PT100104B - Processo para a preparacao de aminoalcanos substituidos - Google Patents

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Description

presente invento relaciona-se com novos compostos que são agentes de separação úteis para certos racematos, especialmente para DL-N-acetil-4-hidroxifenilglicina (aqui a seguir DL-N-acetil-4-HPG) ou DL-N-haloacetil-4-HPG. 0 invento também se relaciona com um processo para efectuar a separação desses racematos, especialmente para separar DL-N-acetil-4-HPG e DL-N-haloacetil-4-HPG.
A Patente dos E.U.A. No. 3.869.505 apresenta a preparação de DL-N-acetil-4-HPG, e a sua utilização na separação DL-2-(4-hidroxifenil)-glicina (aqui a seguir DL-2-4-HPG) nos seus isómeros ópticos. A forma D(-) desta última é particularmente útil na preparação de derivados da penicilina e da cefalosporina.
Foi actualmente descoberto um grupo de novos compostos que apresenta uma particular utilidade na separação de DL-N-acetil-4-HPG ou DL-N-haloacetil-4-HPG nas suas formas (D-), cada uma das quais pode ser convertida de um modo conhecido na forma (D-) de DL-2-4-HPG. Estes novos compostos podem também ser utilizados eficazmente na separação de outros racematos acídicos.
De acordo com o presente invento, é proporcionado um composto da fórmula (I) , ou um seu sal ou solvato,
R4OH-CH2-O-R3
N
R1 R2 (I) em que R1 e R2 cada um deles independentemente representa hidrogénio, alquilo, arilo substituído facultativamente ou aralquilo substituído facultativamente; R^ representa alquilo, arilo substituído facultativamente ou aralquilo substituído facultativamente e R4 representa alquilo ou arilo substituído facultativamente .
Apropriadamente, R^ e R2 cada um deles independentemente representa hidrogénio ou alquilo.
Favoravelmente, R1 é hidrogénio.
Favoravelmente, R2 é hidrogénio.
De preferência, R^ e hidrogénio. R2 cada um deles representa
Apropriadamente, R3 é um grupo aralquilo substituído
facultativamente, por exemplo um grupo benzilo substituído
facultativamente.
É preferido que o grupo aralquilo seja substituído na porção arilo.
Grupos aralquilo substituídos apropriados incluem aralquilo substituído por mono-halo ou por bis-halo, em particular grupos aralquilo substituídos por 4-halo e 2,4-halo.
Exemplos de grupos aralquilo substituídos incluem 4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo e 2,4-diclorobenzilo.
Um exemplo de um grupo aralquilo não substituído é um grupo benzilo.
Apropriadamente, R4 é um grupo alquilo; especialmente um grupo alquilo.
De preferência, R4 é um grupo etilo.
Um sub-grupo preferido de compostos da fórmula (I) é um composto da fórmula (II), ou um seu sal ou solvato,
c2h5-ch-ch2-o-r
r 4
/
Rn R2
(Π) em que cada um de entre R1 e R2 é hidrogénio, C1_g alquilo, fenilo substituido facultativamente ou fenil alquilo substituido facultativamente; e R3 é fenilo substituido facultativamente ou fenil C1_6 alquilo substituido facultativamente.
Um sub-grupo particularmente preferido dos compostos da fórmula (I) tem a fórmula (III);
(III)
em que cada um de entre X e Y representa halogénio, de preferência cloro.
Os átomos de carbono nas fórmulas atrás referidas anotados com um asterisco (*) são carbonos quirais. Os compostos da fórmula (I) (e assim (II) e (III)) podem assim existir sob as duas formas enantioméricas. 0 presente invento estende-se a isómeros simples, incluindo enantiómeros, da fórmula (I) assim como suas misturas, incluindo racematos.
De preferência os compostos da fórmula (I) apresentam-se sob a forma de um enantiómero opticamente puro.
Assim num aspecto o presente invento proporciona um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou solvato, sob a forma de um enantiómero simples. Uma forma é o enantiómero (R). Uma forma é o enantiómero (S). Compostos específicos do invento são;
(R)-(-)-2-amino-l-(2,4-diclorobenziloxi)butano;
(R) -(-)-2-amino-l-benziloxibutano;
(R)-(-)-2-amino-l-(4-clorobenziloxi)butano;
(R)-(-)-2-amino-l-(4-clorobenziloxi)butano; e S—(+)-2-amino-l-(4-clorobenziloxi)butano.
Exemplos de sais dos compostos do invento são sais de adição de ácido com ácidos convencionais tais como ácidos clorídrico ou maleico.
Um exemplo de um solvato é um hidrato.
Quando usada aqui a expressão alquilo (quer usada isoladamente quer usada como parte de um outro grupo por exemplo como num grupo aralquilo) inclui grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo de 1 a 12 átomos de carbono, apropriadamente 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, propilo ou butilo.
Quando usada aqui a expressão arilo” (quer usada isoladamente quer usada como parte de outros grupos por exemplo como num grupo aralquilo) inclui fenilo e naftilo substituído facultativamente com até cinco, de preferência até três, grupos seleccionados de entre halogénio, alquilo, fenilo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxí, ou alquilcarbonilo.
Um grupo arilo preferido é um grupo fenilo.
Um substituinte preferido para um grupo arilo é halo.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula (IV)
R4-CH-CH2OH
N
Ri R2 (IV) em que R^, R2 e R4 são tal como foram definidos na fórmula (I), com um composto da fórmula (V):
Hal-R3 (V)
em que Hal é halogénio, de preferência cloro, e R3 é tal como foi definido na fórmula (I); e em seguida, se requerido, preparação de um sal ou solvato do composto da fórmula (I).
De preferência, o composto da fórmula (IV) é tratado com uma base, tal como hidreto de sódio antes da reacção com composto (V).
Com a maior preferência, para a preparação de enantiómeros simples dos compostos da fórmula (I), o composto da fórmula (IV) apresenta-se também sob a forma de um enantiõmero simples. A quiralidade do carbono com asterisco no composto da fórmula (IV) sendo igual à que existe no composto requerido da fórmula (I).
Os compostos das fórmulas (IV) e (V) são compostos disponíveis conhecidos comercialmente, ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos, por exemplo, como na Patente dos E.U.A. 2174242 ou J. Org. Chem. 8, 7, (1943).
invento proporciona ainda um processo para a separação de um racemato acídico em enantiómeros individuais, cujo processo compreende:
(i) preparação de sais diastereoméricos a partir do racemato acídico e de um enantiõmero simples de um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou solvato;
(ii) separação de sais diasteroméricos; e (ii) preparação de um enantiõmero individual do racemato acídico a partir de um sal diastereomérico.
A preparação dos sais diastereoméricos pode ser realizada em qualquer solvente apropriado, geralmente um solvente orgânico tal como álcool isopropílico, a qualquer temperatura conveniente, mas geralmente a uma temperatura elevada.
A separação dos sais diastereoméricos pode ser realizada pela utilização de qualquer método convencional, tal como cristalização fraccionada. Um método preferido envolve semear a mistura com o sal requerido para facilitar a separação, e especialmente para facilitar a cristalização.
Um enantiómero pode ser preparado a partir de um sal diastereomérico por quaisquer meios convencionais. Um método apropriado envolve o tratamento do sal com uma base separando então o enantiómero individual do racemato de partida e o isómero do composto da fórmula (I), por exemplo por extracção de solvente.
Geralmente, o isómero do composto da fórmula (I) é recuperado sendo então usado de novo no processo.
O enantiómero individual do racemato de partida pode ainda ser purificado por recristalização, se e como requerido.
Geralmente, o racemato acídico é um racemato amino ácido, favorávelmente um ácido N-acil amino.
Um racemato preferido é DL-N-acetil-4-hidroxifenilglicina.
Um racemato preferido é DL-N-haloacetil-4-hidroxifenilglicina.
Assim, num aspecto preferido o invento proporciona a preparação de DL-N-acetil-4-HPG ou DL-N-haloacetil-4-HPG sob uma forma D(-) opticamente activa, que compreende tratar qualquer um dos compostos, em solução, com um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou solvato, para preparar a mistura de sais diastereoisomêricos, permitindo que o sal diastereoisomérico contendo a forma D(-) opticamente activa (o sal contendo D(-)) precipite, tratando o sal contendo D(-) com base, e separando a forma D(-) precipitada da solução.
De preferência, o material de partida DL é dissolvido num solvente orgânico, tal como etanol, a uma temperatura elevada, adiciona-se o estereoisómero individual de um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou solvato, e deixa-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente depois de semear com sal contendo D(-) puro o qual é então usado para proporcionar a forma D(-) opticamente activa requerida.
D-(-)-N-acetil-4-HPG puro pode ser convertido em D(-)-2-4-HPG por processos de desacilação convencionais, por exemplo os apresentados em Protective Groups in Organic Chemistry” por J.F.W. McOmie, Plenum Press, London and New York, 1973 ou Patente Francesa No. 2.107.926.
O invento é ilustrado pelos Exemplos que se seguem;
Exemplo 1
Preparação de (R)-(-)-2-Amino-l-(2,4-diclorobenziloxi)butano (R)-(-)-2-amino-l-butanol puro (34,1 g) é tratado com hidreto de sódio (11 g) em tolueno (375 ml) por refluxo durante 4 horas. Cloreto de 2,4-diclorobenzilo (75 g) é adicionado à
mistura da reacção e submetido a refluxo durante mais 4 horas. A mistura é então arrefecida e adiciona-se ácido clorídrico 1M (900 ml) .
A camada aquosa é separada e tornada alcalina pela adição de solução de hidróxido de sódio 1M (600 ml). Adiciona-se
I dicloreto de metileno (500 ml) à camada aquosa e as fases orgânica e aquosa são separadas. A fase orgânica é concentrada e destilada para se obter o produto puro. Rendimento de 70%.
1 20 [a] = -12,5° (C 2,84 EtOH)
EbO,l = 120°
IV....._ (película): 3376 (N=H) et 1093 (C-O-C) cm-1 vTUclX
RMN (CDC13) <5 (ppm) : 7,5 (3H, m) : 4,6 (2H, s) : 3,5 (2H, m) : 3,0 (1H, m) : 1,45 (4H, m) : 1,0 (3H, t) .
Microanálise elementar (como o clorohidreto) (C_£C1_NO): Calc.% C 46,42 H 5,67 N 4,92 0 5,62
1JL lo 3
Encontrados % 46,60 5,76 5,01 5,84
Exemplos 2-4
I
Os compostos que se seguem foram então preparados usando um processo análogo ao descrito para a preparação do Exemplo 1:
ι
Exemplo 2
R-(-)-Amino-l-benziloxibutano:
IV (película): 3400 (5NH): 1102 (C-O-C); 856 (NH) e 740; 699 vUlclX
(arilo) cm
RMN (CDC13) δ (ppm): 7,33 (5H, s); 4,5 (2H, s); 3,3 (2H, m); 2,85 (1H, m>; 1,3 (4H, m) ; 0,9 (3H, t) .
Microanálise elementar (como o clorohidreto) (C^H^CINO) : Calc.% C 61,24 H 8,40 N 6,59 0 7,41 lo
Encontrados % 61,02 8,57 6,657,66
Exemplo 3
R-(-)-2-Amino-l-(4-clorobenziloxi)butano:
^vmax (Película) : 3376 (N_H) e 1093 (C-O-C) cm
RMN (CDC13) δ (ppm) 7,33 (4H, s); 4,5 (2H, s); 3,35 (2H, m) ;2,9 (1H, m); 1,33 (4H, m); 0,9 (3H, t).
Microanálise elementar (como o clorohidreto) (C11H17C12N°): CalC % C 52,81 H 6,85 N 5,60 Encontrados % 52,58 6,685,66
Exemplo 4
R-(-)2-Amino-l-(4-bromobenziloxi) butano
IVvíÍta* (película) : 3376 (N-H) e 1093 (C-O-C) cm-1
RMN (CDC13) δ (ppm): 7,55 (2H, d, J=8,5 Hz) ; 7,25 (2H, d, J=8,5 Hz); 4,5 (2H, s); 3,35 (2H, m); 2,9 (1H, m); 1,33 (4H, m);0,9 (3H, t).
Microanálise elemantar (como o clorohidreto) (CllH17C1BrN0);
Calc.% C 44,84 H 5,81 Cl 12,03 Br 27,12 N 4,85 O 4,99 Encontrados % 45,17 5,72 12,19 27,15 4,855,43
Exemplo 5
S(+)-2-Amino-l-(4-clorobenziloxi)butano
O composto do título foi preparado usando um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, começando a partir de S(+)-2-amino-l-butanol.
IVvmax (PelIcula): 3376 (N-H) e 1093 (C-O-C) cm1
RMN (CDC13) S (ppm) 7,33 (4H, s) ; 4,5 (2H, s); 3,35 (2H, m); 2,9 (1H, m); 1,33 (4H, m); 0,9 (3H, t) .
Microanálise elementar (como o clorohidreto)
(CllH17C12N0): CalC· % C 52,81 H 6,85 N 5,60 0 6,40
Encontrados% 53,25 6,94 5,55 6,33
Exemplo 6
Separação de DL-N-acetil-4-HPG
DL-N-acetil-4-HPG é preparado de acordo com a Patente dos E.U.A. No. 3.869.505, e 50 g deste são dissolvidos em álcool isopropílico (1.000 ml) a uma temperatura elevada.
(R)-(-)-2-amino-l-(2,4-diclorobenziloxi)-butano [(-)ADCBB] (60 g) tal como foi preparado no Exemplo 1, são adicionados com agitação, a mistura é semeada com D-(-)-N-acetil-4-HPG, sal (-)ADCBB e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Após repouso à temperatura ambiente durante a noite, o precipitado formado é recolhido por filtração e lavado com álcool isopropílico. Após secagem, 50,9 g de D-(-)-N-acetil-4-HPG, sal (-)ADCBB são obti 24 dos. Rendimento = 93% [a] = 89,6% (ClEtOH 95°)
XtlQ λ X camada
sal é então dissolvido em água pela adição de hidróxido de sódio. A base (-)ADCBB é recuperada por separação e destilação da camada superior orgânica. O D-(-)N-acetil-4-HPG é precipitado a partir da camada aquosa por neutralização desta com ácido clorídrico. Após filtração e secagem são obtidos de D-(-)-N-acetil-4-HPG puro, rendimento = 95%.
= -214,9° (Cl 1,02, EtOH 95°)
O agente de separação é recuperado sob a forma de clorohidreto ou de base livre, de acordo com o meio usado.
Exemplo 7
Separação de DL-N-cloroacetil-4-HPG
De acordo com o método do Exemplo 6, a forma D—(—) do atrás referido foi produzido com os rendimentos indicados, usando os agentes de separação que se seguem rendimento = 75% rendimento = 53% rendimento = 61% rendimento = 66% (R) -(-)-2-amino-l-benziloxibutano (R)-(-)-2-amino-l-para-clorobenziloxibutano (R)-(-)-2-amino-para-bromo-l-benziloxibutano (R)-(-)-2-amino-l-(2,4 diclorobenziloxibutano

Claims (7)

  1. ia. - Processo para a preparação de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal ou solvato,
    REIVINDICAÇÕES (I) em que R e R representam cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, arilo substituído facultativamente ou aralquilo substituído facultativamente; R3 representa alquilo, arilo substituío facultativamente ou aralquilo substituído facultativamente e R4 representa alquilo ou arilo substituído facultativamente;
    caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula (IV):
    R.-*CH-CH -OH
    4 , 2
    N / \
    Rx R2 (IV) em que R^, R2 e R4 são tal como foram definidos na fórmula (I), com um composto da fórmula (V) :
    Hal-R3 (V) em que Hal é halogénio, de preferência cloro, e R3 é tal como foi definido na fórmula (I); e em seguida, se requerido, a preparação de um sal ou solvato do composto da fórmula (I).
  2. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R.^ e R2 representam cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo.
  3. 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que R e R representam cada um hidrogénio.
  4. 4S. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto em que R3 é um grupo aralquilo substituído facultativamente.
  5. 5a. - Processo de acordo cações 1 a 4, caracterizado é um grupo alquilo.
    por se com qualquer uma das preparar um composto reivindiem que R4
  6. 6a.
    - Processo de acordo rizado por se ou solvato, preparar um composto com a reivindicação 1 caracteda fórmula (II) ou um seu sal (II) em que cada um de entre e R2 ® fenilo substituído facultativamente hidrogénio, ou fenilo alquilo, alquilo facultaCl-6 Cl-6 substituído facultativamente; e R3 é fenilo substituído tivamente ou fenilo alquilo substituído facultativamente
    73. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em:
    (R)-(-)-2-amino-l-(2,4-diclorobenziloxi)butano;
    (R) -(-)-2-amino-l-benziloxibutano;
    (R)-(-)-2-amino-l-(4-clorobenziloxi)butano;
    (R) -(-)-2-amino—(4-bromobenziloxi)butano; e (S) -(+)-2-amino-l-(4-clorobenziloxi)butano; ou um seu sal ou solvato.
  7. 8a. - Processo para a resolução de um racemato acídico em enantiómeros individuais, caracterizado por compreender:
    (i) preparação de sais diastereoméricos a partir do racemato acídico e um enantiómero individual de um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou solvato;
    (ii) separação dos sais diastereoméricos; e (iii) preparação de um enantiómero individual do racemato acídico a partir de um sal diastereomérico.
    93. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de DL-N-acetil-4-HPG ou DL-N-haloacetil-4-HPG em forma D(-) ópticamente activa, caracterizado por se tratar qualquer um dos compostos, em solução, com um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou solvato, para preparar a mistura de sais diastereoméricos, se permitir que o sal diastereomérico contendo a forma D(-) ópticamente activa (o sal contendo D(—)) se separe por precipitação, se tratar o sal contendo D(-) com base, e separar a forma D(-) precipitada a partir da solução.
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