KR20150118203A - 글루카곤 길항제 - Google Patents

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스콧 제이. 헤커
쿤 당
말리 벤카트 레디
지리 쑨
매튜 피. 그로트
탄 후 응우옌
로버트 후에르타 레무스
하이칭 리
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메타베이시스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본원에서는 글루카곤 수용체 길항제 또는 역효능제 활성을 갖는 화합물 (그의 거울상이성질체적으로 순수한 형태 포함), 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정 및 전구약물이 제공된다. 추가로, 본원에서는 그를 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라 하나 이상의 글루카곤 수용체 길항제가 지시되는 질환 또는 병태 (제I형 및 제II형 당뇨병, 인슐린 내성 및 고혈당증 포함)의 치료, 예방, 발병 시간 지연, 또는 발병 또는 진행 위험의 감소 방법이 제공된다. 게다가, 본원에서는 본원에 개시된 화합물 (그의 거울상이성질체적으로 순수한 형태 포함), 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정 및 전구약물의 생성 또는 제조 방법이 제공된다 (화학식 I).
<화학식 I>

Description

글루카곤 길항제 {GLUCAGON ANTAGONISTS}
관련 출원
본 출원은 2008년 8월 13일에 출원된 미국 가출원 제61/088,697호 (대리인 사건번호 MTI.078)의 출원일의 이점을 청구하며, 그의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
글루카곤 수용체의 길항제가 제공된다. 특히, 당 조절 또는 글루카곤 수용체-매개 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상, 원인 또는 영향의 치료, 예방 또는 완화에서 사용하기 위한 화합물 및 조성물이 제공된다.
글루카곤은 저혈당에 반응하여 췌장 α세포로부터 문맥 혈액 공급으로 분비되는 29개의 아미노산 췌장 호르몬이다. 이는 인슐린에 대한 길항 호르몬으로 작용한다. 글루카곤의 생리학적 효과의 대부분은 간에서 글루카곤 수용체와의 상호작용, 및 이어서 세포내 cAMP 수준을 증가시키는 아데닐레이트 시클라제의 활성화에 의해 매개된다. 그 결과, 글리코겐분해 및 당 신생합성은 증가하는 반면에 상기 대사 과정을 억제하는 인슐린의 능력은 약화된다 (문헌 [Johnson et al., J. Biol. Chem. 1972, 247, 3229-3235]). 이처럼, 간 글루코스 합성 및 글리코겐 대사의 전반적인 속도는 인슐린 및 글루카곤의 전신성 비율에 의해 제어된다 (문헌 [Roden et al., J. Clin. Invest. 1996, 97, 642-648]; [Brand et al., Diabetologia 1994, 37, 985-993]).
당뇨병은 증가된 수준의 혈장 글루코스를 특징으로 하는 질환이다. 제어되지 않은 고혈당증은 신병증, 망막증, 고혈압증, 뇌졸중 및 심장 질환을 비롯한 미세혈관 및 대혈관 질환의 증가된 위험성과 연관된다. 글루코스 항상성의 제어는 당뇨병의 치료에 대한 주요 접근법이다. 선택적이며 특이적인 항체를 이용한 순환 글루카곤의 제거가 혈당 수준을 감소시킨다는 것이 건강한 동물에서 뿐만 아니라, 제I형 및 제II형 당뇨병의 동물 모델에서도 증명되었다 (문헌 [Brand et al., Diabetologia 1994, 37, 985-993]; [Brand et al., Diabetes 1994, 43(Suppl. 1), 172A]). 따라서, 당뇨병 및 손상된 혈당증을 수반하는 기타 질환에 대해 가능한 치료법 중 하나는 글루카곤 수용체 길항제를 이용하여 글루카곤 수용체를 차단함으로써 환자에서 인슐린 민감성을 개선시키고/거나, 당 신생합성의 속도를 감소시키고/거나, 간 글루코스 생산 속도를 감소시켜 혈장 글루코스 수준을 낮추는 것이다.
글루카곤 길항제는, 예를 들면 UA20040014789, UA20040152750A1, WO04002480A1, US06881746B2, WO03053938A1, UA20030212119, UA20030236292, WO03048109A1, WO03048109A1, WO00069810A1, WO02040444A1, US06875760B2, UA20070015757A, WO04050039A2, UA20060116366A1, WO04069158A2, WO05121097A2, WO05121097A2, WO07015999A2, UA20070203186A1, UA20080108620A1, UA20060084681A1, WO04100875A2, WO05065680A1, UA20070105930A1, US07301036B2, UA20080085926A1, WO08042223A1, WO07047177A1, UA20070088071A1, WO07111864A2, WO06102067A1, WO07136577A2, WO06104826A2, WO05118542A1, WO05123668A1, WO06086488, WO07106181A2, WO07114855A2, UA20070249688A1, WO07123581A1, WO06086488A2, WO07120270A2, WO07120284A2 및 UA20080125468A1에 공지되어 있지만, 현재 치료제로서 시판되지는 않는다. 글루카곤 길항제인 모든 화합물이 유용한 치료제가 될 최고의 가능성을 부여하는 특징을 갖는 것은 아니다. 이러한 몇몇 특징으로는 글루카곤 수용체에서의 높은 친화력, 수용체 활성화의 지속기간, 경구 생체이용률 및 안정성 (예를 들면, 제제화 또는 결정화 능력, 보관 수명)을 들 수 있다. 상기 특징은 안정성, 내약성, 효능, 치료 지수, 환자 수용성, 비용 효율성, 제조 용이성 등을 개선시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정 입체화학 및 관능기가, 현저히 개선된 수용체 결합 특성, 경구 생체이용률, 및/또는 치료 용도에 대한 그의 적합성을 증진시키는 기타 유리한 특징을 비롯하여 이러한 원하는 특징 중 하나 이상을 나타낸다는 것이 예상치 않게 발견되었다.
본원에서 언급된 모든 문헌은 마치 전문이 본원에 명시된 것과 같이 본 출원에 참조로 포함된다.
발명의 개요
본원에서는 글루카곤 수용체 길항제 또는 역효능제 활성을 갖는 화합물 (그의 거울상이성질체적으로 순수한 형태 포함), 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정 및 전구약물이 제공된다. 추가로, 본원에서는 그를 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라, 하나 이상의 글루카곤 수용체 길항제가 지시되는 질환 또는 병태 (이들로 한정되지는 않지만, 제I형 및 제II형 당뇨병, 인슐린 내성 및 고혈당증 포함)의 치료, 예방, 발병 시간 지연, 또는 발병 또는 진행 위험의 감소 방법이 제공된다. 게다가, 본원에서는 본원에 개시된 화합물 (그의 거울상이성질체적으로 순수한 형태 포함), 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정 및 전구약물의 생성 또는 제조 방법이 제공된다.
합성 중간체를 순수한 거울상이성질체 형태로 분할함으로써, 보다 활성인 일련의 거울상이성질체가 확인되었고, 이는 R 배열을 갖는 것으로 특징지어졌다. 상기 거울상이성질체의 합성 방법은 본원에 기재되어 있다. 그러나, 결정 구조가 얻어지지 않아서, 본원에서의 서술은 R 거울상이성질체를 나타내지만, 본 발명의 화합물은, 가장 활성인 거울상이성질체를 나타내면서 본원에 기재된 합성 방법에 의해 수득된 화합물이다. 가장 활성인 거울상이성질체 (본 발명의 화합물)는 개선된 특징, 예컨대 수용체 치환 분석에서의 활성과 비교하여 세포 수준에서 S 거울상이성질체에 비해 놀랍게 증가된 비 활성을 나타내는 거울상이성질체이다.
일 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서,
R44는 H, CH3 또는 CH3CH2이고;
R45는 C1-6-알킬, 알케닐, 알콕시, C3-6-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C4-8-비시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어느 것이든 C1- 6알킬, CF3, F, CN 또는 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
L은 페닐, 인데닐, 벤즈옥사졸-2-일, C3-6-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐 또는 C4-8-비시클로알케닐이며, 이들 중 어느 것이든 F, Cl, CH3, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R46은 H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타낸다.
또다른 측면에서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
<화학식 II>
Figure pat00002
상기 식에서,
R44는 H이고;
R45는 시스-4-t-부틸시클로헥실, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실, 4,4-디메틸시클로헥실, 4,4-디에틸시클로헥실, 4,4-디프로필시클로헥실, 4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐, 4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐, (S)-4-t-부틸시클로헥스-1-에닐, (R)-4-t-부틸시클로헥스-1-에닐, 4,4-디프로필시클로헥스-1-에닐, 4-t-부틸페닐, (1R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]-3-헵트-2-에닐 또는 (1R,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]-2-헵트-2-에닐이고;
L은 페닐, 벤즈옥사졸-2-일, 4-알킬-시클로헥스-1-에닐, 4,4-디알킬시클로헥스-1-에닐, 4-알킬-시클로헥실, 4,4-디알킬시클로헥실 또는 4,4-디메틸시클로헥세닐이며, 이들 중 어느 것이든 F, Cl, CH3, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R46은 H이다.
또다른 측면에서, 본원에서 제공된 화합물, 예를 들면 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 (그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
추가로, 본원에서는 글루카곤 수용체와 연관된 병태, 장애 또는 질환을 갖거나 또는 가진 것으로 의심되는 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물, 예를 들면 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 글루카곤 수용체와 연관된 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법이 제공된다.
추가로, 본원에서는 글루카곤 수용체의 조절에 반응성인 병태, 장애 또는 질환을 갖거나 또는 가진 것으로 의심되는 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물, 예를 들면 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 글루카곤 수용체의 조절에 반응성인 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법이 제공된다.
본원에서는 GCGR-매개 병태, 장애 또는 질환을 갖거나 또는 가진 것으로 의심되는 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물, 예를 들면 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, GCGR-매개 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법이 제공된다.
본원에서는 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물, 예를 들면 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 간 글루코스 생성 또는 혈중 글루코스 수준의 감소에 반응성인 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법이 제공된다.
본원에서는 글루카곤 수용체를 본원에서 제공된 하나 이상의 화합물, 예를 들면 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 글루카곤 수용체의 생물학적 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
본 발명의 상기 및 기타 측면은 하기 바람직한 실시양태 및 상세한 설명을 참조하여 보다 명확하게 이해될 것이다.
a. 정의
본원에 제시된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해서 다수의 용어들을 하기에 정의한다.
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법, 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학의 실험 절차는 당업계에 널리 공지되어 통상 이용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속한 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들면, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 비롯한 동물을 의미하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들면 포유동물인 대상체, 예컨대 인간 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 병태, 또는 장애, 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상의 경감 또는 폐기; 또는 장애, 질환 또는 병태의 원인(들) 그 자체의 경감 또는 근절을 포함하고자 한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 장애, 질환 또는 병태의 발병, 및/또는 그의 부수적인 증상(들)을 지연시키고/거나 방지하는 방법; 대상체가 질환을 갖게 되는 것을 막는 방법; 또는 대상체가 장애, 질환 또는 병태를 가질 위험성을 감소시키는 방법을 포함하고자 한다.
용어 "치료 유효량"은 투여시 치료할 장애, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나, 또는 이를 어느 정도 완화시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하고자 한다. 용어 "치료 유효량"은 또한 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하기에 충분한 화합물의 양을 의미하며, 이는 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 찾아지고 있다.
용어 "IC50"은 반응을 측정하는 분석에서 최대 반응의 50％ 억제에 필요한 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는 담체", "제약상 허용되는 부형제", "생리학상 허용되는 담체" 또는 "생리학상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 일 실시양태에서, 각각의 성분은 제약 제제의 다른 성분과 상용성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 면역원성, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비율에 상응한다는 의미에서 "제약상 허용된다". 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004]을 참조한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 대한 허용 오차를 의미하며, 이는 값이 측정 또는 결정되는 방법에 따라 일부 달라진다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4의 표준 편차 내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50％, 20％, 15％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1％, 0.5％ 또는 0.05％ 내를 의미한다.
용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위해서 대상체에 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 투여되는 화합물을 의미한다. 본원에서 사용된 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.
용어 "약물", "치료제" 및 "화학요법제"는 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위해서 대상체에 투여되는 화합물 또는 그의 제약 조성물을 의미한다.
용어 "자연 발생" 또는 "고유의"는 생물학적 물질, 예컨대 핵산 분자, 폴리펩티드, 숙주 세포 등과 관련하여 사용시 자연에서 발견되고 인간에 의해 조작되지 않은 물질을 의미한다. 유사하게, "비-자연 발생" 또는 "비-고유의"는 자연에서 발견되지 않거나 또는 인간에 의해 구조적으로 변형 또는 합성된 물질을 의미한다.
용어 "글루카곤 수용체" 또는 "GCGR"은 글루카곤 수용체 단백질 또는 그의 변이체를 의미하며, 이는 글루카곤에 대한 시험관내 또는 생체내 세포 반응을 매개할 수 있다. GCGR 변이체는 고유의 GCGR과 실질적으로 상동성인 단백질, 즉, 고유의 GCGR의 아미노산 서열과 비교시 하나 이상의 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산의 결실, 삽입 또는 치환을 갖는 단백질 (예를 들면, GCGR 유도체, 상동체 및 절편)을 포함한다. 특정 실시양태에서, GCGR 변이체의 아미노산 서열은 고유의 GCGR과 적어도 약 80％ 동일하거나, 적어도 약 90％ 동일하거나, 또는 적어도 약 95％ 동일하다. 특정 실시양태에서, GCGR은 인간 글루카곤 수용체이다.
용어 "글루카곤 수용체 길항제" 또는 "GCGR 길항제"는, 예를 들면 GCGR 활성을 일부 또는 전부 차단, 감소, 방지, 억제 또는 하향조절하는 화합물을 의미한다. 상기 용어는 또한, GCGR과 결합하거나, GCGR의 활성화를 지연시키거나, GCGR을 불활성화시키거나 또는 GCGR을 탈감각화시키는 화합물을 의미한다. GCGR 길항제는 글루카곤과 GCGR의 상호작용을 방해함으로써 작용할 수 있다.
용어 "GCGR-매개 병태, 장애, 또는 질환"은 부적합한 GCGR 활성, 예를 들면 정상보다 낮거나 높은 GCGR 활성을 특징으로 하는 병태, 장애 또는 질환을 의미한다. 부적합한 GCGR 기능 활성은 글루카곤 농도의 증가, 보통 GCGR을 발현하지 않는 세포에서의 GCGR 발현, 예를 들면 비정상적 혈장 글루코스 수준을 초래하는 증가된 GCGR 발현 또는 세포내 활성화 정도; 또는 감소된 GCGR 발현의 결과로 일어날 수 있다. GCGR-매개 병태, 장애 또는 질환은 부적합한 GCGR 활성에 의해 전부 또는 일부 매개될 수 있다. 특히, GCGR-매개 병태, 장애 또는 질환은 GCGR의 조절이 근원적인 증상, 병태, 장애 또는 질환에 대해 일부 영향을 미치는 병태, 장애 또는 질환, 예를 들면 GCGR 길항제가 치료받고 있는 환자 중 적어도 일부를 다소 개선시키는 병태, 장애 또는 질환이다.
용어 "알킬" 및 접두어 "alk"는 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 또한 선형, 분지형 및 시클릭 알킬을 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 20개 (C1-20), 1 내지 15개 (C1-15), 1 내지 12개 (C1-12), 1 내지 10개 (C1-10) 또는 1 내지 6개 (C1-6)의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개 (C3-20), 3 내지 15개 (C3-15), 3 내지 12개 (C3-12), 3 내지 10개 (C3-10) 또는 3 내지 6개 (C3-6)의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 본원에서 사용된 선형 C1-6 및 분지형 C3-6 알킬 기는 또한 "저급 알킬"로도 지칭된다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필 (모든 이성질체 형태 포함), n-프로필, 이소프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태 포함), n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 (모든 이성질체 형태 포함) 및 헥실 (모든 이성질체 형태 포함)이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 또한 부착 지점이 비-방향족 부분 상에 있는, 아릴 기에 융합된 모노시클릭 고리를 포함한다. 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 인다닐 등이 포함된다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의, 일 실시양태에서는 1 내지 5개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알케닐"은 또한 당업자가 알고 있는 바와 같이, "시스" 및 "트랜스" 배열, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배열을 갖는 라디칼을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 선형 및 분지형 알케닐을 모두 포함한다. 예를 들면, C2-6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 20개 (C2-20), 2 내지 15개 (C2-15), 2 내지 12개 (C2-12), 2 내지 10개 (C2-10) 또는 2 내지 6개 (C2-6)의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개 (C3-20), 3 내지 15개 (C3-15), 3 내지 12개 (C3-12), 3 내지 10개 (C3-10) 또는 3 내지 6개 (C3-6)의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐 기의 예에는 비닐, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 4-메틸부테닐 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의, 일 실시양태에서는 1 내지 5개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알키닐"은 또한 선형 및 분지형 알키닐을 모두 포함한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 20개 (C2-20), 2 내지 15개 (C2-15), 2 내지 12개 (C2-12), 2 내지 10개 (C2-10) 또는 2 내지 6개 (C2-6)의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개 (C3-20), 3 내지 15개 (C3-15), 3 내지 12개 (C3-12), 3 내지 10개 (C3-10) 또는 3 내지 6개 (C3-6)의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐 기의 예에는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH), 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, C2-6 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 시클릭 포화 가교된 및/또는 가교되지 않은 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 20개 (C3-20), 3 내지 15개 (C3-15), 3 내지 12개 (C3-12), 3 내지 10개 (C3-10) 또는 3 내지 7개 (C3-7)의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬 기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 데칼리닐 및 아다만틸이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "시클로알케닐"은 그의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 시클릭 불포화 가교된 및/또는 가교되지 않은 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알케닐은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐은 3 내지 20개 (C3-20), 3 내지 15개 (C3-15), 3 내지 12개 (C3-12), 3 내지 10개 (C3-10) 또는 3 내지 7개 (C3-7)의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "아릴" (Ar)은 하나 이상의 방향족 탄화수소 고리를 함유하는 모노시클릭 방향족 기 및/또는 멀티시클릭 1가 방향족 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 6 내지 20개 (C6-20), 6 내지 15개 (C6-15) 또는 6 내지 10개 (C6-10)의 고리 원자를 갖는다. 아릴 기의 예에는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 비페닐 및 터페닐이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 아릴은 또한 고리 중 하나가 방향족이고, 나머지 고리가 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리, 예를 들면 디히드로나프틸, 인데닐, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄리닐)을 의미한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 또한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴-알킬"은 아릴로 치환된 1가 알킬 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬 및 아릴은 둘 다 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" (HAR)은 모노시클릭 방향족 기, 및/또는 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 멀티시클릭 방향족 기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 고리는 5개 내지 6개의 원자를 함유한다. 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1개 또는 2개의 O 원자, 1개 또는 2개의 S 원자, 및/또는 1개 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있되, 단 각각의 고리에서의 헤테로원자의 총 수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있으며, 이는 안정한 화합물의 생성을 유발한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5개 내지 20개, 5개 내지 15개, 또는 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예에는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피라미딜, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 트리아지닐이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 비시클릭 헤테로아릴 기의 예에는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 푸리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 디히드로이소인돌릴 및 테트라히드로퀴놀리닐이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 트리시클릭 헤테로아릴 기의 예에는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐 및 크산테닐이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로아릴에는 비-방향족 또는 부분 방향족인 헤테로사이클에 융합된 방향족 헤테로시클릭 기, 및 시클로알킬 고리에 융합된 방향족 헤테로시클릭 기가 포함된다. 또한, 헤테로아릴에는 하전된 형태의 상기 기, 예를 들면 피리디늄이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴" (Hetcy) 또는 "헤테로시클릭"은 모노시클릭 비-방향족 고리계, 및/또는 하나 이상의 비-방향족 고리를 함유하는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 비-방향족 고리 원자 중 하나 이상은 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 기는 3개 내지 20개, 3개 내지 15개, 3개 내지 10개, 3개 내지 8개, 4개 내지 7개, 또는 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고, 몇몇 고리는 부분 또는 완전 포화될 수 있거나, 또는 방향족일 수 있다. 헤테로시클릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있으며, 이는 안정한 화합물의 생성을 유발한다. 이러한 헤테로시클릭 라디칼의 예에는 벤즈옥사지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 벤조티오피라닐, 크로마닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 디히드로벤즈이속사지닐, 2,3-디히드로푸로(2,3-b)피리딜, 디히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피라닐, 디옥솔라닐, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 1,4-디티아닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐 및 1,3,5-트리티아닐이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 헤테로시클릴/헤테로시클릭에는 방향족이 아닌 부분 불포화 모노시클릭 고리, 예컨대 질소를 통해 부착된 2- 또는 4-피리돈, 또는 N-치환된-(1H,3H)-피리미딘-2,4-디온 (N-치환된 우라실)이 포함된다. 또한, 헤테로시클릴/헤테로시클릭에는 하전된 형태의 상기 잔기, 예를 들면 피페리디늄이 포함된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴/헤테로시클릭은 또한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 -OR 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 예를 들면 각각 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다. R이 아릴인 경우에, 아릴옥시라고도 한다. 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 시클로헥실옥시, 페녹시, 벤즈옥시 및 2-나프틸옥시가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 알콕시는 또한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아실"은 -C(O)R 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 예를 들면 각각 본 명세서에서 정의한 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다. 아실 기의 예에는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 이소부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 도데카노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 옥타데카노일, 에이코사노일, 도코사노일, 미리스톨레오일, 팔미톨레오일, 올레오일, 리놀레오일, 아라키도노일, 벤조일, 피리디닐카르보닐 및 푸로일이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 아실은 또한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "할로겐", "할로겐화물" 또는 "할로" (Halo)는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드를 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 알킬, 알콕시, 아실, 알킬-시클로알킬, 히드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아릴-알케닐, 아릴-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴-알케닐, 헤테로아릴-알키닐, 및 헤테로시클릴, 또는 아실을 비롯한 기가 하나 이상의 치환기로, 일 실시양태에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있다는 것을 의미하고자 하며, 여기서 몇몇 실시양태에서, 각각의 치환기는 시아노, 할로, 옥소, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re 및 -S(O)2NRfRg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 Rf 및 Rg는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성한다.
용어 "광학 활성"은 약 50％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 약 90％ 이상, 약 91％ 이상, 약 92％ 이상, 약 93％ 이상, 약 94％ 이상, 약 95％ 이상, 약 96％ 이상, 약 97％ 이상, 약 98％ 이상, 약 99％ 이상, 약 99.5％ 이상, 또는 약 99.8％ 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 분자의 집합을 의미한다.
광학 활성 화합물의 기술에서, 접두어 R 및 S는 분자의 키랄 중심(들)에 대한 그의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. (+) 및 (-)는 화합물의 광학 회전, 즉 광학 활성 화합물에 의해 편광 면이 회전되는 방향을 나타내기 위해 사용된다. (-) 접두어는 화합물이 좌회전성임을 나타내며, 즉 화합물이 편광 면을 좌측 또는 반시계방향으로 회전시킨다. (+) 접두어는 화합물이 우회전성임을 나타내며, 즉 화합물이 편광 면을 우측 또는 시계방향으로 회전시킨다. 그러나, 광학 회전의 기호인 (+) 및 (-)는 분자의 절대 배열인 R 및 S에 관련된 것은 아니다.
용어 "용매화물"은 화학량적 또는 비-화학량적량의 분자내 비-공유결합력에 의해 결합된 용매를 추가로 포함하는, 본원에서 제공되는 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물이다.
"결합"은 관심있는 화합물과 관심있는 표적, 예를 들면 수용체와의 특정 회합을 의미한다.
물질, 성분 또는 생성물의 기술에 사용되는 경우에, 본원에서 사용되는 용어 "결정성" 및 관련된 용어는 물질, 성분 또는 생성물이 X-선 회절에 의해 측정시에 결정성임을 의미한다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990)]; [The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)]을 참조한다.
본원에서 사용되는 "공-결정"은 H-결합된, 실온에서 2개 이상의 독특한 고체로 구성된 결정성 물질을 의미한다.
"당뇨병"은 공통적으로 글루코스 내성 손상을 공유하는 다양한 장애 군을 의미한다. 전-당뇨병, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 글루코스 내성 손상, 공복 글루코스 손상, 및 비정상적 당화 헤모글로빈을 특징으로 하는 여러 증후군을 비롯한, 그의 진단 및 특성화는 당업계에 잘 알려져 있다. 이는 고혈당증, 당뇨, 케톤산증, 신경병증 또는 신병증, 증가된 간 글루코스 생성, 여러 조직에서의 인슐린 내성, 불충분한 인슐린 분비, 및 췌장으로부터의 증진되거나 또는 조절이 어려운 글루카곤 분비를 특징으로 할 수 있다.
용어 "약물"은 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위해 대상체에게 투여되는 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 의미한다.
용어 "EC50"은 최대 반응의 50％가 상기 반응을 측정하는 분석에서 관측되는, 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다.
용어 "％ 거울상이성질체 과잉률 (％ ee)"은 광학 순도를 나타낸다. 이는 하기 식을 사용하여 얻는다:
Figure pat00003
상기 식에서, [R]은 R 이성질체의 양이고, [S]는 S 이성질체의 양이다. 상기 식은 R이 우세한 이성질체인 경우에 ％ ee를 제공한다.
용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 적어도 약 80 중량％의 지정된 거울상이성질체 및 최대 약 20 중량％의 다른 거울상이성질체 또는 다른 입체이성질체(들), 적어도 약 90 중량％의 지정된 거울상이성질체 및 최대 약 10 중량％의 다른 거울상이성질체 또는 다른 입체이성질체(들), 적어도 약 95 중량％의 지정된 거울상이성질체 및 최대 약 5 중량％의 다른 거울상이성질체 또는 다른 입체이성질체(들), 적어도 약 96.6 중량％의 지정된 거울상이성질체 및 최대 약 3.4 중량％의 거울상이성질체 또는 다른 입체이성질체(들), 적어도 약 97 중량％의 지정된 거울상이성질체 및 최대 약 3 중량％의 다른 거울상이성질체 또는 다른 입체이성질체(들), 적어도 약 99 중량％의 지정된 거울상이성질체 및 최대 약 1 중량％의 다른 거울상이성질체 또는 다른 입체이성질체(들), 또는 적어도 약 99.9 중량％의 지정된 거울상이성질체 및 최대 약 0.1 중량％의 다른 거울상이성질체 또는 다른 입체이성질체(들)을 포함하는 화합물을 의미한다. 특정 실시양태에서, 중량은 화합물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에서 개시된 화학식 I 및 II의 화합물과 관련하여 사용되는 용어 "R-이성질체" 및 "R-거울상이성질체"는 -C(O)NH- 기에 대해 알파인 지방족 탄소의 배열 R을 의미한다. 하기 화학식 I은 R-입체화학을 나타낸다.
<화학식 I>
Figure pat00004
본원에서 사용되는 용어 "키랄"은 거울 이미지상에서 포개어질 수 없는 특성을 갖는 화합물을 포함한다.
"인슐린 내성"은 전신 글루코스 흡수 및 이용의 증가를 위한 알려진 양의 외생 또는 내생 인슐린의 손상된 능력으로서 임상적으로 정의된다.
"글루코스 내성 손상 (IGT)"은 명백한 제2형 당뇨병의 발병에 선행하는 것으로 알려진 병태를 의미한다. 이는 식사에 이은 비정상적인 혈중 글루코스 일탈(glucose excursion)을 특징으로 한다. 글루코스 내성 손상 및 관련된 증후군의 진단 및 특성화에 대한 기준은 당업계에 잘 알려져 있다.
유기 라디칼 또는 화합물과 관련하여 본원에서 언급되는 "저급"은 각각 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 상기 라디칼 또는 화합물을 의미한다. 일 측면은 최대 4개의 탄소 원자를 함유하는 유기 라디칼 또는 화합물을 제공한다. 또다른 측면은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 유기 라디칼 또는 화합물을 제공한다. 이러한 기는 직쇄, 분지형 또는 시클릭일 수 있다.
"대사성 질환"에는 비만, 당뇨병 및 지질 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지질혈증, 및 또한 비정상적 수준의 지질단백질, 지질, 탄수화물 및 인슐린과 관련된 장애, 예컨대 대사성 증후군 X, 당뇨병, 글루코스 내성 손상, 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 심혈관 질환과 같은 질환 및 병태가 포함된다. 이들 병태 및 관련된 증후군의 진단 및 특성화에 대한 기준은 당업계에 잘 알려져 있다.
본원에서 사용되는 "전구약물"은 생물학적 시스템에의 투여시에, 자발적인 화학 반응(들), 효소 촉매된 화학 반응(들) 및/또는 대사성 화학 반응(들), 또는 이들 각각의 조합의 결과로서 생물학적 활성 화합물을 생성하는 임의의 화합물을 의미한다. 표준 전구약물은 약물에 회합된 관능기, 예를 들면 HO-, HS-, HOOC-, -NHR에 부착되는 기를 이용하여 형성된다 (생체내 분해됨). 표준 전구약물에는 카르복실레이트 에스테르 (여기서, 상기 기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬임), 및 또한 히드록실, 티올 및 아민의 에스테르 (여기서, 부착된 기는 아실 기, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 포스페이트 또는 술페이트임)가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 설명된 기는 예시적이며 전부인 것은 아니고, 당업자들은 다른 알려진 다양한 전구약물을 제조할 수 있다. 본원에 개시된 화학식 I 또는 II의 화합물의 상기 전구약물은 이 범주 내에 있다. 전구약물은 생물학적 활성이거나 또는 생물학적 활성 화합물의 전구체인 화합물을 생성하기 위해 몇몇 형태의 화학적 전환을 겪어야 한다. 몇몇 경우에서, 전구약물은 보통 약물 그 자체에 비해 보다 덜 생물학적 활성이며, 개선된 경구 생체이용률 및/또는 약동학적 반감기 등을 통해 약물 효능 또는 안전성을 개선하는 기능을 한다. 화합물의 전구약물 형태는, 예를 들면 생체이용률의 개선, 불쾌한 특징, 예컨대 쓴맛 또는 위장 과민성의 차폐 또는 감소에 의한 것과 같은 대상체 용인성 개선, 정맥내 사용을 위한 것과 같은 용해도의 변경, 연장된 또는 지속 방출 또는 전달의 제공, 제제화의 용이성의 개선, 또는 화합물의 부위 특이적 전달의 제공을 위해 이용될 수 있다. 전구약물은 문헌 [The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp.352-401]; [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985]; [Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977]; 및 [Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980]에 기재되어 있다.
b. 화합물
일 측면은, 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00005
상기 식에서,
R44는 H, CH3 또는 CH3CH2이고;
R45는 C1-6-알킬, 알케닐, 알콕시, C3-6-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C4-8-비시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어느 것이든 C1- 6알킬, CF3, F, CN 또는 OCF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
L은 페닐, 인데닐, 벤즈옥사졸-2-일 또는 4,4-디메틸시클로헥세닐이며, 이들 중 어느 것이든 F, Cl, CH3, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R46은 H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타낸다.
화학식 I에 따른 특정 실시양태에서, -C(O)NH- 기에 대해 알파인 지방족 탄소의 배열은 R이다.
화학식 I에 따른 다른 실시양태에서, L은 F, Cl, CH3, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 또다른 실시양태에서, L은 페닐, 벤즈옥사졸-2-일 또는 4,4-디메틸시클로헥세닐이며, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또다른 실시양태에서, L은 4-클로로-2-메틸페닐, 4-메틸-2-벤즈옥사졸릴, 2,4,6-트리메틸페닐, 벤즈옥사졸-2-일, 4-클로로-3-메틸페닐 또는 4,4-디메틸시클로헥세닐이다.
또다른 실시양태에서, R44는 H 또는 CH3이다. 또다른 실시양태에서, R44는 H이다.
특정 실시양태에서, R45는 3 (메타) 또는 4 (파라) 위치에 부착된다. 또다른 실시양태에서, R45는 4 (파라) 위치에 부착된다. 또다른 실시양태에서, R45는 알케닐, C3-6-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, C4-8-비시클로알케닐 또는 페닐이며, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 화학식 I에 따른 또다른 실시양태에서, R45는 (CH3)3CCH=CH-, t-부틸-시클로알킬-, 디메틸-시클로알킬-, t-부틸-시클로알케닐-, 디메틸-시클로알케닐-, 비시클로알케닐 또는 페닐-로부터 선택된다.
화학식 I에 따른 특정 실시양태에서, R45는 CH3 및 (CH3)3C-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 I에 따른 특정 실시양태에서, R45는 트랜스-t-부틸비닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실, 4,4-디메틸시클로헥실, 시클로헥스-1-에닐, (S)-4-t-부틸시클로헥스-1-에닐, (R)-4-t-부틸시클로헥스-1-에닐, 4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐, 4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐, 4,4-디에틸시클로헥실, 4,4-디프로필시클로헥스-1-에닐, 4,4-디프로필시클로헥실, 4,4-디메틸시클로헥사-1,5-디에닐, (1R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]3-헵틸-2-엔, (1R,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]2-헵틸-2-엔, 2-메틸-4-클로로-페닐, 2,4,6-트리메틸페닐 또는 4-t-부틸페닐이다.
화학식 I에 따른 특정 실시양태에서, R45는 트랜스-t-부틸비닐, 시스-4-t-부틸시클로헥실, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실, 4,4-디메틸시클로헥실, (S)-4-t-부틸시클로헥스-1-에닐, (R)-4-t-부틸시클로헥스-1-에닐, 4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐, (1R,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]2-헵틸-2-엔 또는 4-t-부틸페닐이다.
또다른 실시양태에서, R46은 H 또는 CH3이다. 또다른 실시양태에서, R46은 H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에서 제시되는 화합물이다.
<표 1>
Figure pat00006
Figure pat00007
또다른 측면은, 화합물, 그의 전구약물, 및 화합물 또는 그의 전구약물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 화합물은 하기 화학식 II의 구조이다.
<화학식 II>
Figure pat00008
상기 식에서,
R44는 H이고;
R45는 시스-4-t-부틸시클로헥실, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실, 4,4-디메틸시클로헥실, 4,4-디에틸시클로헥실, 4,4-디프로필시클로헥실, 4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐, 4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐, (S)-4-t-부틸시클로헥스-1-에닐, (R)-4-t-부틸시클로헥스-1-에닐, 4,4-디프로필시클로헥스-1-에닐, 4-t-부틸페닐, (1R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]-3-헵트-2-에닐 또는 (1R,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]-2-헵트-2-에닐이고;
L은 페닐, 벤즈옥사졸-2-일, 4-알킬-시클로헥스-1-에닐, 4,4-디알킬시클로헥스-1-에닐, 4-알킬-시클로헥실, 4,4-디알킬시클로헥실 또는 4,4-디메틸시클로헥세닐이며, 이들 중 어느 것이든 F, Cl, CH3, CF3, OCF3 또는 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R46은 H이다.
화학식 II에 따른 특정 실시양태에서, L은 Cl 또는 CH3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 또다른 실시양태에서, L은 페닐, 벤즈옥사졸-2-일 또는 4,4-디메틸시클로헥세닐이며, 이들 중 어느 것이든 Cl 또는 CH3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 II에 따른 특정 실시양태에서, R45는 3 (메타) 또는 4 (파라) 위치에 부착된다. 또다른 실시양태에서, R45는 4 (파라) 위치에 부착된다.
또다른 실시양태에서, R45는 시스-4-t-부틸시클로헥실, 트랜스-4-t-부틸시클로헥실, 4,4-디메틸시클로헥실, (S)-4-t-부틸시클로헥스-1-에닐, (R)-4-t-부틸시클로헥스-1-에닐, 4,4-디프로필시클로헥스-1-에닐, 4-t-부틸페닐, (1R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]-3-헵트-2-에닐 또는 (1R,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]-2-헵트-2-에닐이다. 다른 실시양태에서, R45는 시스-4-t-부틸시클로헥실, 4,4-디메틸시클로헥실, (S)-4-t-부틸시클로헥스-1-에닐, (R)-4-t-부틸시클로헥스-1-에닐, 4-t-부틸페닐 또는 (1R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]-3-헵트-2-에닐이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물이다.
화학식 II에 따른 특정 실시양태에서, -C(O)NH- 기에 대해 알파인 지방족 탄소의 배열은 R이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 라세미 혼합물이다.
또다른 측면에서는 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 I 또는 II의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 단일 거울상이성질체는 조성물 중에 존재하는 동일 화합물의 모든 다른 거울상이성질체 또는 다른 부분입체이성질체의 총 비율과 비교하여 >60％, >70％, >80％, >85％, >90％, >91％, >92％, >93％, >94％, >95％, >96％, >97％, >98％ 또는 >99％이다.
또다른 측면에서는 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 I 또는 II의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 이 화합물은 지정된 거울상이성질체를 약 80 중량％ 이상, 그리고 다른 거울상이성질체 또는 여타의 입체이성질체(들)를 약 20 중량％ 이하로 포함한다. 특정 실시양태에서, 이 화합물은 지정된 거울상이성질체를 약 90 중량％ 이상, 그리고 다른 거울상이성질체 또는 여타의 입체이성질체(들)를 약 10 중량％ 이하로 포함한다. 특정 실시양태에서, 이 화합물은 지정된 거울상이성질체를 약 95 중량％ 이상, 그리고 다른 거울상이성질체 또는 여타의 입체이성질체(들)를 약 5 중량％ 이하로 포함한다. 특정 실시양태에서, 이 화합물은 지정된 거울상이성질체를 약 96.6 중량％ 이상, 그리고 다른 거울상이성질체 또는 여타의 입체이성질체(들)를 약 3.4 중량％ 이하로 포함한다. 특정 실시양태에서, 이 화합물은 지정된 거울상이성질체를 약 97 중량％ 이상, 그리고 다른 거울상이성질체 또는 여타의 입체이성질체(들)를 약 3 중량％ 이하로 포함한다. 특정 실시양태에서, 이 화합물은 지정된 거울상이성질체를 약 99 중량％ 이상, 그리고 다른 거울상이성질체 또는 여타의 입체이성질체(들)를 약 1 중량％ 이하로 포함한다. 특정 실시양태에서, 이 화합물은 지정된 거울상이성질체를 약 99.9 중량％ 이상, 그리고 다른 거울상이성질체 또는 여타의 입체이성질체(들)를 약 0.1 중량％ 이하로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 중량은 화합물의 총 중량을 기준으로 한 것이다.
또다른 측면에서는 화학식 I 또는 II의 화합물의 염 (제약상 허용되는 염 포함) 및 화학식 I 또는 II의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 염에는 무기 염기 부가염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 알루미늄 염 또는 유기 염기 부가염이 포함된다.
또다른 측면에서는 화학식 I 또는 II의 화합물의 무수물, 수화물 및 용매화물 및 화학식 I 또는 II의 화합물의 제약상 허용되는 무수물, 수화물 및 용매화물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 여기에는, 화학식 I 또는 II의 화합물의 유리 형태 또는 염의 무수물, 수화물 또는 용매화물이 포함된다. 수화물에는, 예를 들면, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물, 오수화물, 세스퀴수화물이 포함된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 인간 글루카곤 수용체로부터의 방사성 표지된 글루카곤을 1000 nM에서 15％ 이상 대체할 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 실시예 A에 기재된 바와 같이 인간 글루카곤 수용체로부터의 방사성 표지된 글루카곤을 20％ 이상, 30％ 이상, 40％ 이상, 50％ 이상, 60％ 이상, 70％ 이상, 80％ 이상, 90％ 이상, 95％ 이상, 96％ 이상, 97％ 이상, 98％ 이상, 또는 99％ 이상 대체할 수 있다.
별법으로, 화학식 I 또는 II의 화합물의 활성은 실시예 A의 방법에 따라 인간 글루카곤 수용체로부터의 방사성 표지된 글루카곤의 50％를 대체하는데 필요한 화합물의 농도 (IC50 값)의 측면으로 기술될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 있어서 IC50 값은 10,000 nM 미만, 9,000 nM 미만, 8,000 nM 미만, 7,000 nM 미만, 6,000 nM 미만, 5,000 nM 미만, 4,000 nM 미만, 3,000 nM 미만, 2,000 nM 미만, 1,000 nM 미만, 900 nM 미만, 800 nM 미만, 700 nM 미만, 600 nM 미만, 500 nM 미만, 400 nM 미만, 300 nM 미만, 200 nM 미만, 100 nM 미만, 90 nM 미만, 80 nM 미만, 70 nM 미만, 60 nM 미만, 50 nM 미만, 40 nM 미만, 30 nM 미만, 25 nM 미만, 20 nM 미만, 15 nM 미만, 10 nM 미만 또는 5 nM 미만이다.
또다른 별법으로, 화학식 I 또는 II의 화합물의 활성은 다양한 종의 간세포에서의 글루카곤에 대한 기능적 길항작용에 필요한 화합물의 농도의 측면으로 기술될 수 있다. EC50은 실시예 B의 방법을 사용하여 측정된다. 일 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물에 있어서 EC50 값은 10,000 nM 미만, 9,000 nM 미만, 8,000 nM 미만, 7,000 nM 미만, 6,000 nM 미만, 5,000 nM 미만, 4,000 nM 미만, 3,000 nM 미만, 2,000 nM 미만, 1,000 nM 미만, 900 nM 미만, 800 nM 미만, 700 nM 미만, 600 nM 미만, 500 nM 미만, 400 nM 미만, 300 nM 미만, 200 nM 미만, 100 nM 미만, 90 nM 미만, 80 nM 미만, 70 nM 미만, 60 nM 미만, 50 nM 미만, 40 nM 미만, 30 nM 미만, 25 nM 미만, 20 nM 미만, 15 nM 미만, 10 nM 미만 또는 5 nM 미만이다.
본원에 개시된 화학식 I 또는 II의 화합물은 또한 동물에서 혈중 글루코스를 감소시키는 능력을 나타낸다. 특정 측면에서, 단식 중이거나 또는 그렇지 않은 (자유로이 급식 중인) 동물에서 순환 혈중 글루코스는 10％ 내지 100％ 감소될 수 있다. 100％ 감소는 0％ 혈중 글루코스 수준이 아닌, 혈중 글루코스 수준의 완전한 정상화를 의미한다. 예를 들면, 래트에서 정상 혈중 글루코스는 대략 80 mg/dl (단식시) 및 대략 120 mg/dl (급식시)이다. 따라서, 본원에서 고려되는 것은, 10 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써, 단식 중이거나 또는 자유로이 급식 중인 동물 (예를 들면 래트)에서 과도한 순환 혈중 글루코스 수준을 10％ 이상, 20％ 이상, 30％ 이상, 40％ 이상, 50％ 이상, 60％ 이상, 70％ 이상, 80％ 이상, 90％ 이상, 95％ 이상, 또는 99％ 이상 감소시키는 방법이다.
c. 투여
본원에서는, 활성 성분으로서 본원에서 제공된 화합물, 예를 들면, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을, 제약상 허용되는 비히클, 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 혼합물과 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
이 제약 조성물은, 이들로 한정되는 것은 아니나 경구, 비경구, 피하, 근육내, 경점막, 흡입, 또는 국소/경피 투여를 위한 투여 형태를 비롯한 다양한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 또한, 이들로 한정되는 것은 아니나, 지연-, 연장-, 장기-, 지속-, 박동-, 제어-, 가속- 및 신속-, 표적화-, 프로그램화-방출, 및 위 정체 투여 형태를 비롯한 변형 방출 투여 형태로 제제화될 수 있다. 이들 투여 형태는 당업자에 공지된 통상의 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126] 참조).
본원에서 제공된 제약 조성물은 단위- 또는 다회-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바 단위-투여 형태란 당업계에 공지되어 있는 바와 같이 대상체에 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 단위-투여 형태의 예에는, 앰풀, 시린지, 및 개별 포장된 정제 및 캡슐이 포함된다. 단위-투여 형태는 분할되거나 또는 복수 개로 투여될 수 있다.
본원에서 제공된 제약 조성물은 한번에, 또는 시간 간격을 두고 다수 회 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 이용하거나 또는 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단학적 데이터로부터의 외삽에 의해 실증적으로 결정될 수 있음은 물론이다. 나아가, 임의의 특정 대상체에 있어서, 특정 투여량 요법은 대상체의 필요 및 본원에서 제공된 제약 조성물을 투여하거나 이의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 따라 조절될 수 있는 것도 당연하다.
함께 사용되는 제약 조성물 및 성분의 예는 미국 가출원 제 61/088,697호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
d. 사용 방법
일 실시양태에서, 본원에서는, 글루코스 내성 손상, 대사성 증후군, 또는 글루카곤 수용체와 관련된 병태, 장애 또는 질환을 갖거나 또는 가진 것으로 의심되는 대상체에, 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물, 예를 들면, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 내성 손상, 대사성 증후군, 또는 글루카곤 수용체와 관련된 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법이 제공된다. 일 실시양태에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 또다른 실시양태에서, 상기 대상체는 인간이다.
또다른 실시양태에서, 본원에서는, 대상체의 간 글루코스 생성 또는 혈중 글루코스 수준의 감소에 반응성인 병태, 장애 또는 질환을 갖거나 또는 가진 것으로 의심되는 대상체에, 치료 유효량의 본원에서 제공된 화합물, 예를 들면, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 간 글루코스 생성 또는 혈중 글루코스 수준의 감소에 반응성인 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법이 제공된다. 일 실시양태에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 또다른 실시양태에서, 상기 대상체는 인간이다.
본원에서 제공된 방법으로 치료가능한 병태 및 질환에는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 케톤산증, 비케톤성 고삼투압성 혼수 (비케톤성 고혈당증), 글루코스 내성 손상 (IGT), 인슐린 내성 증후군, 증후군 X, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고중성지질혈증, 고지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 글루카곤증, 급성 췌장염, 심혈관 질환, 고혈압증, 심장 비대증, 위장 장애, 비만, 혈관 재협착, 췌장염, 신경퇴행성 질환, 망막증, 신병증, 신경병증, 가속 당 신생합성, 과다 (정상 수준을 초과하는) 간 글루코스 산출, 및 지질 장애가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서는 또한 감소된 간 글루코스 생성에 반응성이거나 또는 저하된 혈중 글루코스 수준에 반응성인 질환 또는 병태의 발병까지의 시간을 지연시키거나 상기 질환 또는 병태의 발달 또는 진행의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.
치료 대상 병태, 장애 또는 질환 및 대상체의 상태에 따라, 본원에서 제공된 화합물은 경구, 비경구 (예를 들면, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 동맥내 (예를 들면, 카테터를 통한 것), ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 및/또는 국소 (예를 들면, 경피 또는 국지적) 투여 경로로 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 함께, 각 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 비히클, 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 혼합물과 함께 적합한 투여 단위로 제제화될 수 있다.
용량은 1일당 적절한 간격으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상의 하위-용량의 형태로 존재할 수 있다. 이 용량 또는 하위-용량은, 투여 단위당 약 0.01 내지 2500 mg, 0.1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 약 0.5 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분(들)을 함유하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 용량 또는 하위-용량은 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 또는 약 1000 mg을 함유하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 환자의 상태가 필요로 하는 경우, 별법으로, 상기 용량은 연속 주입으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 적절한 투여량 수준은 1일당 환자 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 100 mg (mg/kg/1일), 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg/1일, 또는 약 0.05 내지 약 10 mg/kg/1일이며, 이는 단일 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/1일, 약 0.05 내지 약 50 mg/kg/1일, 또는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/1일일 수 있다. 이 범위 내에서, 투여량은 약 0.01 내지 약 0.1, 약 0.1 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 10, 또는 약 10 내지 약 50 mg/kg/1일일 수 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 치료할 환자에게 투여할 양의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 1,000 mg의 활성 성분, 특히 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 750, 약 800, 약 900 및 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 1 내지 4회/일, 예를 들면 하루에 1, 2, 3 및 4회/일의 요법으로 투여될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 식전, 식후, 아침 시간대, 기상후, 저녁 시간대 및/또는 취침시 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 용량 수준, 빈도 및 투여 타이밍은 달라질 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 시간, 연령, 체중, 전신 건강, 성별, 음식, 투여 방식 및 횟수, 배출 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도, 및 수용자가 받고 있는 요법을 비롯한 각종 인자에 의해 좌우될 것으로 이해할 것이다.
또다른 실시양태에서, 수용체를 하나 이상의 본원에 제공된 화합물, 예를 들면 화학식 I 또는 II의 화합물 (그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물 또는 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 포함); 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 글루카곤 수용체의 생물학적 활성을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 일 실시양태에서, 글루카곤 수용체는 세포에 의해 발현된다.
또한, 본원에 제공된 화합물들은 병용되거나, 본원에 제공된 화합물이 유용한 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화에 유용한 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "조합되어"는 둘 이상의 치료제의 사용을 포함한다. 그러나, 용어 "조합되어"가 사용된 경우, 이는 치료제들이 병태, 장애 또는 장애를 갖는 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지는 않는다. 제1 치료제 (예를 들면, 본원에 제공된 화합물과 같은 치료제)는 치료할 대상체에게 제2 치료제를 투여하기 전에 (예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 제2 치료제의 투여와 동시에, 또는 제2 치료제를 투여한 후에 (예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후) 투여될 수 있다.
본원에 제공된 화합물이 하나 이상의 치료제와 동시에 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물과 함께 다른 작용제들을 함유하는 제약 조성물이 사용될 수 있으나, 이것이 필수는 아니다. 따라서, 본원에 제공된 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물과 함께 하나 이상의 다른 치료제를 또한 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 다른 치료제는 항당뇨병제이다. 적합한 항당뇨병제에는 인슐린 감작화제, 비구아니드 (예를 들면, 부포르민, 메트포르민 및 펜포르민), PPAR 효능제 (예를 들면, 트로글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존), 인슐린 및 인슐린 모방체, 소마토스타틴, α-글루코시다제 억제제 (예를 들면, 보글리보스, 미글리톨 및 아카르보스), 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 간 X 수용체 조절제, 인슐린 분비촉진제 (예를 들면, 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리머피리드, 글리피지드, 글리퀴딘, 글리속세피드, 글리부리드, 글리헥사미드, 글리핀아미드, 펜부타미드, 술포닐우레아, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드, 나테글리니드 및 레파글리니드), 여타 글루카곤 수용체 길항제, GLP-1, GLP-1 모방체 (예를 들면, 엑세나티드, 리라글루티드, DPPIV 억제제), GLP-1 수용체 효능제, GIP, GIP 모방체, GIP 수용체 효능제, PACAP, PACAP 모방체, PACAP 수용체 3 효능제, 콜레스테롤 저하제, HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들면, 스타틴, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴, 리바스타틴, NK-104 (별칭: 이타바스타틴, 니스바스타틴 (nisvastatin) 및 니스바스타틴 (nisbastatin)), 및 ZD-4522 (별칭: 로수바스타틴, 아타바스타틴 및 비사스타틴)), 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들면, 에제티미브), 격리제 (sequestrant), 니코티닐 알코올, 니코틴산 및 그의 염, PPAR α 효능제, PPAR α/γ 이중 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 항-산화제, PPAR δ 효능제, 항비만 화합물, 회장 담즙산 수송체 억제제, 소염제 및 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
투여량은 약물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도, 및 당업자에게 알려져 있는 여타 인자에 의해 좌우될 것이다. 투여량 값은 또한, 완화시킬 병태의 중증도에 따라 달라질 것임을 주목해야 한다. 또한, 임의의 특정 대상체를 위한 구체적인 투여 요법 및 일정은 개인별 필요 및 조성물의 투여를 관장하거나 관리하는 사람의 전문적 판단에 따라 경시적으로 조절되어야 하는 것으로 이해해야 한다.
본원에 제공된 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 각 성분의 유효 용량에 의해 좌우된다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들면, 본원에 제공된 화합물이 PPAR 효능제와 조합되어 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물 대 PPAR 효능제의 중량비는 일반적으로, 약 1000:1 내지 약 1:1000, 또는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 또한, 본원에 제공된 화합물 및 다른 활성 성분들의 조합은 일반적으로 상기 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에서 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
화합물의 합성
화학식 I 및 II의 화합물은 하기 일반 합성 반응식에 개괄된 방법 또는 당업자에게 명백한 이들 반응식의 변형에 따라, 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
아래 섹션에서, 하기 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다: THF: 테트라히드로푸란; DME: 1,2-디메톡시에탄; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DCC: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; EDCI 또는 EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드; LiHMDS: 리튬 헥사메틸디실릴 아지드; HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; IPA: 이소-프로판올; ACN: 아세토니트릴; DIPEA: N,N-디이소프로필-에틸 아민; 및 MTBE: 메틸-tert-부틸 에테르.
a. 각종 구성 단위의 합성
카르복실산 (3)은 표준 방법을 이용하여 생성할 수 있다. 반응식 1에 제시된 바와 같이, 카르복실 에스테르 또는 산 (1)은 적합한 용매 (예컨대, THF 또는 DME) 중에서 염기 (예컨대, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실릴아미드)와의 반응에 의해 알킬화된 후, 아르알킬 할로겐화물과의 반응에 의해 중간체 (2)를 생성할 수 있다. 일 실시양태에서, Ra가 수소가 아닌 경우, Ra 기 및 Rb 기는 카르복실산이 유리되어 (3)을 선택적으로 생성할 수 있도록 적절하게 선택된다 (Ra가 H인 경우, (2) 및 (3)은 동일한 중간체를 나타냄). 예를 들면, Ra가 메틸 또는 에틸 기인 경우, Rb 기는 에스테르 기 (Ra)가 그대로 남아있을 조건 (예컨대, 벤질 기의 경우에 가수소분해, t-부틸 기의 경우에 약산 (예컨대, 트리플루오로아세트산), 또는 2-트리메틸실릴에틸 기의 경우에 플루오라이드 공급원, 예컨대 테트라알킬 암모늄 플루오라이드 (예를 들면, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드)) 하에 선택적으로 제거될 수 있는 벤질, t-부틸, 2-트리메틸실릴에틸 기 또는 다른 기일 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00009
반응식 2에 제시된, 특정 구성 단위의 합성을 위한 또다른 경로는 아세트산 유도체 (1)과 알데히드 또는 케톤을 축합시켜 α,β-불포화 에스테르 중간체 (4)를 생성하는 것을 포함한다. 에스테르 (4)는 문헌에 잘 기술되어 있는 조건 (예를 들면, 에탄올과 같은 용매 중에서 수소 분위기 및 촉매로서의 탄소상 팔라듐) 하에 수소화되어 카르복실레이트 에스테르 (3)을 생성할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pat00010
별법으로, (4)의 R44가 H인 경우 (화합물 (5)), 적합한 탄소 친핵체와의 반응 (예를 들면, 알킬 리튬 또는 알킬 그리냐르 (Grignard) 시약의 구리 매개 반응)에 의해 알킬 기의 1,4-첨가가 수행되어, R44가 알킬인 화합물 (3)이 생성될 수 있다 (반응식 3).
<반응식 3>
Figure pat00011
반응식 4에는 비닐 할로겐화물 (7)과 아릴 보론산 또는 아릴 스탄난과 같은 유기금속 시약의 팔라듐-촉매 반응을 포함하는 전구체 (5)로의 또다른 경로가 제시되어 있다. 비닐 할로겐화물 (7) (여기서, Hal은 브롬화물 또는 요오드화물을 나타냄)은 염기의 존재 하에 상응하는 벤즈알데히드 및 할로겐화 호너-에몬스 (Horner-Emmons) 시약 (RO)2P(O)CH(Hal)CO2Ra (문헌 [Toke et al., Tetrahedron 51, 9167 (1995)]; [Vanderwal et al., J. Am. Chem. Soc., 125 (18), 5393-5407 (2003)])로부터, 또는 할로겐화물 공급원, 예컨대 테트라-n-부틸 암모늄 브롬화물 또는 테트라-n-부틸 암모늄 요오드화물 (문헌 [Huang et al., J. Org. Chem 67, 8261(2002)])의 존재 하에 디클로로메탄 중에서 동일한 출발 알데히드와 [Ph3P=C(IPh)CO2Ra](+)[BF4](-)의 반응에 의해 생성될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pat00012
중심 카르보닐 기에 대해 알파 위치에 있는 탄소 원자는 비대칭 중심인 것으로 이해한다. 출발 물질 8이 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 존재하는 경우, 앞서 기재된 방법을 이용함으로써 거울상이성질체적으로 순수한 형태를 갖는 본원에 제공된 화합물의 합성이 달성될 수 있다. 광학적으로 순수한 전구체 (8*) 또는 (8**)은 라세미체 (8)의 분리에 의해, 또는 거울상선택적 방식으로 비대칭 중심을 생성하는 합성 방법을 이용함으로써 생성될 수 있다.
분리 방법은 카르복실레이트 염과 광학 활성 아민의 부분입체이성질체 혼합물의 생성을 포함하며, 이는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 개별 부분입체이성질체 염의 산성화 및 카르복실산의 단리에 의해 카르복실산의 개별 거울상이성질체가 얻어진다 (문헌 [D. Kozma: 'CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation' CRC Press, 2001]). 별법으로, 에스테르 또는 아미드 유도체의 부분입체이성질체 혼합물은 라세미체 카르복실산과 광학 활성 알코올 또는 아민의 축합에 의해 각각 제조될 수 있고, 이러한 부분입체이성질체는 크로마토그래피 방법 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 문헌에 잘 기술된 방법을 이용하여 개별 부분입체이성질체로부터 카르복실산으로의 재전환에 의해 순수한 거울상이성질체를 생성한다 (반응식 5).
<반응식 5>
Figure pat00013
거울상선택적 방식으로 키랄 중심을 생성하는 방법은 키랄 보조 Xc를 함유하는 전구체의 알킬화를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 이는 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 두 개의 부분입체이성질체를 생성할 수 있다 (반응식 6). 부분입체이성질체의 분리 후, 이들은 공지된 과정에 의해 거울상이성질체적으로 순수한 산 (3) 및 그의 거울상이성질체 (3*)로 전환될 수 있고, 하기 실시예에 기재된 바와 같이 본원에 제공되는 화합물로 추가로 만들어질 수 있다.
<반응식 6>
Figure pat00014
비대칭 중심은 분자의 다른 위치에 존재할 수 있다. 한 예로서, 시클로헥세닐 기 상에서의 치환은 실시예 1의 화합물 중 신규 키랄 중심을 생성한다. 이 중심은 표적 분자의 구축 전에 적절히 관능화된 전구체에서 확립될 수 있다. 이 키랄 전구체로의 잠재적 경로는 반응식 7에 예시된 바와 같은 라세미체 케톤의 비대칭화를 포함한다. 4-t-부틸시클로헥사논의 키랄 아미드 염기와의 반응은 거울상선택적 방식으로 상응하는 키랄 에놀레이트를 생성한다고 보고되어 왔다 (문헌 [Busch-Petersen and Corey, Tetrahedron Letters 41, 6941(2000), Lyapkalo et al, Synlett 1292(2001)]). 에놀레이트의 트리플루오로메탄술포네이트 또는 노나플루오로부탄술포네이트로의 전환 (문헌 [Busch-Petersen and Corey, Tetrahedron Letters 41, 6941(2000), Lyapkalo et al, Synlett 1292(2001)])은 그 다음 단계들에서 사용될 수 있는 키랄 전구체를 유발한다 (특이적 거울상이성질체를 하기에 나타내었지만, 각각의 거울상이성질체는 이 방법의 변형에 의해 합성될 수 있는 것으로 이해된다). 이어서, 그렇게 수득된 전구체 (9)는 상기 기재된 바와 같이 단일 거울상이성질체로 만들어질 것이다.
<반응식 7>
Figure pat00015
관련된 방식에서, 4-치환된 시클로헥스-1-에닐 시스템의 두 개의 거울상이성질체는 상응하는 라세미체 알켄의 분할을 통해 수득될 수 있다. 예를 들면, 알켄 (10) (여기서, R50 및 R51은 상이한 기임)의 (거울상특이적 또는 거울상선택적) 반응은 부분입체이성질체의 혼합물을 생성하고, 이의 분리는 (11) 및 (12)를 제공한다. 알켄의 재생성은 두 개의 거울상이성질체 (13) 및 (13*) (반응식 8)을 제공한다.
<반응식 8>
Figure pat00016
상기 기재한 방법에 추가로, 광학적으로 순수한 화합물은 키랄 정체 상을 이용하는 크로마토그래피 방법을 통해 그의 라세미체 모 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있는 방법은 하기 (반응식 9)에 예시되어 있다. 카르복실산 (8)은 아미드 결합 형성 반응에 대해 공지된 방법에 의해 상응하는 아미드로 전환된다. 예로서, (8)로부터 산 염화물 (14)의 생성은 표준 조건 (예를 들면 톨루엔 중 티오닐 클로라이드 또는 디클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드 및 촉매 DMF) 하에 발생한다. 아민 또는 아닐린으로의 산 염화물 (14)의 처리는 아미드 (15)를 생성한다. 별법으로, 아민은 활성화제 (예를 들면 촉매, 예컨대 DMAP 또는 HOBT를 갖거나 갖지 않는 DCC 또는 EDCI)의 사용에 의해서 카르복실산 (8)과 직접 커플링 되어 아미드 (15)를 직접 생성할 수 있다. L이 할로 기, 예컨대 브로모 또는 요오도일 경우, 아릴 아미드 (15)는 금속-매개 (예를 들면 팔라듐) C-C 결합 커플링 반응을 통해 추가로 관능화되어 추가로 L-관능화된 아미드 (15)를 제공할 수 있다. 아미드 (15)의 에스테르기 (예를 들면 Rb = -CH3 또는 -C(CH3)3)의 가수분해는 카르복실산 (15) (여기서 Rb = H)를 형성한 다음, 이는 표준 아미드 결합 형성 반응을 사용하여 타우린 유도체와 커플링되어 표적 화합물 (16)을 생성할 수 있다.
최종 단계에서 아미드 결합은 또한, 아미드 결합 형성에 대해 공지된 다른 보고된 방법에 의해 형성될 수 있고, 예를 들면 (15)의 N-히드록시숙신이미딜 에스테르 (Rb = O-숙신이미딜)와 타우린의 반응은 표적 타우린 아미드 유도체 (16)을 제공한다. 다른 활성화 에스테르 (예를 들면 펜타플루오로페닐 에스테르)는 또한 아미드 결합 형성을 수행하는데 사용될 수 있다.
<반응식 9>
Figure pat00017
본원의 개시내용이 더 완전하게 이해될 수 있도록 하기 실시예가 제공된다. 이들 실시예는 어떤 방식으로도 본원의 개시내용을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
실시예: 생물학적 실시예
실시예 A―인간 글루카곤 수용체 친화성:
본원에 제공되는 화합물을 10 mM의 농도에서 적합한 용매 (예를 들면, 디메틸술폭시드)로 용해시킨 다음, 완충액 (예를 들면, 50 mM 헤페스 (Hepes), pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 및 0.2％ BSA)에서 1 nM 내지 100 μM의 범위의 농도로 희석하였다. 화합물 (20 μL/웰) 및 0.125 nM (20 μl/웰)의 최종 농도의 [125I]글루카곤 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))을 120 μL의 완충액을 함유하는 96-웰 플레이트 (코스타 (Costar), 코닝 (Corning))의 웰에 첨가하고 혼합하였다. 다음으로, 인간 글루카곤 수용체 (인간 간 샘플로부터 단리하거나 또는 재조합 세포주로부터 수득함)를 함유하는 막 제제의 적절한 분취액을 웰에 첨가하였다. 결합 혼합물을 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 한편, 멀티스크린 (MultiScreen) 96-웰 여과 플레이트 (밀리포어 (Millipore))를 200 μL의 완충액으로 처리하고, 결합 혼합물이 플레이트에 전달되기 직전에 필터를 통해 이를 진공시켰다. 인큐베이션의 종료시에, 결합 혼합물을 멀티스크린 96-웰 여과 플레이트의 웰에 전달하고, 진공을 가하여 여과하였다. 각 웰마다 200 μL의 완충액으로 플레이트를 1회 세척하고, 필터를 건조시키고, 감마 계수기를 사용하여 계수하였다.
본원에 제공되는 화합물은 글루카곤 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 것으로 나타났다. 일부 화합물의 예를 하기 표에 제공하였다.
하기 표는 나타낸 화합물을 인간 글루카곤 수용체 결합 분석에서 시험한 결과를 나타낸다. 또한 인간 간세포 분석으로부터의 데이터, 래트에서의 경구 생체이용률, 및 db/db 마우스에서의 글루코스 저하율을 나타낸다 (분석 설명에 대해서는 하기 실시예 참조). "입체이성질체"라고 표시된 컬럼은 시험한 화합물이 라세미체 (rac = 라세미체)인지 또는 R-이성질체인지를 지시한다.
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
시험된 본원 제공의 화학식 I의 화합물은 15 nM 미만의 IC50으로 인간 글루카곤 수용체로부터 방사성 표지된 글루카곤을 치환하였다.
특정 화합물에 대해, R-거울상이성질체는 인간 글루카곤 수용체에 대해 S-거울상이성질체보다 5배까지 더 높은 친화도를 나타내었다.
하기 표에 화합물의 R- 대 S-이성질체의 인간 글루카곤 수용체 결합 분석에서의 상대적 효능을 나타내었다. (변화되는 입체 중심을 별표로 표시하고, R-이성질체를 도시하였다.)
Figure pat00026
상기 표의 화합물은 인간 글루카곤 수용체에 대해 나노몰농도의 친화도를 나타내었다. 특정 화합물에 대해, R-거울상이성질체는 인간 글루카곤 수용체에 대해 S-거울상이성질체보다 5배까지 더 높은 친화도를 나타내었다.
실시예 B―다양한 종의 간세포에서 기능적 길항작용:
1차 인간, 원숭이, 개, 래트, 또는 마우스 간세포를 윌리엄즈(Williams) E 배지 (10％ 소 태아 혈청으로 보충됨) 중에서 콜라겐-코팅된 24-웰 플레이트상에 시딩하고, M199 배지 (15 mM의 글루코스 및 10 nM의 인간 인슐린으로 보충됨) 중에서 밤새 37℃에서 배양하였다. 다음날, 글루코스-무함유 크레브(Kreb)-비카르보네이트 완충액 (pH 7.4, 0.1％ BSA 함유)으로 세포를 2회 세척하였다. 이어서 1 nM 글루카곤 및 변화하는 농도의 글루카곤 길항제 (0 내지 100 μM)를 함유하는 상기 완충액과 함께 세포를 37℃에서 배양하였다. 또한, 글루카곤 또는 길항제가 없는 대조군 웰도 포함시켰다. 1시간 후, 분취량의 배지를 꺼내어 글루코스 옥시다제 방법에 의해 글루코스 함량에 대해 분석하였다. 대조군 웰에서 관측된 배경 글루코스 수준을 글루카곤 및 길항제 함유 웰로부터 제하였다. 글루코스 농도 (％) 대 약물 농도의 그래프를 플롯팅하고, 시그마플롯(Sigmaplot) 소프트웨어 (에스에이에스(SAS); Cary, North Carolina)를 사용하여 글루코스 생성 억제에 대한 EC50 값을 생성하였다. 별법으로, 세포내 cAMP 수준을 표준 키트를 사용하여 측정하고, 약물 농도에 대한 이들 수준을 플롯팅하여 EC50 값을 측정하였다. 글루카곤 수용체의 길항제는 글루카곤-유도성 cAMP 생성을 억제하였다.
본원에서 제공된 화학식 I의 R-거울상이성질체 화합물을 시험한 결과, 40 nM 미만의 EC50으로 인간 간세포에서 글루코스 생성의 기능적 길항작용을 나타내었다.
본원에 개시된 화합물은 인간 간세포에서 글루코스 생성의 유의한 기능적 길항작용을 나타내었다. 특정 화합물에 대해, R-거울상이성질체는 인간 간세포에서 S-거울상이성질체보다 50배까지 더 큰 기능적 길항작용을 나타내었다.
하기 표에, 도시된 화합물의 R- 대 S-이성질체의 인간 간세포 기능 분석에서의 상대적 효능을 나타내었다. (변화되는 입체중심을 별표로 표시하고, R-이성질체를 도시하였다.)
Figure pat00027
실시예 C―당뇨병성 동물에서의 글루코스 저하:
본원에서 제공된 화합물의 혈중 글루코스 수준에 대한 효과를, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 동물 모델, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, db/db 마우스, 주커 (Zucker) 비만성 (ZF) 래트, 주커 당뇨병성 (ZDF) 래트, 글루카곤-항원투여된 개, 알록산- 또는 스트렙토조토신-처리된 마우스 또는 래트, NOD 마우스 또는 BB 래트에서 측정하였다.
화합물을 적절한 비히클, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜-400 또는 시클로덱스트린에 용해시키고, 복막내 주입, 정맥내 주입, 또는 경구 위관영양에 의해 0.1 내지 100 mg/kg의 용량으로 동물에 투여하였다. 이 측정에서 사용된 동물 모델 [예를 들면, db/db 마우스, ZF 래트, ZDF 래트, 글루카곤-항원투여된 (0.3 내지 5 ㎍/kg) 개, 알록산- 또는 스트렙토조토신-처리된 마우스 또는 래트, NOD 마우스, 또는 BB 래트]은 자유로이 급식하거나, 또는 화합물 투여 3 내지 24시간 전부터 단식시켰다. 일부 경우, 동물에 2 g/kg 이하의 글루코스의 정맥내 또는 경구 투여에 의한 화합물 투여 후, 글루코스 내성 시험을 수행할 수 있었다. 혈중 글루코스 수준을, 주사기 또는 카테터를 이용하여 꼬리 채혈하거나 적절한 혈관을 샘플링하여 얻은 혈액 샘플로 측정하였다. 휴대용 혈당기, 예컨대 원터치(OneTouch) 또는 헤모큐(HemoCue) 측정기를 사용하여, 24 시간 이하 동안 규칙적인 시간 간격으로 글루코스를 측정하였다. 화학식 I 또는 II의 화합물에 의해 유발된 혈중 글루코스의 저하 정도를, 비히클만 투여된 대조군 동물에서의 저하 정도와 비교하여 측정하였다. 달성된 혈중 글루코스 저하 백분율을, 당뇨병에 걸리지 않거나 글루카곤-항원투여되지 않은 비히클-처리된 대조군 동물의 혈중 글루코스 수준에 비교하여 계산하였다.
실시예 D―db/db 마우스에서의 글루코스 저하.
제2형 당뇨병의 동물 모델인 db/db 마우스에서의, 본원에서 제공된 화합물의 혈중 글루코스 수준에 대한 효과를 측정하기 위해, 화합물을 폴리에틸렌 글리콜-400에 용해시키고, 자유로이 급식 중인 db/db 마우스에 경구 위관영양에 의해 30 및/또는 100 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 혈중 글루코스 수준을 베이스라인에서 (약물 투여 이전에), 그리고 24시간에 걸쳐 규칙적인 시간 간격으로 휴대용 혈당기, 예컨대 원터치 또는 헤모큐 미터를 사용하여 꼬리 채혈에 의해 얻은 혈액 샘플로 측정하였다. 본원에서 제공된 화합물에 의해 유발된 혈중 글루코스 저하 정도를, 비히클만 투여된 db/db 마우스에서의 저하 정도에 대해 측정하였다. 글루코스 저하 백분율을, 고혈당 상태 (비히클-처리된 db/db 마우스)로부터 정상혈당 상태 (비히클-처리된 db/+ 마우스)까지 혈중 글루코스 수준을 표준화하여 100％로 나타내어, 비히클-처리된 야윈 db/+ (이형접합체) 마우스의 혈중 글루코스 수준을 팩터링하여 계산하였다.
시험된 본원 개시의 화합물은 자유 급식 상태에서 db/db 마우스의 혈중 글루코스를 저하시켰다. 특히, 달성된 혈중 글루코스 저하 백분율은 야윈 대조군 동물에 대해 36 내지 57％의 범위였다.
본원에 개시된 화합물은 제2형 당뇨병의 동물 모델에서 현저한 항고혈당 활성을 갖는다.
실시예 - 화학적 합성 실시예
실시예 1: 나트륨; 2-{4-[2-[4-(4- tert -부틸- 시클로헥스 -1- 에닐 )-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술포네이트
단계 1: 4-[2-(4-브로모페닐)-2-카르복시-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
3구 플라스크에서, THF (485 mL) 중 4-브로모페닐 아세트산 (26.91 g)의 용액을 질소 분위기 하에 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, THF 중 LiHMDS의 용액 (263 mL, 1.0 M)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 20℃까지 가온되도록 하였다.
이어서 반응 혼합물을 -60℃ 미만으로 냉각시켰다. 온도가 -60℃를 초과하여 올라가지 않도록 하면서, 적하 깔때기로부터 THF (270 mL) 중 4-브로모메틸 메틸벤조에이트 (29.53 g)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -60℃에서 약 15분 동안 교반하고, 300 mL의 차가운 1 M 수성 HCl (염화나트륨으로 포화됨)을 부었다. 유기층을 1 M 수성 HCl (염화나트륨으로 포화됨)로 세척하였다. 합한 수성 층을 톨루엔 (50 mL)으로 추출하였다. 이어서 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜, 백색 고체로서 카르복실산을 수득하였다.
Figure pat00029
단계 2: 4-{2-(4-브로모-페닐카르바모일)-2-[4-(4-tert-부틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00030
THF: 에탄올: 물 (6 mL: 3 mL: 1.5 mL) 중 4-[2-(4-브로모페닐)-2-카르복시-에틸]-벤조산 메틸 에스테르 (상기 단계 1, 0.6 g)의 용액에 4-t-부틸-1-시클로헥세닐-보론산 (0.5 g), PdCl2(P(o-톨릴)3)2 및 탄산나트륨 (0.7 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 수성 HCl (1 M)로 처리하고, 생성된 불균질 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔류물을 톨루엔 (25 mL) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (0.26 mL)로 처리하고 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 톨루엔을 감압 하에 제거하였다. 생성된 산 클로라이드를 톨루엔 (15 mL) 중에 재용해시키고, 4-브로모아닐린 (0.3 g) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.3 mL)으로 처리하고, 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 M 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 세척하고 (물, 포화 염화나트륨), 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 얻은 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 나트륨; 2-(4-{2-(4-브로모-페닐카르바모일)-2-[4-(4-tert-부틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조일아미노)-에탄술포네이트
Figure pat00031
THF: 메탄올: 물 (8 mL: 6 mL: 2 mL) 중 4-{2-(4-브로모-페닐카르바모일)-2-[4-(4-tert-부틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조산 메틸 에스테르 (단계 2, 0.8 g)의 용액을 수산화리튬 (0.4 g)으로 처리하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 과량의 수성 HCl (1 M)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 중 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻은 잔류물을 DMF (10 mL)에 용해시키고 EDCI (0.4 g), HOBt-H2O (0.32 g), 타우린 (0.26 g) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.71 mL)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 M 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고 농축시켰다. 메탄올 중 잔류물을 과량의 수산화나트륨으로 처리하고, C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피 컬럼의 상부에 로딩하였다. 컬럼을 아세토니트릴-물 구배로 용리하여, 백색 고체로서 술포네이트의 나트륨 염을 수득하였다.
Figure pat00032
단계 4:
Figure pat00033
DME: 에탄올: 물 (2mL: 1mL: 0.5 mL) 중 나트륨; 2-(4-{2-(4-브로모-페닐카르바모일)-2-[4-(4-tert-부틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조일아미노)-에탄술포네이트 (상기 단계 3, 96 mg)의 용액에 4-t-부틸-1-시클로헥세닐-보론산 (0.5 g), PdCl2(P(o-톨릴)3))2 및 탄산나트륨 (0.7 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 수성 HCl (1 M)로 처리하고, 생성된 불균질 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 혼합물을 분배시켰다 (에틸 아세테이트/물). 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고 농축시켰다. 메탄올 중 잔류물을 과량의 수산화나트륨으로 처리하고, C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피 컬럼의 상부에 로딩하였다. 컬럼을 아세토니트릴-물 구배로 용리하여, 백색 고체로서 술포네이트의 나트륨 염을 수득하였다.
Figure pat00034
실시예 2: 나트륨-2-(4-{2-(4'- 클로로 -2'- 메틸 비페닐-4- 일카르바모일 )-2-[3-(4,4-디메틸-시클로헥실)-페닐]-에틸}-벤조일아미노-에탄 술폰산
단계 1: 4-벤질-3-[2-(3-브로모-페닐)-아세틸]-옥소졸리딘-2-온
Figure pat00035
CH2Cl2 (50 mL) 중 (3-브로모-페닐)-아세트산 (5.0 g, 23.2 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (5.86 g, 46.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 진공 하에 3 내지 4시간 동안 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
별도의 플라스크에서, THF (30 mL) 중 R-(+)-4-벤질-옥사졸리디논 (4.34 g, 24.5 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (26.7 mL, 26.7 mmol, 헥산 중 1.0 M 용액)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF 중 조질의 산 클로라이드 (5.2 g, 22.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다 (TLC로 모니터링함). 반응물 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 켄칭하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x250 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc-헥산 (5-25％)으로 용리함) 4-벤질-3-[2-(3-브로모-페닐)-아세틸]-옥소졸리딘-2-온을 수득하였다.
Figure pat00036
단계 2: 4-{3-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-[4-(3-브로모페닐)-3-옥소-프로필}-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00037
무수 THF (50 mL) 중 4-벤질-3-[2-(3-브로모-페닐)-아세틸]-옥소졸리딘-2-온 (4.02 g, 10.7 mmol)의 교반 용액에 LiHMDS (16.5 mL, 16.5 mmol, THF 중 1.0 M 용액)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 tert-부틸-4-브로모 메틸 벤조에이트 (3.75 g, 11.8 mmol, THF 10 mL 중)를 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 완료 후 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 켄칭하고 및 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x250 mL)로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 최소량의 EtOAc 및 헥산으로부터 실온에서 침전시켜, 황색 고체로서 4-{3-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-[4-(3-브로모페닐)-3-옥소-프로필}-벤조산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pat00038
단계 3: 4-[2-카르복시-2-(3-브로모-페닐)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 (5)
Figure pat00039
실온에서 THF/H2O (20 mL) (3:1) 중 4-{3-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-[4-(3-브로모페닐)-3-옥소-프로필}-벤조산 tert-부틸 에스테르 (2.3 g, 3.7 mmol)의 교반 용액에 H2O2 (1.25 g, 37.0 mmol H2O 중 35％), 이어서 LiOH (0.62 g, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 0.1 N HCl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 조질의 산을 얻었다. 상기 조질의 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (CH2Cl2/MeOH 2％-15％로 용리함) 4-[2-카르복시-2-(3-브로모-페닐)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 75％)를 수득하였다.
Figure pat00040
TLC 조건: 유니플레이트 실리카 겔, 250 마이크로미터; 이동상 = CH2Cl2/ MeOH (10％); Rf = 0.4. 키랄 HPLC 조건: 크로마실(Kromasil) 100-5-TBB 키랄 컬럼 250x4.6 cm, (5％ 헥산/2-프로판올 → 30％), 35 분, 유속 1 mL/분, RT= 12.41분 (거울상이성질체 과잉률: >96％)
단계 4: 4'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-아민
Figure pat00041
DME/EtOH/H2O (100/50/25 mL) 중 4-요오도-아닐린 (25.0 g, 114.1 mmol), 2-메틸-4-클로로페닐-보론산 (29.17 g, 171.1 mmol), PdCl2(P(o-톨릴)3)2 (11.66 g, 14.8 mmol) 및 Na2CO3 (60.49 g, 570.7 mmol)의 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질의 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-30％ 헥산/EtOAc로 용리함) 4'-클로로-2'-메틸 비페닐-4-일아민을 수득하였다.
Figure pat00042
단계 5: 4-[2-(3-브로모-페닐)-2-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00043
실온에서 무수 CH2Cl2 (20 mL) 중 4-[2-카르복시-2-(3-브로모-페닐)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 (2.41 g, 5.94 mmol)의 교반 현탁액에 옥살릴클로라이드 (1.0 mL, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고 CH2Cl2 (2x10 mL)와 공비시켰다. 조질의 산 클로라이드 (2.2 g, 1.61 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (25 mL) 중 4-클로로-2-메틸 비페닐-4-일아민 (1.24 g, 5.71 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.53 mL, 15.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (CH2Cl2-헥산 (30％-100％)으로 용리함) 4-[2-(3-브로모-페닐)-2-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르를 갈색빛 고체 (2.4 g, 88％)로서 수득하였다.
Figure pat00044
키랄 HPLC 조건: 키랄셀(Chiralcel) OD-H T=23℃; 이동상 = 5-25％ 헥산/IPA; 유속 = 1.0 mL/분; 검출 = 254, 280, 220 nm; 체류 시간 (분): 16.66분 (거울상이성질체 과잉률: 97.3％).
단계 6: 4-{2'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-2-[(3-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00045
DME (30 mL) 중 4-[2-(3-브로모-페닐)-2-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 1.98 mmol)에 4,4-디메틸-시클로-헥스-1-에닐-보론산 (0.76 g, 4.96 mmol), PdCl2(P(o-톨릴)3)2 (202 mg, 0.25 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 5.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc (20 mL)와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (CH2Cl2:헥산 (20％-100％)으로 용리함) 4-{4'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-2-[(3-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00046
단계 7: 4-{2'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-2-[(3-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조산
Figure pat00047
실온에서 CH2Cl2 (30 mL) 중 4-{4'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-2-[(3-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조산 tert-부틸 에스테르 (0.82 g, 1.29 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2.5 ml), 및 진한 HCl (1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 4-{2'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-2-[(3-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조산을 고체로서 수득하였다.
Figure pat00048
키랄 HPLC 조건: 키랄셀 OD-H T=23℃; 이동상 = 10-30％ 헥산/IPA; 유속 = 1.0 ml/분; 검출 = 254, 280, 220 nm; 체류 시간 (분): 19.81분 (거울상이성질체 과잉률: 70.8％)
단계 8: 4-{2'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-2-[(3-(4,4-디메틸-시클로헥실)-페닐]-에틸}-벤조산
Figure pat00049
실온에서 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 4-{4'- 클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-2-[(3-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조산 (0.62 g, 1.07 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1 atm의 H2 (기체)하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과에 의해 제거하고 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 4-{2'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-2-[(3-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조산을 고체로서 수득하였다.
Figure pat00050
단계 9: 나트륨-2-(4-{2-(4'-클로로-2'-메틸 비페닐-4-일카르바모일)-2-[3-(4,4-디메틸-시클로헥실)-페닐]-에틸}-벤조일아미노-에탄 술폰산
Figure pat00051
DMF (7 mL) 중 4-{2'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-2-[(3-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조산 (0.6 g, 1.03 mmol) 및 EDCI (290 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에 HOBt (230 mg, 1.55 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 g, 2.06 mmol), 및 타우린 (250 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 혼합물을 0.1 N NaHCO3 및 아세토니트릴 중에 용해시키고, C-18 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (아세토니트릴-물 구배로 용리함). 나트륨-2-(4-{2-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-2-[3-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조일아미노-에탄 술폰산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00052
키랄 HPLC 조건: 레지스-휄크(Regis-Whelk)-01-786615, (S,S)10/100 250x10 mm T=23℃; 이동상 = 100％ACN/(5％ NH4CO3+H2O); 유속 = 1.0 ml/분; 검출 = 254 nm; 체류 시간 (분): 12.39분 (거울상이성질체 과잉률: 95.1％)
실시예 3: 암모늄 , 2-(S)-{4-[2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술포네이트
단계 1: [4-(4-tert-부틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
Figure pat00053
THF:에탄올:물 (8 mL:4 mL:2 mL) 중 4-브로모페닐 에틸 아세테이트 (780 mg), 4-t-부틸-시클로헥센-1-일 보론산 (897 mg), PdCl2(P(o-톨릴)3)2 (254 mg)의 혼합물에 탄산나트륨 (1.377 g)을 첨가하였다. 밀봉한 플라스크를 140℃에서 5분간 가열하였다. 불균일 혼합물을 과량의 1 M 염산 수용액으로 처리하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 분석하였다. 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00054
단계 2: [4-((1R,2R,4S)-4-tert-부틸-1,2-디히드록시-시클로헥실)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 및 [4-((1R,2R,4R)-4-tert-부틸-1,2-디히드록시-시클로헥실)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
Figure pat00055
tert-부탄올 (23 mL) 및 물 (28 mL) 중 AD-믹스-베타 (6.512 g, 문헌 [J. Org. Chem 57, 2768 (1992)]) 및 메탄술폰아미드 (443 mg, 4.66 mmol)의 혼합물을 2 내지 4℃로 냉각시켰다. 온도를 2 내지 4℃로 유지하면서, 상기 혼합물에 tert-부탄올 (5 mL) 중 [4-(4-tert-부틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (1.4 g, 4.66 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 4일 동안 교반한 후, 물 (20 mL) 중 나트륨 술파이트 (1.5 g/mmol 출발 물질)를 첨가하여 켄칭하였다. 실온까지 가온되도록 한 후, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척한 후, 감압 하에 농축시켜 조질의 물질을 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리함) 분석하였다. 2개의 생성물을 수득하였다. 하몬 등 (Hamon et al)으로부터의 보고에 따라 (문헌 [Tetrahedron 57, 9499 (2001)]), 2개의 생성물은 다음과 같이 정해졌다:
제1 용리 생성물: [4-((1R,2R,4R)-4-tert-부틸-1,2-디히드록시-시클로헥실)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
Figure pat00056
제2 용리 생성물: [4-((1R,2R,4S)-4-tert-부틸-1,2-디히드록시-시클로헥실)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
Figure pat00057
단계 3: [4-((3R,6R,7R)-6-tert-부틸-2-티옥소-테트라히드로-벤조[1,3]디옥솔-3-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
Figure pat00058
THF (15 mL) 중 [4-((1R,2R,4R)-4-tert-부틸-1,2-디히드록시-시클로헥실)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (319 mg, 0.95 mmol) 및 티오카르보닐 디이미다졸 (309 mg, 1.91 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 297 mg의 생성물을 수득하였다.
Figure pat00059
단계 4: [4-((R)-4-tert-부틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
Figure pat00060
트리에틸포스파이트 (3 mL) 중 [4-((3aR,6S,7aR)-6-tert-부틸-2-티옥소-테트라히드로-벤조[1,3]디옥솔-3a-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (297 mg, 0.80 mmol)의 용액을 환류 가열시킨 트리에틸포스파이트 (10 mL)의 용액에 천천히 첨가하고, 첨가 속도를 조절하여 반응 온도가 150℃를 초과하였다. 밤새 환류시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 조질의 반응 혼합물을 실리카 컬럼의 상부에 로딩하고, 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리하여 145 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00061
거울상이성질체 과잉률의 측정: 생성물 샘플을 과량의 수성 1 M NaOH:에탄올:물 (1:2:3의 부피비)로 처리하고 5분간 125℃에서 가열하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 M 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 키랄 테크놀로지스 키랄팩 (Chiral Technologies ChiralPak) AD-H 250 mm × 4.6 mm 컬럼을 사용하고, 헥산:이소프로판올:메탄술폰산의 혼합물 (95:5:0.1의 비율)을 이용하여 1.0 mL/분의 유속으로 용리하는 키랄 HPLC로 측정한 결과 생성물의 거울상이성질체 과잉률은 99％를 초과하였다. 주입하기 전에 샘플을 에탄올에 용해시켰다 (1 mg/mL). 관측된 체류 시간은 6.2분이었다.
단계 5: 4-{2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-에톡실카르보닐-에틸}-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00062
-78℃로 냉각시킨 무수 THF (5 mL) 중 [4-((R)-4-tert-부틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (95 mg, 0.32 mmol)에 THF 중 1 M 리튬 헥사메틸디실라잔 380 μL (0.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하한 후, 4-브로모메틸벤조산 tert-부틸 에스테르 (94 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 한 후, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시킨 후, 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (10:1)를 사용하여 분취용 TLC (아날테크 (Analtech), 2 mm 실리카 플레이트)로 조질의 물질을 정제하여 63 mg의 생성물을 수득하였다.
Figure pat00063
단계 6: 4-{2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-카르복시-에틸}-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00064
THF (3 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 용액에 용해시킨 4-{2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-에톡실카르보닐-에틸}-벤조산 tert-부틸 에스테르 (63 mg, 0.13 mmol)에 수산화리튬 (27 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 3 M KH2PO4로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조질의 물질을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7: 4-{2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00065
무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 4-{2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-카르복시-에틸}-벤조산 tert-부틸 에스테르 (697 mg, 1.51 mmol)에 옥살릴 클로라이드 (650 μL, 7.53 mmol) 및 3방울의 DMF를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (1 × 5 mL)과 함께 증발시킨 후, 다시 톨루엔 (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 4-클로로-2-메틸비페닐-4-일아민 (361 mg, 1.66 mmol) 및 DIPEA (1.3 mL, 7.53 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90분간 환류시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조질의 물질을 얻고, MeOH로부터 결정화시켜 백색 고체 (590 mg)를 얻었다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 추가로 137 mg의 생성물을 수득하였다.
Figure pat00066
단계 8: 4-{2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조산
Figure pat00067
4-{2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 (727 mg, 1.1 mmol)에 4N HCl/디옥산 (30 mL), 물 (5 mL) 및 진한 HCl (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 잉여량의 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 함께 증발시켜 원하는 조질의 생성물을 젤리 오일 (gummy oil)로서 수득하였다. 조질의 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 9: 나트륨, 2-{4-[2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술포네이트
Figure pat00068
DMF (25 mL) 중 조질의 4-{2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조산 (대략 1.1 mmol)에 EDC (316 mg, 1.65 mmol), HOBt (252 mg, 1.65 mmol), 타우린 (206 mg, 1.65 mmol) 및 DIPEA (550 μL, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잉여량의 용매를 진공 하에 제거하고, 유성 잔류물에 과량의 1 N HCl을 첨가하였다. 잉여량의 1 N HCl을 경사분리한 후, 잔류물을 아크릴로니트릴/MeOH 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 염기성이 되게 하고, 역상 플래쉬 크로마토그래피를 사용하고 아세토니트릴/물 구배로 용리하여 정제하였다. 나트륨 염을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 711.6 [M-H]-
단계 10: 암모늄, 2-(S)-{4-[2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술포네이트
Figure pat00069
나트륨, 2-{4-[2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술포네이트 (상기 단계 8에서 수득됨)를 DMF에 용해시켰다. 상기 생성물을 퍼클 코베일런트(Pirkle Covalent) (S,S)-휄크-01 컬럼 (250 mm x 10 mm) 상 분취용 HPLC에 적용시켰다 (아세토니트릴 및 5 mM 중탄산암모늄의 구배로 10 mL/분에서 용리함). 표제 화합물은 용리되는 두 부분입체이성질체 중 첫 번째 것이다. HPLC로 거울상이성질체 과잉률을 측정하기 위한 조건: 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm T=23℃; 이동상 = 100％ ACN/(5％ 포스페이트 pH = 7.0, ACN) 유속 = 1.0 mL/분; 검출 = 254 nm. 체류 시간 (분): 18.22분 (거울상이성질체 과잉률: 99.1％).
Figure pat00070
실시예 4: 암모늄, 2-(R)-{4-[2-[4-(4-(R)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술포네이트
Figure pat00071
상기 표제 화합물은 실시예 3, 단계 9에 보고된 키랄 크로마토그래피로부터 용리되는 두 번째 화합물이다. HPLC로 거울상이성질체 과잉률을 측정하기 위한 조건: 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm T=23℃; 이동상 = 100％ACN/(5％ 포스페이트 pH = 7.0, ACN) 유속 = 1.0 mL/분; 검출 = 254 nm. 체류 시간 (분): 23.55분 (거울상이성질체 과잉률: 99.5％).
Figure pat00072
실시예 5: 암모늄, 2-(S)-{4-[2-[4-(4-(S)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술포네이트
단계 1: [4-((S)-4-tert-부틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
Figure pat00073
실시예 3, 단계 2에서 두 번째로 용리되는 디올을 이용하여, 실시예 3, 단계 3 및 4에 기술된 방법을 사용하여 상기에 나타낸 키랄 알켄을 수득하였다.
Figure pat00074
거울상이성질체 과잉률의 측정: 상기 생성물의 샘플을 과량의 수성 1 M NaOH : 에탄올 : 물 (부피비 1 : 2 : 3)로 처리하고, 125℃에서 5분 동안 가열하였다. 상기 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1 M의 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 상기 유기상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 생성물의 거울상이성질체 과잉률을, 키랄 테크놀로지 키랄팩 AD-H 250 mm x 4.6 mm 컬럼을 사용한 키랄 HPLC로, 헥산 : 이소프로판올 : 메탄 술폰산의 비가 95 : 5 : 0.1인 혼합물을 사용하여, 1.0 mL/분의 유속으로 용리하여 > 99％가 되도록 측정하였다. 상기 샘플을 주입하기 전에 에탄올에 1 mg/mL로 용해시켰다. 관측된 체류 시간은 5.6 분이었다.
단계 2: 암모늄, 2-(S)-{4-[2-[4-(4-(S)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술포네이트
Figure pat00075
[4-((S)-4-tert-부틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (단계 1, 상기)를 사용하여 실시예 3, 단계 5-10에 예시된 순서대로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 퍼클 코베일런트 (S, S)-휄크-01 컬럼 (250 mm x 10 mm)상의 정제용 HPLC로 처리 (아세토니트릴 및 5 mM 중탄산암모늄의 구배로 10 mL/분에서 용리함)한 후에 얻어지는 가능한 2개의 부분입체이성질체 중, 표제 화합물은 첫 번째로 용리된 것이다.
HPLC로 거울상이성질체 과잉률을 측정하는 조건: 상기 샘플을 에탄올에 1 mg/mL 농도로 희석시켰다. 이를 23℃로 유지된 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm 컬럼을 장착한 HPLC 시스템에 주입시켰다. 상기 컬럼을 두 용매 A 및 B의 구배로 30분 동안 용리하였다. 구배 조성은 상기 기간에 걸쳐 40％ A 내지 65％ A의 범위였다 (용매인 B가 잔량을 구성함). 용매 A는 아세토니트릴이고, 용매 B는 5 mM 일염기성 인산칼륨을 함유한 5％ 아세토니트릴과 95％ 물의 혼합물이었다 (pH 6.8). 상기 생성물을 UV로 254 nm에서 검출하였다. 체류 시간 (분): 18.23분 (거울상이성질체 과잉률: > 99.5％).
Figure pat00076
실시예 6: 암모늄, 2-(R)-{4-[2-[4-(4-(S)-tert-부틸시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술포네이트
Figure pat00077
상기 표제 화합물은 실시예 5, 단계 2에 보고된 키랄 크로마토그래피로 부터 용리되는 두 번째 화합물이다. 상기 샘플을 에탄올에 1 mg/mL 농도로 희석하였다. 이를 23℃로 유지된 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm 컬럼상의 HPLC 시스템에 주입시켰다. 상기 컬럼을 두 용매 A 및 B의 구배로 30분 동안 용리하였다. 구배 조성은 상기 기간에 걸쳐 40％ A 내지 65％ A의 범위였다 (용매인 B가 잔량을 구성함). 용매 A는 아세토니트릴이고, 용매 B는 5 mM 일염기성 인산칼륨을 함유한 5％ 아세토니트릴과 95％ 물의 혼합물이었다 (pH 6.8). 상기 생성물을 UV로 254 nm에서 검출하였다. 체류 시간 (분): 23.41분 (거울상이성질체 과잉률: > 99.5％).
Figure pat00078
실시예 1-6에 기재된 방법을 이용하여, 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 7: 나트륨-2-(R)-4-[2-(4'- 클로로 -2'- 메틸 -비페닐-4- 일카르바모일 )-2-[(4-(3,3-디메틸-부트-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조일 아미노 에탄 술폰산
Figure pat00079
Figure pat00080
HPLC 조건: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) C-18 OBD 4.6 x 150 mm; 이동상 = ACN/(H2O:0.1TFA) 유속 = 1.0 mL/분; 검출 = UV@254, 220 nm 체류 시간 (분): 12.33; 분석 계산: (MF: C37H38N2O5SClNa +1.2H2O) 계산치: C:63.23, H:5.79, N:3.99 실측치: C: 63.02, H:5.89, N:4.15.
키랄 HPLC 조건: 상기 샘플을 에탄올에 1 mg/mL 농도로 희석시켰다. 이를 23℃로 유지된 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm 컬럼을 장착한 HPLC 시스템에 주입시켰다. 상기 컬럼을 두 용매 A 및 B의 구배로 30분 동안 용리하였다. 구배 조성은 상기 기간에 걸쳐 40％ A 내지 65％ A의 범위였다 (용매인 B가 잔량을 구성함). 용매 A는 아세토니트릴이고, 용매 B는 5 mM 일염기성 인산칼륨을 함유한 5％ 아세토니트릴과 95％ 물의 혼합물이었다 (pH 6.8). 상기 생성물을 UV로 254 nm에서 검출하였다. 체류 시간 (분): 14.08분 (거울상이성질체 과잉률: > 97.06％).
실시예 8: 나트륨-2-(S)-4-[2-(4'- 클로로 -2'- 메틸 -비페닐-4- 일카르바모일 )-2-[(4-(3,3-디메틸-부트-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조일 아미노 에탄 술폰산
Figure pat00081
Figure pat00082
HPLC 조건: 워터스 아틀란티스 C-18 OBD 4.6 x 150 mm; 이동상 = ACN/(H2O:0.1TFA) 유속 = 1.0 ml/분; 검출 = UV@254, 220 nm 체류 시간 (분): 12.33; 분석 계산: (MF: C37H38N2O5SClNa +1.5H2O) 계산치: C:62.75, H:5.83, N:3.96 실측치: C: 62.65, H:5.81, N:4.13.
키랄 HPLC 조건: 상기 샘플을 에탄올에 1 mg/mL 농도로 희석시켰다. 이를 23℃로 유지된 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm 컬럼을 장착한 HPLC 시스템에 주입시켰다. 상기 컬럼을 두 용매 A 및 B의 구배로 30분 동안 용리하였다. 구배 조성은 상기 기간에 걸쳐 40％ A 내지 65％ A의 범위였다 (용매인 B가 잔량을 구성함). 용매 A는 아세토니트릴이고, 용매 B는 5 mM 일염기성 인산칼륨을 함유한 5％ 아세토니트릴과 95％ 물의 혼합물이었다 (pH 6.8). 상기 생성물을 UV로 254 nm에서 검출하였다. 체류 시간 (분): 17.69분 (거울상이성질체 과잉률: > 97.4％).
실시예 9: 2 -(4-{(R)-2-(4'- 클로로 -2'- 메틸 -비페닐-4- 일카르바모일 )-2-[4-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조일아미노)-에탄술폰산
Figure pat00083
Figure pat00084
키랄 HPLC 조건: 상기 샘플을 에탄올에 1 mg/mL 농도로 희석시켰다. 이를 23℃로 유지된 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm 컬럼을 장착한 HPLC 시스템에 주입시켰다. 상기 컬럼을 두 용매 A 및 B의 구배로 30분 동안 용리하였다. 구배 조성은 상기 기간에 걸쳐 40％ A 내지 70％ A의 범위였다 (용매인 B가 잔량을 구성함). 용매 A는 아세토니트릴이고, 용매 B는 5 mM 중탄산암모늄을 함유한 5％ 아세토니트릴과 95％ 물의 혼합물이었다 (CO2로 pH를 6.5로 조정함). 상기 생성물을 UV로 254 nm에서 검출하였다. 체류 시간 (분): 17.92분 (거울상이성질체 과잉률: 99.5％).
실시예 10: 2 -(4-{(S)-2-(4'- 클로로 -2'- 메틸 -비페닐-4- 일카르바모일 )-2-[4-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-에틸}-벤조일아미노)-에탄술폰산
Figure pat00085
Figure pat00086
키랄 HPLC 조건: 상기 샘플을 에탄올에 1 mg/mL 농도로 희석시켰다. 이를 23℃로 유지된 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm 컬럼을 장착한 HPLC 시스템에 주입시켰다. 상기 컬럼을 두 용매 A 및 B의 구배로 30분 동안 용리하였다. 구배 조성은 상기 기간에 걸쳐 40％ A 내지 70％ A의 범위였다 (용매인 B가 잔량을 구성함). 용매 A는 아세토니트릴이고, 용매 B는 5 mM 중탄산암모늄을 함유한 5％ 아세토니트릴과 95％ 물의 혼합물이었다 (CO2로 pH를 6.5로 조정함). 상기 생성물을 UV로 254 nm에서 검출하였다. 체류 시간 (분): 13.87분 (거울상이성질체 과잉률: 97.6％)
실시예 11: 나트륨-2-[4-(S)-2-(4'- tert -부틸-비페닐-4-일)-2-(4'- 클로로 -2'-메틸-페닐-카르바모일)-에틸}-벤조일아미노-에탄 술폰산
Figure pat00087
Figure pat00088
키랄 HPLC 조건: 상기 샘플을 에탄올에 1 mg/mL 농도로 희석시켰다. 이를 23℃로 유지된 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm 컬럼을 장착한 HPLC 시스템에 주입시켰다. 상기 컬럼을 두 용매 A 및 B의 구배로 30분 동안 용리하였다. 구배 조성은 상기 기간에 걸쳐 40％ A 내지 70％ A의 범위였다 (용매인 B가 잔량을 구성함). 용매 A는 아세토니트릴이고, 용매 B는 5 mM 중탄산암모늄을 함유한 5％ 아세토니트릴과 95％ 물의 혼합물이었다 (CO2로 pH를 6.5로 조정함). 상기 생성물을 UV로 254 nm에서 검출하였다. 체류 시간 (분): 23.87분 (거울상이성질체 과잉률: 99.5％).
실시예 12: 나트륨-2-[4-(R)-2-(4'- tert -부틸-비페닐-4-일)-2-(4'- 클로로 -2'-메틸-페닐-카르바모일)-에틸}-벤조일아미노-에탄 술폰산
Figure pat00089
Figure pat00090
키랄 HPLC 조건: 상기 샘플을 에탄올에 1 mg/mL 농도로 희석시켰다. 이를 23℃로 유지된 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm 컬럼을 장착한 HPLC 시스템에 주입시켰다. 상기 컬럼을 두 용매 A 및 B의 구배로 30분 동안 용리하였다. 구배 조성은 상기 기간에 걸쳐 40％ A 내지 70％ A의 범위였다 (용매인 B가 잔량을 구성함). 용매 A는 아세토니트릴이고, 용매 B는 5 mM 중탄산암모늄을 함유한 5％ 아세토니트릴과 95％ 물의 혼합물이었다 (CO2로 pH를 6.5로 조정함). 상기 생성물을 UV로 254 nm에서 검출하였다. 체류 시간 (분): 23.86분 (거울상이성질체 과잉률: > 96.9％).
실시예 13: 나트륨-2-[4-(R)-2-(4'- tert -부틸-비페닐-4-일)-2-(2',4',6'- 트리메틸-비페닐-4-일카르바모일)-에틸}-벤조일아미노-에탄 술폰산
Figure pat00091
Figure pat00092
키랄 HPLC 조건: 상기 샘플을 에탄올에 1 mg/mL 농도로 희석시켰다. 이를 23℃로 유지된 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm 컬럼을 장착한 HPLC 시스템에 주입시켰다. 상기 컬럼을 두 용매 A 및 B의 구배로 30분 동안 용리하였다. 구배 조성은 상기 기간에 걸쳐 40％ A 내지 70％ A의 범위였다 (용매인 B가 잔량을 구성함). 용매 A는 아세토니트릴이고, 용매 B는 5 mM 중탄산암모늄을 함유한 5％ 아세토니트릴과 95％ 물의 혼합물이었다 (CO2로 pH를 6.5로 조정함). 상기 생성물을 UV로 254 nm에서 검출하였다. 체류 시간 (분): 28.908분 (거울상이성질체 과잉률: > 98.79％).
실시예 14: 암모늄-2-(R)-(4-{2-[4'- tert -부틸-비페닐-4-일)-2-[3-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐-4-일카르바모일]-에틸}-벤조일아미노-에탄 술폰산
Figure pat00093
Figure pat00094
키랄 HPLC 조건: 상기 샘플을 에탄올에 1 mg/mL 농도로 희석시켰다. 이를 23℃로 유지된 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm 컬럼을 장착한 HPLC 시스템에 주입시켰다. 상기 컬럼을 두 용매 A 및 B의 구배로 30분 동안 용리하였다. 구배 조성은 상기 기간에 걸쳐 40％ A 내지 70％ A의 범위였다 (용매인 B가 잔량을 구성함). 용매 A는 아세토니트릴이고, 용매 B는 5 mM 중탄산암모늄을 함유한 5％ 아세토니트릴과 95％ 물의 혼합물이었다 (CO2로 pH를 6.5로 조정함). 상기 생성물을 UV로 254 nm에서 검출하였다. 체류 시간 (분): 13.87분 (거울상이성질체 과잉률: > 99.0％).
실시예 15: 2 -(4-[2-(4- 벤조옥사졸 -2-일- 페닐카르바모일 )-2-4-( 1R,4R )-1,7,7-트리메틸-비시클로[2,2,1]헵트-2-엔-2-일)-페닐]-에틸-벤조일 아미노)-에탄 술폰산
Figure pat00095
Figure pat00096
HPLC 조건: 250 x 10 mm T=23℃; 이동상 = 100％ACN/(H2O/CAN+0.1 TFA) 유속 = 1.0 ml/분; 검출 = 254, 280, 220 nm 체류 시간 (분): 7.39분 (95.0％).
실시예 16: 나트륨 -2-[4-(R)-2-(4'- tert -부틸-비페닐-4-일)-2-(4'- 클로로 -3'-메틸-페닐-카르바모일)-에틸}-벤조일아미노-에탄 술폰산
Figure pat00097
Figure pat00098
실시예 17: 암모늄-2-(R)-(4-{2-[4'- tert -부틸-비페닐-4-일)-2-(4- 메틸 - 벤조옥사졸-2-일) 페닐카르바모일]-에틸}-벤조일아미노)-에탄 술폰산
단계 1: 4-(4-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐아민
Figure pat00099
PPA (약 85 g) 중 4-아미노-벤조산 (2.0 g, 14.5 mmol)의 현탁액에 2-아미노-m-크레졸 (1.8 g, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 160℃로 14시간 동안 가열하고, 이어서 수성 탄산나트륨 (약 50％ 포화)으로 실온에서 조심스럽게 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 얻고, 후속적으로 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 에틸 아세테이트로 용리함) 원하는 생성물, 4-(4-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐아민을 밝은 핑크색 고체로서 1.8 g (56％) 수득하였다. LC MS m/z = 225 [C14H12N2O+ H]+.
단계 2: 실시예 1-6에 기재된 방법을 이용하여 4-(4-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 생성하였다.
Figure pat00100
Figure pat00101
키랄 HPLC 조건: 샘플을 에탄올로 1 mg/mL 농도로 희석하였다. 23℃로 유지되는 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm 컬럼을 장착한 HPLC 시스템에 상기 샘플을 주입하였다. 상기 컬럼을 2종의 용매 A 및 B의 구배로 30분 기간 동안 용리하였다. 구배 조성은 상기 기간에 걸쳐 40％ A 내지 70％ A의 범위 였다 (용매인 B가 잔량을 구성함). 용매 A는 아세토니트릴이고, 용매 B는 5 mM 중탄산암모늄을 함유한 5％ 아세토니트릴과 95％ 물의 혼합물이었다 (CO2로 pH를 6.5로 조정함). 생성물을 UV로 254 nm에서 검출하였다. 체류 시간 (분): 26.69분 (거울상이성질체 과잉률: >99.5％).
실시예 18: 암모늄-2-(S)-(4-{2-[4'- tert -부틸-비페닐-4-일)-2-(4- 메틸 - 벤조옥사졸-2-일) 페닐카르바모일]-에틸}-벤조일아미노)-에탄술포네이트
Figure pat00102
실시예 19에 기재된 방법을 이용하여 상기 화합물을 생성하였다.
Figure pat00103
키랄 HPLC 조건: 샘플을 에탄올로 1 mg/mL 농도로 희석하였다. 23℃로 유지되는 레지스-휄크-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm 컬럼을 장착한 HPLC 시스템에 상기 샘플을 주입하였다. 상기 컬럼을 2종의 용매 A 및 B의 구배로 30분 기간 동안 용리하였다. 구배 조성은 상기 기간에 걸쳐 40％ A 내지 70％ A의 범위였다 (용매인 B가 잔량을 구성함). 용매 A는 아세토니트릴이고, 용매 B는 5 mM 중탄산암모늄을 함유한 5％ 아세토니트릴과 95％ 물의 혼합물이었다 (CO2로 pH를 6.5로 조정함). 생성물을 UV로 254 nm에서 검출하였다. 체류 시간 (분): 26.48분 (거울상이성질체 과잉률: >99.8％).
실시예 19: 2 -{4-[(R)-2-[4-(4-( 시스 )- tert - 부틸시클로헥실 )-페닐]-2-(4'- 클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술폰산
Figure pat00104
단계 1: 4-클로로메틸 벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00105
옥살릴 클로라이드 (101 mL)를 30분 기간에 걸쳐 5 mL의 DMF를 함유한 디클로로메탄 (1.2 L) 중 4-클로로메틸 벤조산 (181.8 g)의 슬러리에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 이어서 톨루엔과 함께 동시 증발시켰다. 잔류물에 908 mL의 MTBE를 첨가하고, 이 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 반드시 유지하면서 THF (1.0 M, 1172 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서 500 mL의 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후에, 이어서 침강시키고, 유기상을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시켜 241.7 g (86％ 수율)을 암색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00106
단계 2: 4-요오도메틸 벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00107
요오드화나트륨 (229.2 g)을 아세톤 (1.5 L) 중 4-클로로메틸 벤조산 tert-부틸 에스테르 (315.2 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (500 mL) 및 MTBE (1500 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 442.2 g (97％ 수율) 암색 오일을 수득하였다.
Figure pat00108
단계 3: 4-브로모페닐 아세트산 메틸 에스테르
Figure pat00109
황산 (56.5 mL)을 메탄올 (800 mL) 중 206.6 g의 4-브로모페닐 아세트산의 용액에 매우 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 환류 콘덴서를 증류 헤드로 교체하여 400 mL의 메탄올을 대기하에서 증류하였다. 온도를 50℃로 낮추고, 반응물을 추가 16시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (1 L) 및 물 (600 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 220.1 g (98％ 수율) 무색 오일을 수득하였다.
Figure pat00110
단계 4: 4-[2-(4-브로모-페닐)-2-메톡시카르보닐-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00111
THF (1233 mL) 중 246.63 g의 메틸-4-브로모페닐 아세테이트 및 342.54 g의 4-요오도메틸 벤조산 tert-부틸 에스테르의 용액을 -8℃로 냉각시켰다. 온도를 -2℃ 미만으로 반드시 유지하면서 THF (1185 mL, 1.0 M) 중 리튬 헥사메틸 디실라자이드의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응을 약 45분 동안 동일한 온도에서 진행시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (2.46 L)와 물 (1.23 L)의 교반 혼합물에 부었다. 유기상을 포화 염화암모늄, 이어서 물로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 450.5 g (100％ 수율) 진한 오일을 수득하였다.
Figure pat00112
단계 5: (R)-2-(4-브로모-페닐)-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-프로피오네이트 (S)-2-히드록시메틸 피롤리디늄
Figure pat00113
4-[2-(4-브로모-페닐)-2-메톡시카르보닐-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르 (769 g)를 THF (5.38 L) 및 물 (3.85 L) 중에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물 (153.9 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 45℃로 대략 1시간 동안 가열시켰다. 반응물을 32℃로 냉각시킨 후에, 반응물을 11.6 L의 에틸 아세테이트와 3.9 L의 1 M 수성 염산의 교반 혼합물에 부었다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (2.045 L)를 잔류물에 첨가하고, 용해시키기 위해 78℃로 약 5분 동안 가온시켰다. 혼합물을 68℃로 냉각시키고, (S)-(+)-프롤리놀 (90.5 mL)로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 침전된 고체를 여과하고, 1:1 에틸 아세테이트:헵탄의 냉온 혼합물 (7℃) (740 mL)로 세정하였다. 단리된 고체 (232.4 g, 35％ 수율)는 키랄 HPLC 분석에 의해 94％ 거울상이성질체 과잉률 (R 이성질체)를 갖는 것으로 나타났다.
Figure pat00114
키랄 HPLC 분석 조건: 크로마실 100-5-TBB 컬럼, 250 x 4.6 mm, 1 ml/분, 15％ (1％ AcOH/MTBE)/85％ 헥산, 230/240/250 nm.
228 g의 상기 생성물에 684 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 가온 환류시켰으며 (이동을 위해 온도가 69℃에 이르렀을 때에 추가 228 mL의 에틸 아세테이트를 첨가함), 이를 약 10분 동안 유지하였다. 이어서, 현탁물을 실온으로 냉각시켜서 여과하였다. 50℃에서 진공 건조시켰다. 생성물은 상기 HPLC 분석에 의하면 96.9％의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 백색 고체 (224.6 g, 98％ 수율) "R' 거울상이성질체였다.
단계 6: 4-[(R)-2-(4-브로모-페닐)-2-카르복시-에틸-]-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00115
21℃에서 2168 mL의 에틸 아세테이트 중 216.8 g의 (R)-2-(4-브로모-페닐)-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-프로피오네이트 (S)-2-히드록시메틸 피롤리디늄의 교반 슬러리를 1084 mL의 10％ 수성 포름산으로 처리하였다. 20 분 후에, 분리된 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 대기하에서 헵탄으로 대체하여 상기 생성물을 과립 고체로서 수득하였다. 상기 키랄 HPLC 분석에 따르면, 166.3 g (96％ 수율)의 백색 고체, 96.9％의 거울상이성질체 과잉률 ("R" 거울상이성질체).
Figure pat00116
단계 7: 4-{(R)-2-[4-(4-tert-부틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-카르복시-에틸}-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00117
12 mL의 DME 및 6 mL의 에탄올 및 3 mL의 물 중 3.1 g의 4-[(R)-2-(4-브로모-페닐)-2-카르복시-에틸-]-벤조산 tert-부틸 에스테르 (3. 단계 2, 상기), 1.5 g의 4-t-부틸-시클로헥스-1-에닐 보론산, 644 mg의 PdCl2(P(o-톨릴)3)2, 및 2.21 g의 탄산나트륨의 혼합물을 16시간의 기간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 과량의 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불균질 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기상을 세척하고 (물, 포화 염화나트륨), 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올-디클로로메탄 구배를 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 상기 카르복실산을 수득하였다.
Figure pat00118
단계 8: 4-{(R)-2-[4-(4-(시스)-tert-부틸-시클로헥실)-페닐]-2-카르복시-에틸}-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00119
에틸 아세테이트 (100 mL) 중 4-{(R)-2-[4-(4-tert-부틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-2-카르복시-에틸}-벤조산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g)의 용액에 10％ 탄소상 팔라듐 (300 mg)을 첨가하였다. 양성자 NMR이 올레핀계 신호가 사라졌음을 나타낼 때까지 혼합물을 수소로 충전된 벌룬 하에서 교반하였다. 셀라이트의 플러그를 통해 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 시스/트랜스 이성질체의 혼합물 (1H NMR을 기준으로 하여, 1:1의 비율로)을 수득하였다. 상기 시스 및 트랜스 이성질체를 역상 크로마토그래피로 분리하였으며, 나중의 것이 시스 (1.34 g, 2.9 mmol, 35 ％)였다.
Figure pat00120
하기 참고문헌 및 이 논문 내의 참고문헌을 기초로 하여, 시스를 상기한 바와 같이 지정하였다. 문헌 [Garbisch, E.W.; Patterson, D. B., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 3228].
단계 9: 4-[(R)-2-[4-(4-(시스)-tert-부틸-시클로헥실)-페닐]-2-(4'-클로르-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00121
디클로로메탄 (10 mL) 중 4-{(R)-2-[4-(4-(시스)-tert-부틸-시클로헥실)-페닐]-2-카르복시-에틸}-벤조산 tert-부틸 에스테르 (300 mg)에 디클로로메탄 (2.0 M, 0.54 mL) 중 옥살릴 클로라이드의 용액에 이어 2방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 4'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-아민 (142 mg) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.120 mL)으로 처리하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올로 처리하였다. 형성된 백색 침전물을 메탄올로 세척하고, 진공 하에서 건조시키고, 추가 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다.
단계 10: 4-[(R)-2-[4-(4-(시스)-tert-부틸-시클로헥실)-페닐]-2-(4'-클로르-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조산
Figure pat00122
디클로로메탄 (10 mL) 중 431 mg의 4-[(R)-2-[4-(4-(시스)-tert-부틸-시클로헥실)-페닐]-2-(4'-클로르-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조산 tert-부틸 에스테르의 용액을 트리플루오로아세트산 (2 mL) 및 농축된 수성 염산 (1 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시키자 잔류물이 남았으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 11: 2-{4-[(R)-2-[4-(4-(시스)-tert-부틸-시클로헥시)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술폰산
Figure pat00123
(R)-4-[2-[4-(4-(시스)-tert-부틸-시클로헥실)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조산 (350 mg, 0.6 mmol)을 3 mL의 DMF 중에 용해시킨 다음, HOBt (133 mg, 0.9 mmol), EDCI (132 mg, 0.7 mmol), 타우린 (86 mg, 0.7 mmol) 및 후니그(Hunig) 염기 (374 mg, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (25 mL) 및 10 mL의 물로 희석하고, 2.4 N HCl로 산성화시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 프릿(frit)을 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 포옴을 수득하였다. 이 물질을 역상 HPLC 정제에 적용시켜 원하는 생성물을 백색 고체 (150 mg, 36％)로서 수득하였다.
Figure pat00124
C42H47ClN2O5S + NH3 +1.2 H2O에 대한 분석 계산치; C = 65.22; H = 7.13; N=5.57. 실측치 C = 65.31; H = 7.00; N = 5.57.
단계 12. (R)-2-{4-[2-[4-(4-(트랜스)-tert-부틸-시클로헥실)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술폰산
단계 8로부터 단리된 트랜스 이성질체, (R)-4-{2-[4-(4-(트랜스)-tert-부틸-시클로헥실)-페닐]-2-카르복시-에틸}-벤조산 tert-부틸 에스테르를 단계 9 내지 11의 절차에 적용시켜 (R)-2-{4-[2-[4-(4-(트랜스)-tert-부틸-시클로헥실)-페닐]-2-(4'-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일카르바모일)-에틸]-벤조일아미노}-에탄술폰산을 수득하였다.
Figure pat00125
상기 실시예는 당업자에게 청구된 실시양태의 실시 방법 및 사용 방법에 대해 완전히 개시하고 설명하기 위해 제공되는 것이지, 본원에 개시된 범위를 한정하는 것으로 이해해서는 안된다. 당업자에게 명백한 변형은 하기 청구범위 내에 포함된다. 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은, 각각의 상기 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 개별적으로 참고로 본원에 포함되는 것으로 나타내는 바와 같이, 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.

Claims (1)

  1. 화합물:
    Figure pat00126
    을 투여하는 것을 포함하는, 글루카곤 수용체의 조절에 반응성인 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법.
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