CN108658784A - (r)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(R)‑1‑(4‑甲基苯基)乙胺的合成方法，其包括如下步骤：在C4～C10一元醇溶剂中，碱金属氢氧化物的存在下，将化合物3进行脱酰基反应得到所述的(R)‑1‑(4‑甲基苯基)乙胺，即可；其中，R为乙酰基、丙酰基或丁酰基。本发明的合成方法成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、终产物纯度也较高并且易于实现工业化生产。

Description

(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法。
背景技术
(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺，常温下是一种无色液体的化学品。分子式为C9H13N，分子量为135.21。(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺是日本三菱田边制药研制的治疗青光眼的新药Y-39983的关键中间体，该新药目前处在临床2期研究阶段。(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的结构式如下：
目前，已经报道的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的主要合成路线如下：
1、文献Tetrahedron:Asymmetry,4(9),2095-100；1993中记载：
该路线通去甲麻黄碱的还原氨化法将对甲基苯乙酮转化为(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺，缺陷在于使用的去甲麻黄碱为一类易制毒品，且需要昂贵的钯催化剂，使商业化生产受限。
2、文献Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),49(77),8629-8631；2013中记载：
该路线使用化学拆分的方法从外消旋的1-(4-甲基苯基)乙胺来制备单一手性的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺，缺陷在于使用了昂贵的拆分剂，且拆分效率较低。
3、文献Journal of Organic Chemistry,78(11),5314-5327；2013中记载：
该路线以对甲基苯乙酮为原料，经过成肟、缩合、还原三步制备(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺。缺陷在于使用溴化苄、硼烷等高危险性还原剂，还需要昂贵的催化剂，因此该路线也存在原料成本高、三废高、危险性高的缺陷。
上述各条路线，在原料或者工艺方面都存在很大的不足，给(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的工业化生产带来一定的困难。
因此，发展出成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、纯度也较高、易于实现工业化生产的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的制备方法是本领域亟待解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法存在的原料成本高、步骤复杂、操作危险性高或产物不易纯化等缺陷。故而，本发明提供了一种(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，该合成方法成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、终产物纯度也较高并且易于实现工业化生产。
本发明提供了一种(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，其包括如下步骤：在C4～C10一元醇溶剂中，在碱金属氢氧化物的存在下，将化合物3进行脱酰基反应，得到所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺即可；
其中，R为乙酰基、丙酰基或丁酰基。
在所述的脱酰基反应中，所述的C4～C10一元醇溶剂可为正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇和正庚醇中的一种或多种，还可为正丁醇。
在所述的脱酰基反应中，所述的C4～C10一元醇溶剂的用量为本领域该类反应溶剂的常规用量，例如所述的C4～C10一元醇溶剂与所述的化合物3的质量比可为1～10，还可为2～3。
在所述的脱酰基反应中，所述的碱金属氢氧化物可为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，又可为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
在所述的脱酰基反应中，所述的碱金属氢氧化物与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如为1～5，又例如为2～3。
所述的脱酰基反应的反应温度可为100～130℃。
所述的脱酰基反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以所述的化合物3不再反应作为反应终点。所述的脱酰基反应的反应时间可为5～24小时，还可为10～24小时。
所述的脱酰基反应的操作步骤可如下所述：将所述的化合物3和所述的碱金属氢氧化物在所述的正丁醇中加热至100～130℃，保温搅拌即可。
所述的脱酰基反应的后处理可采用本领域该类反应常规的后处理步骤，例如包括下列步骤：反应结束后，水洗，浓缩除去有机溶剂，精馏得到所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺。所述的浓缩可以为减压浓缩。所述的精馏可以为80～100℃填料柱减压精馏。
所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，还可进一步包括如下步骤：在惰性气体的保护下，在溶剂中，钯催化剂存在的条件下，将化合物2和甲基格式试剂进行偶联反应，得到所述的化合物3即可；
所述的偶联反应中，所述的惰性气体为本领域常规使用的惰性气体，可以为氮气、氦气、氖气、氩气、氪气和氡气中的一种或多种，还可以为氮气。
所述的偶联反应中，所述的溶剂为本领域该类反应的常规溶剂，可以为芳烃类和/或醚类溶剂，还可以为醚类溶剂，又可以为四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃。
所述的偶联反应中，所述的溶剂的用量为本领域该类反应的常规用量，例如所述的溶剂与所述的化合物2的质量比可以为1～10，还可以为1～3，又可以为2～3。
所述的偶联反应中，所述的甲基格式试剂可为甲基溴化镁、甲基氯化镁和甲基碘化镁中的一种或多种，还可为甲基溴化镁和/或甲基氯化镁。
所述的偶联反应中，所述的甲基格式试剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，例如所述的甲基格式试剂与所述的化合物2的摩尔比值可为2～5，还可为2～3。
所述的偶联反应中，所述的钯催化剂可为本领域该类反应常规的钯催化剂，例如为双(三苯基膦)二氯化钯和/或双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯。
所述的偶联反应中，所述的钯催化剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，例如所述的钯催化剂与所述的化合物2的质量比值为0.005％～1％，还可为0.005％～0.01％。
所述的偶联反应的反应温度为本领域该类反应常规的反应温度，例如为60～80℃。
所述的偶联反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以所述的化合物2不再反应时作为反应终点，所述的偶联反应的反应时间可为1～24小时，还可为4～10小时。
所述的偶联反应的操作步骤可如下所述：将化合物2和甲基格式试剂在含有催化剂的溶剂中加热至60℃～80℃，保温搅拌即可。
所述的偶联反应的后处理可采用本领域该类反应常规的后处理步骤，例如包括下列步骤：反应结束后，加酸的水溶液淬灭，分去水层，有机层浓缩除去溶剂，得到所述的化合物3。其中，所述的酸的水溶液可为盐酸水溶液。所述的浓缩可为减压蒸馏。
在某一方案中，所述的偶联反应的反应条件可如下所述：
钯催化剂为双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯；
钯催化剂与化合物2的质量比为0.01％；
甲基格式试剂为甲基溴化镁；
甲基格式试剂与化合物2的摩尔比为2.5；
反应温度为60～80℃。
所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，酸性试剂存在的条件下，将化合物1和溴化试剂进行溴化反应，得到所述的化合物2即可；
所述的溴化反应中，所述的溶剂为本领域该类反应的常规溶剂，可为酰胺类溶剂，还可为N,N-二甲基甲酰胺。
所述的溴化反应中，所述的溶剂的用量为本领域该类反应的常规用量，例如所述的溶剂与所述的化合物1的质量比可为1～10，还可为1～5，又可为1～2。
所述的溴化反应中，所述的溴化试剂可为溴素、二溴海因和N-溴代丁二酰亚胺中的一种或多种，还可为二溴海因和/或N-溴代丁二酰亚胺。
所述的溴化反应中，所述的溴化试剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，例如所述的溴化试剂与所述的化合物1的摩尔比值为0.5～2，还可为0.5～1。
所述的溴化反应中，所述的酸性试剂可为本领域该类反应的常规酸性试剂，例如为硫酸、醋酸和三氯化铝中的一种或多种，再例如为浓硫酸。
所述的溴化反应中，所述的酸性试剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，例如所述的酸性试剂与所述的化合物1的质量比为1％～10％，还可为1％～3％。
所述的溴化反应的反应温度为本领域该类反应常规的反应温度，例如为45～70℃，再例如为45～50℃。
所述的溴化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以所述的化合物1不再反应时作为反应终点，所述的溴化反应的反应时间可以为10～24小时，还可为15～20小时。
所述的溴化反应的操作步骤可如下所述：将所述的化合物1和所述的溴化试剂在含有所述的酸性试剂的所述的溶剂中加热至45℃～70℃，保温搅拌即可。
所述的溴化反应的后处理可采用本领域该类反应常规的后处理步骤，例如包括下列步骤：反应结束后，加碱水溶液淬灭，过滤，滤饼重结晶，得到所述的化合物2。其中，所述的碱水溶液可以为氢氧化钠水溶液。所述的重结晶的体系可以为甲苯和正庚烷体系。
在某一方案中，所述的溴化反应的反应条件可如下所述：
酸性试剂为浓硫酸；
酸性试剂与化合物1的质量比为3％；
溴化试剂为二溴海因；
溴化试剂与化合物1的摩尔比为1；
反应温度为45～50℃。
所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，还可进一步包括如下步骤：在有溶剂或者无溶剂的条件下，将(R)-1-苯基乙胺与氨基保护基试剂进行酰基化反应得到所述的化合物1，即可；
当所述的酰基化反应在有溶剂的条件下进行时，所述的溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，例如为烷烃类、醚类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种，再例如为芳烃类溶剂，又例如甲苯。
当所述的酰基化反应在有溶剂的条件下进行时，所述的溶剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，例如所述的溶剂与所述的(R)-1-苯基乙胺的质量比为1～10，还可为4～5。
所述的酰基化反应中，所述的氨基保护基试剂可为常规的，例如乙酸酐和/或丙酸酐。
所述的酰基化反应中，所述的氨基保护基试剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，例如所述的氨基保护基试剂与所述的(R)-1-苯基乙胺的摩尔比值为1～3，还可为1～1.5。
所述的酰基化反应的反应温度为本领域该类反应常规的反应温度，例如为50～55℃。
所述的酰基化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以所述的(R)-1-苯基乙胺不再反应时作为反应终点，所述的酰基化反应的反应时间可以为0.5～10小时，还可为1～2小时。
所述的酰基化反应的操作步骤可如下所述：0℃至55℃下，向所述的(R)-1-苯基乙胺中加入所述的氨基保护基试剂，在50～55℃下保温搅拌即可。
所述的氨基保护基试剂的加入方式可以是滴加纯品也可以是滴加其与所述的溶剂的混合溶液。
所述的酰基化反应的后处理可采用本领域该类反应常规的后处理步骤，例如包括下列步骤：反应结束后，除去溶剂，加入碱水溶液，过滤、洗涤和烘干即可。其中，所述的碱水溶液可为15％氢氧化钠水溶液。所述的洗涤可为水洗一次。所述的烘干可为65～70℃真空烘干。
本发明还提供一种化合物3的合成方法，包括如下步骤：在惰性气体的保护下，在溶剂中，钯催化剂存在的条件下，将化合物2和甲基格式试剂进行偶联反应得到所述的化合物3，即可；
其中，R为乙酰基、丙酰基或丁酰基；所述的钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯和/或双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯；
各反应条件均同前所述。
本发明还提供一种化合物2的合成方法，包括如下步骤：在溶剂中，酸性试剂存在的条件下，将化合物1和溴化试剂进行溴化反应得到所述的化合物2，即可；
其中，R为乙酰基、丙酰基或丁酰基；所述的溶剂为酰胺类溶剂；
各反应条件均同前所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述的室温为20℃～30℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的(R)-1-苯基乙胺的合成方法成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、终产物纯度也较高并且易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，室温均指温度为20℃～30℃。
以下实施例中，HPLC纯度的测定方法(适用于化合物1、2、3和终产物的纯度检测)如下：
1.1仪器设备
高效液相色谱仪：Agilent 1200(LC化学工作站)
色谱柱：Agilent Eclipse XDB C18 50×4.6mm×1.8μm
1.2主要试剂与材料
乙腈(HPLC级)、纯化水(Milli-Q)、三氟乙酸(AR)
1.3色谱条件
检测波长：210nm；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；进样量：5μL
运行时间：14min
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液；流动相B：0.1％三氟乙酸乙腈溶液
梯度洗脱过程如表1所示。
表1：HPLC纯度检测的梯度洗脱过程
实施例1
实施例1a
向1克(R)-1-苯基乙胺中滴加入0.89克乙酸酐，升温至55℃搅拌反应2小时，滴加入2.4克15％氢氧化钠水溶液，冷至室温，过滤，滤饼用水洗一次后65～70℃真空烘干得1.35克白色固体，收率100％，HPLC纯度100％。
实施例1b
将1克(R)-1-苯基乙胺溶于5克甲苯中，再滴加入1.07克丙酸酐，升温至55℃搅拌反应2小时，浓缩去除甲苯，滴加入2.4克15％氢氧化钠水溶液，冷至室温，过滤，滤饼用水洗一次后65～70℃真空烘干得1.46克白色固体，收率100％，纯度100％。
实施例2
实施例2a
取实施例1a中制备得到的1克化合物1，投入2克N,N-二甲基甲酰胺、0.03克浓硫酸和1.75克二溴海因，升温至45～50℃，保温20小时后，控温45～50℃滴加氢氧化钠水溶液，降温至20～25℃，搅拌1小时，过滤，滤饼加水淋洗。湿品用甲苯和正庚烷体系精制，50～60℃干燥，得到0.9克白色固体，收率60％，HPLC纯度98％。
实施例2b
取实施例1a中制备得到的1克化合物1，投入2克N,N-二甲基甲酰胺、0.03克浓硫酸和2.18克N-溴代丁二酰亚胺，升温至45～50℃，保温20小时后，控温45～50℃滴加氢氧化钠水溶液，降温至20～25℃，搅拌1小时，过滤，滤饼加水淋洗。湿品用甲苯和正庚烷体系精制，50～60℃干燥，得到1.0克白色固体，收率67％。
实施例2c
取实施例1a中制备得到的1克化合物1，投入2克二氯甲烷、0.03克浓硫酸和1.75克二溴海因，升温至回流，保温20小时后，控温35～40℃滴加氢氧化钠水溶液，降温至20～25℃，搅拌1小时，分除水层，有机层浓缩脱溶后得1.1g油状液体，HPLC纯度仅为28.1％，难以通过重结晶法纯化。
实施例3
实施例3a
取实施例2a中制备得到的1克化合物2，溶于2克甲基四氢呋喃中，加入1克0.01％浓度的双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯甲基四氢呋喃溶液，氮气保护，20～30℃滴加入3mol/L的甲基溴化镁(2.5eq)的甲基四氢呋喃溶液，升温至75～80℃，保温反应4小时后，<50℃滴加稀盐酸，搅拌0.5小时，静置分层，有机层60℃减压浓缩干，得到0.73克黄色固体，即为化合物3，收率100％，无需精制即可投入下一步反应。
实施例3b
取实施例2a中制备得到的1克化合物2，溶于2克四氢呋喃中，加入1克0.5％浓度的双(三苯基膦)二氯化钯四氢呋喃溶液，氮气保护，20～30℃滴加入3mol/L的甲基氯化镁(2.5eq)的四氢呋喃溶液，升温至60～70℃，保温反应10小时后，<50℃滴加稀盐酸，搅拌0.5小时，静置分层，有机层60℃减压浓缩干，得到0.73克黄色固体，即为化合物3，收率100％，无需精制即可投入下一步反应。
实施例3c
取实施例2a中制备得到的1克化合物2，溶于2克四氢呋喃中，加入1克0.5％浓度的双(三苯基膦)二氯化镍四氢呋喃溶液，氮气保护，20～30℃滴加入3mol/L的甲基氯化镁(2.5eq)的四氢呋喃溶液，升温至60～70℃，保温反应10小时后，<50℃滴加稀盐酸，搅拌0.5小时，静置分层，有机层60℃减压浓缩干，得到0.75克黄色固体，HPLC纯度仅50.2％。
实施例4
实施例4a
取实施例3a制备得到的1克化合物3，加入2克正丁醇，加入0.45克氢氧化钠，升温至130℃，保温24小时后降温至10～20℃，加入水搅拌0.5小时，静置分层，有机层浓缩正丁醇，再减压精馏(80～100℃填料柱)得到(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺0.61g，收率80％，HPLC纯度96.2％，对映异构体0.7％。1H-NMR(400Hz CDCl3)δ7.23(2H,d),7.09(2H,d),4.01(H,m),2.19(3H,s),1.27(3H,d).MS m/z:135(M+H)+。
实施例4b
取实施例3a制备得到的1克化合物3，加入2克正丁醇，加入0.63克氢氧化钾，升温至100℃，保温24小时后降温至10～20℃，加入水搅拌0.5小时，静置分层，有机层浓缩正丁醇，再减压精馏(80～100℃填料柱)得到(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺0.63g，收率82％，HPLC纯度96.3％，对映异构体0.8％。1H-NMR(400Hz CDCl3)δ7.23(2H,d),7.09(2H,d),4.01(H,m),2.19(3H,s),1.27(3H,d).MS m/z:135(M+H)+。
实施例4c
取实施例3a制备得到的1克化合物3，加入2克四氢呋喃，加入2.1克36％盐酸，升温至回流，保温24小时后降温至10～20℃，加入食盐水搅拌0.5小时，静置分层，有机层浓缩四氢呋喃，浓缩液0.8g，纯度仅16.3％。
在实施例4a和实施例4b中，对映异构体的HPLC检测方法如下：
1.1仪器设备
高效液相色谱仪：Agilent 1200(LC化学工作站)
色谱柱：Agilent Eclipse XDB C18 50×4.6mm×1.8μm
1.2主要试剂与材料
甲醇(HPLC级)、纯化水(Milli-Q)、三氟乙酸(AR)
1.3色谱条件
检测波长：210nm；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；进样量：5μL运行时间：21min
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液；流动相B：甲醇
梯度洗脱过程如表2所示。
表2：对映异构体的HPLC检测的梯度洗脱过程

Claims (10)

1.一种(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：在C4～C10一元醇溶剂中，碱金属氢氧化物的存在下，将化合物3进行脱酰基反应得到所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺，即可；
其中，R为乙酰基、丙酰基或丁酰基。
2.如权利要求1所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，其特征在于：所述的C4～C10一元醇溶剂为正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇和正庚醇中的一种或多种；
和/或，所述的C4～C10一元醇溶剂与所述的化合物3的质量比为1～10；
和/或，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；
和/或，所述的碱金属氢氧化物与所述的化合物3的摩尔比为1～5；
和/或，所述的脱酰基反应的反应温度为100～130℃；
和/或，所述的脱酰基反应的反应时间以所述的化合物3不再反应作为反应终点；
和/或，所述的脱酰基反应的后处理包括下列步骤：反应结束后，水洗，浓缩除去有机溶剂，精馏得到所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺。
3.如权利要求2所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，其特征在于：所述的C4～C10一元醇溶剂为正丁醇；
和/或，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠和/或氢氧化钾；
和/或，所述的浓缩为减压浓缩；
和/或，所述的精馏为80～100℃填料柱减压精馏。
4.如权利要求1所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，其特征在于，其进一步包括如下步骤：在惰性气体的保护下，在溶剂中，钯催化剂存在的条件下，将化合物2和甲基格式试剂进行偶联反应得到所述的化合物3，即可；
5.如权利要求4所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，其特征在于：所述的偶联反应中，所述的溶剂为四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃；
和/或，所述的偶联反应中，所述的溶剂与所述的化合物2的质量比为2～3；
和/或，所述的甲基格式试剂为甲基溴化镁和/或甲基氯化镁；
和/或，所述的甲基格式试剂与所述的化合物2的摩尔比值为2～3；
和/或，所述的钯催化剂与所述的化合物2的质量比值为0.005％～0.01％；
和/或，所述的偶联反应的反应时间以所述的化合物2不再反应时作为反应终点；
和/或，所述的偶联反应的后处理包括下列步骤：反应结束后，加酸的水溶液淬灭，分去水层，有机层浓缩除去溶剂，得到所述的化合物3。
6.如权利要求4所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，其特征在于，其进一步包括如下步骤：在溶剂中，酸性试剂存在的条件下，将化合物1和溴化试剂进行溴化反应得到所述的化合物2，即可；
7.如权利要求6所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，其特征在于：所述的溴化反应中，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，所述的溴化反应中，所述的溶剂与所述的化合物1的质量比为1～5；
和/或，所述的溴化试剂为二溴海因和/或N-溴代丁二酰亚胺；
和/或，所述的溴化试剂与所述的化合物1的摩尔比值为0.5～1；
和/或，所述的酸性试剂为浓硫酸；
和/或，所述的酸性试剂与所述的化合物1的质量比为1％～3％；
和/或，所述的溴化反应的反应温度为45～50℃；
和/或，所述的溴化反应的反应时间以所述的化合物1不再反应时作为反应终点；
和/或，所述的溴化反应的后处理包括下列步骤：反应结束后，加碱水溶液淬灭，过滤，滤饼重结晶，得到所述的化合物2。
8.如权利要求6所述的(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法，其特征在于，其进一步包括如下步骤：在有溶剂或者无溶剂的条件下，将(R)-1-苯基乙胺与氨基保护基试剂进行酰基化反应得到所述的化合物1，即可；
9.一种化合物3的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：在惰性气体的保护下，在溶剂中，钯催化剂存在的条件下，将化合物2和甲基格式试剂进行偶联反应得到所述的化合物3，即可；
其中，R为乙酰基、丙酰基或丁酰基；所述的钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯和/或双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯；
各反应条件如权利要求4～8任一项所述。
10.一种化合物2的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，酸性试剂存在的条件下，将化合物1和溴化试剂进行溴化反应得到所述的化合物2，即可；
其中，R为乙酰基、丙酰基或丁酰基；所述的溶剂为酰胺类溶剂；
各反应条件如权利要求6～8任一项所述。
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