DE69206400T2 - Aminoalkohole als reagenzien zur optischen auflösung. - Google Patents

Aminoalkohole als reagenzien zur optischen auflösung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die nützliche Trennungsmittel fur bestimmte Racemate sind, besonders für DL-N-Acetyl-4-hydroxyphenylglycin (im folgenden DL-N-Acetyl-4- HPG) oder DL-N-Halogenacetyl-4-HPG. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, um die Spaltung solcher Racemate zu erzielen, besonders, um DL-Acetyl-4-HPG und DL-N-Halogenacetyl- 4-HPG zu spalten.
  • Das US-Patent Nr. 3869505 offenbart die Herstellung von DL-N-Acetyl-4-HPG und seine Verwendung bei der Spaltung von DL-2-(4-Hydroxyphenyl)glycin (im folgenden DL-2-4-HPG) in seine optischen Isomeren. Die D(-)-Form des letzteren ist besonders nützlich bei der Herstellung von Penicillin- und Cephalosporinderivaten. Die europäische Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. 0000745 offenbart die optische Trennung bestimmter Aminosäuren durch die Verwendung von optisch aktivem 2-Aminobutanol.
  • Nun wurde eine Gruppe neuer Verbindungen entdeckt, die bei der Spaltung von DL-N-Acetyl-4- HPG oder DL-N-Halogenacetyl-4-HPG in ihre (D-)-Formen, die auf bekannte Weise in die (D-)- Form von DL-2-4-HPG umgewandelt werden können, besonders nützlich ist. Diese neuen Verbindungen können auch bei der Spaltung anderer saurer Racemate wirkungsvoll eingesetzt werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder Solvat davon bereitgestellt.
  • Zweckdienlicherweise stellen R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest dar. R&sub1; ist günstigerweise ein Wasserstoffatom. R&sub2; ist günstigerweise ein Wasserstoffatom. Vorzugsweise stellen R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom dar.
  • Zweckdienlicherweise ist R&sub3; ein gegebenenfalls substituierter Aralkylrest, wie ein gegebenenfalls substituierter Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe. Vorzugsweise ist der Aralkylrest im Arylteil substituiert.
  • Geeignete substituierte Aralkylreste schließen monohalogen- und dihalogensubstituierte Aralkylreste, besonders 4-halogen- und 2,4-halogensubstituierte Aralkylreste ein.
  • Beispiele für substituierte Aralkylreste schließen die 4-Chlorbenzyl-, 4-Brombenzyl- und 2,4- Dichlorbenzylgruppe ein.
  • Ein Beispiel für einen unsubstituierten Aralkylrest ist die Benzylgruppe.
  • Zweckdienlicherweise ist R&sub4; ein Alkylrest, besonders ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest. Vorzugsweise ist R&sub4; eine Ethylgruppe.
  • Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) ist eine Verbindung der Formel (II), oder ein Salz oder Solvat davon,
  • in der R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist und R&sub3; eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest ist.
  • Eine besonders bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) hat die Formel (III),
  • in der X und Y jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellen.
  • Die mit einem Stern (*) markierten Kohlenstoffatome in den vorstehend angegebenen Formeln sind chirale Kohlenstoffatome. Die Verbindungen der Formel (I) (und ebenso (II) und (III)) können daher in einer von zwei enantiomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich ebenso auf einzelne Isomere, einschließlich Enantiomeren, der Formel (I) wie auf Gemische daraus, einschließlich Racematen. Vorzugsweise liegen die Verbindungen der Formel (I) in Form eines optisch reinen Enantiomeren vor.
  • So stellt die vorliegende Erfindung in einer Ausführungsform eine Verbindung der Formel (I), oder ein Salz oder Solvat davon, in Form eines einzelnen Enantiomeren zur Verfügung. Eine Form ist das (R)-Enantiomer. Eine Form ist das (S)-Enantiomer.
  • Spezielle Verbindungen der Erfindung sind:
  • (R)-(-)-2-Amino-1-(2,4-dichlorbenzyloxy)butan,
  • (R)-(-)-2-Amino-1-benzyloxybutan,
  • (R)-(-)-2-Amino-1-(4-chlorbenzyloxy)butan,
  • (R)-(-)-2-Amino-1-(4-brombenzyloxy)butan und
  • S-(+)-2-Amino-1-(4-chlorbenzyloxy)butan.
  • Beispiele für Salze der Verbindungen der Erfindung sind Säureadditionssalze mit herkömmlichen Säuren, wie Salzsäure oder Maleinsäure.
  • Ein Beispiel für ein Solvat ist ein Hydrat.
  • Wenn er hier verwendet wird, schließt der Begriff 'Alkyl' (entweder allein oder als Teil einer anderen Gruppe, zum Beispiel in einem 'Aralkyl'-Rest, verwendet) geradkettige und verzweigte Alkylreste ein, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome, geeigneterweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, enthalten, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppen.
  • Wenn er hier verwendet wird, schließt der Begriff 'Aryl' (entweder allein oder als Teil anderer Gruppen, zum Beispiel in einem 'Aralkyl'-Rest, verwendet) eine Phenyl- und eine Naphthylgruppe ein, die gegebenenfalls mit bis zu fünf vorzugsweise bis zu drei Gruppen substituiert ist, die aus Halogenatomen, Alkyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkylcarbonylresten ausgewählt sind.
  • Eine bevorzugte Arylgruppe ist die Phenylgruppe.
  • Ein bevorzugter Substituent für eine Arylgruppe ist ein Halogenatom.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IV)
  • in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (V):
  • Hal-R&sub3; (V)
  • in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, ist und R&sub3; die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat, umsetzt und anschließend, falls das erforderlich ist, ein Salz oder Solvat der Verbindung der Formel (I) herstellt.
  • Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel (IV) vor der Umsetzung mit der Verbindung (V) mit einer Base, wie Natriumhydrid, behandelt.
  • Für die Herstellung einzelner Enantiomerer der Verbindungen der Formel (I) ist es um meisten bevorzugt, wenn die Verbindung der Formel (IV) auch in Form eines einzelnen Enantiomeren vorliegt, wobei die Chiralität des mit einem Stern markierten Kohlenstoffatoms in der Verbindung der Formel (IV) die gleiche ist wie in der gewünschten Verbindung der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) sind bekannte, im Handel erhältliche Verbindungen oder können mit bekannten Verfahren, wie z.B. in USP 2174242 oder J. Org. Chem. 8 (1943), 7 beschrieben, aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Spaltung eines sauren Racemats in einzelne Enantiomere zur Verfügung, das
  • (i) die Herstellung diastereomerer Salze aus dem sauren Racemat und einem einzelnen Enantiomeren einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz oder Solvat davon,
  • (ii) die Trennung der diastereomeren Salze und
  • (iii) die Herstellung eines einzelnen Enantiomeren des sauren Racemats aus einem diastereomeren Salz umfaßt.
  • Die Herstellung der diastereomeren Salze kann in jedem geeigneten Lösungsmittel erfolgen, im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Isopropylalkohol, bei jeder geeigneten Temperatur, aber im allgemeinen bei erhöhter Temperatur.
  • Die Trennung der diastereomeren Salze kann durch Verwendung jedes herkömmlichen Verfahrens, wie der fraktionierten Kristallisation, erfolgen. Ein bevorzugtes Verfahren schließt das Animpfen des Gemischs mit dem gewünschten Salz ein, um die Trennung zu erleichtern, und besonders, um die Kristallisation zu erleichtern.
  • Mit jedem herkömmlichen Verfahren kann ein Enantiomer aus einem diastereomeren Salz gewonnen werden. Ein geeignetes Verfahren schließt die Behandlung des Salzes mit einer Base und die anschließende Trennung des einzelnen Enantiomeren von dem eingesetzten Racemat und dem Isomer der Verbindung der Formel (I), zum Beispiel durch Solventextraktion, ein.
  • Im allgemeinen wird das Isomer der Verbindung der Formel (I) zurückgewonnen und dann wieder in dem Verfahren eingesetzt.
  • Das einzelne Enantiomer des eingesetzten Racemats kann, falls und soweit das erforderlich ist, durch Unikristallisieren weiter gereinigt werden.
  • Im allgemeinen ist das saure Racemat ein Aminosäureracemat, vorzugsweise eine N- Acylaminosäure.
  • Ein bevorzugtes Racemat ist DL-N-Acetyl-4-hydroxyphenylglycin.
  • Ein bevorzugtes Racemat ist DL-N-Halogenaeetyl-4-hydroxyphenylglycin.
  • So stellt die Erfindung in einem bevorzugten Aspekt die Herstellung von DL-N-Acetyl-4-HPG oder DL-N-Halogenacetyl-4-HPG in optisch aktiver D(-)-Form zur Verfügung, was die Behandlung beider Verbindungen in Lösung mit einer Verbindung der Formel (I), oder einem Salz oder Solvat davon, um das Gemisch diastereoisomerer Salze herzustellen, das Ausfallenlassen des diastereoisomeren Salzes, das die optisch aktive D(-)-Form enthält (das D(-)-haltige Salz), die Behandlung des D(-)-baltigen Salzes mit einer Base und das Abtrennen der ausgefallenen D(-)-Form von der Lösung umfaßt.
  • Vorzugsweise wird das DL-Ausgangsrnaterial bei erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, gelöst, das einzelne Stereoisomer einer Verbindung der Formel (I), oder ein Salz oder Solvat davon, wird zugegeben, und die Lösung wird nach dem Animpfen mit einem reinen, D(-)-haltigen Salz, das dann dazu verwendet wird, die gewünschte, optisch aktive D(-)-Form zu liefern, auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Das reine D-(-)-N-Acetyl-4-HPG kann mit herkömmlichen Deacylierungsverfahren, zum Beispiel denjenigen, die in 'Proteetive Groups in Organic Chemistry' von J.F.W. McOmie, Plenum Press, London und New York, 1973 oder in dem französischen Patent Nr. 2107926 offenbart werden, in D(-)2-4-HPG umgewandelt werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
    • Beispiel 1 Herstellung von (R)-(-)-2-Amino-1-(2,4-dichlorbenzyloxy)butan
  • Reines (R)-(-)-2-Amino-1-butanol (34.1 g) wird mit Natriumhydrid (11 g) in Toluol (375 ml) 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. 2,4-Dichlorbenzylchlorid (75 g) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und weitere 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird dann abgekühlt, und 1 M Salzsäure (900 ml) wird zugegeben.
  • Die wäßrige Phase wird abgetrennt und durch Zugabe von 1 M Natriumhydroxidlösung (600 ml) alkalisch gemacht. Methylendichlorid (500 ml) wird zu der wäßrigen Phase gegeben, und organische und wäßrige Phase werden getrennt. Die organische Phase wird eingeengt und destilliert, um das reine Produkt zu erhalten. Ausbeute 70 %.
  • [a] ²&sup0;D = -12.5º (C 2.84 EtOH)
  • Eb0,1 = 120º
  • IRνmax(Film): 3376 (N=H) und 1093 (C-O-C) cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 7.5 (3H, m); 4.6 (2H, s); 3.5 (2H, m); 3.0 (1H, m); 1.45 (4H, m); 1.0 (3H, t).
  • Elementaranalyse (als Hydrochlorid)
  • (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;Cl&sub3;NO): Ber. % C 46.42 H 5.67 N 4.92 O 5.62
  • Gef.% 46.60 5.76 5.01 5.84
    • Beispiele 2-4
  • Die folgenden Verbindungen wurden dann unter Verwendung eines zu dem für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt.
    • Beispiel 2 R-(-)-Amino-1-benzvloxybutan:
  • IRνmax(Film): 3400 (δNH); 1102 (C-O-C); 856 (NH) und 740; 699 (Arylgruppe) cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 7.33 (5H, s); 4.5 (2H, s); 3.3 (2H, m); 2.85 (1H, m); 1.3 (4H, m); 0.9 (3H, t).
  • Elementaranalyse (als Hydrochlorid)
  • (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;ClNO): Ber. %: C 61.24H 8.40 N 6.59 O 7.41
  • Gef. %: 61.02 8.57 6.65 7.66
    • Beispiel 3 R-(-)-2-Amino-1-(4-chlorbenzyloxy)butan:
  • IRνmax(Film): 3376 (N-H) und 1093 (C-O-C) cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 7.33 (4H, s); 4.5 (2H, s); 3.35 (2H, m); 2.9 (1H, m); 1.33 (4H, m); 0.9 (3H, t).
  • Elementaranalyse (als Hydrochlorid)
  • (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;NO): Ber. % C 52.81 H 6.85 N 5.60
  • Gef. % 52.58 6.68 5.66
    • Beispiel 4 R-(-)-2-Amino-1-(4-brombenzyloxy)butan
  • IRνmax(Film): 3376 (N-H) und 1093 (C-O-C) cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 7.55 (2H, d, J=8.5 Hz); 7.25 (2H, d, J=8.5 Hz); 4.5 (2H, s); 3.35 (2H, m); 2.9 (1H, m); 1.33 (4H, m); 0.9 (3H, t).
  • Elementaranalyse (als Hydrochlorid)
  • (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;ClBrNO): Ber. % C 44.84 H 5.81 Cl 12.03 Br 27.12 N 4.85 O 4.99
  • Gef.% 45.17 5.72 12.19 27.15 4.85 5.43
    • Beispiel 5 S-(+)-2-Amino-1-(4chlorbenzyloxylbutan
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 1 beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt, wobei man von S-(+)-2-Amino-I-butanol ausging.
  • IRνmax(Film): 3376 (N-H) und 1093 (C-O-C) cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 7.33 (4H, s); 4.5 (2H, s); 3.35 (2H, m); 2.9 (1H, m); 1.33 (4H, m); 0.9 (3H, t).
  • Elementaranalyse (als Hydrochlorid)
  • (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;NO): Ber. %C 52.81 H6.85 N 5.60 O 6.40
  • Gef. % 53.25 6.94 5.55 6.33
    • Beispiel 6 Spaltung von DL-N-Acetyl-4-HPG
  • DL-N-Acetyl-4-HPG wird gemäß US-Patent 3869505 hergestellt, und 50 g davon werden bei erhöhter Temperatur in Isopropylalkohol (1000 ml) gelöst.
  • (R)-(-)-2-Amino-1-(2,4-dichlorbenzyloxy)butan [(-)ADCBB] (60 g), hergestellt wie in Beispiel 1, wird unter Rühren zugegeben; das Gemisch wird mit reinem D-(-)-N-Acetyl-4-HPG-(-)ADCBB-Salz angeimpft und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nachdem es über Nacht bei Raumtemperatur gestanden ist, wird der ausgefallene Niederschlag in einem Filter gesammelt und mit Isopropylalkohol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 50.9 g D-(-)-N-Acetyl-4-HPG-(-)ADCBB-Salz. Ausbeute = 93 %, [a]²&sup4; = 89.6 % (Cl EtOH 95º)
  • Das Salz wird dann durch Zugabe von Natriumhydroxid in Wasser gelöst. Die (-)ADCBB-Base wird durch Abtrennen und Destillieren der organischen oberen Phase zurückgewonnen. Das D-(-)-N- Acetyl-4-HPG wird aus der wäßrigen Phase durch Neutralisieren dieser Phase mit Salzsäure ausgefällt. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 44.1 g reines D-(-)-N-Acetyl-4-HPG, Ausbeute = 95 %.
  • [a]²&sup0;D = -214.9º (Cl 1.02, EtOH 950)
  • Das Trennungsmittel wird als Hydrochlorid oder als freie Base zurückgewonnen, je nach dem verwendeten Medium.
    • Beispiel 7 Spaltung von DL-N-Chloracetyl-4-HPG
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 erhielt man die D-(-)-Form der obengenannten Verbindung bei Verwendung der folgenden Trennungsmittel in den angegebenen Ausbeuten
  • (R)-(-)-2-Amino-1-benzyloxybutan Ausbeute = 75 %
  • (R)-(-)-2-Amino-1-parachlorbenzyloxybutan Ausbeute = 53 %
  • (R)-(-)-2-Amino-parabrom-1-benzyloxybutan Ausbeute = 61 %
  • (R)-(-)-2-Amino-1-(2,4-dichlorbenzyloxy)butan Ausbeute = 66 %

Claims (11)

1. Verbindung der Formel (I), oder ein Salz oder Solvat davon,
in der R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder einen gegebenenfalls im Arylteil substituierten Aryl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest darstellen, R&sub3; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls im Arylteil substituierten Aryl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest darstellt und R4 einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest darstellt;
wobei jede Arylgruppe eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, die gegebenenfalls mit bis zu fünf Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogenatomen oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, Phenyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;- Alkylcarbonyloxy- oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylcarbonylresten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyfrest darstellen.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in der R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R&sub3; eine Benzylgruppe ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der R4 ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (II), oder ein Salz oder Solvat davon,
in der R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen und R&sub3; eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest darstellt.
7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, oder ein Salz oder Solvat davon, in Form eines optisch reinen Enantiomeren.
8. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
(R)-(-)-2-Amino-1-(2,4-dichlorbenzyloxy)butan,
(R)-(-)-2-Amino-1-benzyloxybutan,
(R)-(-)-2-Amino-1-(4-chlorbenzyloxy)butan,
(R)-(-)-2-Amino-1-(4-brombenzyloxy)butan und
(S)-(+)-2-Amino-1-(4-chlorbenzyloxy)butan, oder ein Salz oder Solvat davon.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
in der R&sub1;, R&sub2; und R4 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (V):
Hal-R&sub3; (V)
in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, ist, und R&sub3; die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat; und anschließend, falls erforderlich, die Herstellung eines Salzes oder Solvats der Verbindung der Formel (I) umfaßt.
10. Verfahren zur Spaltung eines sauren Racemats in einzelne Enantiomere, das
(i) die Herstellung diastereomerer Salze aus dem sauren Racemat und einem einzelnen Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder einem Salz oder Solvat davon,
(ii) die Trennung der diastereomeren Salze und
(iii) die Herstellung eines einzelnen Enantiomeren des sauren Racemats aus einem diastereomeren Salz umfaßt.
11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von DL-N-Acetyl-4-HPG oder DL-N- Haloacetyl-4-HPG in optisch aktiver D(-)-Form, das die Behandlung beider Verbindungen in Lösung mit einer Verbindung der Formel (I), oder einem Salz oder Solvat davon, um das Gemisch diastereoisomerer Salze herzustellen, das Ausfallenlassen des diastereoisomeren Salzes, das die optisch aktive D(-)-Form enthält (das D(-)-haltige Salz), die Behandlung des D(-)-haltigen Salzes mit einer Base und das Abtrennen der ausgefallenen D(-)-Form von der Lösung umfaßt.
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