ES2615481T3 - Antagonistas de glucagón - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la siguiente fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, co-cristal o solvato del mismo.
Description
"Co-cristal", como se usa en el presente documento, se refiere a un material cristalino comprendido entre dos o más sólidos únicos a temperatura ambiente que están unidos a H.
La "diabetes" se refiere a un grupo heterogéneo de trastornos que comparten la tolerancia a la glucosa alterada en
5 común. Su diagnóstico y caracterización, incluyendo prediabetes, diabetes de tipo I y de tipo II, y una diversidad de síndromes caracterizados por tolerancia a la glucosa alterada, glucosa en ayunas alterada, y hemoglobina glucosilada anómala, se conocen bien en la técnica. Puede caracterizarse por hiperglucemia, glucosuria, cetoacidosis, neuropatía o nefropatía, aumento de la producción de glucosa hepática, resistencia a insulina en diversos tejidos, secreción de insulina insuficiente y secreción de glucagón potenciada o escasamente controlada del
10 páncreas.
El término "fármaco" se refiere a un compuesto, o a una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de una afección, un trastorno o una enfermedad.
15 La expresión "CE50" se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto a la que se observa el 50 % de una respuesta máxima en un ensayo que mide dicha respuesta.
La expresión "por ciento de exceso enantiomérico (% de e.e.)" se refiere a pureza óptica. Se obtiene usando la siguiente fórmula;
20
donde [R] es la cantidad del isómero R y [S] es la cantidad del isómero S. Esta fórmula proporciona el % de e.e. cuando R es el isómero dominante.
25 La expresión "enantioméricamente puro" se refiere a un compuesto que comprende al menos aproximadamente el 80 % en peso del enantiómero designado y como mucho aproximadamente el 20 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero o estereoisómeros, al menos aproximadamente el 90 % en peso del enantiómero designado y como mucho aproximadamente el 10 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero o estereoisómeros, al
30 menos aproximadamente el 95 % en peso del enantiómero designado y como mucho aproximadamente el 5 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero o estereoisómeros, al menos aproximadamente el 96,6 % en peso del enantiómero designado y como mucho aproximadamente el 3,4 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero o estereoisómeros, al menos aproximadamente el 97 % en peso del enantiómero designado y como mucho aproximadamente el 3 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero o estereoisómeros, al menos
35 aproximadamente el 99 % en peso del enantiómero designado y como mucho aproximadamente el 1 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero o estereoisómeros, o al menos aproximadamente el 99,9 % en peso del enantiómero designado y como mucho aproximadamente el 0,1 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero o estereoisómeros. En ciertas realizaciones, los pesos se basan en el peso total del compuesto.
40 Como se usa junto con los compuestos de Fórmula I y II desvelados generalmente en el presente documento, los términos "isómero R" y "enantiómero R" se refieren a la configuración R del carbono alifático que es alfa con respecto al -C(O)NH-. La Fórmula I que se muestra a continuación muestra la estereoquímica R.
45 El término "quiral", como se usa en el presente documento, incluye un compuesto que tiene la propiedad de que no puede superponerse en su imagen especular.
La "resistencia a insulina" se define clínicamente como la capacidad alterada de una cantidad conocida de insulina 50 exógena o endógena para aumentar la captación y utilización de glucosa de cuerpo completo.
9 5
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40
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La "tolerancia a la glucosa alterada (IGT)" se refiere a una afección que se sabe que precede al desarrollo de diabetes de tipo 2 manifiesta. Se caracteriza por excursiones de glucosa en sangre anómalas después de una comida. Los criterios para diagnosticar y caracterizar la tolerancia a la glucosa alterada y síndromes relacionados se conocen bien en la técnica.
"Inferior" indicado en el presente documento en relación con radicales o compuestos orgánicos respectivamente define que dichos radicales o compuestos contienen hasta e incluyendo 6 átomos de carbono. Un aspecto general proporciona radicales o compuestos orgánicos que contienen hasta e incluyendo 4 átomos de carbono. Otro aspecto general más proporciona radicales o compuestos orgánicos que contienen de uno a tres átomos de carbono. Dichos grupos pueden ser de cadena lineal, ramificados o cíclicos.
La "enfermedad metabólica" incluye enfermedades y afecciones tales como obesidad, diabetes y trastornos lipídicos tales como hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemia así como trastornos que están asociados con niveles anómalos de lipoproteínas, lípidos, carbohidratos e insulina tales como síndrome metabólico X, diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cardiovascular. Los criterios para diagnosticar y caracterizar estas afecciones y síndromes relacionados se conocen bien en la técnica.
"Profármaco" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera un compuesto biológicamente activo como resultado de una reacción o reacciones químicas espontáneas, una reacción o reacciones químicas catalizadas por enzimas y/o una reacción o reacciones químicas metabólicas, o una combinación de cada una. Se forman profármacos convencionales usando grupos unidos a funcionalidad, por ejemplo, HO-, HS-, HOOC-, -NHR, asociado con el fármaco, que se escinden in vivo. Los profármacos convencionales incluyen pero sin limitación ésteres de carboxilato en los que el grupo es alquilo, arilo, aralquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo así como ésteres de hidroxilo, tiol y aminas en los que el grupo unido es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los grupos ilustrados son ejemplares, no exhaustivos, y un experto en la materia podría preparar otras variedades conocidas de profármacos. Los profármacos deben experimentar alguna forma de transformación química para producir el compuesto que es biológicamente activo o es un precursor del compuesto biológicamente activo. En algunos casos, el profármaco es biológicamente activo, habitualmente menos que el fármaco en sí mismo, y actúa para mejorar la eficacia o seguridad del fármaco mediante biodisponibilidad oral mejorada, y/o semivida farmacodinámica, etc. Las formas de profármacos de compuestos pueden utilizarse, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto tal como enmascarando o reduciendo características desagradables tales como sabor amargo o irritabilidad gastrointestinal, alterar la solubilidad tal como para uso intravenoso, proporcionar una liberación o suministro prolongado o sostenido, mejorar la facilidad de formulación, o proporcionar suministro específico de sitio del compuesto. Se describen profármacos en The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, por Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Capítulo 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" páginas 352-401; Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, Elsevier Science, Ámsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. por E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; y Drug Delivery Systems, ed. por R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.
b. Compuestos
Un aspecto de la divulgación general proporciona compuestos de Fórmula I
en la que:
R44 es H, CH3 o CH3CH2; R45 es alquilo C1-6, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, bicicloalquenilo C4-8, arilo o heteroarilo,
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12
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Otro aspecto general proporciona compuestos, profármacos de los mismos y composiciones que comprenden los compuestos o profármacos de los mismos, en el que el compuesto es una estructura de Fórmula II:
15
en la que:
5 R44 es H;
R45
es cis-4-t-butilciclohexilo, trans-4-t-butilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, 4,4-dietilciclohexilo, 4,4dipropilciclohexilo, 4,4-dietilciclohex-1-enilo, 4,4-dimetilciclohex-1-enilo, (S)-4-t-butilciclohex-1-enilo, (R)-4-tbutilciclohex-1-enilo, 4,4-dipropilciclohex-1-enilo, 4-t-butilfenilo, (1R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]-3-hept-2-enilo o (1R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]-2-hept-2-enilo;
10 L es fenilo, benzoxazol-2-ilo, 4-alquil-ciclohex-1-enilo, 4,4-dialquilciclohex-1-enilo, 4-alquil-ciclohexilo, 4,4dialquilciclohexilo o 4,4-dimetilciclohexenilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN; y R46 es H.
15 En ciertos aspectos generales de acuerdo con la Fórmula II, L está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Cl o CH3. En otra realización, L es fenilo, benzoxazol-2-ilo o 4,4dimetilciclohexenilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Cl o CH3.
20 En ciertos aspectos generales de acuerdo con la Fórmula II, R45 está unido en la posición 3 (meta) o 4 (para). En otra realización, R45 está unido en la posición 4 (para).
R45
En otro aspecto general, es cis-4-t-butilciclohexilo, trans-4-t-butilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, (S)-4-tbutilciclohex-1-enilo, (R)-4-t-butilciclohex-1-enilo, 4,4-dipropilciclohex-1-enilo, 4-t-butilfenilo, (1R,4S)-1,7,725 trimetilbiciclo[2.2.1]-3-hept-2-enilo o (1R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]-2-hept-2-enilo. En otros aspectos generales,
R45
es cis-4-t-butilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, (S)-4-t-butilciclohex-1-enilo, (R)-4-t-butilciclohex-1-enilo, 4-tbutilfenilo o (1R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]-3-hept-2-enilo.
En ciertos aspectos generales el compuesto de Fórmula II es también un compuesto de Fórmula I.
30 En ciertos aspectos generales de acuerdo con la Fórmula II, la configuración del carbono alifático que es alfa con respecto al grupo -C(O)NH-es R.
En ciertos aspectos generales, los compuestos de Fórmula II son una mezcla racémica.
35 Otro aspecto general proporciona compuestos enantioméricamente puros de Fórmula I o II. En ciertos aspectos generales, un enantiómero individual es >60 %, >70 %, >80 %, >85 %, >90 %, >91 %, >92 %, >93 %, >94 %, >95 %, >96 %, >97 %, >98 % o >99 % en comparación con el porcentaje total de todos los demás enantiómeros del mismo compuesto, u otros diastereómeros presentes en la composición.
40 Otro aspecto general proporciona compuestos enantioméricamente puros de Fórmula I o II. En ciertos aspectos generales, el compuesto comprende al menos aproximadamente el 80 % en peso del enantiómero designado y como mucho aproximadamente el 20 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero o estereoisómeros. En ciertos generales, el compuesto comprende al menos aproximadamente el 90 % en peso del enantiómero designado
45 y como mucho aproximadamente el 10 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero o estereoisómeros. En ciertos aspectos generales, el compuesto comprende al menos aproximadamente el 95 % en peso del enantiómero designado y como mucho aproximadamente el 5 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero
o estereoisómeros. En ciertos aspectos generales, el compuesto comprende al menos aproximadamente el 96,6 % en peso del enantiómero designado y como mucho aproximadamente el 3,4 % en peso del otro enantiómero u otro 50 estereoisómero o estereoisómeros. En ciertos aspectos generales, el compuesto comprende al menos aproximadamente el 97 % en peso del enantiómero designado y como mucho aproximadamente el 3 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero o estereoisómeros. En ciertos aspectos generales, el compuesto comprende al menos aproximadamente el 99 % en peso del enantiómero designado y como mucho aproximadamente el 1 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero o estereoisómeros. En ciertos aspectos generales, el compuesto
55 comprende al menos aproximadamente el 99,9 % en peso del enantiómero designado y como mucho
16 5
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55
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aproximadamente el 0,1 % en peso del otro enantiómero u otro estereoisómero o estereoisómeros. En ciertos aspectos generales, los pesos son en base al peso total del compuesto.
Otro aspecto general proporciona sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, de compuestos de Fórmula I o II y composiciones farmacéuticas que comprenden una sal farmacéuticamente aceptable de compuestos de Fórmula I o II. Las sales de compuestos de Fórmula I o II incluyen una sal de adición de bases inorgánica, tales como sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio, aluminio o sales de adición de bases orgánicas.
Otro aspecto general proporciona anhidratos, hidratos y solvatos de compuestos de Fórmula I o II y composiciones farmacéuticas que comprenden anhidratos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I o II. Se incluyen un anhidrato, hidrato o solvato de una forma libre o sal de un compuesto de Fórmula I o II. Los hidratos incluyen, por ejemplo, un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, quadrahidrato, pentahidrato, sesquihidrato.
En ciertos aspectos generales, los compuestos de Fórmula I o II son capaces de desplazar el glucagón radiomarcado del receptor de glucagón humano en al menos 15 % a 1000 nM. En un aspecto general, los compuestos de Fórmula I o II son capaces de desplazar al menos 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de glucagón radiomarcado del receptor de glucagón humano como se describe en el Ejemplo A.
Como alternativa, las actividades de los compuestos de Fórmula I o II pueden describirse con respecto a las concentraciones de compuestos requeridas para el desplazamiento del 50 % del glucagón radiomarcado del receptor de glucagón humano (los valores de CI50) de acuerdo con los métodos del Ejemplo A. En un aspecto general, los valores de CI50 para los compuestos de Fórmula I son menores de < 10.000 nM, 9.000 nM, 8.000 nM,
7.000 nM, 6.000 nM, 5.000 nM, 4.000 nM, 3.000 nM, 2.000 nM, 1.000 nM, 900 nM, 800 nM, 700 nM, 600 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10nM o 5nM.
En otra alternativa general, las actividades de los compuestos de Fórmula I o II pueden describirse con respecto a las concentraciones de compuestos requeridas para el antagonismo funcional del glucagón en hepatocitos de diversas especies. La CE50 se determina usando el método del Ejemplo B. En una realización, los valores de CE50 para los compuestos de Fórmula I o II son menores de < 10.000 nM, 9.000 nM, 8.000 nM, 7.000 nM, 6.000 nM,
5.000 nM, 4.000 nM, 3.000 nM, 2.000 nM, 1.000 nM, 900 nM, 800 nM, 700 nM, 600 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 90 nM, 80nM, 70nM, 60nM, 50nM, 40nM, 30nM, 25nM, 20nM, 15nM, 10nMo 5nM.
Los compuestos de Fórmula I o II desvelados generalmente en el presente documento también muestran la capacidad de reducir la glucosa en sangre en un animal. En ciertos aspectos generales, la glucosa en sangre en circulación en animales en ayunas o no en ayunas (con alimentación libre) puede reducirse entre el 10 % y el 100 %. Una reducción del 100 % se refiere a la normalización completa de los niveles de glucosa en sangre, no a niveles de glucosa en sangre del 0 %. La glucosa en sangre normal en ratas, por ejemplo, es aproximadamente 80 mg/dl (en ayunas) y aproximadamente 120 mg/dl (alimentadas). Por lo tanto, se contempla generalmente en el presente documento el uso en un método para reducir los niveles de glucosa en sangre en circulación excesivos en animales en ayunas o con alimentación libre (por ejemplo ratas), administrando 10 mg/kg de un compuesto de Fórmula I, en al menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%o 99%.
c. Administración
Se proporcionan en el presente documento generalmente composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto proporcionado en el presente documento como un principio activo, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o II, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en combinación con un vehículo, transportador, diluyente, excipiente o una mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en diversas formas de dosificación, incluyendo, pero sin limitación, las formas de dosificación para administración oral, parenteral, subcutánea, intramuscular, transmucosa, inhalada o tópica/transdérmica. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse también como formas de dosificación de liberación modificada, incluyendo, pero sin limitación, formas de dosificación de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Estas formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la materia (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, mencionado anteriormente; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, NY, 2003; Vol. 126).
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en una forma de dosificación unitaria o múltiple. Una forma de dosificación unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada para su administración a un sujeto como se conoce en la técnica. Los ejemplos de una forma de dosificación unitaria incluyen una ampolla, jeringa y comprimido y cápsula
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los enantiómeros puros se generan a partir de los diastereómeros individuales mediante reconversión en el ácido carboxílico, usando procedimientos que están ya establecidos en la bibliografía (Esquema 5).
5 Los procedimientos que general el centro quiral de manera enantioselectiva incluyen, pero sin limitación, la alquilación de precursores que contienen un auxiliar quiral Xc. Eso puede generar dos diastereómeros, que pueden separarse por cristalización fraccional o cromatografía (Esquema 6). Después de la separación de los diastereómeros, pueden convertirse en el ácido enantioméricamente puro 3 y su enantiómero 3* mediante
10 procedimientos conocidos y elaborarse adicionalmente en los compuestos proporcionados en el presente documento como se describe en los Ejemplos que se indica a continuación.
Esquema 6
15
Los centros asimétricos pueden estar presentes en otras posiciones de la molécula. Como un ejemplo, la sustitución en un grupo ciclohexenilo genera un nuevo centro quiral en el compuesto del Ejemplo 1. Este centro puede establecerse en un precursor funcionalizado de forma apropiada antes de la construcción de la molécula diana. Una 20 ruta potencial a este precursor quiral implica la desimetrización de una cetona racémica como se ilustra en el Esquema 7. Se ha indicado la reacción de la 4-t-butilciclohexanona con una base de amida quiral para generar el enolato quiral correspondiente de manera enantioselectiva [Busch-Petersen y Corey, Tetrahedron Letters 41, 6941(2000), Lyapkalo y col., Synlett 1292(2001)]. La conversión del enolato en un trifluorometanosulfonato o un nonafluorobutanosulfonato [Busch-Petersen y Corey, Tetrahedron Letters 41, 6941(2000), Lyapkalo y col., Synlett 25 1292(2001)], conduce a un precursor quiral que puede usarse en etapas posteriores (A continuación se muestra un enantiómero específico, pero debe entenderse que cualquier enantiómero puede sintetizarse mediante modificaciones de este procedimientos). Después, el precursor 9 obtenido de este modo puede elaborarse en el
22
5
10
15
20
25
30
35
estacionaria quiral.
A continuación, se ejemplifica un procedimiento que puede usarse para sintetizar compuestos de fórmula I (Esquema 9). Los ácidos carboxílicos 8 se convierten en las amidas correspondientes mediante procedimientos conocidos para las reacciones de formación de enlace amida. Como un ejemplo, la generación de un cloruro de ácido 14 a partir de 8 tiene lugar en condiciones convencionales (por ejemplo, cloruro de tionilo en tolueno o cloruro de oxalilo y DMF catalítica en diclorometano). El tratamiento de cloruro de ácido 14 con aminas o anilinas genera las amidas 15. Como alternativa, las aminas pueden acoplarse directamente con el ácido carboxílico 8 mediante el uso de un agente de activación (por ejemplo, DCC o EDCI con o sin un catalizador, tal como DMAP o HOBT) para generar directamente las amidas 15. Cuando L es un grupo halo, tal como bromo o yodo, las aril amidas 15 pueden funcionalizarse adicionalmente a través de reacciones de acoplamiento al enlace C-C mediadas por metales (por ejemplo, paladio) para dar las amidas L-funcionalizadas adicionales 15. La hidrólisis del grupo éster de 15 (por ejemplo, Rb = -CH3 o -C(CH3)3) da como resultado un ácido carboxílico 15 (donde Rb = H), que después puede acoplarse con derivados de taurina usando reacciones de formación de enlace amida convencionales para generar los compuestos diana 16.
El enlace amida en la última etapa también puede formarse mediante otros procedimientos indicados conocidos para la formación de enlace amida, por ejemplo, la reacción de un N-hidroxisuccinimidil éster de 15 (Rb = O-succinimidilo) y taurina da el derivado de taurina amida diana 16. También pueden usarse otros ésteres activados (por ejemplo, pentafluorofenil ésteres) para realizar la formación de enlace amida.
Los siguientes ejemplos se proporcionan de manera que esta divulgación pueda entenderse más fácilmente. No deben interpretarse como limitantes de la divulgación de ningún modo.
Ejemplos: ejemplos biológicos
Ejemplo A-afinidad del receptor de glucagón humano:
Los compuestos proporcionados en el presente documento se disuelven en un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilsulfóxido) a una concentración de 10 mM y después se diluyen en tampón (por ejemplo, Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM y BSA 0,2 %) a concentraciones que varían de 1 nM a 100 μM. Se añaden compuestos (20 μl/pocillo) y [125I]glucagón a la concentración final de 0,125 nM (20 μl/pocillo) (Perkin Elmer) a y se mezclan en pocillos de una placa de 96 pocillos (Costar, Corning) que contiene 120 μl de tampón. A continuación, se añade a los pocillos una alícuota apropiada de una preparación de membrana que contiene el receptor de glucagón humano (aislado de muestras de hígado humano u obtenido de una línea celular recombinante). Las mezclas de unión se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente. Entre tanto, se trata una placa de filtro de 96 pocillos
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29
34
Los compuestos de Fórmula I proporcionados en el presente documento que se han ensayado desplazan el glucagón radiomarcado del receptor de glucagón humano con una CI50 de < 15 nM.
Para ciertos compuestos, el enantiómero R presenta una afinidad hasta 5 veces mayor por el receptor de glucagón 5 humano que el enantiómero S.
La Tabla a continuación presenta la potencia relativa en el ensayo de unión de receptor de glucagón humano de los isómeros R frente a S de los compuestos mostrados. (El estereocentro que se cambia está marcado con un asterisco; el isómero R se muestra en el dibujo).
10
- imagen37
- CI50 Hu (nM)
- R
- S
- imagen38
- 14 61
- imagen39
- 6 20
- 7
- 19
- imagen40
- 11 37
- 10
- 43
- imagen41
- 10 49
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-
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