlorek 4-metoksybenzoilowy (3,4 g, 0.02 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-metoksybenzoilofosfonianu dietylowego w postaci białego proszku (2.0 g, 29% wydajności, izomer Z), którego identyczność potwierdzają widma 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 7.41; 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 1.33 (t, CH3, 6H, J=7.3Hz), 3.87 (s, 3H, CH3O), 4.14 (m, CH2, 2H), 4.25 (m, CH2, 2H), 6.48 (bs, 1H, NH), 6.93 (d, ArH, 2H, J=8.8 Hz), 7.34 (bs, 1H, NH), 7.70 (d, ArH, 2H, J=8.8Hz), 12.66 (bs, 1H, NH).
Przykład 8. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, zamiast chlorku 2-naftoilu stosuje się chlorek 4-dimetyloaminobenzoilowy (3.7 g, 0.02 mola), a kwas octowy stosuje się w ilości 0.6 ml. Osad powstały po wylaniu mieszaniny poreakcyjnej do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą (5x25 ml) i eterem dietylowym (4x25 ml), suszy na powietrzu i otrzymuje w wyniku otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-dimetyloaminobenzoilofosfonianu dietylowego w postaci żółtawego proszku (5.2 g, 73% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 58:42), którego identyczność potwierdzają widma 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 8.81 (izomer Z, I=42); 9.37 (izomer E, 1=58); 1H NMR (CDCls, δ [ppm], J [Hz]): 1.28 (t, CH3, J=7.0Hz, izomer E), 1.29 (t, CH3, J=7.2Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 3.00 (s, Me2N, izomer Z), 3.01 (s, Me2N, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 6H], 4.11 (m, CH2, izomer E), 4.17 (m, CH2, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 4H], 6.34 (bs, NH, izomer Z), 6.45 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 6.66 (d, ArH, J=8.8Hz, izomer Z), 6.73 (d, ArH, J=8.6Hz, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 2H], 7.29 (bs, NH, izomer Z), 7.87 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.23 (d, ArH, J=8.6Hz, izomer E), 7.63 (d, ArH, J=8.8Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 2H], 9.17 (bs, NH, izomer E), 12,64 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H],
Przykład 9. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, zamiast chlorku 2-naftoilu stosuje się chlorek 4-fenylobenzoilowy (4.3 g, 0.02 mola). Osad powstały po wylaniu mieszaniny poreakcyjnej do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą (5x25 ml) i eterem dietylowym (4x25 ml), suszy na powietrzu i otrzymuje w wyniku tiosemikarbazon 4-fenylobenzoilofosfoniau dietylowego w postaci białego proszku (4.4 g, 57% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 40:60), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCle, δ [ppm], J [Hz]): 7.20 (izomer Z, I=60); 7.62 (izomer E, I=40); 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 1.35 (t, CH3, J=7.3Hz, izomer E), 1.36 (t, CH3, J=7.0Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 4.15-4.33 (m, CH2, 4H, izomer E+Z), 6.52 (bs, NH, izomer Z), 6.59 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.39 (bs, NH, izomer Z), 7.74 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.40-7.53 (m, Ar-H, 4H, izomer E+Z), 7.63-7.67 (m, Ar-H, 3H, izomer E+Z), 7.76 (d, ArH, J=8.0 Hz, izomer E), 7.83 (d, ArH, J=8.4 Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 2H], 9.04 (bs, NH, izomer E), 12.75 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 10. Do roztworu chlorku pentanoilu (2.4 g, 0.02 mola) w chlorku metylenu (50 ml), chłodząc w łaźni lodowo-wodnej wkrapla się w ciągu około 15 minut roztwór fosforynu trójetylowego (3.8 g, 0.022 mola) w chlorku metylenu (25 ml) i miesza przez około jedna godzinę w temperaturze około 273K i następnie około 18 godzin w temperaturze około 298K. Następnie rozpuszczalnik oraz lotne składniki odparowuje się z łaźni wodnej pod ciśnieniem około 5 hPa. Otrzymany surowy 1-oksopentylofosfonian dietylowy rozpuszcza się w etanolu (100 ml), dodaje tiosemikarbazydu (2.4g, 0.026 mola) i kwasu octowego (0.6 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza 24 godziny w temperaturze około 298K i następnie ogrzewa się w stanie wrzenia przez około 4 godziny. Mieszaninę wylewa się do 10% roztworu wodorowęglanu sodu i miesza przez około 30 minut. Powstały olej ekstrahuje się chlorkiem metylenu (1x50 ml i 2x25 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, osad soli nieorganicznych sączy i przemywa, zaś z połączonych przesączy usuwa się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa, a oleistą pozostałość zadaje się eterem dietylowym (40 ml) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze 273K na 12 godzin. Powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym eterem dietylowym (2x10 ml), suszy na powietrzu i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksopentylofosfonianu dietylowego w postaci białego proszku (3.7 g, 63% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 60:40), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 7.03 (izomer Z, I=40); 10.22 (izomer E, I=60); 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 0.91 (t, CH3, J=7.4Hz, izomer Z), 0.94 (t, CH3, J=7.4Hz, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 3H], 1.34 (m, CH3CH2O, J=7.0Hz, izomer E), 1.35 (m, CH3CH2O, J=7.0Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 1.41 (sekstet, CH3CH2, 2H, izomer E+Z), 1.54 (m, CH3CH2CH2, 2H,‘ izomer E+Z), 2.36 (m, CH3(CH2)2CH2, izomer Z), 2.43 (m, CH3(CH2)2CH2, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 2H], 4.08-4.22 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.40 (bs, NH, izomer Z), 6.59 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.16 (bs, NH, izomer Z), 7.54 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 8.90 (bs, NH, izomer E), 11.97 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 11. Postępuje się tak jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast chlorku pentanoilu stosuje się chlorek kwasu cyklopropanokarboksylowego (2.1 g, 0.02 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon cyklopropylo-1-oksometylofosfonianu dietylowego w postaci białego grubokrystalicznego osadu (2.4 g, 43% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 33:67), którego identyczność potwierdzają widma 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 6.83 (izomer Z, I=67); 9.18 (izomer E, I=33); 1H NMR (CDCh* δ [ppm], J [Hz]): 0.88-0.92 (m, CHaHb + CHaHb, 3H, izomer E+Z), 0.98-1.08 (m, CHaHb, 1H, izomer E+Z), 1.34 (t, CH3CH2, J=7.0Hz, izomer E), 1.37 (t, CH3CH2, J=7.0Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 1.76 (m, CH, 1H, izomer E+Z), 4.14-4.24 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.24 (bs, NH, izomer Z), 6.48 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.00 (bs, NH, izomer Z), 7.54 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 9.40 (bs, NH, izomer E), 11.97 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 12. Postępuje się tak jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast chlorku pentanoilu stosuje się chlorek kwasu cykloheksanokarboksylowego (2.9 g, 0.02 mola). Osad powstały po wylaniu mieszaniny poreakcyjnej do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą (5x25 ml) i eterem dietylowym (4x25 ml), suszy na powietrzu i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon cykloheksylo-1-oksometylofosfonianu dietylowego w postaci białego proszku (4.3 g, 67% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 7:93), którego identyczność potwierdzają widma 31P NMR (CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 7.36 (izomer Z, I=93); 10.06 (izomer E, I=7); 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 1.14-1.37 (m, 2xCH3CH + 3xCH2, 12H, izomer E+Z), 1.70 (m, 2xCH2 izomer E), 1.80 (m, 2xCH2, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 4H], 2.38 (m, CH, izomer Z), 2.57 (m, CH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 4.07-4.24 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.46 (bs, NH, izomer Z), 6.68 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.16 (bs, NH, izomer Z), 7.52 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 9.02 (bs, NH, izomer E), 11.93 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 13. Postępuje się tak jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast chlorku pentanoilu stosuje się chlorek kwasu adamantylo-1-karboksylowego (4.0 g, 0.02 mola otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-adamantylo-1-oksometylofosfonianu dietylowego w postaci białego proszku (4.4 g, 59% wydajności, izomer Z), którego identyczność potwierdzają widma 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 7.33; 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 1.41 (t, CH3, 6H, J=7.0Hz), 1.70 (m, 3xCHaHb, 3H), 1.76 (m, 3xCHaHb, 3H), 1.92 (m, (CH2)3C, 6H), 2.07 (m, 3xCH, 3H) 4.11-4.21 (m, CH2O, 2H), 4.22-4.28 (m, CH2O, 2H), 6.37 (bs, NH, 1H), 7.20 (bs, NH, 1H), 11.96 (bs, NH, 1H).
Przykład 14. Postępuje się tak jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast chlorku pentanoilu stosuje się chlorek acetylu (1.6 g, 0.02 mola), a zamiast fosforynu trójetylowego stosuje się 90% fosforyn trójbutylowy (6.1 g, 0.022 mola w przeliczeniu na czysty fosforyn) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksoetylofosfonianu dibutylowego w postaci białego drobnokrystalicznego osadu (1.7 g, 28% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 77:23), którego identyczność potwierdzają widma 31P 1H NMR (CDCle, δ [ppm], J [Hz]): 6.31 (izomer Z, I=23); 9.44 (izomer E, I=77); 1H NmR (CDCle, δ [ppm], J [Hz]): 0.960 (t, CH3CH2CH2. J=7.2Hz, izomer E), 0.965 (t, CH3CH2CH2, J=7.3Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 1.42 (sekstet, CH3CH2CH2, J=7.3Hz, izomer E), 1.43 (sekstet, CH3CH2CH2, J=7.4Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 4H], 1.67-1.72 (m,
CH3CH2CH2, 4H, izomer E+Z), 2.09 (d, CH3, J=10.6Hz, izomer E), 2.10 (d, CH3, J=9.2Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 3H], 4.05-4.18 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.48 (bs, NH, izomer Z), 6.70 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.23 (bs, NH, izomer Z), 7.60 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 8.94 (bs, NH, izomer E), 12.00 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 15. Postępuje się tak jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast chlorku pentanoilu stosuje się chlorek acetylu (1.6 g, 0.02 mola), a zamiast fosforynu trójetylowego stosuje się 95% fosforyn trój izopropyl owy (4.8 g, 0.022 mola w przeliczeniu na czysty fosforyn), a zamiast etanolu jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol (50 ml) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksoetylofosfonianu diizopropylowego w postaci białego grubokrystalicznego osadu (4.1 g, 73%, wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 87:13), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]: )4.61 (izomer Z, I=13); 7.92 (izomer E, I=87); 1H NMR (CDCh, δ [ppm], J [Hz]): 1.33 (d, CH3CH, J=6.2Hz, izomer E), 1.333 (d, CH3CH, J=6.4Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 1.38 (d, CH3CH, J=6.2Hz, izomer E), 1.40 (d, CH3CH, J=6.3Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 2.08 (d, CH3C, J=10.7Hz, izomer E), 12,10 (d, CH3C, J=9.4Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 3H], 4,77 (m, CH3CH, 2H, izomer E+Z), 6.51 (bs, NH, izomer Z), 6.75 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.28 (bs, NH, izomer Z), 7.57 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 8.92 (bs, NH, izomer E), 12.11 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 16. Postępuje się tak jak w przykładzie 10, z tą różnicą, że zamiast chlorku pentanoilu stosuje się chlorek 3-metylobutanoilu (2.4 g, 0.02 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 3-metylo-1-oksobutylofosfonianu dietylowego w postaci białego proszku (3.4 g, 58% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 48:52), którego identyczność potwierdzają widma 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 6.98 (izomer Z, I=52); 10.08 (izomer E, 1-48); 1H NMR (CDC3 δ [ppm], J [Hz]): 0.90 (d, (CH3CH, J=6.7, izomer Z), 0.96 (d, (CH3)2CH, J=6.5, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 6H], 1.32 (t, CH3, J=7.0, izomer E), 1.34 (t, CH3, J=7.0, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 2,05 (m, CH, izomer Z), 2.12 (m, CH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 2.22 (dd, CH2, J=7.3Hz, J=9.2, izomer E), 2.36 (dd, CH2, J=7.6Hz, J=14.7, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 2H], 4.06-4.24 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.59 (bs, NH, izomer Z), 6.79 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.17 (bs, NH, izomer Z), 7.49 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 8.99 (bs, NH, izomer E), 11.95 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 17. Do roztworu chlorku heksanoilu (3.4 g, 0.025 mola) w chlorku metylenu (50 ml), chłodząc w łaźni lodowo-wodnej wkrapla się w ciągu około 15 minut roztwór fosforynu trójetylowego (4.3 g, 0.026 mola) w chlorku metylenu (25 ml) i miesza przez około jedna godzinę w temperaturze około 273K i następnie około 18 godzin w temperaturze około 298K. Następnie rozpuszczalnik oraz lotne składniki odparowuje się z łaźni wodnej pod ciśnieniem około 5 hPa. Otrzymany surowy 1 -oksoheksylofosfonian dietylowy rozpuszcza się w 96% etanolu (50 ml), dodaje tiosemikarbazydu (2.5 g, 0.027 mola) i kwasu octowego (0.8 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza 24 godziny w temperaturze około 298K i następnie ogrzewa się w stanie wrzenia przez około 4 godziny. Mieszaninę wylewa się do 10% roztworu wodorowęglanu sodu i miesza przez około 30 minut. Powstały olej ekstrahuje się chlorkiem metylenu (1x60 ml i 2x30 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, osad soli nieorganicznych sączy i przemywa, zaś z połączonych przesączy usuwa się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa. Otrzymaną gęstą oleistą pozostałość przemywa się w kolbie eterem naftowym (4x30 ml), następnie resztki rozpuszczalnika i lotnych substancji usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem 5 hPa i otrzymuje w wyniku tiosemikarbazon 1-oksoheksylofosfonianu dietylowego w postaci gęstego oleju krzepnącego w temperaturze pokojowej (4.3 g, 56% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 86:14), którego identyczność potwierdzają widma: 31P 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 7.03 (izomer Z, 1=14); 10.27 (izomer E, I=86); 1H NMR (CDCb, δ [ppm], J [Hz]): 0.91 (t, CH3, J=7.3Hz, izomer Z), 0.92 (t, CH3, J=7.0Hz, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 3H], 1.30-1.40 (m, 2xCH3CH2O + CH3(CH2)2, 10H, izomer E+Z), 1.59 (m, CH3(CH2)2CH2, 2H, izomer E+Z), 2.38 (m, CH3(CH2)3CH2, izomer Z), 2.47 (m, CH3(CH2)3CH2, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 2H], 4.14-4.23 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.83 (bs, NH, izomer Z), 6.89 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.20 (bs, NH, izomer Z), 7.54 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 9.00 (bs, NH, izomer E), 11.98 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 18. Postępuje się tak jak w przykładzie 17, z tą różnicą że, zamiast chlorku heksanoilu stosuje się chlorek dodekanoilu (5.5 g, 0.025 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksododecylofosfonianu dietylowego w postaci gęstego oleju (8.5 g, 86% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 78:22), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCb, δ [ppm], J [Hz]): 7.01 (izomer Z, I=22); 10.52 (izomer E, I=78); 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 0.84 (t, CH3, 3H, J=7.2Hz, izomer E+Z), 1.15-1.31 (m, CH3(CH2)8, 16H, izomer E+Z), 1.33 (t, CH3CH2O, J=7.6Hz, 6H, izomer E+Z), 1.47-1.62 (m, CH3(CH2)8CH2, 2H, izomer E+Z), 2.33 (m, CH3(CH2)gCH2, izomer Z), 2.43 (m, CH3(CH2)gCH2, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 2H], 4.05-4.23 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.80 (bs, NH, izomer Z), 6.90 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.15 (bs, NH, izomer Z), 7.75 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 9.27 (bs, NH, izomer E), 11.91 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 19. Postępuje się tak jak w przykładzie 17, z tą różnicą że, zamiast chlorku heksanoilu stosuje się chlorek oktanoilu (4.1 g, 0.025 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksooktylofosfonianu dietylowego w postaci gęstego oleju (5.7g, 68% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 78:22), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCb, δ [ppm], J [Hz]): 6.41 (izomer Z, I=22); 9.74 (izomer E, I=78); 1H NMR (CDCb, δ [ppm], J [Hz]): 0.90 (t, CH3, J=7,2Hz, 3H, izomer E+Z), 1.20-1.41 (m, 2xCH3CH2O + CH3(CH2)4, 14H, izomer E+Z), 1.58 (m,
CH3(CH2)4CH2, 2H, izomer E+Z), 2.38 (m, CH3(CH?)5CH2, izomer Z), 2.46 (m, CHaiCHMsCHb , izomer E) [łączna integracja obu izomerów 2H], 4.13-4.24 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.58 (bs, NH, izomer Z), 6.76 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.20 (bs, NH, izomer Z), 7.72 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 8.99 (bs, NH, izomer E), 11.99 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H],
Przykład 20. Postępuje się tak jak w przykładzie 17, z tą różnicą że, zamiast chlorku heksanoilu stosuje się chlorek 3-fenylopropionylu (4.2 g, 0.025 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-okso-3-fenylopropylofosfonianu dietylowego w postaci gęstego oleju krzepnącego w temperaturze pokojowej (7.3 g, 85% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 11:89), którego identyczność potwierdzają widma: 31P 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 6.70 (izomer Z, I=89); 10.26 (izomer E, I=11); 1H NMR (CDCb, δ [ppm], J [Hz]): 1.33 (t, CH3, J=7.0Hz, izomer Z), 1.37 (t, CH3, J=7.6Hz, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 6H], 2.69 (dt, CH2, J=7.8 Hz, 15.2Hz, 2H, izomer Z + E), 2.91 (t, PhCH2, J=7.8 Hz, 2H, izomer Z+E), 4.03-4.22 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.56 (bs, NH, izomer Z), 6.70 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.03 (bs, NH, izomer Z), 7.52 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.10-7.32 (m, Ph, 5H, izomer E+Z), 8.72 (bs, NH, izomer E), 11.95 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 21. Postępuje się tak jak w przykładzie 17, z tą różnicą że, zamiast chlorku heksanoilu stosuje się chlorek dekanoilu (4.8 g, 0.025 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksodecylofosfonianu dietylowego w postaci gęstego oleju (8.5 g, 93% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 62:38), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 7.05 (izomer Z, I=38); 10.37 (izomer E, I=62); 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 0.85 (t, CH3, J=7.3Hz), 0.86 (t, CH3, J=6.7Hz) [łączna integracja obu izomerów 3H], 1.20-1.40 (m, 2xCH3CH2O + CH3(CH2)6, 18H, izomer E+Z), 1.56 (m, CH3(CH2)6CH2, 2H, izomer E+Z), 2.34-2.48 (m, CHeiCtehCte, 2H, izomer E+Z), 4.06-4.21 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.52 (bs, NH, izomer Z), 6.67 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.15 (bs,NH, izomer Z), 7.72 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 8.92 (bs, NH, izomer E), 11.96 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 22. Postępuje się tak jak w przykładzie 17, z tą różnicą że, zamiast chlorku heksanoilu stosuje się chlorek tetradekanoilu (6.2 g, 0.025 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksotetradecylofosfonianu dietylowego w postaci gęstego oleju (8.5g, 81% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 65:35), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 7.03 (izomer Z, I=35); 10.35 (izomer E, I=65); 1H NMR (CDCb, δ [ppm], J [Hz]): 0.85 (t, CH3, 3H, J=7.0Hz, izomer E+Z), ), 1.17-1.30 (m, CH3(CH2)io, 20H, izomer E+Z), 1.32 (t, CH3CH2O, J=7.0Hz, izomer E), 1.33 (t, CH3CH2O, J=7.0Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 1.491.62 (m, CH3(CH2)ioCH2, 2H, izomer E+Z), 2.27 (m, CH3(CH2)iiCH2, izomer Z), 2.42 (m, CH3(CH2)iiCH2, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 2H], 4.08-4.20 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.64 (bs, NH, izomer Z), 6.82 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.16 (bs, NH, izomer Z), 7.61 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 9.04 (bs, NH, izomer E), 11.94 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 23. Postępuje się tak jak w przykładzie 17, z tą różnicą że, zamiast chlorku heksanoilu stosuje się chlorek dekanoilu (4.8 g, 0.025 mola), zamiast fosforynu trójetylowego stosuje się 95% fosforyn trójizopropylowy (5.7g, 0.026 mola w przeliczeniu na czysty fosforyn), a zamiast etanolu jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol (50 ml) i otrzymuje i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksodecylofosfonianu diizopropylowego w postaci gęstego bezbarwnego oleju (9.4 g, 96% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 60:40), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCle, δ [ppm], J [Hz]): 4.83 (izomer Z, I=40); 8.35 (izomer E, I=60); 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 0.85 (t, CH3, 3H, J=7.3Hz, izomer E+Z), 1.16-1.38 (m, 2x(CH3)2CHO + CH3(CH2)6, 24H, izomer E+Z), 1.49-1.60 (m, CH3(CH2)6CH2,2H, izomer E+Z), 2.13-2.43 (m, CH3(CH2)/CH2,2H, izomer E+Z), 4.60-4.79 (m, CHO, 2H, izomer E+Z), 6.54 (bs, NH, izomer Z), 6.70 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.15 (bs, NH, izomer Z), 7.79 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 8.93 (bs, NH, izomer E), 12.04 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 24. Postępuje się tak jak w przykładzie 17 z tą różnicą że, zamiast chlorku heksanoilu stosuje się chlorek dekanoilu (4.8 g, 0.025 mola), a zamiast fosforynu trójetylowego stosuje się 90% fosforyn trójbutylowy (7.2 g, 0.026 mola w przeliczeniu na czysty fosforyn) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksodecylofosfonianu dibutylowego w postaci gęstego bezbarwnego oleju (9.5 g, 90% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 71:29), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 7.18 (izomer Z, I=29); 10.44 (izomer E, I=71); 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 0.87 (t, CH3(CH2)b, J=7.0Hz, izomer Z), 0.88 (t, CH3(CH2)b, J=7.0Hz, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 3H], 0.943 (t, CH3, J=7.6Hz, izomer E), 0.946 (t, CH3, J=7.3Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 1.22-1.34 (m, CH3(CH2)6, 12H, izomer E+Z), 1.41 (m, CH3CH2CH2CH2O, 4H, izomer E+Z), 1.53-1.61(m, CH3(CH2)6CH2, 2H, izomer E+Z), 1.67-1.72 (m,
CH3CH2CH2CH2O, 4H, izomer E+Z), 2.44 (m, CH3(CH2)/CH2,2H, izomer E+Z), 4.02-4.14 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.58 (bs, NH, izomer Z), 6.77 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.19 (bs, NH, izomer Z), 7.60 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 8.98 (bs, NH, izomer E), 11.97 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 25. Postępuje się tak jak w przykładzie 17, z tą różnicą że, zamiast chlorku heksanoilu stosuje się chlorek dekanoilu (4.8 g, 0.025 mola), a zamiast fosforynu trójetylowego stosuje się 95% fosforyn trójheksylowy (9.1 g, 0.026 mola w przeliczeniu na czysty fosforyn) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksodecylofosfonianu diheksylowego w postaci gęstego bezbarwnego oleju (11,6 g,
97% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 55:45), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCle, δ [ppm], J [Hz]): 7.17 (izomer Z, I=45); 10.44 (izomer E, I=55); 1H NMR (CDCI3, δ [ppm], J [Hz]): 0.88-0.91 (m, CH3(CH2)b+ 2xCH3(CH2)5O, 9H, izomer E+Z), 1.24-1.33 (m, CH3(CH2)6+2xCH3(CH2)2(CH2)3O, 20H, izomer E+Z), 1.37 (m, 2xCH3(CH2)2CH2(CH2)2O, 4H, izomer
E+Z), 1.53-1.63 (m, CH3(CH2>CH2 2H, izomer E+Z), 1.68 (m, CH3(CH2)3CH2CH2O, 4H, izomer E+Z), 2.30 (m, CH3(CH2)?CH2, izomer Z), 2.44 (m, CH3(CH2)?CH2, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 2H], 4.01-4.15 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.44 (bs, NH, izomer Z), 6.62 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.18 (bs, NH, izomer Z), 7.57 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 8.95 (bs, NH, izomer E), 11.98 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 26. Do roztworu chlorku acetylu (1.6 g, 0.02 mola) w chlorku metylenu (50 ml), chłodząc w łaźni lodowo-wodnej wkrapla się w ciągu około 15 minut roztwór fosforynu trójetylowego (3.7 g, 0.022 mola) w chlorku metylenu (25 ml) i miesza przez około jedna godzinę w temperaturze około 273K i następnie około 18 godzin w temperaturze około 298K. Następnie rozpuszczalnik oraz lotne składniki odparowuje się z łaźni wodnej pod ciśnieniem około 5 hPa. Otrzymany surowy 1-oksoetylofosfonian dietylowy rozpuszcza się w etanolu (100 ml), dodaje tiosemikarbazydu (2.4 g, 0.026 mola) i kwasu octowego (~0.6ml). Mieszaninę reakcyjną miesza 24 godziny w temperaturze około 298K i następnie ogrzewa się w stanie wrzenia przez około 4 godziny. Mieszaninę wylewa się do 10% roztworu wodorowęglanu sodu i miesza przez około 30 minut. Powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą (5x10 ml), suszy na powietrzu i otrzymuje w wyniku I-wszy rzut tiosemikarbazonu 1-oksoetylofosfonianu dietylowego w postaci białego proszku. Przesącz ekstrahuje się chlorkiem metylenu (1x50 ml i 2x25 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, osad soli nieorganicznych sączy i przemywa, zaś z połączonych przesączy usuwa się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa. Otrzymaną pozostałość uciera się z eterem dietylowym (40 ml), powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym eterem dietylowym (2x10 ml), suszy na powietrzu i otrzymuje w wyniku Il-gi rzut tiosemikarbazonu 1-oksoetylofosfonianu dietylowego w postaci białego proszku (łącznie 3.6 g, 71% wydajności, analiza widma 31P i 1H NMR pokazuje, iż proporcje izomerów E/Z w I-wszym i II-gim rzucie produktu są identyczne i wynoszą 79:21 mol/mol). Identyczność otrzymanego tiosemikarbazonu 1-oksoetylofosfonianu dietylowego potwierdzają widma: 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 6.12 (izomer Z, I=21); 9.39 (izomer E, I=79); 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 1.37 (t, CH3CH2, J=7.3Hz, izomer E), 1.38 (t, CH3CH2, J=7.3Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 2.098 (d, CH3, J=8.8Hz, izomer Z), 2.10 (d, CH3, J=11.0Hz, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 3H], 4.14-4.24 (m, CH2, 4H, izomer E+Z), 6.70 (bs, NH, izomer Z), 6.93 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.24 (bs, NH, izomer Z), 7.53 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 9.05 (bs, NH, izomer E), 11.97 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 27. Postępuje się tak jak w przykładzie 26, z tą różnicą że, zamiast chlorku acetylu stosuje się chlorek propionylu (1.85 g, 0.02 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1 -oksopropylofosfonianu dietylowego w postaci białego proszku (3.4 g, 64% łącznej wydajności I-szego i Il-giego rzutu, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 44:56), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], 6.36 (izomer Z, I=56); 9.56 (izomer E, I=44); 1H NMR (CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 1.17 (t, CH3, J=7.4Hz, izomer Z), 1.21 (t, CH3, J=7.7Hz, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 3H], 1.376 (t, CH3CH2O, J=7.0Hz, izomer E), 1.382 (t, CH3CH2O, J=7.3Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 2.45 (quintet, CH2C, J=7.3Hz, izomer Z), 2.52 (dquartet, CH2C, J=7.7Hz, J=15,4Hz, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 2H], 4.13-4.25 (m, CH2O, 4H, izomer E+Z), 6.57 (bs, NH, izomer Z), 6.76 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.23 (bs, NH, izomer Z), 7.55 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 9.04 (bs, NH, izomer E), 12.00 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 28. Do roztworu 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego (2.8 g, 0.01 mola) i tiosemikarbazydu (1.1 g, 0.012 mola) w 96% etanolu (50 ml), dodaje się kwasu octowego (0.6 ml), miesza 24 godziny w temperaturze ok. 298K i następnie ogrzewa się w stanie wrzenia przez około 4 godziny. Mieszaninę wylewa się do 10% roztworu wodorowęglanu sodu i miesza przez około 30 minut. Powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą (5x20 ml) i eterem dietylowym (4x25 ml), suszy na powietrzu i otrzymuje w wyniku tiosemikarbazon 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego w postaci żółtawego proszku (1.7g, 49% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 28:72), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], J [H]: 6.76 (izomer Z, I=72); 7.18 (izomer E, I=28); 1H NMR (CDCb/ δ [ppm], J [Hz]): 1.33 (t, CH3, J=7.1Hz, 6H, izomer E+Z),
4.11- 4.29 (m, CH2, 4H, izomer E+Z), 6.77 (bs, NH, izomer Z), 6.82 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.33 (d, ArH, J=8.4Hz, izomer E), 7.38 (d, ArH, J=8.0 Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 2H], 7.35 (bs, NH, izomer Z), 7.67 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.54 (d, ArH, J=8.4Hz, izomer E), 7.68 (d, ArH, J=8.0 Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 2H], 8.86 (bs, NH, izomer E), 12.66 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 29. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, zamiast 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego stosuje się benzoilofosfonian dietylowy (2.4 g, 0.01 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon benzoilofosfonianu dietylowego w postaci białego proszku (1.0 g, 32% wydajności, mieszanina izomerów E/Z w stosunku molowym 39:61), którego identyczność potwierdzają widma: 31P NMR (CDCl3, δ [ppm], 7.06 (izomer Z, I-61); 7.48 (izomer E, 1=39); 1H NMR (CDCb, δ [ppm], J [Hz]): 1.31 (t, CH3, J=7.7Hz, izomer E), 1.32 (t, CH3, J=7.3Hz, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 4.11-4.29 (m, CH2, 4H, izomer E+Z), 6.71 (bs, NH, izomer Z), 6.78 (bs, NH, izomer E) [łączna integracja obu izomerów 1H], 7.36-7.38 (m, ArH izomer E+Z; NH izomer Z), 7.40-7.46 (m, ArH, izomer E+Z) 7.51-7.57 (m, ArH, izomer E +Z), 7.68 (bs, NH, izomer E), 7.72-7.75 (m, ArH, izomer E+Z) [łączna integracja obu izomerów 6H], 8.94 (bs, NH, izomer E), 12.68 (bs, NH, izomer Z) [łączna integracja obu izomerów 1H].
Przykład 30. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, zamiast 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego stosuje się 4-fenylobenzoilofosfonian dietylowy (3.2 g, 0.01 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-fenylobenzoilofosfoniau dietylowego identyczny jak w przykładzie 9.
Przykład 31. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, zamiast 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego stosuje się 4-metoksybenzoilofosfonian dietylowy (2.7 g, 0.01 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-metoksybenzoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 7.
Przykład 32. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, zamiast 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego stosuje się 2-naftoilofosfonian dietylowy (2.9 g, 0.01 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 2-naftoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 1.
Przykład 33. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, zamiast 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego stosuje się 4-metylotiobenzoilofosfonian dietylowy (2.9 g, 0.01 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-metylotiobenzoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 4.
Przykład 34. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, zamiast 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego stosuje się 4-metylobenzoilofosfonian dietylowy (2.6 g, 0.01 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-metylobenzoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 5.
Przykład 35. Do roztworu 1-oksopentylofosfonianu dietylowego (2.2 g, 0.01 mola) i tiosemikarbazydu (1.1 g, 0.012 mola) w 96% etanolu (50 ml), dodaje się kwasu octowego (0.6 ml), miesza 24 godziny w temperaturze ok. 298K i następnie ogrzewa się w stanie wrzenia przez około 4 godziny. Mieszaninę wylewa się do 10% roztworu wodorowęglanu sodu i miesza przez około 30 minut. Powstały olej ekstrahuje się chlorkiem metylenu (1x30 ml i 2x15 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, osad soli nieorganicznych sączy i przemywa, zaś z połączonych przesączy usuwa się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa, a oleistą pozostałość zadaje się eterem dietylowym (30 ml) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze 273 K na 12 godzin. Powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym eterem dietylowym (2x10 ml), suszy na powietrzu i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksopentylofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 10.
Przykład 36. Postępuje się tak jak w przykładzie 35, z tą różnicą że, zamiast 1-oksopentylofosfonianu dietylowego stosuje się 1-adamantylo-1-oksometylofosfonian dietylowy (3.0 g, 0.01 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-adamantylo-1-oksometylofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 13.
Przykład 37. Postępuje się tak jak w przykładzie 35, z tą różnicą że, zamiast 1-oksopentylofosfonianu dietylowego stosuje się 3-metylo-1-oksobutylofosfonian dietylowy (2.2 g, 0.01 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 3-metylo-1-oksobutylofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 16.
Przykład 38. Do roztworu 1-oksoheksylofosfonianu dietylowego (2.4 g, 0.01 mola) i tiosemikarbazydu (1.1 g, 0.012 mola) w 96% etanolu (50 ml), dodaje się kwasu octowego (0.6 ml), miesza 24 godziny w temperaturze ok. 298K i następnie ogrzewa się w stanie wrzenia przez około 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną miesza 24 godziny w temperaturze około 298K i następnie ogrzewa się w stanie wrzenia przez około 4 godziny. Mieszaninę wylewa się do 10% roztworu wodorowęglanu sodu i miesza przez około 30 minut. Powstały olej ekstrahuje się chlorkiem metylenu (1x40 ml i 2x20 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, osad soli nieorganicznych sączy i przemywa, zaś z połączonych przesączy usuwa się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem 20 hPa. Otrzymaną gęstą oleistą pozostałość przemywa się w kolbie eterem naftowym (4x25 ml), następnie resztki rozpuszczalnika i lotnych substancji usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem 5 hPa i otrzymuje w wynik u tiosemikarbazon 1-oksoheksylofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 17.
Przykład 39. Postępuje się tak jak w przykładzie 38, z tą różnicą że, zamiast 1 -oksoheksylofosfonianu dietylowego stosuje się 1-oksooktylofosfonian dietylowy (2.6 g, 0.01 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksooktylofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 19.
Przykład 40. Postępuje się tak jak w przykładzie 38, z tą różnicą że, zamiast 1 -oksoheksylofosfonianu dietylowego stosuje się 1-okso-3-fenylopropylofosfonian dietylowy (2.7 g, 0.01 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-okso-3- fenylopropylofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 20.
Przykład 41. Postępuje się tak jak w przykładzie 26, z tą różnicą że, zamiast chlorku acetylu stosuje się bromek acetylu (2.5 g, 0.02 mola) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksoetylofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 26.
Przykład 42. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, jako katalizator stosuje się kwas octowy w ilości 120 μL i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 2-naftoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 1.
Przykład 43. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, jako katalizator stosuje się kroplę kwas octowy i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 28.
Przykład 44. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, jako katalizator stosuje się kwas octowy w ilości 60 μL i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 28.
Przykład 45. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, zamiast kwasu octowego stosuje się eterat trójfluorku boru w ilości 1.2 mL i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 28.
Przykład 46. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, zamiast kwasu octowego stosuje się eterat trójfluorku boru w ilości 2.5 mL i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 2-naftoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 1.
Przykład 47. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, zamiast kwasu octowego stosuje się eterat trójfluorku boru w ilości 0.12 mL i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 28.
Przykład 48. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, zamiast kwasu octowego stosuje się eterat trójfluorku boru w ilości 0.25 mL i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 2-naftoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 1.
Przykład 49. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, zamiast kwasu octowego stosuje się eterat trójfluorku boru w ilości ok. 25 μL i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 2-naftoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 1.
Przykład 50. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, zamiast kwasu octowego stosuje się monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (~0.2 g) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 28.
Przykład 51. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, zamiast kwasu octowego stosuje się monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (1.9 g) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 28.
Przykład 52. Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tą różnicą że, zamiast kwasu octowego stosuje się monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (~40 mg) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 2-naftoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 1.
Przykład 53. Postępuje się tak jak w przykładzie 28, z tą różnicą że, zamiast kwasu octowego stosuje się monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (~20 mg) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 4-chlorobenzoilofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 28.
Przykład 54. Postępuje się tak jak w przykładzie 10, z tą różnicą że, zamiast chlorku metylenu stosuje się chloroform (50 ml) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksopentylofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 10.
Przykład 55. Postępuje się tak jak w przykładzie 10, z tą różnicą że, zamiast chlorku metylenu stosuje się dioksan (50 ml) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksopentylofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 10.
Przykład 56. Postępuje się tak jak w przykładzie 10, z tą różnicą że, zamiast chlorku metylenu stosuje się tetrahydrofuran (50 ml) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksopentylofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 10.
Przykład 57. Postępuje się tak jak w przykładzie 10, z tą różnicą że, zamiast chlorku metylenu stosuje się eter dietylowy (50 ml) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksopentylofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 10.
Przykład 58. Postępuje się tak jak w przykładzie 10, z tą różnicą że, zamiast chlorku metylenu stosuje się 1.2-dichloroetan (50 ml) i otrzymuje się w wyniku tiosemikarbazon 1-oksopentylofosfonianu dietylowego identyczny jak w przykładzie 10.
Claims (10)
1. Tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych o wzorze 1, w którym R oznacza naftyl podstawiony w pozycji 1- lub 2-, 4-fenylo-fenyl, fenyl podstawiony grupą metoksylową, metylosulfanylową, dimetyloaminową lub metylową lub atomem bromu, chloru i fluoru lub grupę n-alkilową, C2, C3, C4, C5, C6, C8, C10 i C14, izobutylu, 3-fenylopropylu, dla cyklopropylu, cykloheksylu oraz 1-adamantylu, natomiast Alk oznacza etyl, n-butyl, izopropyl lub n-heksyl.
2. Sposób wytwarzania tiosemikarbazonów α-ketofosfonianów dialkilowych znamienny tym, że jedną część molową α-ketofosfonianu dialkilowego przedstawionego wzorem 2, w którym R oznacza naftyl podstawiony w pozycji 1- lub 2-, 4-fenylo-fenyl, fenyl podstawiony grupą metoksylową, metylosulfanylową, dimetyloaminową lub metylową lub atomem bromu, chloru i fluoru lub grupę n-alkilową, C2, C3, C4, C5, C6, C8, C10 i C14, izobutylu, 3-fenylopropylu, dla cyklopropylu, cykloheksylu oraz 1-adamantylu, natomiast Alk oznacza etyl, n-butyl, izopropyl lub n-heksyl, poddaje się reakcji z co najmniej jedna częścią molową tiosemikarbazydu wobec kwaśnego katalizatora, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 373K w alkoholu, aż do przereagowania substratów, a następnie mieszaninę reakcyjną neutralizuje się przez wylanie do wodnego roztworu węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu. Powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i otrzymuje się w wyniku krystaliczne tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych.
3. Sposób wytwarzania tiosemikarbazonów α-ketofosfonianów dialkilowych znamienny tym, że α-ketofosfoniany dialkilowe wytwarza się w reakcji jednej części molowej halogenku kwasowego przedstawionego wzorem 3, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, zaś R ma znaczenie jak podane poprzednio, z co najmniej jedną częścią molową fosforynu trójalkilowego przedstawionego wzorem 4, w którym Alk ma znaczenie jak podane poprzednio, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 273-373K w rozpuszczalniku organicznym, aż do przereagowania substratów, a następnie rozpuszczalnik oraz lotne składniki usuwa się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się reakcji z co najmniej jedna częścią molową tiosemikarbazydu wobec kwaśnego katalizatora, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 373K w alkoholu, aż do przereagowania substratów, po czym mieszaninę reakcyjną neutralizuje się przez wylanie do wodnego roztworu węglanu sodu lub wodorowęglanu sodu. Powstały osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i otrzymuje się krystaliczne tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych.
4. Sposób według zastrz. 2 lub zastrz. 3, znamienny tym, że jako alkohol stosuje się metanol, etanol lub izopropanol.
5. Sposób według zastrz. 2 lub zastrz. 3, znamienny tym, że jako kwaśny katalizator stosuje się dowolny kwas organiczny, zwłaszcza kwas octowy lub kwas Broensteda korzystnie kwasu p-toluenosulfonowego w ilości od jednej setnej do jednej części molowej.
6. Sposób według zastrz. 2 lub zastrz. 3, znamienny tym, że w charakterze katalizatora kwaśnego stosuje się dowolny kwas Lewisa, korzystnie trifluorek boru w ilości od jednej setnej do jednej części molowej.
7. Sposób według zastrz. 2 lub zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku oleistych produktów, produkt z mieszaniny po neutralizacji wydziela się przez ekstrakcje dowolnym rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, korzystanie chlorkiem metylenu, suszy nad środkiem suszącym, odparowuje i otrzymuje się w wyniku odpowiednie tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych.
8. Sposób według zastrz. 2 lub zastrz. 3, znamienny tym, że tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych otrzymuje się w formie izomeru E lub Z, lub mieszaniny izomerów E i Z.
9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chlorek metylenu, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dichloroetan oraz eter dietylowy.
10. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako fosforyn trójalkilowy stosuje się fosforyn wybrany z grapy obejmującej fosforyn trójetylowy, fosforyn trójizopropylowy, fosforyn trójbutylowy oraz fosforyn trójheksylowy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422341A PL244594B1 (pl) | 2017-07-25 | 2017-07-25 | Tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422341A PL244594B1 (pl) | 2017-07-25 | 2017-07-25 | Tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL422341A1 PL422341A1 (pl) | 2018-03-26 |
| PL244594B1 true PL244594B1 (pl) | 2024-02-12 |
Family
ID=61661194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL422341A PL244594B1 (pl) | 2017-07-25 | 2017-07-25 | Tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL244594B1 (pl) |
-
2017
- 2017-07-25 PL PL422341A patent/PL244594B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL422341A1 (pl) | 2018-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103374041B (zh) | 路易斯酸介导的环状酯的合成 | |
| KR102057751B1 (ko) | 테노포비르 전구약물 및 그의 약학적 용도 | |
| JP5146965B2 (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
| CN101531681A (zh) | 一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法 | |
| AU2014229638A1 (en) | Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins | |
| SK279601B6 (sk) | Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich | |
| ES2613262T3 (es) | Compuestos bicíclicos | |
| CA2701516A1 (en) | C2-c5-alkyl-imidazole-bisphosphonates | |
| JP3377234B2 (ja) | グアニジノアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する骨粗鬆症治療用医薬組成物 | |
| CA2754390A1 (en) | Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof | |
| AU662938B2 (en) | Novel aminoalkanephosphinic acids and salts thereof | |
| JP5383237B2 (ja) | ホウ素化トリプトファン誘導体およびその製造方法 | |
| PL244594B1 (pl) | Tiosemikarbazony α-ketofosfonianów dialkilowych oraz sposób ich wytwarzania | |
| JPH0925235A (ja) | １−ｏ−アシルグリセロール−２，３−ホスフェート誘導体を有効成分とするがん転移抑制剤 | |
| WO2009024323A2 (en) | Process for preparing pyrimidine derivatives | |
| KR20140017207A (ko) | 로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법 | |
| EP1981896B1 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate | |
| WO2006066512A1 (fr) | Dérivés de pyrimidinone, leur synthèse et leurs applications | |
| EP2144919B1 (en) | Multi step synthesis of ibandronate | |
| CA2054520A1 (en) | Antimanic phenoxymethylene bisphosphonate derivatives | |
| TW318852B (pl) | ||
| Xu et al. | Synthesis of new potential chelating agents: Catechol–bisphosphonate conjugates for metal intoxication therapy | |
| JP2008521836A (ja) | ロスバスタチンの調製 | |
| IE67873B1 (en) | Phosphonic acid a method for its manufacture and its use as an active ingredient in medicines | |
| KR101195631B1 (ko) | ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 |