JP2019112427A - グルカゴンアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容をここに引用してその全体を援用する、2008年8月13日に出願された米国仮出願第61/088,697号(代理人書類MTI.078)の出願日の利益を主張する。
グルカゴン受容体のアンタゴニストが提供される。特に、糖調節またはグルカゴン受容体−媒介の病気もしくは障害の1以上の兆候、原因、または効果の治療、予防、または緩和で用いられる化合物および組成物が提供される。
グルカゴンは、低血糖症に応答して、膵臓α細胞から門脈血液供給に分泌される29−アミノ酸の膵臓ホルモンである。それは、インスリンに対する逆調節ホルモンとして作用する。グルカゴンの生理学的効果のほとんどは、肝臓におけるグルカゴン受容体とのその相互作用、続いての、細胞内cAMPレベルを増加させるためのアデニル酸シクラーゼの活性化によって媒介される。結果は、これらの代謝プロセスを阻害するインスリンの能力を減衰させつつの、グリコーゲン分解および糖新生の増加である(Johnson et al., J. Biol. Chem. 1972, 247, 3229-3235)。それ自体、肝臓グルコースの合成およびグリコーゲンの代謝の全速度は、インスリンおよびグルカゴンの全身比率によって制御される(Roden et al., J. Clin. Invest. 1996, 97, 642-648; Brand et al., Diabetologia 1994, 37, 985-993)。
グルカゴン受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト活性を有するそのエナンチオマー的に純粋な形態、および医薬上許容される塩、またはその共−結晶およびプロドラッグを含めた化合物がここに提供される。さらに、それを含む医薬組成物、ならびに限定するものではないが、IおよびII型糖尿病、インスリン抵抗性および高血糖症を含めた、1以上のグルカゴン受容体アンタゴニストが示される病気または疾患を治療し、予防し、該病気または該疾患の開始の時期を遅らせ、または該病気または該疾患の発生または進行に対する危険性を低下させる方法がここに提供される。さらに、そのエナンチオマー的に純粋な形態、およびその医薬上許容される塩または共−結晶およびプロドラッグを含めた、本明細書中に開示される化合物を作成し、または製造する方法がここに提供される。
[式中:
R44はH、CH3またはCH3CH2であり;
R45はC1−6−アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3−6−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C4−8−ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、所望により、C1−6アルキル、CF3、F、CNまたはOCF3から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール−2−イル、C3−6−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルまたはC4−8−ビシクロアルケニルであり、そのいずれも、所望により、F、Cl、CH3、CF3、OCF3またはCNから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;および
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3またはCNから選択される1以上の置換基を表わす]
の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグが提供される。
[式中:
R44はHであり;
R45はシス−4−t−ブチルシクロヘキシル、トランス−4−t−ブチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、4,4−ジエチルシクロヘキシル、4,4−ジプロピルシクロヘキシル、4,4−ジエチルシクロヘキサ−1−エニル、4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル、(S)−4−t−ブチルシクロヘキサ−1−エニル、(R)−4−t−ブチルシクロヘキサ−1−エニル、4,4−ジプロピルシクロヘキサ−1−エニル、4−t−ブチルフェニル、(1R,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]−3−ヘプタ−2−エニルまたは(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]−2−ヘプタ−2−エニルであり;
Lはフェニル、ベンゾオキサゾール−2−イル、4−アルキル−シクロヘキサ−1−エニル、4,4−ジアルキルシクロヘキサ−1−エニル、4−アルキル−シクロヘキシル、4,4−ジアルキルシクロヘキシルまたは4,4−ジメチルシクロヘキセニルであり、そのいずれも、所望により、F、Cl、CH3、CF3、OCF3またはCNから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;および
R46はHである]
の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグが提供される。
本明細書中に記載された開示の理解を容易にするために、多数の用語が以下で定義される。
[R] - [S] X 100 = %R - %S
[R] + [S]
[式中、[R]はR異性体の量であって[S]はS異性体の量である]
を用いることによって得られる。この式は、Rが主要な異性体である場合に%eeを供する。
1の態様は式I
[式中:
R44はH、CH3またはCH3CH2であり;
R45はC1−6−アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3−6−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C4−8−ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらはいずれも所望によりC1−6アルキル、CF3、F、CNまたはOCF3から選択される1またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール−2−イルまたは4,4−ジメチルシクロヘキセニルであり、それらはいずれも所望によりF、Cl、CH3、CF3、OCF3またはCNから選択される1またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;および
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3またはCNから選択される1またはそれを超える置換基を表す]の化合物を提供する。
[式中:
R44はHであり;
R45はcis−4−t−ブチルシクロヘキシル、trans−4−t−ブチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、4,4−ジエチルシクロヘキシル、4,4−ジプロピルシクロヘキシル、4,4−ジエチルシクロへキス−1−エニル、4,4−ジメチルシクロへキス−1−エニル、(S)−4−t−ブチルシクロへキス−1−エニル、(R)−4−t−ブチルシクロへキス−1−エニル、4,4−ジプロピルシクロへキス−1−エニル、4−t−ブチルフェニル、(1R,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]−3−ヘプタ−2−エニルまたは(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]−2−ヘプタ−2−エニルであり;
Lはフェニル、ベンゾオキサゾール−2−イル、4−アルキル−シクロへキス−1−エニル、4,4−ジアルキルシクロへキス−1−エニル、4−アルキル−シクロヘキシル、4,4−ジアルキルシクロヘキシルまたは4,4−ジメチルシクロヘキセニルであり、それらはいずれも所望によりF、Cl、CH3、CF3、OCF3またはCNから選択される1またはそれを超える置換基で置換されていてもよく;および
R46はHである]の構造である。
医薬上許容し得るビヒクル、担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの混合物と組み合わせて;有効成分として本明細書に提供する化合物、例えば式IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物を本明細書に提供する。
1の形態において、治療上有効な量の本明細書に提供する化合物、例えば、式IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ;またはその医薬組成物を、損なわれたグルコース耐性、メタボリック症候群またはグルカゴン受容体と関連する症状、不調または疾患を有するまたは有すると疑われる対象に投与することを含む、かかる症状、不調または疾患の1またはそれを超える症状を治療、予防または改善する方法を本明細書に提供する。1の形態において、対象は哺乳動物である。もう1の形態において、対象はヒトである。
式IおよびIIの化合物は、以下の一般的な合成反応図式に概説されるか、または当業者により明らかであろうこれらの反応図式の修飾を含む方法論により、あるいは当業者に容易に知られた他の方法により調製できる。
カルボン酸3は標準方法を用いて生成できる。反応図式1に示すごとく、カルボン酸のエステルまたは酸1を(THFまたはDMEのごとき)適当な溶媒中で(リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシリルアミドのごとき)塩基を用いる反応に続いて、ハロゲン化アラルキルと反応させることによりアルキル化して、中間体2を生成できる。1つの具体例において、Raが水素でない場合、RaおよびRb基は適切に選択される結果、3を生成するためのカルボン酸の遊離が選択的に生じる、RaがHである場合、2および3は同一の中間体を表す)。例えば、Raがメチルまたはエチル基であるならば、Rb基は、ベンジル、t−ブチル、2−トリメチルシリルエチル基または、ベンジル基につき水素化分解、t−ブチル基につきトリフルオロ酢酸のごとき弱酸、またはテトラアルキルアンモニウムフルオリド(例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド)のごとき2−トリメチルシリルエチル基につきフッ化物源のごとき、エステル基Raが無傷のままである条件下で選択的に除去できる他の基であり得る。
実施例A−ヒトグルカゴン受容体親和性:
本明細書に提供された化合物を10mMの濃度にて適当な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド)に溶解し、次いで、緩衝液(例えば、50mM Hepes、pH7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl2および0.2% BSA)中で1nM〜100μMの範囲の濃度に希釈する。化合物(20μL/ウェル)および、最終濃度の0.125nM(20μl/ウェル)(Perkin Elmer)の[125I]グルカゴンを添加し、120μLの緩衝液を含有する96−ウェルプレート(Costar, Corning)のウェル中で混合した。次に、ヒトグルカゴン受容体(ヒト肝臓試料から単離されたか、または組換え細胞系から得られた)を含有する膜調製物の適当なアリコートをウェルに添加する。結合混合物を室温にて2時間インキュベートする。一方、MultiScreen 96−ウェルフィルタープレート(Millipore)を200μLの緩衝液で処理し、フィルターを介して真空とした直後に結合混合物をプレートに移す。インキュベーションの終りに、結合混合物をMultiScreen 96−ウェルフィルタープレートのウェルに移し、真空を適用して濾去した。プレートをウェル当たり200μLの緩衝液で1回洗浄し、フィルターを乾燥させて、ガンマカウンターを用いて計数する。
ヒト、サル、イヌ、ラットまたはマウスの初代肝細胞を、Williams E培地(10%ウシ胎仔血清を補足)中でコラーゲン被覆24ウェルプレートに蒔き、M199培地(15mMグルコースおよび10nMヒトインスリンを補足)中で37℃にて一晩インキュベートする。次の日に細胞を0.1% BSAを含有するpH7.4のグルコースを含まないクレブス炭酸水素塩緩衝液で2回洗浄する。次いで、細胞は、1nMグルカゴンを含有する前記緩衝液で37℃にてインキュベートし、グルカゴンアンタゴニストの濃度を変更する(0〜100マイクロM)。また、グルカゴンまたはアンタゴニストを含まない対照ウェルを含む。1時間後、その培地のアリコートを取り出し、グルコースオキシダーゼ法によりグルコース含量につき分析する。対照ウェル中で観察されたバックグラウンドのグルコースレベルを、グルカゴンおよびアンタゴニスト含有ウェルから差し引く。%グルコース濃度−対−薬物濃度のグラフをプロットし、グルコース酸性の阻害についてのED50値をSigmaplotソフトウェア(SAS, Cary, North Carolina)を用いて生成する。別法として、細胞内cAMPレベルを標準的なキットを用いて測定し、EC50値をこれらのレベルを薬物濃度に対してプロットすることにより決定した。グルカゴン受容体のアンタゴニストは、グルカゴン誘導cAMP産生を阻害する。
血中グルコースレベルに対する本明細書に提供された化合物の効果を、限定されるものではないが、db/dbマウス、Zucker脂肪(ZF)ラット、Zucker糖尿病(ZDF)ラット、グルカゴン誘発イヌ、アロキサン−またはストレプトゾトシン−処置マウスもしくはラット、NODマウスまたはBBラットのごとき1型または2型糖尿病の動物モデルにおいて評価する。
2型糖尿病の動物モデルのdb/dbマウスにおける血中グルコースレベルに対する本明細書に提供された化合物の効果を評価するために、化合物をポリエチレングリコール−400に溶解し、次いで、経口ガバージにより30および/または100mg/kgの用量にて自由な食餌状態でdb/dbマウスに投与する。血中グルコースレベルは、尾部出血により得られた血液試料において、OneTouchまたはHemoCueメーターのごとき携帯型グルコメーターを用いて24時間にわたり通常の時間間隔にて評価する。本明細書に提供された化合物により引き出された血中グルコース低下の程度をビヒクルだけを投与したdb/dbマウスにおけるものとの比較により決定する。パーセンテージグルコース低下は、ビヒクル−処置痩せdb/+(異種接合体)マウスの血中グルコースレベルにおける換算により計算し、100%は、正常血糖状態(ビヒクル処置db/+マウス)に対する、高血糖性状態(ビヒクル処置db/dbマウス)からの血中グルコースレベルの標準化を示す。
実施例1:ナトリウム;2−{4−[2−[4−(4−tert−ブチル−シクロヘキサ−1−エニル)−フェニル]−2−(4’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−エタンスルホン酸塩
ステップ1:4−[2−(4−ブロモフェニル)−2−カルボキシ−エチル]−安息香酸メチルエステル
LCMS m/z: 665.6 [C34H38N2O5BrS]-
C-MS m/z = 711.6 [C44H44N2O5ClS]-
ステップ1:4−ベンジル−3−[2−(3−ブロモ−フェニル)−アセチル]−オキソゾリジン−2−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.24 - 7.08 (m, 5 H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.70 (bs, 2 H), 2.27 (s, 3 H).
ステップ1:[4−(4−tert−ブチル−シクロヘキサ−1−エニル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.46 (m, 2H), 7.28 (m, 2 H), 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.61 (s, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 1.92 (m, 2 H), 1.64-1.46 (m, 5 H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.93 (s, 9 H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.51 (m, 2H), 7.30 (m, 2 H), 4.36 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2 H), 2.74 (m, 1 H), 2.26 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.92 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.17 (m, 2H), 0.80 (s, 9 H)。
LCMS: 711.6 [M-H]-
ステップ1:[4−((S)−4−tert−ブチル−シクロヘキサ−1−エニル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.32 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.10 (m, 1 H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 2.52-2.32 (m, 2 H), 2.26-2.18 (m, 1 H), 2-1.9 (m, 2 H), 1.38-1.2 (m, 5 H), 0.91 (s, 9 H).
実施例7:ナトリウム−2−(R)−4−[2−(4’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イルカルバモイル)−2−[(4−(3,3−ジメチル−ブト−1−エニル)−フェニル]−エチル}−ベンゾイルアミノエタンスルホン酸
ステップ1:4−(4−メチル−ベンゾオキサゾル−2−イル)−フェニルアミン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 (s, 1 H), 8.41 (t, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 7.67 - 7.46 (m, 11 H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.51 - 3.37 (m, 3 H), 3.09 (dd, J = 3.9, 4.5 Hz, 1 H), 2.62 (t, J = 1.2 Hz, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 1.29 (s, 9 H).; LC-MS m/z = 717[C42H41N3O6S]+.
HNMR: CDCl3, 1.59 ppm (s, 9H), 4.61 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.99 (d, 2H)
HNMR: CDCl3, 1.59 ppm (s, 9H), 4.47 (s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.91 (d, 2H)
硫酸(56.5mL)を非常にゆっくりとメタノール(800mL)中の206.6gの4−ブロモフェニル酢酸の溶液に添加した。添加の完了後、混合物を2時間還流まで加熱した。還流冷却器を蒸留ヘッドと交換し、400mLのメタノールを常圧蒸留した。温度を50℃に低下し、反応物をさらに16時間撹拌し、ついで、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(1L)と水(600mL)との間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、220.1g(98% 収率)の無色の油状物質を得た。
HNMR: CDCl3, 3.59 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.45 (d, 2H)
HNMR: CDCl3, 1.41 (s, 9H), 2.88-2.90 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.63 (t, 1H). 6.96-6.99 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.68 (d, 2H)
ステップ8から単離されたトランス異性体、(R)−4−{2−[4−(4−(トランス)−tert−ブチル−シクロヘキシル)−フェニル]−2−カルボキシ−エチル}−安息香酸tert−ブチルエステルをステップ9〜11の手順に付して、(R)−2−{4−[2−[4−(4−(トランス)−tert−ブチル−シクロヘキシル)−フェニル]−2−(4’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゾイルアミノ}−エタンスルホン酸を得た。
Claims (36)
- 式I:
[式中:
R44はH、CH3またはCH3CH2であり;
R45はC1−6−アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3−6−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C4−8−ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、所望により、C1−6アルキル、CF3、F、CNまたはOCF3から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール−2−イル、C3−6−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルまたはC4−8−ビシクロアルケニルであり、そのいずれも、所望により、F、Cl、CH3、CF3、OCF3またはCNから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;および
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3またはCNから選択される1以上の置換基を表わす]
の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。 - R44がH、CH3またはCH3CH2であり;
R45がC1−6−アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3−6−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C4−8−ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、所望により、C1−6アルキル、CF3、F、CNまたはOCF3から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
Lがフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール−2−イルまたは4,4−ジメチルシクロヘキセニルであり、そのいずれも、所望により、F、Cl、CH3、CF3、OCF3またはCNから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;および
R46がH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3またはCNである;
請求項1記載の化合物。 - Lが、フェニル、ベンゾオキサゾール−2−イルまたは4,4−ジメチルシクロヘキセニルであり、そのいずれも、所望により、F、Cl、CH3、CF3、OCF3またはCNから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい請求項2記載の化合物。
- Lが4−クロロ−2−メチルフェニル、4−メチル−2−ベンゾオキサゾリル、2,4,6−トリメチルフェニル、2−ベンゾオキサゾリル、4−クロロ−3−メチルフェニルまたは4,4−ジメチルシクロヘキセニルである請求項2記載の化合物。
- R44がHまたはCH3である前記請求項いずれか1記載の化合物。
- R44がHである請求項5記載の化合物。
- R45が3(メタ)または4(パラ)位に付着した前記請求項いずれか1記載の化合物。
- R45が4(パラ)位に付着した請求項7記載の化合物。
- R45がアルケニル、C3−6−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、C4−8−ビシクロアルケニルまたはフェニルであり、そのいずれも、所望により、C1−6アルキルまたはCF3から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい前記請求項いずれか1記載の化合物。
- R45が、独立して、CH3および(CH3)3C−から選択される1以上の置換基で置換された前記請求項いずれか1記載の化合物。
- R45が(CH3)3CCH=CH−、t−ブチル−シクロアルキル−、ジメチル−シクロアルキル−、t−ブチル−シクロアルケニル−、ジメチル−シクロアルケニル−、ビシクロアルケニル−またはt−ブチル−フェニル−から選択される前記請求項いずれか1記載の化合物。
- R45がトランス−t−ブチルビニル、シス−4−t−ブチルシクロヘキシル、トランス−4−t−ブチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキサ−1−エニル、(S)−4−t−ブチルシクロヘキサ−1−エニル、(R)−4−t−ブチルシクロヘキサ−1−エニル、4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル、4,4−ジエチルシクロヘキサ−1−エニル、4,4−ジエチルシクロヘキシル、4,4−ジプロピルシクロヘキサ−1−エニル、4,4−ジプロピルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキサ−1,5−ジエニル、(1R,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]3−ヘプチル−2−エン、(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]2−ヘプチル−2−エン、2−メチル−4−クロロ−フェニル、2,4,6−トリメチルフェニルまたは4−t−ブチルフェニルである前記請求項いずれか1記載の化合物。
- R45がトランス−t−ブチルビニル、シス−4−t−ブチルシクロヘキシル、トランス−4−t−ブチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキセニル、(S)−4−t−ブチルシクロヘキサ−1−エニル、(R)−4−t−ブチルシクロヘキサ−1−エニル、4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル、(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]2−ヘプチル−2−エンまたは4−t−ブチルフェニルである請求項12記載の化合物。
- R46がHまたはCH3である前記請求項いずれか1記載の化合物。
- R46がHである請求項14記載の化合物。
- 式II:
[式中:
R44はHであり;
R45はシス−4−t−ブチルシクロヘキシル、トランス−4−t−ブチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、4,4−ジエチルシクロヘキシル、4,4−ジプロピルシクロヘキシル、4,4−ジエチルシクロヘキサ−1−エニル、4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル、(S)−4−t−ブチルシクロヘキサ−1−エニル、(R)−4−t−ブチルシクロヘキサ−1−エニル、4,4−ジプロピルシクロヘキサ−1−エニル、4−t−ブチルフェニル、(1R,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]−3−ヘプタ−2−エニルまたは(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]−2−ヘプタ−2−エニルであり;
Lはフェニル、ベンゾオキサゾール−2−イル、4−アルキル−シクロヘキサ−1−エニル、4,4−ジアルキルシクロヘキサ−1−エニル、4−アルキル−シクロヘキシル、4,4−ジアルキルシクロヘキシルまたは4,4−ジメチルシクロヘキセニルであり、そのいずれも、所望により、F、Cl、CH3、CF3、OCF3またはCNから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;および
R46はHである]
の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。 - LがClまたはCH3から独立して選択される1以上の置換基で置換された請求項24記載の化合物。
- Lがフェニル、ベンゾオキサゾール−2−イルまたは4,4−ジメチルシクロヘキセニルであり、そのいずれも、所望により、ClまたはCH3から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい請求項24または25記載の化合物。
- R45が3(メタ)または4(パラ)位に付着した請求項24ないし26いずれか1記載の化合物。
- R45がシス−4−t−ブチルシクロヘキシル、トランス−4−t−ブチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、(S)−4−t−ブチルシクロヘキサ−1−エニル、(R)−4−t−ブチルシクロヘキサ−1−エニル、4,4−ジプロピルシクロヘキサ−1−エニル、4−t−ブチルフェニル、(1R,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]−3−ヘプタ−2−エニルまたは(1R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]−2−ヘプタ−2−エニルである請求項24ないし26いずれか1記載の化合物。
- R45がシス−4−t−ブチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、(S)−4−t−ブチルシクロヘキサ−1−エニル、(R)−4−t−ブチルシクロヘキサ−1−エニル、4−t−ブチルフェニルまたは(1R,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]−3−ヘプタ−2−エニルである請求項28記載の化合物。
- 該化合物が(R)異性体である請求項24ないし29いずれか1記載の化合物。
- 請求項1ないし30の化合物のいずれか、および1以上の医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
- さらに、第2の治療剤を含む請求項31記載の医薬組成物。
- 該第2の治療剤が抗糖尿病剤である請求項32記載の医薬組成物。
- 請求項1ないし30の化合物のいずれかを投与することを含む、グルカゴン受容体の変調に対して応答性の疾患、障害または病気の1以上の兆候を治療し、予防し、または緩和する方法。
- 請求項1ないし30の化合物のいずれかを投与することを含む、肝グルコース生産、または対象の血中グルコースレベルの減少に対して応答性の疾患、障害または病気の1以上の兆候を治療し、予防し、または緩和する方法。
- 該病気が糖尿病である請求項34または35記載の方法。
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