CN102112425A - 通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法 - Google Patents

通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法，其包括以下步骤：(a)在不存在任何其它添加剂或试剂的溶剂中形成对映体(R)和(S)的混合物的溶液；(b)使用对映体(R)的晶种和对映体(S)的晶种同时地或依次地向步骤(a)的溶液中引晶，其中对映体(R)的晶种在尺寸和/或量上与对映体(S)的晶种不同，使得可以将包含富集对映体(R)的混合物的晶体与包含富集对映体(S)的混合物的晶体分离；(c)诱导对映体(R)和对映体(S)的同时结晶；和(d)通过晶体的粒度分离，优选通过筛分、熔化或沉降，特别是通过筛分，使包含富集对映体(R)的混合物的晶体与包含富集对映体(S)的混合物的晶体分离。

Description

通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法
技术领域
本发明涉及通过控制粒径的结晶(particle-size-controlled crystallization)从对映体混合物中分离对映体组分的方法。
背景技术
从对映体混合物中分离对映体通常是困难的，这是因为对映体之间通常具有相同的化学和物理性质，例如熔点和沸点，或其它类似的常用于分离的性质。另外，它们倾向于以外消旋晶体的形式结晶，而不是以由可以通过优先结晶法(也被称作通过夹带(entrainment)拆分)而进行分离的纯对映体晶体的混合物组成的聚集物的形式结晶。因此，目前常用的用于获得对映体的方法不是通过从混合物中分离单个的对映体，而是通过对映体的不对称合成。这类合成的效率十分依赖于对映体的化学结构，并且可能有缺乏选择性的风险。
目前应用的用于分离对映体的技术包括各种色谱的实施方案，例如模拟的移动床色谱(SMB)。然而，迄今为止，基于色谱的方法还不能分离对映体和/或不能经济地以工业规模分离一些对映体。
已有许多结晶方法被提议用于从混合物中分离对映体，包括优先结晶法、共结晶法和乳液结晶法。相关的现有技术文献如下：
DE 2135717描述了通过在冷却剂以及结晶装置中结晶来纯化选自芳烃和杂质的流体混合物的组分的方法。该方法不涉及对映体的分离，并且包括乳液的产生。
GB 796 343公开了通过分级结晶纯化硫酸的方法。该方法不涉及对映体的分离，并且包括分散体/乳液的产生。
GB 865 311涉及连续拆分外消旋氨基酸(即D-和L-谷氨酸)的方法。首先，使一种对映体结晶并从母液中分离。然后，使对映异构体(antipode isomer)结晶并从溶液中除去。
GB 1 455 710涉及通过选择性的引晶和结晶拆分光学活性异构体。同样地，首先使一种对映体结晶并从母液中分离。然后，使对映异构体结晶并从溶液中除去。
EP 0 548 028描述了使用三相体系通过结晶从集合体混合物中纯化有机化合物。该方法包括分散体/乳液的产生。
EP 0 838 448公开了使用至少一种拆分剂分离对映体混合物的方法。该方法要求存在至少一种拆分剂。
WO 96/06080涉及用于分离双环内酰胺对映体的方法。首先，使一种对映体结晶并从母液中分离。然后，使对映异构体结晶并从溶液中除去。
WO 97/32644涉及从集合体混合物中分离目标物质的方法，该方法中形成三相分散体。该方法包括分散体/乳液的产生。
WO 99/12623描述了自乳液中的集合体混合物中分离目标物质的分离方法。该乳液进一步含有一种或多种表面活性物质例如增溶剂、表面活性剂和/或分散剂。所述方法中包括分散体/乳液的产生。
WO 00/53283公开了使用特殊的手性或非手性共结晶剂通过共结晶自对映体混合物中分离对映体组分的方法。该方法要求存在共结晶剂，并且要求对映体以聚集物的形式结晶。
WO 00/54865涉及通过乳液结晶并循环(回收)乳液来纯化物质的方法。该方法不涉及对映体的分离并且包括分散体/乳液的产生。
WO 04/089917涉及自相应的外消旋混合物中拆分衍生自二氢-1，3，5-三嗪的胺的方法。该方法使用超临界相的手性HPLC以及手性试剂例如手性酸。
在本申请中对任何参考文献的引用并不意味着认可所述参考文献为本申请的现有技术。
发明内容
本发明的目的在于提供从对映体混合物(优选外消旋体)中分离对映体组分的新方法，所述方法不包括分散体或乳液的产生和/或不要求存在拆分剂、表面活性物质(表面活性剂)和/或共结晶试剂。
通过提供通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法，已出人意料地在一个方面实现了本发明的目的，所述方法包括以下步骤：
(a)在不存在任何其它添加剂或试剂的溶剂中形成对映体(R)和(S)的混合物的溶液；
(b)使用对映体(R)的晶种和对映体(S)的晶种同时地或依次地向步骤(a)的溶液中引晶，其中对映体(R)的晶种在尺寸和/或量上与对映体(S)的晶种不同，使得可以将包含富集对映体(R)的混合物的晶体与包含富集对映体(S)的混合物的晶体分离；
(c)诱导对映体(R)和对映体(S)的同时结晶；和
(d)通过晶体的粒度分离，优选通过筛分、熔化或沉降，特别是通过筛分，使包含富集对映体(R)的混合物的晶体与包含富集对映体(S)的混合物的晶体分离。
术语“控制粒径的结晶”和“通过晶体的粒度分离使包含富集对映体(R)的混合物的晶体与包含富集对映体(S)的混合物的晶体分离”在本发明中的含义是指对映体的基于结晶法的分离，其伴有对待最终分离的对映体晶体的粒径的控制。为了实现该目的，要求对映体(R)的晶体(晶种)在尺寸上与对映体(S)的晶体(晶种)有充分的不同，由此使得可以通过简单的粒度分离方法分离，例如使用具有限定的孔径的筛进行筛分，所述限定的孔径可使富集一种对映体的混合物的细小的晶体通过，而使富集另一种对映体的混合物的较大的晶体截留，通过选择每个晶种的粒径可以调节两种对映体晶体类型在尺寸方面的所必需的充分的不同。
术语“溶剂”在本发明中的含义是指纯溶剂或溶剂混合物，例如水、有机溶剂、脂肪烃或芳烃、醇、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、酯、酮、丙酮、或甲乙酮或其混合物。优选的溶剂为乙醇。溶剂的选择取决于待分离的对映体在该溶剂中的相对溶解度。
与“溶剂”相关的术语“不存在任何其它添加剂或试剂”在本发明中的含义是指如本文定义的溶剂或溶剂混合物，其不包含非待分离的对映体的一种或多种其他物质。所述不包括在内的其他物质为例如WO 99/12623和WO 97/32644中公开的溶剂添加剂、增溶剂、表面活性剂和分散剂，以及EP 0 838 448中公开的拆分剂。
对映体(R)和对映体(S)的(同时)结晶的诱导可以通过本领域已知的标准技术实现，例如通过过饱和，由此通过超声或使用升高温度的方法使过量的对映体(R)和对映体(S)溶解。或者通过冷却包含两种对映体的溶液来实现过饱和。使用对映体(R)的晶种和对映体(S)的晶种同时地或依次地向所述过饱和溶液中引晶，其中对映体(R)的晶种在尺寸和/或量上与对映体(S)的晶种不同。通过下述结晶步骤，使用受控的冷却条件主要地允许该晶种的晶体生长同时避免自发成核。当达到结晶过程的最终温度时，在过滤器(“Nutsche”或离心)上将悬浮液简单地过滤。将分离得到的晶体干燥，并最后进行筛分，以使包含富集一种对映体的混合物的细小的晶体与包含富集另一种对映体的混合物的较大的晶体分离。
另一方面，通过提供进一步包含以下步骤的上述方法已出人意料地实现了本发明的目的：
(e)将分离得到的包含富集对映体(R)的混合物的晶体溶解在不含任何其它添加剂或试剂的溶剂中，与此分开地，将分离得到的包含富集对映体(S)的混合物的晶体溶解在不含任何其它添加剂或试剂的溶剂中；
(f)使用对映体(R)的晶种向富含对映体(R)的溶液中引晶，与此分开地，使用对映体(S)的晶种向富集对映体(S)的溶液中引晶；
(g)诱导对映体(R)的结晶，与此分开地，诱导对映体(S)的结晶；
(h)分离包含进一步富集对映体(R)的混合物的晶体，与此分开地，分离包含进一步富集对映体(S)的混合物的晶体。
在优选的实施方案中，提供了本文公开的方法，其中所述对映体(R)和(S)的混合物是对映体(R)和(S)的外消旋体，优选形成聚集物。
在另一个优选的实施方案中，提供了本文公开的方法和优选的实施方案，其中在步骤(d)和/或步骤(h)后残余的“母液”溶液被循环用作步骤(a)中的溶液和/或在步骤(b)前补充步骤(a)中的溶液，且重复整个过程。该回收使得产率显著提高。
在进一步优选的实施方案中，提供了本文公开的方法和优选的实施方案，其中步骤(a)和/或步骤(e)中的溶剂选自由以下组成的组中：水、有机溶剂、脂肪烃或芳烃、醇、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、酯、酮、丙酮或甲乙酮或其混合物。优选乙醇。
在另一个优选的实施方案中，提供了本文公开的方法和优选的实施方案，其中对映体(R)和(S)的混合物是((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺(1)和((S)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺(2)的混合物，优选为((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺(1)和((S)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺(2)的外消旋体。
Figure BPA00001327928600041
在另一个优选的实施方案中，提供了本文公开的方法和优选的实施方案，其中((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺和((S)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺以盐酸盐的形式存在。
上述两种对映体与其如下所示的它们的不同的内消旋体共存。意图将这些内消旋体包含在本发明的范围内。
Figure BPA00001327928600051
另一方面，通过提供可以通过本文公开的方法和优选的实施方案得到的((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐，已出人意料地实现了本发明的目的。
所述三嗪衍生物化合物使用AutoNom 2000软件(ISISTM/Draw 2.5；MDL)命名。
在另一个优选的实施方案中，提供了本文公开的方法和优选的实施方案，其中对映体(R)和(S)的混合物是通常被称为(R，R)-氢化苯偶姻的(1R，2R)-1，2-二苯基-乙烷-1，2-二醇(3)和通常被称为(S，S)-氢化苯偶姻的(1S，2S)-1，2-二苯基-乙烷-1，2-二醇(4)的混合物，优选为(3)和(4)的外消旋体。
Figure BPA00001327928600052
另一方面，通过提供可以分别地通过本文公开的方法和优选的实施方案得到的(R，R)-氢化苯偶姻和/或(S，S)-氢化苯偶姻，已出人意料地实现了本发明的目的。
所引用的所有参考文献的内容均全文援引加入本文。通过下述实施例更详尽地解释本发明，然而，其不限制本发明。
实施例
实施例1：(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐的对映 体的分离
第一步-控制粒径的结晶：
将1.1kg((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐/((S)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐外消旋体溶解在5.5kg乙醇中，并用金属搅拌桨(角度～45°，150rmp)小心地搅拌所得溶液，冷却至55℃用于引晶。加入70g((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸进晶体(筛分粒度(sieve size)＞300μm)，然后将其恒温搅拌30分钟，然后使用15g((S)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐晶体引晶(筛分粒度＜59μm)，在55℃下再搅拌30分钟。
最后，以缓慢的程序梯度将该混合物小心地冷却：
-0.07K分钟至45℃，快速地加热至50℃并在50℃下搅拌30分钟，
-0.07K/分钟至30℃，快速地加热至35℃并在35℃下搅拌30分钟，
-0.07K/分钟至10℃，快速地加热至15℃并在15℃下搅拌30分钟，
-0.07K/分钟至-15℃。
一旦达到最终温度-15℃，就将整个悬浮液在抽滤器上过滤，用550g冷(5-7℃)乙醇洗涤得到的滤饼，最后，在室温下在干燥器中真空(～200m巴)干燥2天。
分离得到1011.6g干燥晶体，对应的产率为92％(不考虑晶种)。
然后将干燥晶体筛分(表1)：
表1
第二步-富集((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐的级分的热力学控制的结晶：
将级分07EW075.3和07EW075.4(表1)混合，得到具有以下组成的312.4g晶体：((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐85.2％、((S)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐14.8％。在55℃下在搅拌下(200rmp)将这些晶体溶解在3755g乙醇中。将得到的溶液冷却至48℃，并使用13.7g((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐晶体引晶。
首先将该混合物在46℃下搅拌1小时，然后以-0.2K/分钟的受控的梯度冷却至0℃。在0℃下将得到的悬浮液直接在抽滤器上过滤，用150g冷乙醇(5-7℃)洗涤滤饼，并最后在室温下在干燥器中真空干燥。
得到206.4g((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐晶体，ee＝93.8％(组成：((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐96.6％、((S)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐3.1％)。
第二步的产率为66.1％(不考虑晶种)。
以相似的方式使用富集((S)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐的级分进行同样的方法，以增加方法的产率。
实施例2：氢化苯偶姻对映体的分离
第一步-控制粒径的结晶：
将20g(R，R)-氢化苯偶姻/(S，S)-氢化苯偶姻外消旋体溶解在80g乙醇中，并用特氟龙搅拌桨(角度～45°，180rmp)小心地搅拌所得溶液，冷却至34.4℃用于引晶。加入1g(S，S)-氢化苯偶姻晶体(筛分粒度＞500μm)，然后将混合物恒温搅拌1小时，然后使用0.2g(R，R)-氢化苯偶姻晶体(筛分粒度＜59μm)引晶，在34℃下再搅拌1小时。
最后，以缓慢的程序梯度将该混合物小心地冷却：
-0.05K/分钟至25.5℃，快速地加热至27.4℃并在27.4℃下搅拌30分钟，
-0.05K/分钟至15.3℃，快速地加热至17.7℃并在17.7℃下搅拌30分钟，
-0.05K/分钟至5.7℃，快速地加热至7.8℃并在7.8℃下搅拌30分钟，
-0.05K/分钟至-13.6℃。
一旦达到最终温度-13.6℃，就将整个悬浮液在抽滤器上过滤，用5g冷(-12℃)乙醇洗涤得到的滤饼，最后，在室温下在干燥器中真空(～200m巴)干燥24小时。
分离得到16.9g干燥晶体，对应于产率为84.5％(不考虑晶种)。
然后将该干燥晶体筛分(表2)：
表2
Figure BPA00001327928600081
第二步-富集(S，S)-氢化苯偶姻的级分的热力学控制的结晶：
将含有具有以下组成的6.6g晶体的级分09EW047.1(表2)在63℃下在搅拌下(220rpm)溶解在26.4g乙醇中：(S，S)-氢化苯偶姻91.2％，(R，R)-氢化苯偶姻8.8％。将得到的溶液冷却至52℃，并使用0.05g(S，S)-氢化苯偶姻晶体引晶。该混合物首先在52℃下搅拌1小时，然后以-0.2K/分钟的受控的斜率冷却至0℃。在0℃下将得到的悬浮液直接在抽滤器上过滤，用5g冷乙醇(0℃)洗涤滤饼，最后，在室温下在干燥器中真空干燥20小时。
得到4.7g(S，S)-氢化苯偶姻晶体，ee＝99.8％(组成：(S，S)-氢化苯偶姻99.9％、(R，R)-氢化苯偶姻0.1％)，对应于(S，S)-氢化苯偶姻在两步方法中的总体产率为47％(不考虑晶种)。在考虑晶种的情况下，该方法的(S，S)-氢化苯偶姻的总体产率为42.5％(ee＝99.8％)。
第三步-富集(R，R)-氢化苯偶姻的级分的热力学控制的结晶：
将级分09EW047.3、09EW047.4和09EW047.5(表2)混合，得到具有以下组成的4.65g晶体：(S，S)-氢化苯偶姻18.4％、(R，R)-氢化苯偶姻81.6％。在64℃下在搅拌下(220rmp)将这些晶体溶解在18.6g乙醇中。将得到的溶液冷却至54.5℃，并使用0.05g(R，R)-氢化苯偶姻晶体引晶。首先将该混合物在54℃下搅拌1小时，然后以-0.2K/分钟的受控的梯度冷却至-1℃。在-1℃下将得到的悬浮液直接在抽滤器上过滤，用5g冷(0℃)乙醇洗涤滤饼，最后，在室温下在干燥器中真空干燥20小时。
得到3.0g(R，R)-氢化苯偶姻晶体，ee＝97.4％(组成：(S，S)-氢化苯偶姻1.3％，(R，R)-氢化苯偶姻98.7％)，对应于(R，R)-氢化苯偶姻在两步方法中的总体产率为30％(不考虑晶种)。在考虑晶种的情况下，该方法的(R，R)-氢化苯偶姻的总体产率为29.3％(ee＝97.4％)。
注：全部三个步骤中的母液和第一步中的几乎为外消旋的筛分级分09EW047.2均可以被回收，并与新的外消旋体一起重新用于新的控制粒径的结晶循环，以减少损失并由此提高该方法的产率。

Claims (11)

1.通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法，其包括以下步骤：
(a)在不存在任何其它添加剂或试剂的溶剂中形成对映体(R)和(S)的混合物的溶液；
(b)使用对映体(R)的晶种和对映体(S)的晶种同时地或依次地向步骤(a)的溶液中引晶，其中对映体(R)的晶种在尺寸和/或量上与对映体(S)的晶种不同，使得可以将包含富集对映体(R)的混合物的晶体与包含富集对映体(S)的混合物的晶体分离；
(c)诱导对映体(R)和对映体(S)的同时结晶；和
(d)通过晶体的粒度分离，优选通过筛分、熔化或沉降，特别是通过筛分，使包含富集对映体(R)的混合物的晶体与包含富集对映体(S)的混合物的晶体分离。
2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤：
(e)将分离得到的包含富集对映体(R)的混合物的晶体溶解在不含任何其它添加剂或试剂的溶剂中，与此分开地，将分离得到的包含富集对映体(S)的混合物的晶体溶解在不含任何其它添加剂或试剂的溶剂中；
(f)使用对映体(R)的晶种向对映体(R)的溶液中引晶，与此分开地，使用对映体(S)的晶种向对映体(S)的溶液中引晶；
(g)诱导对映体(R)的结晶，与此分开地，诱导对映体(S)的结晶；
(h)分离包含进一步富集对映体(R)的混合物的晶体，与此分开地，分离包含进一步富集对映体(S)的混合物的晶体。
3.如权利要求1至2之一所述的方法，其中所述对映体(R)和(S)的混合物是对映体(R)和(S)的外消旋体，优选形成聚集物。
4.如权利要求1至3之一所述的方法，其中在步骤(d)和/或步骤(h)后残余的“母液”溶液被循环用作步骤(a)中的溶液和/或在步骤(b)前补充步骤(a)中的溶液，且重复整个过程。
5.如权利要求1至4之一所述的方法，其中步骤(a)和/或步骤(e)中的溶剂选自由以下组成的组中：水、有机溶剂、脂肪烃或芳烃、醇、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、酯、酮、丙酮、或甲乙酮或它们的混合物，优选为乙醇。
6.如权利要求1至5之一所述的方法，其中所述对映体(R)和(S)的混合物是((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺(1)和((S)-(4-亚氢基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺(2)的混合物，优选为((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺(1)和((S)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺(2)的外消旋体，即：
Figure FPA00001327928500021
7.如权利要求6所述的方法，其中((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺和((S)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺以盐酸盐的形式存在。
8.可以通过如权利要求1-7之一所述的方法得到的((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐。
9.如权利要求1至5之一所述的方法，其中对映体(R)和(S)的混合物是(R，R)-氢化苯偶姻(3)和(S，S)-氢化苯偶姻(4)的混合物，优选为(3)和(4)的外消旋体，即
Figure FPA00001327928500022
10.可以通过如权利要求1至5和9之一所述的方法得到的(R，R)-氢化苯偶姻。
11.可以通过如权利要求1至5和9之一所述的方法得到的(S，S)-氢化苯偶姻。
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