DE69728730T9

DE69728730T9 - Verfahren für die Trennung einer Enantiomermischung

Info

Publication number: DE69728730T9
Application number: DE69728730T
Authority: DE
Inventors: Lumbertus Albregt Hulshof; Quirinus Bernardus Broxterman; Ton Rene Vries; Hans Wijnberg; Erik Van Echten
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 1996-10-23
Filing date: 1997-10-20
Publication date: 2005-09-08
Also published as: IN184142B; ATE264826T1; NO974779D0; IL122012A; DE69728730D1; IL122012A0; JPH10245368A; DE69728730T2; EP0838448A1; CN1182068A; NL1004346C2; EP0838448B1; NO974779L; CA2218804A1; US6235927B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Trennung eines Gemisches aus Enantiomeren.
Gemische aus Enantiomeren werden zum Beispiel in Umsetzungen erhalten, die nicht oder nur in geringem Ausmaß stereoselektiv fortschreiten und in Umsetzungen, in welchen es keine vollständige Inversion oder Retention gibt. Die physikalischen Eigenschaften von Enantiomeren, wie Siedepunkt, Fließpunkt und ähnliche sind gleich, so dass ein Gemisch aus Enantiomeren nicht unter Verwendung der herkömmlichen Trenntechniken getrennt werden kann. In einem der Verfahren für die Trennung von Gemischen aus Enantiomeren, zum Beispiel racemischen Gemischen, wird ein optisch aktives Trennmittel verwendet, um beide Enantiomere in die entsprechenden Diastereomere umzuwandeln. Da sich die physikalischen Eigenschaften dieser Diastereomere unterscheiden, können die Diastereomere wenigstens prinzipiell nachfolgend durch zum Beispiel Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden, wobei beide Diastereomere in im Wesentlichen chemisch reiner und optisch angereicherter Form erhalten werden. Das Diastereomer kann in einem dritten Schritt wieder in das entsprechende optisch angereicherte Enantiomer und das optisch aktive Trennmittel getrennt werden. Mehrere Verfahren und optisch aktive Trennmittel für die Trennung von Enantiomeren werden zum Beispiel ausführlich in „Stereochemistry of Organic Compounds" von E. L. Eliel und S. H. Wilen (Wiley Interscience, 1994) beschrieben.
Verfahren für die Trennung eines Gemisches aus den Enantiomeren einer chemischen Verbindung durch die Bildung einer diastereomeren Verbindung werden in GB-A-656500 und US-A-3862985 beschrieben. Ferner enthalten die folgenden Veröffentlichungen Informationen über die Auswahl von geeigneten Trennmitteln: J. Jacques et al., „Enantiomers, Racemates and Resolutions, 1981"; A. D. Van de Haest et al., „Towards the rational design for resolving agents. Part V. Substituent effects in die resolution of ephedrine using a series of cyclic phosphoric acids", Recueil de Travaux Chimiques des Pays-Bas, Vol. 112, März 1993, Amsterdam NL, 230–235; A. D. Van de Haest et al., „Towards the rational design for resolving agents. Part II. Correlation between resolution results and physical properties of diastereoisomeric salts", Recueil de Travaux Chimiques des Pays-Bas, Vol. 109, Oktober 1990, Amsterdam NL, Seiten 523–528.
Jedoch ist es allgemeines Wissen, dass das Finden des richtigen Trennmittels für die Trennung eines Gemisches aus Enantiomeren durch Kristallisation eines Gemisches aus Diastereomeren in der Praxis ein arbeitsaufwendiges und hochgradig zeitaufwendiges Verfahren ist, da eine richtige Wahl des Trennmittels nicht im Voraus getroffen werden kann, nicht mal, wenn fortschrittliche Techniken verwendet werden, wie zum Beispiel Computersimulation oder Röntgendiffraktion, und muss so durch Versuch und Irrtum für jedes Gemisch aus Enantiomeren neu gefunden werden. Dies impliziert, dass für die Trennung von Enantiomeren durch Diastereomere häufig viele Versuche durchgeführt werden müssen, während die einzelnen Versuche aufgrund langwieriger Kristallisation eine lange Zeit benötigen können. Darüber hinaus wird in nicht annähernd allen Fällen ein geeignetes Trennmittel gefunden. Es wird daher klar sein, dass die Suche nach einem guten Trennmittel für die Trennung von Gemischen aus Enantiomeren einer Verbindung und den Bedingungen, unter welchen gute Ergebnisse erhalten werden, eine zeitaufwendige Angelegenheit ist und die Chancen auf Erfolg unvorhersehbar sind.
Die vorliegende Erfindung zielt daher darauf ab, ein Verfahren vorzusehen, durch welches eine Trennung von Enantiomeren schnell und mit einer hohen Chance auf Erfolg bewirkt werden kann und durch welches das gewünschte Enantiomer mit einem hohen e. e. erhalten wird.
Gemäß der Erfindung wird dies unter anderem mittels eines Verfahrens für die Trennung von Gemischen aus Enantiomeren erreicht, bei welchem mehr als ein Trennmittel verwendet wird, von welchen mindestens ein Trennmittel optisch aktiv ist und welches einen Diastereomer-Komplex ergibt, der mindestens zwei Trennmittel in optisch aktiver Form enthält. Es ist gefunden worden, dass mit dem Verfahren gemäß der Erfindung häufiger als bei Trennungen mit einem einzelnen Trennmittel direkt ein kristallines Produkt anstelle eines Öls erhalten wird, so dass das Ergebnis des Versuchs sofort bekannt ist. Nachfolgende Versuche können demzufolge in einem kürzeren Zeitraum durchgeführt werden. Darüber hinaus erlaubt das Verfahren gemäß der Erfindung das Testen mehrerer Trennmittel und/oder Gemische aus Enantiomeren in einem einzelnen Versuch, so dass das Verfahren der Erfin dung auch schnelle Auswahl von geeigneten Trennmitteln erlaubt. Zusätzlich ist gefunden worden, dass in vielen Fällen der enantiomere Überschuss (e. e.) des gewünschten getrennten Enantiomers höher ist, wenn mehr als ein Trennmittel verwendet wird, als wenn von einem einzelnen Trennmittel Gebrauch gemacht wird. Ferner ist gefunden worden, dass Gemische aus Enantiomeren, welche selbst unter Verwendung eines bestimmten Trennmittels nicht getrennt werden können, getrennt werden könnten, wenn sie in Kombination mit Gemischen aus Enantiomeren von ähnlicher Struktur angewendet wurden.
Gemäß der Erfindung ist es ebenfalls möglich, ein Gemisch aus Enantiomerengemischen zu trennen, also ein Gemisch aus zwei oder mehreren unterschiedlichen chemischen Verbindungen, in welchen beide Enantiomere von jeder Verbindung vorkommen, in im Wesentlichen optisch aktive Enantiomere unter Verwendung von einem oder mehreren Trennmitteln, von welchen mindestens ein Trennmittel optisch aktiv ist. Dies wird mit Verweis auf das folgende Beispiel veranschaulicht, in welchem nur ein Trennmittel verwendet wird: ein Gemisch aus Enantiomeren aus zum Beispiel Verbindungen A, B und C (das Gemisch enthält daher 3 Gemische aus Enantiomeren: 3 Paare aus jeweils zwei Enantiomeren) wird in ein Gemisch getrennt, welches optisch angereicherte Enantiomere von Verbindungen A, B und C enthält, wobei nur von einem einzelnen optisch aktiven Trennmittel Gebrauch gemacht wird. Aus diesem zweiten Gemisch werden nachfolgend die Bestandteile A, B und C vom Trennmittel getrennt. Danach werden die Bestandteile A, B und C mittels üblicher Trenntechniken getrennt. Natürlich ist es ebenfalls möglich, eine Kombination aus unterschiedlichen Trennmitteln zu verwenden. Auf diese Weise können in einem einzelnen Versuch viele Kombinationen schnell getestet werden.
Die Erfindung betrifft unter anderem einen Diastereomer-Komplex, zum Beispiel ein Salz, welcher mindestens drei Verbindungen umfasst, von welchen mindestens eine Verbindung ein Trennmittel in optisch aktiver Form ist und mindestens eine Verbindung ein Enantiomer in optisch aktiver Form ist.
Ein Diastereomer-Komplex aus einem oder mehreren optisch aktiven Trennmitteln und einem oder mehreren Enantiomeren versteht sich als Komplexe, in welchen das/die Trennmittel und Enantiomer (e) durch eine oder mehrere nicht-kovalente Bindungen, zum Beispiel van der Waals Interaktionen, Π-Π-Interaktionen, Inklusion, ionogene Bindungen, Koordinationsbindungen, Wasserstoffbindungen und/oder einer Kombination aus solchen Bindungen gebunden sind.
Als Trennmittel kann von jeder Verbindung Gebrauch gemacht werden, die zum Umwandeln eines Gemisches aus Enantiomeren durch Ausfällung in ein diastereomeres Salz, welches ein Gemisch aus Enantiomeren mit einem höheren enantiomeren Überschuss enthält, geeignet ist. Das Trennmittel kann ein Metall, gegebenenfalls mit den assoziierten Liganden enthalten.
Vorzugsweise wird als optisch aktives Trennmittel von einem Trennmittel mit dem höchsten möglichen e. e. Gebrauch gemacht, zum Beispiel einem e. e. > 95%, insbesondere > 98%, insbesondere > 99%.
Der Begriff Enantiomer betrifft in diesem Zusammenhang das Gemisch aus anzureichernden Enantiomeren. Als Gemisch aus Enantiomeren können prinzipiell alle chiralen Verbindungen, in der Praxis üblicherweise Verbindungen, die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, verwendet werden. Die Enantiomere können zum Beispiel Verbindungen sein, die mindestens eine Säuregruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe und/oder eine Thiolgruppe enthalten.
Prinzipiell stellt eine chemische Verbindung, die als Gemisch aus Enantiomeren, welches mit einem passenden Trennmittel zu trennen ist, passend verwendet werden kann, auch ein passendes Trennmittel zur Verwendung in der Trennung eines Gemisches aus Enantiomeren dar.
Im Rahmen dieser Erfindung meint der Begriff Gemisch aus Enantiomeren ein Gemisch aus den Enantiomeren einer optisch aktiven Verbindung in jedem Verhältnis.
Natürlich gilt im Rahmen dieser Erfindung das Gleiche bezüglich der Trennung eines Gemisches aus Enantiomeren, welches bereits einen bestimmten enantiomeren Überschuss hat, wie für racemische Gemische.
In einer besonders geeigneten Ausführungsform werden die Gemische aus Enantiomeren durch Salzbildung getrennt. Beispiele für Gemische aus Enantiomeren, die durch Salzbildung geeignet getrennt werden können, sind Säuren und Basen, insbesondere Carbonsäuren, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, Phosphinsäuren, Sulfin säuren, Amine, saure Alkohole, Aminosäuren, Aminoalkohole und saure Thiole.
Weitere Beispiele für Wege, auf welchen Gemische aus Enantiomeren gemäß der Erfindung geeignet getrennt werden können, sind Trennungen durch Inklusionsverbindungen, wofür prinzipiell jede chirale Verbindung, welche eine Inklusionsverbindung bildet, verwendet werden kann, oder Trennung durch Metallkomplexe, zum Beispiel wie in J. A. Gladysz & B. J. Boone, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 36, p. 576–577, 1997 beschrieben.
Als Beispiel für eine mögliche Verwendung des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die Erfindung nun mit Verweis auf die Trennung eines racemischen Gemisches aus einem Amin unter Verwendung von mindestens zwei optisch aktiven Säuren oder unter Verwendung von mindestens einer optisch aktiven Säure und einer nicht-optisch aktiven Säure veranschaulicht. Eine erste kommerziell interessante Verwendung für das Verfahren gemäß der Erfindung ist das Screening von Trennmitteln. In der Praxis wird dies üblicherweise im Labormaßstab durchgeführt, wobei verschiedene Säuren, zum Beispiel 2–20, besonders 2–12, insbesondere 2–6 gleichzeitig als Trennmittel verwendet werden. Die Kombination von Säuren, welche in dem ausgefällten Komplex gefunden wird, bietet üblicherweise die besten Aussichten auf ein gutes Ergebnis, wobei es wahrscheinlich bei einer Anzahl an Fällen möglich ist, Säuren herauszulassen, die in kleinen Mengen im Komplex gefunden werden. Natürlich ist es ebenfalls möglich, dass nur ein Trennmittel, in diesem speziellen Fall eine Säure, in dem Komplex gefunden wird. In dem Fall wird das bevorzugt verwendete Trennmittel nur einen Bestandteil enthalten.
Die Säuren, die nach Screening im Labormaßstab ausgewählt werden, können nachfolgend als Mittel in Form eines Gemisches aus mindestens zwei, zum Beispiel 2–6, insbesondere 2–3 Säuren bei der Trennung eines racemischen Gemisches aus dem Amin in industriellem Maßstab verwendet werden. Ein optisch aktives Amin und ein Gemisch aus mindestens zwei Säuren werden aus dem sich ergebenden Diastereomerengemisch aus Salzen erhalten.
Vorzugsweise sind die Trennmittel vom gleichen Typ, zum Beispiel Trennmittel innerhalb einer bestimmten Gruppe. Beispiele für Gruppen von Trennmitteln, die in dem Verfahren gemäß der Erfindung geeignet verwendet werden können, sind:
substituierte Phosphorsäuren, zum Beispiel Phosphorsäuren der Formel S1:
worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig H, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellen;
optisch aktive, substituierte Weinsäuren, zum Beispiel Weinsäuren der Formel S2:
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind;
substituierte α-Hydroxycarbonsäuren, zum Beispiel Mandelsäuren der Formel S3:
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind;
N-Acylaminosäuren, substituiert oder nicht, zum Beispiel N-Acylaminosäuren der Formel S4:
worin R₃ eine feststehende Bedeutung innerhalb einer Gruppe hat,
ausgewählt aus einer Alkylgruppe oder einer Arylgruppe und worin R₄ eine Arylgruppe darstellt, zum Beispiel eine R₁ und R₂ substituierte Phenylgruppe, wobei R₁ und R₂ wie oben definiert sind, oder eine Alkylgruppe, zum Beispiel ein Aminosäurerest, wie er in natürlichen Aminosäuren vorkommt, oder worin R₄ eine feststehende Bedeutung innerhalb einer Gruppe hat, ausgewählt aus einer Arylgruppe, zum Beispiel einer R₁ und R₂ substituierten Phenylgruppe, wobei R₁ und R₂ wie oben definiert sind, oder einer Alkylgruppe, zum Beispiel einem Aminosäurerest von natürlichen Aminosäuren, und R₃ eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt.
Ein spezielles Beispiel ist acyliertes Proteinhydrolysat.
Oder von der Formel S5 (N-Benzyloxycarbonylaminosäuren):
worin R₄ wie oben definiert ist;
N-Carbamoylaminosäuren, substituiert oder nicht, zum Beispiel N-Carbamoylaminosäuren der Formel S6:
worin R₄ wie oben definiert ist. Ein spezielles Beispiel ist carbamoyliertes Proteinhydrolysat;
substituierte Phenalkylamine, zum Beispiel Phenalkylamine der Formel S7:
worin R₁ und R₂ innerhalb einer Gruppe variieren können, wie oben definiert, und R₅ eine feststehende Bedeutung hat, ausgewählt aus Alkyl, oder R₁ und R₂ eine feststehende Auswahl aus den Gruppen wie oben definiert sind und R₅ innerhalb der Alkylgruppe variiert;
Aminosäureamide, substituiert oder nicht, zum Beispiel Aminosäureamide der Formel S8:
worin R₄ wie oben definiert ist und R₆ und R₇ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus H und Alkyl;
substituierte N-Glucosamine, zum Beispiel N-Glucosamine der Formel S9:
worin R₅ wie oben definiert ist;
Aryloxypropionsäuren, zum Beispiel Aryloxypropionsäuren der Formel S10:
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind;
optisch aktive Ether von Weinsäuren, zum Beispiel Ether der Formel S11:
worin R₈ vorzugsweise für Methyl oder Benzyl steht;
optisch aktive Acetale von Weinsäuren, zum Beispiel Acetale der Formel S12:
worin R₃ wie oben definiert ist und R₃' unabhängig die gleichen Gruppen darstellt und nicht gleich R₃ ist;
optisch aktive Alkanoylester von Weinsäuren, zum Beispiel mit der Formel S13:
worin R₅ wie oben definiert ist;
Phenylaminopropandiole, zum Beispiel mit der Formel S14:
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind.
Die Substituenten R_i, mit i = 1–8, enthalten vorzugsweise 1– 30, insbesondere 1–20 C-Atome und können gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Aminogruppe, Nitrogruppe, Thiogruppe, Thioalkylgruppe, Nitrilgruppe, Hydroxygruppe, Acylgruppe oder Halogen substituiert sein.
Beispiele für geeignete Gemische aus Enantiomeren sind:
α-Aminosäuren und ihre Derivate der Formel (E1):
worin R₄ wie oben definiert ist,
R₆ und R₇ wie oben definiert sind,
R₉ für OH, Alkoxy, NH₂ steht,
R₁₀ für H, Alkyl, Aryl steht
und R₄ nicht das gleiche darstellt wie R₁₀,
α-Aminonitrile, zum Beispiel der Formel (E2):
worin R₄, R₆, R₇ und R₁₀ wie oben definiert sind;
β-Aminosäuren (und Derivate), zum Beispiel der Formel (E3):
worin R₄, R₆, R₇ und R₉ wie oben definiert sind;
Phenylalkylamine, zum Beispiel der Formel E4:
worin R₁, R₂, R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind;
Piperazine, zum Beispiel Piperazine der Formel E5:
worin R₁₀ wie oben definiert ist und R₁₁ und R₁₂ unabhängig eine Alkylgruppe, Arylgruppe oder COR₉-Gruppe darstellen;
Piperidine, zum Beispiel Piperidine der Formel E6:
worin R₁₀ wie oben definiert ist und R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig R₁₁, OH oder eine Alkoxygruppe darstellen;
Pyrrolidine, zum Beispiel Pyrrolidine der Formel E7:
worin R₁₀, R₁₃ und R₁₄ wie oben definiert sind;
Morpholine, zum Beispiel Morpholine der Formel E8:
worin R₁₀, R₁₁ und R₁₂ wie oben definiert sind;
Diamine, zum Beispiel Diamine der Formel E9:
worin m und n jeweils unabhängig 0–5 sind und worin R₁₁ wie oben definiert ist und R₆' und R₇' unabhängig davon die gleichen Gruppen wie R₆ und R₇ darstellen;
Ephedrine, zum Beispiel Ephedrine der Formel E10:
worin R₁, R₂, R₆ und R₇ wie oben definiert sind;
Aminoalkohole oder Aminoether, zum Beispiel der Formel E11a, E11b oder E11c:
worin n 0–10 ist, R₁₅ für H oder Alkyl steht und worin R₁₀' unabhängig davon die gleichen Gruppen wie R₁₀ darstellt und R₆, R₇, R₁₀, R₃ und R₃' wie oben definiert sind;
1-(2-Naphthyl)alkylamine, zum Beispiel 1-(2-Naphtyl)alkylamine der Formel E12:
worin R₁, R₂, R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind;
aliphatische Amine, zum Beispiel aliphatische Amine der Formel E13:
worin R₆, R₇ und R₁₀ wie oben definiert sind, und R₁₀' und R₁₀'' ausgewählt werden aus der gleichen Gruppe wie R₁₀ und nicht einander gleich und wie R₁₀ sind;
Phosphorsäuren, zum Beispiel Phosphorsäuren der Formel (E14):
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind;
Carbonsäuren, zum Beispiel Carbonsäuren der Formel E15:
worin R₃ und R₃' wie oben definiert sind;
substituierte Butandicarbonsäuren, zum Beispiel der Formel (E16):
worin R₃ und R₄ wie oben definiert sind;
aromatische oder aliphatische Hydroxycarbonsäuren oder Derivate davon, insbesondere substituierte Mandelsäuren, zum Beispiel α-Hydroxycarbonsäuren der Formel E17:
worin R₁₀, R₁₀' und R₁₅ wie oben definiert sind und R₁₀ und R₁₀' unterschiedlich sind;
Sulfonsäuren, insbesondere (substituierte) Camphersulfonsäuren oder (substituierte) 1-Phenylalkansulfonsäuren der Formel E18:
worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind;
2-Aryloxyalkansäuren, insbesondere 2-Aryloxypropionsäuren der Formel E19:
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind;
Biarylbisäuren, insbesondere Biarylbicarbonsäuren der Formel E20:
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind und R₁' und R₂' unabhängig davon ausgewählt werden aus den gleichen Gruppen wie R₁ und R₂;
substituierte Bi(hetero)aryldiphosphanoxide, insbesondere Binaphthalindiphosphanoxide der Formel E21:
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind und beliebig am Naphthalingerüst situiert sind und Ar eine (Hetero)arylgruppe darstellt.
Die Substituenten R_i mit i = 1–15 und Ar enthalten vorzugsweise 1–30, insbesondere 1–20 C-Atome und können mit einer Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Aminogruppe, Nitrogruppe, Thiogruppe, Thioalkylgruppe, Nitrilgruppe, Hydroxygruppe, Acylgruppe oder Halogen substituiert sein oder nicht.
Wie es einem Fachmann bekannt ist, kann während der Kristallisation Inklusion von einem oder mehreren Lösungsmittelmolekülen ebenfalls stattfinden. Der Diastereomer-Komplex gemäß der Erfindung kann daher auch ein oder mehrere Moleküle eines Lösungsmittels enthalten. Das Verhältnis der Trennmittel zueinander kann innerhalb einer großen Bandbreite variieren, wobei im Fall von Salzbildung die Summe der Säuregruppen und die Summe der basischen Gruppen in dem Komplex gleich sein muss. Es ist überraschend gefunden worden, dass nach einer oder zwei Umkris tallisationen die Diastereomere gemäß der Erfindung bezüglich des Verhältnisses der Trennmittel in dem Diastereomer bei weiteren Umkristallisationen konstant bleiben. Dies beweist, dass das ausgedehnte Verhältnis von Trennmitteln, das gefunden wird, nicht das Ergebnis von einfacher Inklusion ist, zum Beispiel aufgrund zu schneller Kristallisation.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Mittel zum Trennen eines Gemisches aus Enantiomeren, wobei das Mittel mindestens zwei Trennmittel umfasst, von welchen mindestens eines optisch aktiv ist. Vorzugsweise enthält das Mittel mindestens zwei Trennmittel des gleichen Typs.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zum Trennen eines Gemisches aus Enantiomeren. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch aus Enantiomeren in einem geeigneten Lösungsmittel mit mindestens zwei Trennmitteln kontaktiert wird, von welchen wenigstens eines optisch aktiv ist, was den Diastereomer-Komplex ergibt, wie oben beschrieben. Die Folge, in welcher dies stattfindet, ist nicht kritisch. Im dem Verfahren wird von Standardverfahren und Bedingungen Gebrauch gemacht, die allgemein für die Trennung von Enantiomeren durch die Bildung von Diastereomeren bekannt sind. Ein Fachmann kann leicht herausfinden, welche Prinzipien und Verfahren, welche zur Optimierung von klassischen Trennverfahren verwendet werden, auch auf das Verfahren gemäß dem Gegenstand der Erfindung angewendet werden können. Eine Option ist zum Beispiel, einen Teil der Trennsäuren oder Basen mit Mineralsäuren oder Basen zu ersetzen, um die Verwendung der teuren Trennmittel zu optimieren. Auch kann das Ergebnis der Trennung stark vom Molverhältnis von Trennmittel zu Racemat abhängen. Solch ein Verhältnis kann zum Beispiel zwischen 0,5 und 2 variiert werden.
Obwohl dies nicht bevorzugt wird, ist es ebenfalls möglich, ein Gemisch aus Enantiomeren durch zuerst Zugeben von einem oder mehreren Trennmittel(n) und, wenn keine Kristallisation eines Diastereomers stattfindet, Zugeben eines oder mehrerer weiterer Trennmittel(s) usw. zu trennen. Dies kann durch zum Beispiel Zugeben von 2–21, vorzugsweise 2–13 und insbesondere 2–7 Trennmitteln durchgeführt werden. Es wird dem Fachmann klar sein, dass dieses Verfahren zeitaufwendiger ist, aus welchem Grund die Trennmittel vorzugsweise gleichzeitig zugegeben werden, sicher lich im Labormaßstab.
In einem industriellen Maßstab wird die Zugabe der Trennmittel so gewählt, dass die Kristallisation kontrollierbar ist und zum Beispiel keine Kristallisation an unerwünschten Orten in der Installation stattfindet, und auch, dass die Hitzeentwicklung pro Zeiteinheit kontrollierbar bleibt. Um dies zu erreichen, kann Dosieren zur Zeit der Kombination von Trennmitteln angepasst werden. Gegebenenfalls werden die Trennmittel eines nach dem anderen zugegeben. Der optimale Weg, die Trennmittel zuzugeben, kann durch einen Fachmann leicht bestimmt werden.
Die optisch aktiven Trennmittel gemäß der Erfindung haben vorzugsweise einen e. e. größer als 95%, besonders größer als 98% und insbesondere größer als 99%.
Es ist überraschend ebenfalls gefunden worden, dass, wenn mehrere optisch aktive Trennmittel angewendet werden, diese nicht notwendigerweise die gleiche absolute Konfiguration haben. Es ist zum Beispiel gefunden worden, dass, wenn von drei Trennmitteln A, B und C Gebrauch gemacht wird, eine Trennung sowohl möglich war, wenn A und B zum Beispiel die S-Konfiguration hatten und C die R-Konfiguration, als auch wenn A, B und C alle die S-Konfiguration hatten. Der in beiden Fällen gebildete Komplex enthielt A und B, als auch C, wobei C in beiden Fällen eine andere Konfiguration hat. Dies kann in den Fällen brauchbar sein, wo nur ein Enantiomer des relevanten Trennmittels gut erhältlich ist.
Vorzugsweise kristallisiert im Wesentlichen nur der Diastereomer-Komplex gemäß der Erfindung mit dem höchstmöglichen e. e. der getrennten Verbindungen aus, wonach er unter Verwendung von herkömmlichen Techniken isoliert werden kann. Dies kann auch chemische Reinigung des Diastereomer-Komplexes einbeziehen. Das Verfahren gemäß der Erfindung kann daher auch angewendet werden, um chemische Reinigung des Gemisches aus Enantiomeren zu bewirken.
Die Umwandlung des oben erwähnten Diastereomer-Komplexes in die darin vorhandenen Enantiomere wird auf Wegen durchgeführt, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, zum Beispiel durch Säure- oder Basenbehandlung, gefolgt von Extraktion, Destillation oder Chromatographie.
Aus der Praxis ist bekannt, dass die Verwendung eines Ge misches aus zwei oder mehreren unterschiedlichen Lösungsmitteln in Kristallisationen manchmal bessere Ergebnisse ergeben kann. Falls ein Gemisch aus Lösungsmitteln verwendet wird, besteht dieses Gemisch zum Beispiel aus 2–5 unterschiedlichen Lösungsmitteln und insbesondere aus 2–3. Das Verfahren gemäß dem Gegenstand der Erfindung kann daher auch unter Verwendung eines Gemisches aus zwei oder mehreren unterschiedlichen Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Die Erfindung wird auf der Basis von Beispielen erläutert. Definitionen und Synthesen P-Gemisch

Phencyphos, P1,	(1,3,2-Dioxaphosphorinan,-5,5-dimethyl-4-phenyl-2-hydroxy-2-oxid)
Chlocyphos, P2,	(1,3,2-Dioxaphosphorinan,-5,5-dimethyl-4-(2'-chlorphenyl)-2-hydroxy-2-oxid)
Anicyphos, P3,	(1,3,2-Dioxaphosphorinan,-5,5-dimethyl-4-(2'-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-oxid)

wurden gemäß Ten Hoeve und Wijnberg, US-A-4814477 hergestellt und getrennt.

W-Gemisch

W1, Dibenzoylweinsäure,
W2, Di-p-toluoylweinsäure wurden von Aldrich erhalten.
W3, Di-p-anisoylweinsäure wurde Verfahren der Literatur folgend hergestellt und getrennt.

A-Gemisch

A1, Mandelsäure wurde von Aldrich erhalten.
A2, p-Methylmandelsäure
A3, p-Fluormandelsäure wurden Verfahren der Literatur folgend hergestellt und getrennt.

Weitere Mandelsäure-Analoga, p-Methoxymandelsäure, p-Brommandelsäure und p-Chlormandelsäure wurden Verfahren der Literatur folgend hergestellt und getrennt.
PEA I-Gemisch

p-Br-PEA, p-Br-Phenethylamin wurde hergestellt gemäß: J. A. C. S. 105, 1578–84 (1983) durch Leuckhart-Synthese aus im Handel erhältlichem p-Br-Acetophenon (Aldrich). Trennung siehe Beispiel I.3; Tabelle 1.
p-Cl-PEA, p-Cl-Phenethylamin wurde wie oben aus p-Cl-Acetophenon (Aldrich) hergestellt. Trennung siehe Beispiel I.6 und I.7; Tabelle 1.
p-CH₃-PEA, p-CH₃-Phenethylamin wurde wie oben aus p-CH₃-Acetophenon (Aldrich) hergestellt. Trennung siehe Beispiel I.4 und I.5; Tabelle 1.
Trennung von rac. PEA I-Gemisch siehe E; Beispiele IX–XI.

PEA II-Gemisch

PEA, Phenethylamin (Aldrich),
p-NO₂-PEA, p-NO₂-Phenethylamin und
o-NO₂-PEA, o-NO₂-Phenethylamin
p-NO₂-PEA und o-NO₂-PEA wurden als 1 : 1 Gemisch hergestellt, wie in der Literatur beschrieben, aus optisch reinem PEA (Aldrich).
Das Gemisch wird mit einem Verhältnis von:
PEA : p-NO₂-PEA : o-NO₂-PEA = 1 : 1 : 1 angewendet.

PEA IIA-Gemisch

p-NO₂-PEA und o-NO₂-PEA als 1 : 1 Gemisch.

PEA IIB-Gemisch

PEA und p-NO₂-PEA als 1 : 1 Gemisch
Reines p-NO₂-PEA wurde durch Kristallisation des HCl-Salzes erhalten.

PEA III-Gemisch

m-MeO-PEA, m-CH₃O-Phenethylamin
m-Cl-PEA, m-Cl-Phenethylamin
m-Br-PEA, m-Br-Phenethylamin wurden dem gleichen Verfahren folgend synthetisiert, welches für die Synthese der para-Analoga verwendet wurde.
Trennung von rac. PEA III-Gemisch siehe E; Beispiel XII. Andere PEA-Analoga (von der o-, m- und p-Serie) wurden den bekannten Verfahren folgend synthetisiert.

BA I-Gemisch

α-Me-BA, α-Methylbenzylamin (Aldrich);
α-Et-BA, α-Ethylbenzylamin und
α-iP-BA, α-Isopropylbenzylamin wurden Verfahren der Literatur folgend synthetisiert.
Trennung von BA I-Gemisch siehe E; Beispiel XIII.

A. Trennung von Aminen in kleinem Maßstab mit dem P-Gemisch, W-Gemisch und A-Gemisch
Beispiel I
Allgemeines Verfahren
Zu einer Lösung aus dem zu trennenden racemischen (rac.) Amin (1–10 mmol) in einem Lösungsmittel wie in Tabelle 1 angezeigt, wurde ein Moläquivalent des P-, W- oder A-Gemisches, jeweils als 1 : 1 : 1 Gemisch seiner Bestandteile zugegeben.
Das sich ergebende Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt (in einigen Fällen wurde keine klare Lösung erhalten) und das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur (RT) abkühlen. Der Feststoff wurde durch Ansaugen gesammelt, getrocknet und durch ¹H-NMR (200 MHz, DMSO (Dimethylsulfoxid)-d6) analysiert.
Der enantiomere Überschuss (e. e.) der Amine wurde durch chirale HPLC nach Isolieren des freien Amins aus dem Salz durch Behandlung mit 10% NaOH-Lösung und Extraktion mit organischem Lösungsmittel bestimmt. Die verwendeten Säulen werden unten zusammen mit ihrer Kennziffer in Tabelle 1 aufgelistet.
Chirale HPLC-Säulen

1: Crownpak Cr
2: Chiralpak AD
3: Chiralcel OD
4: Chiralcel OB
5: Chiralcel OJ
6: R, R Whelk
7: Ultron ES OVM

Das Salz wurde aus dem/den angezeigten Lösungsmittel(n) umkristallisiert und wieder analysiert; die Anzahl an Umkristallisationen wird in Tabelle I angezeigt, zusammen mit dem Lösungsmittel. In kleinem Maßstab wurden die Ausbeuten nicht bestimmt. Die Ergebnisse der Trennungen im kleinen Maßstab werden in Ta belle 1 zusammengefasst, worin die Kennzeichnung der Lösungsmittel durch A, B, C ... für:

A: 2-Butanon
B: Ethanol (EtOH)
C: 2-Propanol
D: Methanol (MeOH)
E: Ethylacetat (EtOAc)
F: Toluol
G: Wasser

Das Verhältnis Gemisch P1/P2/P3 betrifft das Molverhältnis von in dem Feststoff vorhandener Verbindung P1 : P2 : P3.
Beispiele für präparative Trennungen
Beispiel II
Der Versuch von Beispiel I.8 wurde in einem größeren Maßstab wiederholt.
Zu einer Lösung aus rac. o-Cl-PEA (57,5 g; 366 mmol) in 800 ml EtOH wurde ein Gemisch aus (–)-Phencyphos (84 g) und (–)-Anicyphos (4 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss erhitzt (keine klare Lösung) und auf RT gekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus 1,5 l EtOH umkristallisiert. Ausbeute 42 g (HPLC 90% e. e.). Dieses Salz wurde aus 650 ml EtOH umkristallisiert, um 22,1 g (15%) Salz mit > 99% e. e. zu ergeben.
Beispiel III
Der Versuch von Beispiel I.17 wurde in größerem Maßstab wiederholt.
20,5 g (150 mmol) racemisches 3-Methyl-phenylethylamin wurden in 900 ml 2-Propanol gelöst und 13,35 g (50 mmol) (–)-Chlocyphos, 13,6 g (50 mmol) (–)-Anicyphos und 12,1 g (50 mmol) (–)-Phencyphos wurden zugegeben, auf Rückfluss erhitzt und nach Zugabe von 50 ml MeOH wurde eine klare Lösung erhalten. Das Erhitzen wurde gestoppt und die Lösung wurde für 18 Stunden gerührt. Das Salz wurde gesammelt, mit 2-Propanol gespült und nasses Salz (HPLC 78% e. e.) wurde aus 500 ml 2-Propanol und 120 ml MeOH umkristallisiert, was 11,6 g (18%) Salz mit 96% e. e. (HPLC) ergab.
Beispiel IV
Der Versuch von Beispiel I.28 wurde in größerem Maßstab wiederholt.
Zu einer Lösung aus 3-Quinuclidinol-benzoat (30 g, 126 mmol) in MeOH (1,2 l) wurde ein Gemisch aus Di-p-anisoyl-L-weinsäure (17 g, 34 mmol), Di-p-toluoyl-L-weinsäure (30,6 g, 76 mmol) und Dibenzoyl-L-weinsäure (4,4 g, 11 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und auf RT gekühlt. Das sich ergebende Salz wurde bei Rückfluss in MeOH/Wasser (8 : 2) (1 l) für 10 Min. erhitzt und auf RT gekühlt. Das Salz wurde gesammelt und mit 10% NH₄OH/TBME behandelt. Das Quinuclidinolbenzoat (12 g, 40%) war optisch rein (> 98%) durch HPLC.
Das Benzoat wurde durch Behandlung mit 10% HCl (Rückfluss, 16 Stunden) in optisch reines (+)-(S)-Quinuclidinol umgewandelt.
Beispiel V
Der Versuch von Beispiel I.40 wurde in größerem Maßstab wiederholt.
4,55 g (30 mmol) racemisches 2-Ethylmorpholin wurden in 100 ml EtOH (96%) gelöst und eine Lösung aus 3,76 g (10 mmol) (–)-Dibenzoylweinsäure, 4,0 g (10 mmol) (–)Ditoluoylweinsäure und 4,36 g (10 mmol) (–)-Dianisoylweinsäure in 100 ml EtOH (96%) wurde sogleich zugegeben. Kristallisation begann innerhalb von 30 Minuten und Rühren wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Salz wurde gesammelt, mit EtOH gespült (HPLC 70% e. e.) und aus 100 ml EtOH vor vollständigem Trocknen umkristallisiert. Dies ergab 2,6 g (30%) Salz mit 88% e. e. Eine weitere Umkristallisation aus EtOH ergab 1,6 g (19%) Salz mit 96% e. e.
Beispiel VI
Trennung von DL-3-Amino-3-phenylpropionsäure mit P-Gemisch
Ein Gemisch aus racemischer 3-Amino-3-phenylpropionsäure (990 mg, 6 mmol) und (-) P-Gemisch (jeweils 2 mmol) in 15 ml 2-Butanon wurde auf Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung durfte auf Raumtemperatur abkühlen. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde der Feststoff durch Ansaugen gesammelt, mit 1 ml 2-Butanon gewaschen und getrocknet, was 804 mg Salz ergab. Der Feststoff wurde durch ¹H-NMR analysiert, was ein Gemisch aus Phencyphos, Chlocyphos und Anicyphos in einem Molverhältnis von 5 : 4 : 1 zeigte.
Ein enantiomerer Überschuss von > 98% wurde durch chirale HPLC (Crownpack CR (+)) bestimmt.
C. Trennung von Säuren mit den PEA-Gemischen in kleinem Maßstab
Beispiel VII
Allgemeines Verfahren
Zu einer Lösung aus der racemischen Säure (1–10 mmol) in dem Lösungsmittel wie angezeigt (siehe Liste) wurde ein Moläquiva lent des PEA-Gemisches jeweils als 1 : 1 (: 1) Gemisch seiner Bestandteile zugegeben. Lösungsmittel:

Das sich ergebende Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt (in einigen Fällen wurde keine klare Lösung erhalten) und das Gemisch durfte auf Raumtemperatur (RT) abkühlen. Der Feststoff wurde durch Ansaugen gesammelt, getrocknet und durch ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) analysiert.
Der enantiomere Überschuss (e. e.) der Amine wurde durch chirale HPLC nach Isolieren der freien Säure aus dem Salz durch Behandlung mit 10% HCl-Lösung und Extraktion mit organischem Lösungsmittel bestimmt. Die verwendeten Säulen werden unten aufgelistet:
Chirale HPLC-Säulen

1: Crownpak Cr
2: Chrialpak AD
3: Chralcel OD
4: Chiralcel OB
5: Chiralcel OJ
6: R, R Whelk
7: Ultron ES OVM

Das Salz wurde aus dem/den Lösungsmittel(n) wie angezeigt umkristallisiert und wieder analysiert. Im kleinen Maßstab wurden die Ausbeuten nicht bestimmt. Die Ergebnisse der Trennungen im kleinen Maßstab werden in Tabelle 2 zusammengefasst.
Das Verhältnis-Gemisch betrifft des Molverhältnis der Verbindungen des Gemisches, welches in dem Feststoff vorhanden ist, in der Folge, wie in der Definition der Gemische angegeben.
D. Trennung mit einem N-Acyl-phenylglycingemisch
Beispiel VIII
Trennung von cis-1-Aminoindan-2-ol mit N-Acyl-phenylglycingemisch
992 mg cis-1-Aminoindan-2-ol und ein Gemisch aus N-Benzoyl-D-phenylglycin, N-Toluoyl-D-phenylglycin und N-p-Anisoyl-D-phenylglycin (jeweils 2 mmol) in 20 ml Toluol und 5 ml Butanon wurde auf Rückfluss erhitzt und durfte auf Raumtemperatur abkühlen. Der Feststoff wurde isoliert, mit 1 ml Toluol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurden 380 mg Salz erhalten.
HPLC-Analyse zeigte N-Benzoyl-phenylglycin, N-Toluoylphenylglycin und N-Anisoylphenylglycin mit einem Molverhältnis von 1 : 1,6 : 0,9.
Der e. e. von (–)-cis-1-Aminoindan-2-ol betrug 82% (chirale HPLC, Crownpack CR (–)).
Umkristallisation des Salzes aus 5 ml Toluol und 2 ml 2-Butanon ergab 180 mg Salz mit N-Benzoyl-phenylglycin, N-Toluoyl-phenylglycin und N-Anisoyl-phenylglycin in einem Molverhältnis von 1 : 1,8 : 0,8.
Der e. e. des (–)-cis-1-Aminoindan-2-ol betrug 96%.
E. Trennung von Gemischen aus racemischen (rac) Gemischen aus Enantiomeren
Beispiel IX
Trennung von rac. PEA-I-Gemisch mit (R)-p-CH₃-Mandelsäure (R)-p-Me-MA)
Zu einem Gemisch aus rac. P-Br-PEA, p-Cl-PEA und p-Me-PEA (jeweils 100 mmol) in 600 ml EtOH (96%) wurde (R)-p-Me-MA (300 mmol, 50 g) zugegeben. Das Gemisch wurde refluxiert und durfte auf Raumtemperatur (RT) abkühlen. Der Feststoff wurde gesammelt und aus EtOH (500 ml) umkristallisiert. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Ausbeute 33 g (35%).
Das gemischte Salz enthielt (R)-p-Br-PEA, (R)-p-Cl-PEA und (R)-p-Me-PEA in einem 1 : 1 : 1 Verhältnis. Das Salz wurde mit 10% NaOH/TBME behandelt und das PEA I-Gemisch wurde als leicht gelbes Öl isoliert. HPLC-Analyse (1) zeigte alle drei Amine mit e. e. > 98%.
Beispiel X
Trennung von rac. PEA I-Gemisch mit (S)-p-Mandelsäure und (S)-p-Br-Mandelsäure
Zu einem Gemisch aus rac. P-Br-PEA, p-Cl-PEA und p-Me-PEA (jeweils 13 mmol) in 200 ml EtOH (96%) wurde ein Gemisch aus (S)-p-Br-MA und (S)-p-Me-MA (jeweils 20 mmol)) zugegeben. Das Gemisch wurde refluxiert und durfte auf RT abkühlen. Der Feststoff wurde gesammelt und aus EtOH (100 ml) umkristallisiert. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Ausbeute 6 g (43%). Das gemischte Salz enthielt (S)-p-Br-PEA, (S)-p-Cl-PEA und (S)-p-Me-PEA in einem 1 : 1 : 1 Verhältnis und (S)-p-Br-MA und (S)-p-Me-MA (1 : 1). Das Salz wurde mit 10% NaOH/TBME behandelt und das PEA I-Gemisch wurde als leicht gelbes Öl isoliert. HPLC-Analyse (1) zeigte alle drei Amine mit e. e. > 98%.
Beispiel XI
Trennung von rac. P-MeO-PEA in Gegenwart von rac PEA-I-Gemisch mit (R)-p-CH₃-Mandelsäure
Zu einem Gemisch aus rac. P-MeO-PEA, p-Br-PEA, p-Cl-PEA und p-Me-PEA (jeweils 10 mmol) in 60 ml EtOH (96%) wurde (R)-p-Me-MA (40 mmol, 6,5 g) zugegeben. Das Gemisch wurde refluxiert und durfte auf RT abkühlen. Der Feststoff wurde gesammelt und aus EtOH (50 ml) umkristallisiert. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. HPLC-Analyse (1) zeigte, dass das gemischte Salz aus allen vier Aminen bestand mit einem Verhältnis von jeweils 3 : 52 : 30 : 13. Der e. e. für alle vier Amine war > 98%.
Anmerkung: p-MeO-PEA konnte mit dem A-Gemisch nicht getrennt werden, aber konnte in Gegenwart anderer PEA-Amine getrennt werden.
Beispiel XII
Trennung von rac. PEA III-Gemisch
Zu einem Gemisch aus m-MeO-PEA, m-Cl-PEA und m-Br-PEA (jeweils 100 mmol) in EtOH (600 ml) wurde (S)-p-Me-MA (45 g, 300 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und durfte über Nacht auf RT abkühlen. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, Ausbeute 34 g (38%). Das Salz wurde mit 10 NaOH/TBME behandelt und 16,8 g des PEA III Gemisches wurden isoliert. HPLC-Analyse (1) zeigte ein 2 : 4 : 4 Verhältnis mit einem e. e. > 98%.
Beispiel XIII
Trennung von rac. BA I-Gemisch
50 g (0,33 mol) rac. α-Isopropylbenzylamin, 45 g (0,33 mol) rac. α-Ethylbenzylamin und 24,2 g (0,2 mol) S-(–)-α-Methylbenzylamin wurden in 1,5 l IPA gelöst und 208 g (0,86 mol) (+)-Phencyphos wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und 1,0 l EtOH wurden zugegeben, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Gemisch durfte unter Rühren für 18 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen, das Salz wurde gesammelt.
Eine Probe des Gemisches aus getrennten Aminen wurde vom Salz befreit und HPLC zeigte 90% e. e. für die zwei getrennten Amine. Das Salz wurde aus 1,2 l EtOH umkristallisiert, was 60 g (26%) Salz mit > 98% e. e. für alle 3 Amine ergab. Das Verhältnis der Amine betrug 4 : 6 : 1 (α-Methyl; α-Ethyl; α-Isopropyl) wie durch GC (120°C) bestimmt.
Ein Versuch ohne zugegebenes S-(–)-α-Methylbenzylamin ergab ein Salz mit den beiden anderen Aminen mit 40% e. e. und eine Umkristallisation ergab einen e. e. von 70%.
Separate Trennungsversuche mit α-Isopropylbenzylamin und α-Ethylbenzylamin mit (+)-phencyphos ergaben e. e. von unter 5%.
Beispiel XIV
Trennung von rac. Anicyphos, Chlocyphos und 2,4-Dichlocyphos mit (–)-Ephedrin
Zu einem Gemisch aus rac. Anicyphos, Chlocyphos und 2,4-Dichlocyphos (1,3,2-Dioxaphosphorinan-5,5-dimethyl-4(2',4'-dichlorphenyl)-2-hydroxy-2-oxid) (jeweils 10 mmol) in 2-Propanol (250 ml) wurde (–)-Ephedrin (30 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und durfte auf RT abkühlen. Der Feststoff wurde gesammelt und aus 2-Propanol umkristallisiert. Das gemischte Salz wurde mit 10% HCl für 30 Min. behandelt und der Feststoff gesammelt. HPCL-Analyse (6) zeigte (+)-Anicyphos, (+)-Chlocyphos und (+)-2,4-Dichlocyphos in einem Verhältnis von 55 : 35 : 5 mit e. e. > 98%.
Beispiel XV
Trennung von rac. Anicyphos, Chlocyphos und 2,4-Dichlocyphos mit (–)-p-Hydroxyphenylglycin
Zu einem Gemisch aus rac. Anicyphos, Chlocyphos und 2,4-Dichlocyphos (jeweils 10 mmol) in EtOH/Wasser (8 : 2) wurde (–)-p-Hydroxyphenylglycin (30 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und durfte auf RT abkühlen. Der Feststoff wurde gesammelt und mit 10% HCl für 30 Min. behandelt. Die Säuren wurden durch Ansaugen gesammelt. HPLC-Analyse (6) zeigte Anicyphos, Chlocyphos und 2,4-Dichlocyphos in einem Verhältnis von 1 : 35 : 65 mit e. e. von 98%.
F. Trennung eines Racemat mit einem Gemisch aus Trennmitteln von welchen einige racemisch sind und andere optisch rein
Beispiel XVI
Trennung von rac. P-Br-PEA mit p-Br-Mandelsäure und p-Me-MA
a) Verwendung von (S)-p-Br-Mandelsäure und (S)-p-Me-MA
Zu einem Gemisch aus rac. p-Br-PEA (2 g) in MeOH wurde ein Gemisch aus (S)-p-Br-Mandelsäure und (S)-p-Me-MA (jeweils 1 g) zugegeben. Das Salz wurde gesammelt und durch ¹H-NMR (MA 1 : 1) und HPLC (1) analysiert. Der e. e. des Amins betrug 84%.
b) Verwendung von rac-p-Br-Mandelsäure und (S)-p-Me-MA
Zu einem Gemisch aus rac. p-Br-PEA (2 g) in MeOH wurde ein Gemisch aus rac. p-Br-MA und (S)-p-Me-MA (jeweils 1 g) zugegeben. Das Salz wurde gesammelt und durch ¹H-NMR (MA 3 : 4) und HPLC (1) und (2) analysiert. Der e. e. des Amins betrug 90% und der e. e. von p-Br-MA 95%.
c) Verwendung von (S)-p-Br-Mandelsäure und rac. p-Me-MA
Zu einem Gemisch aus rac. p-Br-PEA (2 g) in MeOH wurde ein Gemisch aus (S)-p-Br-Mandelsäure und rac. p-Me-MA (jeweils 1 g) zugegeben. Das Salz wurde gesammelt und durch ¹H-NMR (MA 4 : 3) und HPLC (1) und (2) analysiert. Der e. e. des Amins betrug 99% und der e. e. von p-Me-MA > 95%.
Beispiel XVII
Trennung von p-Cl-PEA mit dem P-Gemisch, welches racemisches Phencyphos enthält
Zu einer Lösung aus rac. p-Cl-PEA in 2-Butanon wurde ein Gemisch aus (–)-Anicyphos, (–)-Chlocyphos und rac. Phencyphos (je weils 1 g) zugegeben. Das sich ergebende Salz wurde aus EtOH umkristallisiert und durch HPLC (1) und (6) analysiert. Das Amin hatte einen e. e. von 84% und das Phencyphos einen e. e. von 80–85%.
Beispiel XVIII
Trennung von Chlocyphos mit (–)-Ephedrin und (+)-Phencyphos
Zu einer Lösung aus (–)-Ephedrin (2,4 g) in 2-Propanol (50 ml) wurde (+)-Phencyphos (1,75 g) und rac. Chlocyphos (1,85 g) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und durfte auf RT abkühlen. Das Salz (3,31 g) wurde mit 10% KOH/Toluol behandelt. Die organische Schicht wurde gesäuert und der Feststoff wurde mit HPLC (6) analysiert. Sowohl (+)-Phencyphos, als auch (+)-Chlocyphos waren optisch rein (> 98%).
Beispiel XXI
Trennung von Phencyphos mit (+)-Ephedrin und (–)-Chlocyphos
Zu einer Lösung aus (+)-Ephedrin (2,6 g) in 2-Propanol (70 ml) wurde rac. Phencyphos (1,90 g) und (–)-Chlocyphos (2,04 g) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und durfte auf RT abkühlen. Das Salz (2,78 g) wurde mit 10% KOH/Toluol behandelt. Die organische Schicht wurde gesäuert und der Feststoff mit HPLC (6) analysiert. Sowohl (–)-Phencyphos, als auch (–)-Chlocyphos waren optisch rein (> 98%).
Anmerkung: Phencyphos konnte nicht mit Ephedrin getrennt werden, aber konnte mit Ephedrin in Gegenwart von Chlocyphos getrennt werden.
Beispiel XX
Trennung von rac. N-Benzyl-3,4-bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrolidin mit (–)-N-Benzyl-3,4-diphenylpyrrolidin und (–)-Di-p-anisoyl)weinsäure
Zu einem Gemisch aus rac. N-Benzyl-3,4-bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrolidin (1,2 g) und (–)-N-Benzyl-3,4-diphenylpyrrolidin (1 g) in 2-Butanon (50 ml) wurde (–)-Di-(p-anisoyl)-weinsäure (2,4 g) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und auf RT gekühlt. Das sich ergebende Salz wurde zweimal aus 2-Butanon umkristallisiert. HPLC-Analyse (2) zeigte N-Benzyl-3,4-bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrolidin und (–)-N-Benzyl-3,4-diphenyl pyrrolidin in einem 1 : 10 Verhältnis mit einem e. e. von 93% für N-Benzyl-3,4-bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrolidin.
Anmerkung: Wir waren weder in der Lage, dieses Amin durch Trennung mit einem einzigen Trennmittel zu trennen, noch unter Verwendung des P-Gemisches oder des W-Gemisches in Abwesenheit von N-Benzyl-3,4-diphenylpyrrolidin.
G. Trennung von (einem) racemischen Amin(en) mit einem Gemisch aus optisch reinen Mandelsäuren und einer nicht chiralen Säure (Phenylessigsäure)
Beispiel XXI
1,35 (10 mmol) racemisches p-CH₃-Phenethylamin wurde in 25 ml IPA gelöst und 500 mg (3,3 mmol) R-(–)-Mandelsäure, 550 mg (3,3 mmol) R-(–)-p-CH₃-Mandelsäure und 450 mg (3,3 mmol) Phenylessigsäure wurden zugegeben. Unter Rückfluss wurde eine klare Lösung erhalten, welche sich auf Raumtemperatur abkühlen durfte, und das Salz wurde nach 1 Stunde gesammelt. ¹H-NMR des Salzes zeigte alle 3 Säuren vorhanden und HPLC des freien Amins zeigte 82% e. e.
Der gleiche Versuch mit p-Cl-Phenethylamin ergab ein Salz, welches ebenfalls alle 3 Säuren einschloss (68% e. e.).
Ein Versuch mit 1,35 g (10 mmol) racemischem p-CH₃-Phenethylamin, 830 mg (5 mmol) R-(–)-p-CH₃-Mandelsäure und 680 mg (5 mmol) Phenylessigsäure in 25 ml IPA ergab ein Salz, welches beide Säuren und Amin mit 90% e. e. enthielt.
Ein Versuch mit 1,35 g (10 mmol) racemischem p-CH₃-Phenethylamin und 1,66 g (10 mmol) R-(–)-p-CH₃-Mandelsäure in 50 ml IPA ergab ein Salz mit 57% e. e.
H. Trennung von rac. Aminen mit Gemischen, welche Trennmittel mit entgegengesetzter Konfiguration enthalten
Beispiel XXII
Trennung des PEA I-Gemisches (Verhältnis 1 : 1 : 1) mit substituierten Mandelsäuren mit entgegengesetzter Konfiguration
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3
Vers. 1

Ausbeute nach Umkr. 12%
se. e. nach Umkr. 99%
Salz: p-CH₃-MA : MA = 9 : 1

Vers. 2

Salz: p-CH₃-MA : MA = 4 : 1

Beispiel XXIII
Trennung von p-Me-PEA mit substituierten Mandelsäuren mit entgegengesetzter Konfiguration
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4

Vers. 1: Salz p-CH₃-MA : MA = 4 : 1
Vers. 2: Salz p-CH₃-MA : MA = 6 : 1

Beispiel XXIV
Trennung von o-Cl PEA mit Phosphorsäuren mit entgegengesetzter Konfiguration
Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5
I. Trennung (durch Inklusion) von 1-Phenylethylanol unter Verwendung von Gemischen aus TADDOL-Derivaten
Beispiel XXV
(4R,5R)-2,2-Dimethyl-α,α,α',α'-tetraphenyl-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol (TADDOL I), (4R,5R)-2,2-Dimethyl-α,α,α',α'-tetra (p-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol (TADDOL II) und (4R,5R)-2,2-Dimethyl-α,α,α',α'-tetra(p-methylphenyl)-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol (TADDOL III) wurden gemäß der Literatur hergestellt.
Zu einem Gemisch aus TADDOL I (1,0 g) und TADDOL II (1,1 g) in 20 ml Benzol wurde racemisches 1-Phenylethanol (PE) zugegeben und das Gemisch wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Hexan zugegeben und die Suspension wurde über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt und ¹H-NMR zeigte alle 3 Bestandteile vorhanden in einem Verhältnis von 2 : 2 : 1 (TADDOL I : TADDOL II : PE). Der angereicherte Alkohol wurde durch Destillation des Niederschlags isoliert (0,1 mmHg: 80°C). HPLC (Chiralcel OD) zeigte 82% e. e.
J. Vergleichstrennungen von α-Methylphenylalaninamid unter Verwendung von P- und W-Gemisch und separaten Bestandteilen
Beispiel XXVI
Die Trennungen waren in einem 1 mmol Maßstab in 2-Butanon unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6
Für HPLC siehe Beispiel I.25.
K. Das Erlangen einer konstanten Zusammensetzung bei wiederholter Kristallisation
Beispiel XXVII
Zu einer Lösung aus (–)-Ephedrin (3,6 g) in 75 ml i-Propanol wurde ein (+)-P-Gemisch (5,1 g) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und auf RT gekühlt. Nach einer Umkristallisation aus i-Propanol wurde ein gemischtes Salz mit einer konstanten Zusammensetzung (Ephedrin/Phencyphos/Chlocyphos; 2 : 2 : 1) erhalten, welche sich bei wiederholter Umkristallisation aus i-Propanol nicht verändert.
Zu einer Lösung aus 1,8 g (20 mmol) rac. 2-Amino-1-butanol in einem Gemisch aus 5 ml IPA und 30 ml 2-Butanon wurden 3,2 g (20 mmol) (–)-A-Gemisch zugegeben und nach Erhitzen auf Rückfluss wurde eine klare Lösung erhalten, welche sich unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen durfte und nach 3 Stunden wurde das gemischte Salz gesammelt. Nach einer Umkristallisation aus 2-Butanon hatte das gemischte Salz die gleiche Zusammensetzung (Alkohol : M.A. : p-Me-M.A. = 5 : 2 : 3).
L. Schnelles Screening von Trennmitteln
Ein äquimolares Gemisch aus 11 Trennsäuren (11-Säure-Gemisch), welches (–)-P1, (–)-P2, (–)-P3, (–)-W1, (–)-W2, (–)-W3, (–)-A1, (–)-A2, (–)-Äpfelsäure, (–)-Phenylbernsteinsäure und (+)-Camphersulfonsäure enthielt, wurde in Beispielen XXVIII und XXIX verwendet.
Beispiel XXVIII
2,9 g (11 mmol) 11-Säure-Gemisch wurden in 80 ml IPA (Isopropylamin) unter Rückfluss gelöst und 1,72 g (11 mmol) rac. 2-Chlor-α-phenethylamin wurden zu der heißen Lösung zugegeben. Das Gemisch durfte sich unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen und das Salz wurde nach 18 Stunden gesammelt. Die Salzzusammensetzung wurde durch ¹H-NMR bestimmt. Die Hauptbestandteile waren das Amin und die W1, W2 und W3 Säuren. Der e. e. des Amins betrug 40% (HPLC). Umkristallisation aus IPA/MeOH (2 : 1) veränderte die Salzzusammensetzung nicht aber der e. e. stieg auf 84% (HPLC).
Beispiel XXIX
2,9 g (11 mmol) 11-Säure-Gemisch wurden in 50 ml IPA unter Rückfluss gelöst und 1,5 g (11 mmol) rac. α-Ethylbenzylamin wurden zugegeben. Kristallisation begann innerhalb von 1 Minute und das Gemisch durfte sich unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Das Salz wurde nach 2 Stunden gesammelt und ¹H-NMR zeigte, dass das Salz aus dem Amin und Säuren W1, W2 und W3 bestand. Der e. e. des Amins betrug 10% durch HPLC. Das Salz wurde aus 50 ml IPA + 100 ml MeOH umkristallisiert und die Zusammensetzung veränderte sich nicht (¹H-NMR), aber der e. e. des Amins stieg auf 22%.
Beispiele XXX–XXXII zeigen Schnell-Screenings von Trennmitteln gemäß der Erfindung, welche ein einzelnes Trennmittel ergeben.
Beispiel XXX
Trennung von racemischem α-Methyl-benzylamin mit N-Acetyl-L-aminosäuregemisch

a) Zu einer Lösung aus 1,25 g (10 mmol) racemischem α-Methylbenzylamin in 10 ml Toluol, 3 ml Isopropanol und 1 Tropfen Wasser wurde ein Gemisch aus 6 N-Acetyl-L-aminosäuren (jeweils 1,6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde aus den folgenden L-Aminosäuren hergestellt: L-Phe, L-Tyr, L-Try, L-Phenylglycin, L(+)-p-Hydroxyphenylglycin und S-Indolin-2-carbonsäure. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und die klare Lösung auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde der sich ergebende Feststoff isoliert, mit 1 ml Toluol gewaschen und getrocknet, was 131 mg Salz ergab. HPLC-Analyse zeigte Salzbildung mit nur N-Acetyl-L-p-hydroxyphenylglycin. Chirale HPLC (Crownpack CR(–)) ergab e. e. = 62%.
b) Nachfolgend wurde ein Gemisch aus 720 mg (6 mmol) racemischem α-Methylbenzylamin und 1,26 g N-Acetyl-L-p-hydroxy-phenylglycin (6 mmol) in 20 ml Toluol, 20 ml Isopropanol und 3 ml Wasser auf Rückfluss erhitzt und die klare Lösung auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde der Feststoff isoliert, mit 2 ml Toluol gewaschen und getrocknet.

Es wurden 637 mg (32%) Salz mit einem e. e. = 94% (chirale HPLC, Crownpack CR (–)) erhalten.
Beispiel XXXI
Trennung von cis-1-Aminoindan-2-ol mit N-Acetyl-L-aminosäuregemisch

a) 990 mg racemisches cis-1-Aminoindan-2-ol und das gleiche N-Acetyl-L-aminosäuregemisch wurden in Beispiel XXX (jeweils 1,6 mmol) in 12 ml 2-Butanon verwendet und 3 ml Isopropanol wurden auf Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Rühren für 4 Stunden wurde der sich ergebende Feststoff isoliert, mit 1 ml 2-Butanon gewaschen und getrocknet, was 180 mg Salz ergab. HPLC-Analyse des Salzes zeigte die Gegenwart von nur N-Acetyl-S-indolincarbonsäure und einen e. e. von 36% (Crownpack CR (–)).
b) Nachfolgend wurden 500 mg racemisches cis-1-Aminoindan-2-ol und 648 mg N-Acetyl-S-indolincarbonsäure in 30 ml 2-Butanon und 5 Tropfen Wasser auf Rückfluss erhitzt und die klare Lösung auf Raumtemperatur gekühlt.

Nach Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Feststoff isoliert, mit 1 ml 2-Butanon gewaschen und getrocknet. Es wurden 326 mg Salz erhalten (Ausbeute 29%).
Das (–)-cis-1-Aminoindan-2-ol hatte einen e. e. = 98% (chirale HPLC, Crownpack CR (–)).
Beispiel XXXII
Trennung von dl-Mandelsäure mit L-aminosäure-amid-gemisch
910 mg (6 mmol) dl-Mandelsäure, 160 mg NaOH 50% und ein Gemisch aus L-Tyrosinamid, L-Phenylalaninamid.HCl und L-Phenylglycinamid (jeweils 2 mmol) in 10 ml Ethanol 96% wurde auf Rückfluss erhitzt.
Die klare Lösung durfte sich auf Raumtemperatur abkühlen.
Nach Rühren für 1,5 Stunden wurde der Feststoff isoliert, mit 2 ml Ethanol 96% gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute betrug 310 mg.
HPLC und ¹H-NMR Analysen zeigten ein Salz mit nur L-Phenylglycinamid.
Die Mandelsäure wurde durch Behandlung mit Salzsäure und Extraktion mit Toluol isoliert. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in 6 ml Wasser gelöst und die Konzentration von Mandelsäure mit HPLC gemessen.
Die optische Rotation dieser Lösung wurde gemessen:
[α]_D = –146 (25°C, c = 0,47).
Aus diesem Wert wurde ein e. e. von 95% errechnet.
Dies stellt uns ein schnelles Screening-Verfahren für Trennmittel zur Verfügung, welches im Allgemeinen so aussehen wird:
Gebe ein Gemisch aus Trennmitteln (zum Beispiel Säuren oder Amine) zu dem Racemat und bestimmte die Zusammensetzung des Salzes und den e. e. des getrennten Enantiomers. Falls der e. e. selbst nach Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, gut genug ist, suche, welche(s) Trennmittel für die Trennung verantwortlich ist/sind und verwende dies(e) im nachfolgenden Trennversuch. Falls der e. e. nicht annehmbar ist, selbst nach Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, starte einen neuen Versuch ohne die in dem ersten Salz vorhandenen Trennmittel. Durch Wiederholen dieser Abfolge als Regel wird man mit einem annehmbaren e. e. und einer Salzzusammensetzung, welche das Trennmittel reflektiert enden, welche in weiteren Trennungen verwendet werden kann und als Ausgangspunkt für weitere Optimierung dienen kann.

Claims

Diastereomer-Komplex, welcher mindestens zwei Trennmittel in optisch aktiver Form und mindestens ein Enantiomer in optisch aktiver Form umfasst.
Diastereomer-Komplex gemäß Anspruch 1, welcher mindestens drei Trennmittel in optisch aktiver Form umfasst.
Diastereomer-Komplex gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Trennmittel vom gleichen Typ sind.
Diastereomer-Komplex gemäß Anspruch 3, wobei die Trennmittel aus einer der folgenden Gruppen von Trennmitteln ausgewählt werden: Phosphorsäuren der Formel S1
worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig H, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellen, Weinsäuren der Formel S2
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, Mandelsäuren der Formel S3
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, N-Acylaminosäuren der Formel S4
worin R₃ eine feststehende Bedeutung innerhalb einer Gruppe hat, ausgewählt aus einer Alkylgruppe oder einer Arylgruppe und worin R₄ eine Arylgruppe darstellt, oder worin R₄ eine feststehende Bedeutung innerhalb einer Gruppe hat, ausgewählt aus einer Arylgruppe oder einer Alkylgruppe und R₃ eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, N-Benzyloxycarbonylaminosäuren der Formel S5
worin R₄ wie oben definiert ist, N-Carbamoylaminosäuren der Formel S6
worin R₄ wie oben definiert ist, Phenalkylamine der Formel S7
worin R₁ und R₂ innerhalb einer Gruppe variieren können, wie oben definiert, und R₅ eine feststehende Bedeutung hat, ausgewählt aus Alkyl, oder R₁ und R₂ eine feststehende Auswahl aus den Gruppen wie oben definiert sind und R₅ innerhalb der Alkylgruppe variiert, Aminosäureamide der Formel S8
worin R₄ wie oben definiert ist und R₆ und R₇ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus H und Alkyl, N-Glucosamine der Formel S9
worin R₅ wie oben definiert ist, Aryloxypropionsäuren der Formel S10
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, Ether der Formel S11
worin R₈ für Methyl oder Benzyl steht, Acetale der Formel S12
worin R₃ wie oben definiert ist und R₃' unabhängig die gleichen Gruppen wie R₃ darstellt und nicht gleich R₃ ist, optisch aktive Alkanoylester von Weinsäuren der Formel S13
worin R₅ wie oben definiert ist, Phenylaminopropandiole der Formel S14
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind.
Diastereomer-Komplex, welcher mindestens zwei Enantiomere in optisch aktiver Form und mindestens ein Trennmittel in optisch aktiver Form umfasst.
Diastereomer-Komplex gemäß Anspruch 5, welcher mindestens drei Enantiomere in optisch aktiver Form enthält.
Diastereomer-Komplex gemäß einem der Ansprüche 1–6, wobei die Enantiomere ausgewählt werden aus einer der folgenden Gruppen von Enantiomeren: α-Aminosäuren und ihre Derivate der Formel E1
worin R₄ eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, worin R₆ und R₇ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus H und Alkyl, worin R₉ für OH, Alkoxy, NH₂ steht, worin R₁₀ für H, Alkyl, Aryl steht und worin R₄ nicht das gleiche darstellt wie R₁₀, α-Aminonitrile der Formel E2
worin R₄, R₆, R₇ und R₁₀ wie oben definiert sind, β-Aminosäuren (und Derivate) der Formel E3
worin R₄, R₆, R₇ und R₉ wie oben definiert sind, Phenylalkylamine der Formel E4
worin R₁ und R₂ innerhalb der Gruppe von H, einer Alkylgruppe und einer Arylgruppe variieren können und R₅ eine feststehende Bedeutung hat, ausgewählt aus Alkyl, oder R₁ und R₂ eine feststehende Auswahl aus der Gruppe von H, einer Alkylgruppe und einer Arylgruppe sind und R₅ innerhalb der Alkylgruppe variiert, worin R₆ und R₇ wie oben definiert sind, Piperazine der Formel E5
worin R₁₀ wie oben definiert ist und R₁₁ und R₁₂ unabhängig eine Alkylgruppe, Arylgruppe oder COR₉-Gruppe darstellen, worin R₉ wie oben definiert ist, Piperidine der Formel E6
worin R₁₀ wie oben definiert ist und R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine COR₉-Gruppe, worin R₉ wie oben definiert ist, eine Alkoxygruppe oder OH darstellen, Pyrrolidine der Formel E7
worin R₁₀, R₁₃ und R₁₄ wie oben definiert sind, Morpholine der Formel E8
worin R₁₀, R₁₁ und R₁₂ wie oben definiert sind, Diamine der Formel E9
worin m und n jeweils unabhängig 0–5 sind und worin R₁₁ wie oben definiert ist und R₆' und R₇' unabhängig davon die gleichen Gruppen wie R₆ und R₇ darstellen, Ephedrine der Formel E10
worin R₁, R₂, R₆ und R₇ wie oben definiert sind, Aminoalkohole oder Aminoether der Formel E11a, E11b oder E11c

worin n 0–10 ist, R₁₅ für H oder Alkyl steht und worin R₁₀' unabhängig davon die gleichen Gruppen wie R₁₀ und R₆, R₇, R₁₀ darstellt und worin R₃ eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt und R₃' unabhängig die gleichen Gruppen wie R₃ darstellt und nicht gleich R₃ ist, 1-(2-Naphthyl)alkylamine der Formel E12
worin R₁, R₂, R₅, R₆ und R₇ wie oben definiert sind, aliphatische Amine der Formel E13
worin R₆, R₇ und R₁₀ wie oben definiert sind, und R₁₀' und R₁₀'' ausgewählt werden aus dergleichen Gruppe wie R₁₀ und nicht einander gleich und wie R₁₀ sind, Phosphorsäuren der Formel E14
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, Carbonsäuren der Formel E15
worin R₃ und R₃' wie oben definiert sind, substituierte Butandicarbonsäuren der Formel E16
worin R₃ und R₄ wie oben definiert sind, α-Hydroxycarbonsäuren der Formel E17
worin R₁₀, R₁₀' und R₁₅ wie oben definiert sind und worin R₁₀ und R₁₀' unterschiedlich sind, 1-Phenylalkansulfonsäuren der Formel E18
worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, 2-Aryloxypropionsäuren der Formel E19
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, Biarylbicarbonsäuren der Formel E20
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind und R₁' und R₂' unabhängig davon ausgewählt werden aus der gleichen Gruppe wie R₁ und R₂, Binaphthalindiphosphanoxide der Formel E21
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind und sich beliebig am Naphthalingerüst befinden und Ar eine (Hetero)arylgruppe darstellt.
Diastereomer-Komplex gemäß einem der Ansprüche 1–7, wobei der Komplex ein Salz ist.
Diastereomer-Komplex gemäß einem der Ansprüche 1–8, wobei das Enantiomer in optisch aktiver Form eine Carbonsäure, ein Amin, ein Alkohol, eine Aminosäure, ein Aminoalkohol oder ein Thiol ist.
Diastereomer-Komplex gemäß einem der Ansprüche 1–9, wobei mindestens ein Enantiomer in einem enantiomeren Überschuss größer als 95% vorhanden ist.
Verfahren für die Herstellung eines Diastereomer-Komplexes gemäß einem der Ansprüche 1–10, wobei mindestens ein Gemisch aus Enantiomeren mit mindestens zwei Trennmitteln in einem Lösungsmittel kontaktiert wird, oder wobei mindestens zwei Gemische aus Enantiomeren mit mindestens einem Trennmittel in einem Lösungsmittel kontaktiert werden, was den Diastereomer-Komplex ergibt.
Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei mehr als ein Trennmittel zugegeben wird.
Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei die Trennmittel gleichzeitig zugegeben werden.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11–13, wobei (ein Gemisch aus) das/den Enantiomer(en), welche(s) in dem Diastereomer vorhanden ist/sind, nachfolgend in optisch aktive Form aus dem Diastereomer-Komplex isoliert wird/werden.