CN111419835B - 苯磺酰胺化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯磺酰胺化合物作为mPGES‑2抑制剂及药物的用途。式(I)所示的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物在制备mPGES‑2抑制剂、预防和/或治疗糖尿病的药物或mPGES‑2靶点产生的预防和/或治疗糖尿病制剂药物中的用途，所述药物至少能够抑制胰岛细胞PGE2的生成及促进胰岛素分泌；
Figure DDA0002495854930000011
本发明通过提供的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物制备得到了mPGES‑2抑制剂，通过实验证明，该类化合物及mPGES‑2抑制剂可用在糖尿病的改善和治疗中，且可明显证明对改善和治疗糖尿病的作用，其可通过可接受载体制成药物，用于防治糖尿病。

Description

苯磺酰胺化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途
技术领域
本发明涉及一种苯磺酰胺类化合物的用途，尤其涉及一种苯磺酰胺类化合物及其药学上可接受的盐和包含所述化合物的药物组合物作为mPGES-2抑制剂的用途，以及该mPGES-2抑制剂作为用于治疗和/或预防糖尿病的药物的用途，属于医药技术领域。
背景技术
据国际糖尿病联盟最新数据，2017年全球约4.25亿成人患糖尿病。其中，中国是患病人数最多的国家，2017年患病人数达到1.14亿。糖尿病（diabetes mellitus）是一种由多种病因引起的以慢性高血糖为特点的代谢性疾病，最常见的是1型糖尿病和2型糖尿病。其基本病理生理为绝对或相对胰岛素分泌不足和胰高血糖素活性增高所引起的代谢紊乱，包括糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等，严重时会导致酸碱平衡失常，长期会引起多种并发症发生。
前列腺素E2合成酶(PGES)是前列腺素E2(PGE2)合成途径中的末端合成酶，目前发现至少存在3种PGES：胞质PGE合成酶(cPGES)、微粒体PGE合成酶1(mPGES-1)和微粒体PGE合成酶2(mPGES-2)。mPGES-2是一种谷胱甘肽（GSH）依赖型前列腺素E2合成酶，在各种细胞和组织中都有表达，能够将前列腺素H2(PGH2)转化为PGE2。已知PGE2是由多种细胞和组织产生的最常见的类前列腺素，具有广泛的生物学活性。
目前，临床上对于糖尿病机制的探究一直处于摸索阶段，大部分采取胰岛素注射和口服降糖药物治疗，但常伴随低血糖、消化道症状、变态反应及代谢和营养障碍等不良反应。因此亟待开发出效果显著且副作用少的治疗糖尿病的新药物。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种式（I）所示的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物中的用途，以克服现有技术的不足。
本发明的另一目的在于提供一种组合物。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗和/或预防糖尿病的药物。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了式（I）所示的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物在制备mPGES-2抑制剂、预防和/或治疗糖尿病的药物或mPGES-2靶点产生的预防和/或治疗糖尿病制剂药物中的用途，所述药物至少能够抑制胰岛细胞PGE2的生成及促进胰岛素分泌；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式（I）
其中，R1选自C1-C10的烷基、C1-C6的羟基烷基、C1-C4的烷基烷氧基、C1-C4的氨基烷基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的醚基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基，所述取代苯基或取代苄基可在碳原子被一个以上取代基任选取代，所述取代基选自羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、卤素、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基；
R2选自C1-C4的烷基、苯基、取代苯基、喹啉基、取代喹啉基、萘基、取代萘基、噻吩基、取代噻吩基、苄基、取代苄基、联苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、哌啶基、吗啉基或吲哚基，所述取代苯基、取代喹啉基、取代萘基、取代噻吩基或取代苄基可在碳原子被一个以上取代基任选取代，所述取代基选自羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基；
其中所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合中的至少一种。
本发明实施例还提供了一种mPGES-2抑制剂，其包含：前述的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物，以及，药学上可接受的载体和/或赋形剂；
其中，所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合中的至少一种。
本发明实施例还提供了一种用于治疗和/或预防糖尿病的药物，其包含前述的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物或者前述mPGES-2抑制剂，所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合中的至少一种。
较之现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明通过提供的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物制备得到了mPGES-2抑制剂，通过实验证明，该类化合物及mPGES-2抑制剂可用在糖尿病的改善和治疗中，且可明显证明对改善和治疗糖尿病的作用，其可通过可接受载体制成药物，用于防治糖尿病。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明一典型实施例中化合物SZ0232对mPGES-2酶活抑制作用结果图；
图2是本发明一典型实施例中化合物SZ0232对mPGES-2活性的抑制作用结果图；
图3是本发明一典型实施例中显示在高糖（16.7 mMol/L）条件下，化合物SZ0232对mPGES-2 KO和WT小鼠胰岛细胞的胰岛素分泌作用的比较图；其中化合物SZ0232的浓度为10μMol/L；
图4是本发明一典型实施例中化合物SZ0232以及其他六种化合物（SZ0206、SZ0218、SZ0231、SZ0240、SZ0247、SZ0264）对胰岛素分泌作用的比较图；其中化合物SZ0232以及其他六种化合物浓度均为10 μMol/L；
图5是本发明一典型实施例中mPGES-2抑制剂（SZ0232）在对照以及过表达mPGES-2的HepG2细胞中生成PGE2的结果比较图；其中mPGES-2（SZ0232）抑制剂浓度为10 μMol/L；
图6为本发明一典型实施例中对分离的胰岛细胞做糖刺激分泌胰岛素（glucose-stimulated insulin secretion, GSIS）实验，在高糖刺激下给予mPGES-2抑制剂（SZ0232）处理检测胰岛素分泌量示意图；其中mPGES-2抑制剂（SZ0232）浓度为10 μMol/L；
图7为本发明一典型实施例中梯度浓度的mPGES-2抑制剂（SZ0232）对COX-2合成PGE2的活性抑制作用曲线图；
图8为本发明一典型实施例中梯度浓度的mPGES-2抑制剂（SZ0232）对mPGES-1合成PGE2的活性抑制作用曲线图；
图9为本发明一典型实施例中显示利用CCK-8法检测的mPGES-2抑制剂（SZ0232）对MIN6细胞的毒性作用示意图，其中对照为含有细胞、相同浓度化合物的溶解介质、培养基、CCK-8；
图10为本发明一典型实施例中显示在低糖(3 mMol/L)和高糖（16.7 mMol/L）条件下，梯度浓度的mPGES-2抑制剂（SZ0232）处理分离的胰岛细胞，对胰岛素分泌作用的比较图；
图11为本发明一典型实施例中显示在低糖(3 mMol/L)和高糖（16.7 mMol/L）条件下，前列腺素E受体3（EP3）拮抗剂L-798106和激动剂sulprostone单独使用以及与mPGES-2抑制剂（SZ0232）联合应用时，对胰岛素分泌作用比较图；其中mPGES-2抑制剂（SZ0232）浓度为10 μMol/L，sulprostone为10 nMol/L，L-798106为10 μMol/L；
图12为本发明一典型实施例中显示在低糖(3 mMol/L)和高糖（16.7 mMol/L）条件下，格列本脲（Glibenclamide）和mPGES-2抑制剂（SZ0232）单独使用以及联合应用时，对胰岛素分泌作用结果比较图；其中mPGES-2抑制剂（SZ0232）浓度为10 μMol/L，Glibenclamide为1 μMol/L；
图13为本发明一典型实施例中显示在低糖(3 mMol/L)和高糖（16.7 mMol/L）条件下，艾塞那肽（exendin-4）和mPGES-2抑制剂（SZ0232）单独使用以及联合应用时，对胰岛素分泌作用结果比较图；其中mPGES-2抑制剂（SZ0232）浓度为10 μMol/L，Exendin-4为100nMol/L。
具体实施方式
鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，主要是提供一类苯磺酰胺类化合物及其可用盐在制备mPGES-2抑制剂以及改善和治疗糖尿病的实验方法及用途，本发明通过筛选得到了mPGES-2抑制剂，实验方法包括体外酶活实验和细胞实验，该类化合物可用在糖尿病的改善和治疗中，被配制成注射剂、口服液、胶囊、片剂或颗粒剂的药物，所述药物经皮下、口服、肌肉内或腹腔内给药。本发明通过实验对比，证明mPGES-2抑制剂对改善和治疗糖尿病的作用，可通过可接受载体制成药物，用于防治糖尿病。
如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
本发明实施例的一个方面提供了式（I）所示的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物在制备mPGES-2抑制剂、预防和/或治疗糖尿病的药物或mPGES-2靶点产生的预防和/或治疗糖尿病制剂药物中的用途，所述药物至少能够抑制胰岛细胞PGE2的生成及促进胰岛素分泌；
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
式（I）
其中，R1选自C1-C10的烷基、C1-C6的羟基烷基、C1-C4的烷基烷氧基、C1-C4的氨基烷基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的醚基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基，所述取代苯基或取代苄基可在碳原子被一个以上取代基任选取代（即可任意地由下述取代基单取代或多取代），所述取代基选自羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、卤素、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基；
R2选自C1-C4的烷基、苯基、取代苯基、喹啉基、取代喹啉基、萘基、取代萘基、噻吩基、取代噻吩基、苄基、取代苄基、联苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、哌啶基、吗啉基或吲哚基，所述取代苯基、取代喹啉基、取代萘基、取代噻吩基或取代苄基可在碳原子被一个以上取代基任选取代（即可任意地由下述取代基单取代或多取代），所述取代基选自羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基；
其中所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合中的至少一种。
在一些优选实施方案中，所述R1选自C1-C8的烷基、C1-C4的羟基烷基、C1-C4的烷基烷氧基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基，所述取代苯基或取代苄基可在碳原子被一个以上取代基任选取代（即可任意地由下述取代基单取代或多取代），所述取代基选自羟基、氟、溴、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基等，但不限于此。
在一些更为优选的实施方案中，所述R1选自C1-C8的烷基、4-羟基丁基、3-羟丙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，所述取代苯基或取代苄基可在碳原子被一个以上取代基任选取代（即可任意地由下述取代基单取代或多取代），所述取代基选自羟基、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基等，但不限于此。
进一步地，在一种特别优选方案中，所述R1选自C1-C8的烷基、4-羟基丁基、3-羟丙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、苯基或苄基等，但不限于此。
在一些优选实施方案中，所述R2选自苯基、取代苯基、喹啉基、取代喹啉基、萘基、取代萘基、噻吩基、取代噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、哌啶基、吗啉基或吲哚基，所述取代苯基、取代喹啉基、取代萘基或取代噻吩基可在碳原子被一个以上取代基任选取代（即可任意地由下述取代基单取代或多取代），所述取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C4的烷基或C1-C4的烷氧基等，但不限于此。
在一些更为优选的实施方案中，所述R2选自苯基、取代苯基、萘基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、哌啶基、吗啉基或吲哚基，所述取代苯基可在碳原子被一个以上取代基任选取代（即可任意地由下述取代基单取代或多取代），所述取代基选自羟基、氨基、氟、溴、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基或乙氧基等，但不限于此。
进一步地，在一种特别优选方案中，所述R2选自苯基、取代苯基、萘基、喹啉基或噻吩基，所述取代苯基可在碳原子被一个以上取代基任选取代（即可任意地由下述取代基单取代或多取代），所述取代基选自羟基、氨基、氟、溴、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基或乙氧基。
其中，在一些更为具体的实施案例之中，式（I）所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐中，所述苯磺酰胺化合物的结构可以选自下列化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式（1）（SZ0206） 式（2）（SZ0207）
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE010
式（3）（SZ0209） 式（4）（SZ0218）
Figure DEST_PATH_IMAGE012
Figure DEST_PATH_IMAGE014
式（5）（SZ0221） 式（6）（SZ0222）
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE018
式（7）（SZ0231） 式（8）（SZ0232）
Figure DEST_PATH_IMAGE020
Figure DEST_PATH_IMAGE022
式（9）（SZ0240） 式（10）（SZ0247）
Figure DEST_PATH_IMAGE024
Figure DEST_PATH_IMAGE026
式（11）（SZ0254） 式（12）（SZ0255）
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Figure DEST_PATH_IMAGE030
式（13）（SZ0258） 式（14）（SZ0264）
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。
式（15）（SZ0275） 式（16）（SZ0279）
本发明提供的上述化合物的命名如下：
SZ0206化合物命名：N-((5-(双(5-甲基呋喃-2-基)甲基)呋喃-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为16762256；
SZ0207化合物命名：4-甲氧基-N-((3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基)甲基)苯磺酰胺，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为8033490；
SZ0209化合物命名：N-(4-乙氧基苯基)-4-异丙基苯磺酰胺，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为4812206；
SZ0218化合物命名：5-((4-异丙基苯基)磺酰胺基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为7718538；
SZ0221化合物命名：(E)-N-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)苯基)萘-2-磺酰胺，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为5305353；
SZ0222化合物命名：(E)-N-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)苯基)萘-2-磺酰胺，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为5305522；
SZ0231化合物命名：N-(3-氯-4-(吡啶-2-基硫基)苯基)-9H-芴-2-磺酰胺，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为5312255；
SZ0232化合物命名：N，N’-((4-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)磺酰胺基)-1，2-亚苯基)双(氧基))双(乙烷-2，1-二基))双酰胺，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为16762323；
SZ0240化合物命名：N-(4-羟基-3-((4-甲氧基苯基)硫代)萘-1-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为30438834；
SZ0247化合物命名：3-(4-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)磺酰胺基)苯基)丙酸，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为16762287；
SZ0254化合物命名：((1s，3s)-金刚烷-1-基)甲基4-(9H-芴-2-磺酰胺基)苯甲酸酯，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为5305297；
SZ0255化合物命名：4-(2-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)磺酰胺基)乙氧基)苯甲酸，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为8033773；
SZ0258化合物命名：(4，5-二甲氧基-2-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)磺酰胺基)苯乙基)氨基甲酸甲酯，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为16762298；
SZ0264化合物命名：4-((4-(5-甲基呋喃-2-基)噻唑-2-基)氨基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基)苯磺酰胺，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为5303639；
SZ0275化合物命名：5-((4-乙氧基苯基)磺酰胺基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为8028187；
SZ0279化合物命名：N-(2-(二苯并[b，d]呋喃-3-基)乙基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯磺酰胺，经Reaxys数据库查询，PubChem ID为16761772。
下面的定义用于和本发明有关之化合物。
在本文中，术语“卤”或“卤素”是指氟(氟代)，氯(氯代)，溴(溴代)和碘(碘代)。
在本文中，术语“C1-10烷基”无论是单独使用或以复合术语使用，是指具有1至10个碳原子的一价直链或支链烃基。本领域技术人员可理解如，术语“C1-10烷基”指的是具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子烷基的烷基链或一系列包括任何两个含1-2，1 -3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-8，1-9，1-10的整数的烷基链。适合的烷基包括，但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基和己基。该C1-10烷基可被一个或多个取代基任选取代。取代基可以在碳链的任何位置。
在本文中，术语“C1-8烷基”无论是单独使用或以复合术语使用，是指具有1至8个碳原子的一价直链或支链烃基。本领域技术人员可理解如，术语“C1-8烷基”指的是具有1，2，3，4，5，6，7或8个碳原子烷基的烷基链或一系列包括任何两个含1-2，1 -3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-8的整数的烷基链。适合的烷基包括，但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基和己基。该C1-8烷基可被一个或多个取代基任选取代。取代基可以在碳链的任何位置。
在本文中，术语“C1-6烷基”无论是单独使用或以复合术语使用，是指具有1至6个碳原子的一价直链或支链烃基。本领域技术人员可理解如，术语“C1-8烷基”指的是具有1，2，3，4，5或6个碳原子烷基的烷基链或一系列包括任何两个含1-2，1-3，1-4，1-5，1-6的整数的烷基链。适合的烷基包括，但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基和己基。该C1-6烷基可被一个或多个取代基任选取代。取代基可以在碳链的任何位置。
本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(Hand book of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March＇s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH,M.B.)和马奇(MarcH,J.)，约翰威立父子出版公司(JohnWiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是公知的现有技术。例如，SMBerge等人在J.Pharmaceutical Sciences，第1977年，66，1-19，详细描述了药学上可接受的盐，纳入其内容作为参考。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸，草酸，马来酸、酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的合适的无毒的铵盐，季铵盐和胺阳离子。
如本文所用的，“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的形式，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来进行改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，例如胺等碱性残基的无机或有机酸盐；例如羧酸等酸性残基的碱金属或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。此类常规的无毒盐包括衍生自例如盐酸等无机酸的那些。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部位的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸，在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；通常，使用诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。
术语“药学上可接受的衍生物”包括任何药学上可接受的盐，水合物或前药，或其它任何化合物，在给予受试者时能提供(直接或间接)式（I）化合物或具有抗菌活性的代谢物或残余物。
式（I）的化合物的盐是在药学上优选接受的，但非药学可接受盐也应落入本发明的范围之内也可接受，因为这些是制备药学上可接受盐的有用中间体。
适合的药学上可接受的盐包括，但不限于，药学上可接受的无机酸如盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，碳酸，硼酸，氨基磺酸和氢溴酸的酸，或其药学上可接受的有机酸如盐乙酸，丙酸，丁酸，酒石酸，马来酸，羟基酸，富马酸，苹果酸，柠檬酸，乳酸，粘酸，葡糖酸，苯甲酸，琥珀酸，草酸，苯乙酸，甲磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，水杨酸，对氨基，天冬氨酸，谷氨酸，依地酸，硬脂酸，棕榈酸，油酸，月桂酸，泛酸，鞣酸，抗坏血酸和戊酸。
相应的碱盐包括，但不限于，那些与药学上可接受的阳离子形成的盐，如钠，钾，锂，钙，镁，锌，铵，烷基铵，例如由三乙胺，烷氧基胺形成的盐，如那些与乙醇胺形成的盐，和从乙二胺，胆碱或氨基酸如精氨酸，赖氨酸或组氨酸形成的盐。药学上可接受的盐及其形成和常规信息对本领域技术人员是公知的，如在一般教科书如“手册制药的盐”PHStahl，CGWermuth，第1版，2002，威利-VCH中所述。
除非另有说明，本文所描述的结构也意味着包括结构的所有异构形式(例如，对映体、非对映体、和几何(或构象)异构体)；例如，每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的混合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体、和几何(或构象)异构体的混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。
本发明中的各种化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑了所有此类化合物，包括互变异构体、R-和S-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其它混合物，覆盖在本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于例如烷基等取代基中。所有此类异构体及其混合物旨在包括在本发明中。本文所述的化合物可具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域公知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式、通过由光学活性原料合成或使用光学活性试剂合成。当需要时，外消旋材料的分离可通过本领域已知的方法实现。除非具体指明特定的立体化学或异构体形式，所有手性、非对映异构体和外消旋形式旨在包括在本发明的范围内。
如本文所用的，“互变异构体”是指存在于由氢原子的迁移导致的平衡中的其它结构异构体。例如，在所得化合物同时具有酮和不饱和醇的性质的情况下，发生酮-烯醇互变异构。
如本文所用的，短语“化合物或药学上可接受的盐”包括其水合物和溶剂化物。
另外，除非另有说明，本文所述的结构包括这样的化合物：其区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物包括由氘或氚替换氢、或由一个13C-或14C-富集碳置换碳，这些化合物都本发明的范围之内。在一些实施方案中，基团包含一个或多个氘原子。
具有通式（I）的化合物还应包括其同位素标记形式。具有通式（I）的化合物的同位素标记形式与所述化合物的区别仅在于所述化合物的一个或多个原子被原子量或质量数与通常是天然存在的原子的原子量或质量数不同的一个或多个原子取代。市场上容易买到且可通过已知方法被结合到具有通式（I）的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一或多个上述同位素和/或其他原子的同位素的通式（I）化合物、其前药或它们中任一个的药学上可接受的盐都应理解为本发明的一部分。可以多种有利的方式使用同位素标记的通式（I）化合物。例如，结合了诸如3H或14C的放射性同位素的同位素标记的通式（I）化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。由于其制备简单及可检测性良好而尤其优选这两种放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)。由于诸如氘(2H)的较重的同位素具有较高的代谢稳定性，将这种同位素标记化合物结合到通式（I）化合物中在治疗上是有好处的。较高的代谢稳定性直接导致体内半衰期延长或剂量减少，这在多数情况下代表了本发明的优选实施例。通常可通过进行本文本的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的步骤来制备同位素标记的通式（I）化合物，用容易得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物。
本文所提供的本公开内容的化合物也包括式(I)化合物的所有多晶型体和假多晶型体。“多晶型体”是本领域已知的(参见例如J.ThermalAnal.Cal.64：37-60(2001))且被认为是其中式(I)化合物能够存在不同的结晶相。结晶相可以在晶格中具有不同的分子排列(“堆积多晶现象”(packing polymorphism))和/或构象(“构象多晶现象”)。例如，在式(I)化合物的两种不同的多晶型体中，每种多晶型可具有以不同的基本晶体体系-三斜晶系、单斜晶系、斜方晶系、四方、三方、六方或立方排列的分子。如本文所用的术语“脱水物”是其中水分子是晶体的非聚会性部分的任何结晶形式之式(I)化合物。式(I)的化合物的脱水物可以通过例如从基本上不含水的溶剂结晶而制备。在一个实施方案中，式(I)化合物为脱水物，即作为游离碱，其中晶格基本上不含水分子且任何存在的水分子以“表面水”(例如，松散的键合到晶体的表面)存在，如那些本领域技术人员通过例如，热解重量分析(TGA)和/或差示扫描量热法(DSC)而与成为晶体之整体部分的水分子(例如，水合物)可辨别且可区分。一个实施方式中，式(I)化合物的脱水物具有小于约0.2摩尔水，在另一个实施方式中少于约0.15摩尔，在另一个实施方式中水约0.12摩尔水，在另一个实施方案中少于约0.1摩尔水，在另一个实施方案中少于0.085摩尔水，在另一个实施方案中少于约0.075摩尔水，在另一个实施方案中少于约0.06摩尔水，在另一实施方案中少于约0.057摩尔水，在另一个实施方案中少于约0.05摩尔水，在另一个实施方案中少于约0.025摩尔水，在另一个实施方案中少于约0.02摩尔水，在另一实施方案中小于约0.01摩尔水，在另一实施方案中小于约0.005摩尔水，在另一实施方案中少于约0.03摩尔水，以及在另一个实施方案中少于约0.001摩尔水，每个实施方案中考虑到表面水的存在且每个所述的实施方案是以每1摩尔式(I)的化合物计。
本文所提供的本公开内容的化合物也包括式(I)化合物的所有溶剂化物。“溶剂化物”在本领域内是已知的且被认为是式(I)化合物与溶剂分子的组合、物理结合和／或溶剂化作用。该物理结合可包含不同程度的离子和共价键，包括氢键。当溶剂化物具有化学计量型式时，则有固定的溶剂分子对式(I)化合物之比，例如当溶剂分子：式(I)化合物之摩尔比分别为2：1、1：1或1：2时，则有二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物。在其他的实施方案中，溶剂化物具有非化学计量型式。例如，式(I)化合物晶体可含有在晶格的结构孔隙(例如管道)内的溶剂分子。在特定的实例中，例如当一个或更多个溶剂分子被并入结晶固体的晶格中时，可将溶剂化物分离。因此如本文所用之“溶剂化物”包含溶液相及可分离的溶剂化物二者。当溶剂化物的结晶形式也可成为“假多晶型体”时，则本文所提供的本公开内容的化合物也包括式(I)化合物的所有假多晶型体。本公开内容的(I)化合物也可以具有药学上可接受的溶剂(诸如水、甲醇、乙醇等)和溶剂化形式存在，且旨在使本公开内容包括溶剂化或非溶剂化式(I)化合物形式二者。当“水合物”与特定亚群的溶剂化物有关时，亦即其中溶剂分子为水，则水合物包括在本发明的溶剂化物内。在一个实施方案中，式(I)化合物以单水合物存在，亦即游离碱，其中水：式（I）化合物的摩尔比约为1：1，例如在一个实施方案中从0.91：1至1.09：1，在另一个实施方案中从0.94：1至1.06：1，在另一个实施方案中从0.97：1至1.03：1，以及在另一个实施方案中从0.985：1至1.015：1，各具体实施方案不考虑可能存在的若有的任何表面水。[1013]溶剂化物的制备在本领域内是已知的。例如J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)描述了氟康唑(fluconazole)和乙酸乙酯以及和水的溶剂化物的制备。溶剂合物、半溶剂化物、水合物等的类似制备描于AAPSPharm.Sci.Tech.，5(1)：Article 12(2004)和Chem.Comm.，pp.603-604(2001)。在一个实施方案中，非限制性方法涉及在温度约20℃至约25℃将式(I)化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机溶剂，水或它们的混合物)中，冷却溶液的速率足以形成晶体，并用已知的方法(例如，滤过分离该晶体。可以使用分析技术(例如，红外光谱法)显示存在与溶剂化物的晶体内的溶剂。
本文提供的本公开内容的化合物也包括式(I)化合物的所有共晶体。“共晶体”是本领域已知的，共晶体被认为是结构均匀的结晶材料，其包含两个或更多个以明确的化学计量存在的中性建构单元，例如，式(I)化合物与共成型材料。Mol.Pharmaceutics4(3)：317-322(2007)。如本文所用的“共晶体”包括该共晶体的所有多晶型体，即该共晶体的所有不同的结晶相。溶剂化物和共晶体之间的主要区别在于分离的纯物质的物理状态。例如，对于二组分系统，如果一种组分在约25℃的温度是液体，则含有两个成分的晶体被指定为溶剂化物，如果两种组分在该温度是固体，则含有两种组分的晶体被指定为共晶体。Sekhon′′Pharmaceutical Co-crystals-AReview,′′Ars.Pharm.50(3)：99-117(2009)。此外，共晶体和盐在可能的多组分结构规模而言可被认为是“极端物”。盐是通过离子化形成的，例如，酸-碱反应或活性药物成分和酸性或碱性物质之间发生的质子给予。反之，当活性药物成分缺乏能形成盐的可离子化位置时，共晶体可以通过非离子化形成例如，氢键、π-π或组件之间的范德华相互作用。共晶体，盐和水合物之间在结构上的差异例证在Crystal Growth&Design9(6)：2950-2967(2009)的图1和图2中，通过引用并入本文。共晶的制备在本领域已知的，例如如在以上引用的参考文献和美国专利号7452555B2和7935817B2中所述的。
在一个实施方案中，具有式(I)化合物的晶体包括盐酸、酒石酸、苯磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、反丁烯二酸、柠檬酸、草酸、苯甲酸或其任意混合物。在另一个实施方案中，具有式(I)化合物的晶体包括盐酸、苯磺酸、甲苯磺酸、L-酒石酸，反丁烯二酸或其任意混合物。在另一个实施方案中，共晶体具有式(I)化合物和盐酸。在另一个实施方案中，共晶体具有式(I)化合物和苯磺酸。在另一个实施方案中，共晶体具有式(I)化合物和甲苯磺酸。在另一个实施方案中，共晶体具有式(I)化合物和L-酒石酸。在另一个实施方案中，共晶体具有式(I)化合物和反丁烯二酸。在另一个实施方案中，共晶体含有约1当量的式(I)化合物和约0.5当量的反丁烯二酸，例如，在一个实施方案中从约0.3至约0.7当量的反丁烯二酸，在另一个实施方案中从约0.4至约0.6当量的反丁烯二酸，在另一个实施方案中从约0.44至约0.56当量的反丁烯二酸或在另一实施例中的从约0.47至约0.53当量的反丁烯二酸。在另一个实施方案中，共晶包含1当量的式(I)化合物和0.5当量的反丁烯二酸。可以使用分析技术，例如红外光谱，单晶X-射线衍射(XRD)、粉末X-射线衍射(PXRD)、熔点测定、DSC、差热分析(DTA)、TGA、固态NMR(SSNMR)和X-射线光电子能谱(XPS)来阐明共晶体的结构。在某些实施例中，使用XRD、SSNMR和/或XPS来确定是否有共晶体或其盐存在。在某些实施方案中，当不能生长足够大的单晶时，则使用SSNMR或XPS来确定是否有共晶体或其盐存在。
然而，本领域认识到“作为盐或共晶之化合物的准确分类有时有些模糊。”Aakeroy等人，321页。例如，Aakeroy等。描述了一项研究，其中x-射线和中子衍射被用来研究乌洛托品(urotropine)N-氧化物和甲酸之间的氢键作为温度的函数，其中发现质子的确切位置在一定条件下随温度而变化，该系统显示部分质子转移到N-氧化物基团，即，该系统所具有盐和共晶之间的中间特性。(与上述出处相同)。此外，Pop等人描述作为其盐和共晶体的噻托溴铵(tiotropium)反丁烯二酸类，其具有2：1：1之化学计量的阳离子：阴离子：共成型物。Pop等人′′Tiotropium Fumarate：AnInteresting Pharmaceutical Co-crystal,′′J.Pharma.Sci.98(5)：1820-1834(2009)。通过X射线衍射确定的结构被描述为“由两个单价噻托溴铵阳离子结合二价反丁烯二酸类盐阴离子组成，以制得盐，加上非离子化自由反丁烯二酸部分制成共晶体”(与上述出处相同)。因此，与盐和共晶体之间没有无可争议的明确区别有关，但应理解的是，在盐和／或共晶体的上下文中使用词句“及其组合”时，其指归因于盐的特征和归因于共晶体的另一个特征同时存在于一个实施例中；在另一个实施方案中，归因于盐的特征和归因于共晶体的特征之间有中间特征的存在。
本文所公开的化合物亦包含式(I)化合物的所有前药。′′前药′′是本领域已知的，尽管其本身不必具有任何药学活性，但被认为是在体内释出活性母体药物的任何共价键结之载体。通常，这样的前药为式(I)化合物的功能性衍生物，其可通过例如代谢而在体内轻易地转换成所需的式(I)化合物。用于选择及制备适合之前药衍生物的常规步骤描述于例如Drug and Enzyme Targeting，Part A，′′Method sin Enzymology 112卷，AcademicPress(1985)；Bund gaard，′′Designand Application of Prodrugs,′′A Text book ofDrug Design and Development第5章113至191页，Krogsgaard-Larsen和Bund gaard编辑的，Harwood Academic Publishers(1991)；Bund gaard等人的′′(C)Meansto EnhancePenetration(1)Prodrugs asamean stoimprove the delivery of peptide drugs,′′Adv.DrugDeliveryRevs.8：1-38(1992)；Bund gaard等人的′′Glycolamide EstersasBiolabile Prodrugs of CarboxylicAcid Agents：Synthesis，Stability,Bioconversion，and Physicochemical Properties，′′J.Pharmaceut.Sci.77(4)：285-298(1988)；以及Kakeya等人的′′Studies on Prodrugs of Cephalosporins.I.Synthesisand Biological Properties of Glycyloxygenzoyloxymethyl andGlycylaminobenzoyloxymethyl Esters of 7β-〔2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido〕3-methyl-3-cephem-4-carboxylic Acid，′′Chem.Pharm.Bull.32：692-698(1984)中。
本发明还包括含有式(I)化合物的前药的药物组合物。含有游离氨基，酰氨基，羟基或羧基基团的式(I)化合物可以转化为前药。
本发明提供的上述苯磺酰胺类化合物，具有能够显著抑制胰岛细胞PGE2的生成，促进胰岛素的分泌的作用，可以用于制备与糖尿病有关的药物。
本发明实施例的另一个方面还提供了包含前述苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物的制剂；所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述制剂在制备mPGES-2抑制剂中的用途。
本发明实施例的另一个方面还提供了一种mPGES-2抑制剂，其包括：前述的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物，以及，药学上可接受的载体和/或赋形剂；
其中，所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合中的至少一种。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物或者前述mPGES-2抑制剂于制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途，所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合；所述药物至少能够抑制胰岛细胞PGE2的生成及促进胰岛素分泌。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物或者前述mPGES-2抑制剂于制备mPGES-2靶点产生的预防和/或治疗糖尿病制剂药物中的应用，所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合中的至少一种。
本发明实施例的另一个方面还提供了一种用于治疗和/或预防糖尿病的药物，其包含前述的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物或者前述mPGES-2抑制剂，所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合。
进一步地，所述药物还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。该载体和/或赋形剂可以是对适于这种用途的本领域技术人员来说任何已知药学上可接受的载体和赋形剂。本说明书中所述的“药用载体”具有本领域人员熟知的含义，其可包括任何及所有的溶剂、分散介质、涂层、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶、粘结剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、类似物质及它们的组合。
进一步地，所述药物能够抑制胰岛细胞PGE2的生成。
进一步地，所述药物能够促进胰岛素分泌。
进一步地，所述药物的剂型包括注射剂、口服液、胶囊、片剂或颗粒剂。
进一步地，本发明的药物可以是适于施用到患者的任何形式，例如所述药物的给药方式包括皮下给药、口服、肌肉内给药或腹腔内给药等，但不限于此。
给药的最佳剂量和频率将取决于所治疗的特定状况及其严重程度；特定患者的年龄、性别、体型和重量、饮食和一般身体状况；患者可能服用的其它药物；给药途径；配方；以及医生和其他本领域技术人员已知的各种其它因素。
进一步地，所述糖尿病为1型糖尿病和2型糖尿病。
本发明实施例的另一个方面还提供了一种mPGES-2抑制剂对改善和治疗糖尿病的实验方法及用途，通过实验对比，证明mPGES-2抑制剂对改善和治疗糖尿病的作用，可通过可接受载体制成药物，用于防治糖尿病。
具体的，一种mPGES-2抑制剂对改善和治疗糖尿病的实验方法，该方法包括以下步骤：
步骤A，体外酶活实验：
a1)筛选出有效化合物，
a2)考察该化合物对其上游通路因子环氧化酶的影响；
步骤B，细胞实验：
b1)用不同浓度的所述化合物处理哺乳动物细胞，
b2)用不同浓度的含糖缓冲溶液培养所述哺乳动物细胞，
b3)使用不同药物单独以及与所述化合物联合应用，培养哺乳动物细胞，
b4)检测所述哺乳动物细胞释放前列腺素E2、胰岛素的水平，
b5)将所述哺乳动物细胞前列腺素E2，胰岛素的水平与未加该化合物的哺乳动物细胞中前列腺素E2、胰岛素的水平进行比较。
进一步地，所述哺乳动物细胞为胰岛细胞和/或肝细胞。哺乳动物选用非灵长类动物和灵长类动物。
藉由上述技术方案，本发明通过提供的苯磺酰胺化合物、其异构体或其药学上可接受的衍生物制备得到了mPGES-2抑制剂，通过实验证明，该类化合物及mPGES-2抑制剂可用在糖尿病的改善和治疗中，且可明显证明对改善和治疗糖尿病的作用，其可通过可接受载体制成药物，用于防治糖尿病。
本发明化合物的计算机模拟筛选
基于mPGES-2的蛋白结构虚拟筛选mPGES-2的抑制剂，由于目前尚未报道人源的mPGES-2三维晶体结构，而食蟹猴（Cynomolgus monkey）的mPGES-2晶体结构已知（PDB ID:1Z9H），两者有高达99.0%的氨基酸序列同源度。因此，我们以食蟹猴的mPGES-2晶体结构为模板，利用Modeller软件同源模建出人源的mPGES-2的晶体结构。同源模建的过程包括序列比对和确定结构保守区、模型的建立、优化与评价等。
利用Sybyl-X2.1药物设计平台的Surflex分子对接模块进行虚拟筛选，选取Chemdiv小分子数据库（多大100万个化合物），利用Compoud Filtering模块对Chemdiv里面的化合物进行“类药物规则”的第一轮筛选。之后选择mPGES-2的晶体结构中的吲哚美辛结合位点作为虚拟筛选的活性空腔，筛选出分子打分数值在top 1%的小分子化合物。最后，基于第二轮筛选结果，恢复Surflex分子对接参数为默认值。选择top500的靶中化合物进行人工筛查和复核，最终确认100个以内的靶中化合物出来。
本领域技术人员还应了解，通过本领域技术人员已知的方法或通过类似的方法可得到本发明化合物。还应理解本领域技术人员能够以类似如下文所述的方式，通过使用适当的起始组分并根据需要修改合成参数来制备下文中未明确说明的其它本发明化合物。
也应了解在以下描述中，只有当所述通式的取代基和/或变量的组合可以得到稳定的化合物时，这类所述通式的取代基和/或变量的组合才是允许的。
本领域技术人员还应了解，尽管本发明化合物的这些被保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但是它们可以对哺乳动物给药，并且随后在体内代谢以形成具有药理活性的本发明化合物。因此这样的衍生物可被称之为“前药”。本发明化合物的所有前药均被包括在本发明的范围内。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及若干较佳实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，实施例中的试验方法均按照常规条件进行。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
本案发明人首次建立了mPGES-2的体外酶活筛选模型筛选出可以抑制mPGES-2酶活性的化合物。给予待筛选的化合物（10 μmol/L）处理，检测反应产物PGE2的含量，结果显示小分子化合物（SZ0232）有明显mPGES-2酶活抑制作用(请参阅图1)。接着在5种不同浓度下（100 μmol/L、10 μmol/L、1 μmol/L、0.1 μmol/L、0.01 μmol/L）分别检测该小分子化合物（SZ0232）对mPGES-2活性的抑制作用，测得IC50为0.52 μmol/L(请参阅图2)。显示出该小分子化合物（SZ0232）对mPGES-2具有良好的稳定性和较强的抑制作用。
实施例2
为了探究该小分子化合物（SZ0232）在胰岛细胞上对mPGES-2作用的特异性，本案发明人对mPGES-2 KO和WT小鼠分离的胰岛分别给予10 μmol/L SZ0232处理，并做GSIS实验。结果显示，在高糖刺激下，SZ0232能够显著增加WT小鼠胰岛素的分泌，但是对mPGES-2KO小鼠胰岛细胞的胰岛素分泌没有显著的影响(请参阅图3)。结果说明该小分子化合物（SZ0232）是通过特异性影响mPGES-2酶活性从而发挥促进胰岛素分泌的作用。
为了进一步探究该小分子化合物（SZ0232）促进胰岛素分泌的作用，同样在高糖刺激下，对mPGES-2 WT小鼠分离的胰岛分别给予10 μmol/L SZ0232以及其他六种化合物（SZ0206、SZ0218、SZ0231、SZ0240、SZ0247、SZ0264）处理，并做GSIS实验。结果显示，与其他六种化合物相比，该小分子化合物（SZ0232）促进胰岛素分泌作用最强且效果稳定（请参阅图4）。
生物测定 用于测定生物活性的分析
本领域中已知测试本发明化合物的活性或测定它们在已知的药学上可接受的赋形剂中的溶解度的多种技术。为了更充分了解本文所述的发明，阐述了下列生物测定。应了解这些实施例仅为示例性说明目的，不应以任何方式解释为对本发明的限制。
生物活性分析实施例1
本实施例以细胞和动物为实验对象，通过各种实验方法和手段，评估测试出化合物mPGES-2抑制剂（SZ0232）在哺乳动物细胞中的效力、特异性和细胞毒性。本发明能够证明其可以作为一种新的改善和治疗糖尿病的化合物。
一方面，关于实验方法：
mPGES-2抑制剂对改善和治疗糖尿病的实验方法，该方法包括以下步骤：
步骤A，体外酶活实验：
a1)筛选出有效化合物，
a2)考察该化合物对其上游通路因子环氧化酶的影响；
步骤B，细胞实验：
b1)用不同浓度的所述化合物处理哺乳动物细胞，
b2)用不同浓度的含糖缓冲溶液培养所述哺乳动物细胞，
b3)使用不同药物单独以及与所述化合物联合应用，培养哺乳动物细胞，
b4)检测所述哺乳动物细胞释放前列腺素E2、胰岛素的水平，
b5)将所述哺乳动物细胞前列腺素E2，胰岛素的水平与未加该化合物的哺乳动物细胞中前列腺素E2、胰岛素的水平进行比较。
PGE2是由花生四烯酸经环氧化酶和PGE2合成酶催化生成的，其可以在正常生理状态以及病理状态下合成和分泌，有研究表明，PGE2在体内体外均有直接抑制β细胞的GSIS的作用。相关机制研究发现PGE2下游的EP3受体与G蛋白家族的Gi偶联，其可以负性调节cAMP的产生，能产生与胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）受体信号通路相反的作用，即抑制cAMP信号通路，从而减弱胰岛β细胞的GSIS作用。
本案发明人发现通过使用mPGES-2抑制剂（SZ0232）能够显著抑制胰岛细胞PGE2的生成，促进胰岛素的分泌，起到改善和治疗糖尿病的作用。
本发明上下文中使用的术语“抑制剂”是指抑制所涉及的受体类型的物质（配体）。
体外酶活实验：
梯度稀释mPGES-2抑制剂为100 μM、10 μM、1 μM、0.1 μM、0.01 μM、0 μM。取92 μl磷酸盐缓冲溶液（50 mM磷酸钾，1 mM谷胱甘肽（GSH））于每孔，再分别加入2 μl mPGES-2蛋白（购自Abcam公司，货号ab107954,稀释为1：2），分别取1 μl mPGES-2抑制剂（SZ0232）加入每孔。最后快速将5 μl前列腺素H2（PGH2）加入每孔中，计时5分钟后加入停止反应液（40 mM氯化亚铁，80 mM柠檬酸）。结果说明，以上小分子化合物对mPGES-2均有明显的抑制效果，而mPGES-2抑制剂（SZ0232）随给药浓度增加时的抑制效果更显著。
前列腺素水平的定量：酶免疫测定
利用酶免疫测定法（ELISA）测量PGE2，用于测量PGE2的ELISA（试剂盒）购自Cayman，货号为160140。梯度稀释mPGES-2抑制剂为100 μM、10 μM、1 μM、0.1 μM、0.01 μM、0 μM。图5示出了mPGES-2抑制剂（SZ0232）的化合物在对照以及过表达mPGES-2的HepG2细胞中生成PGE2的含量结果比较图。其中mPGES-2抑制剂的化合物浓度为10 μMol/L。表1示出了16种化合物SZ0206、SZ0207、SZ0209、SZ0218、SZ0221、SZ0222、SZ0231、SZ0232、SZ0240、SZ0247、SZ0254、SZ0255、SZ0258、SZ0264、SZ0275、SZ0279在体外酶活实验中对PGE2生成的IC50值。
表1 16种化合物在体外酶活实验中对PGE2生成的IC50值
Figure DEST_PATH_IMAGE036
图6示出了本实施例中对分离的胰岛细胞做糖刺激分泌胰岛素（glucose-stimulated insulin secretion, GSIS）实验，在高糖刺激下给予mPGES-2抑制剂（SZ0232）处理检测胰岛素分泌量，其中mPGES-2抑制剂的化合物浓度为10 μMol/L。结果显示，给予mPGES-2抑制剂（SZ0232）小鼠的胰岛细胞分泌胰岛素的能力显著高于对照组小鼠。图7示出了本实施例中梯度浓度的mPGES-2抑制剂（SZ0232）对COX-2合成PGE2的活性抑制作用曲线图。图8示出了本实施例中梯度浓度的mPGES-2（SZ0232）抑制剂对mPGES-1合成PGE2的活性抑制作用曲线图。以上实验结果表明，mPGES-2抑制剂（SZ0232）相比于其他抑制剂，其对PGE2生成的抑制效果更显著，且不影响COX-2和mPGES-1的活性，说明该小分子化合物SZ0232特异性较好。
本案发明人还采用其他化合物进行了上述同样的试验，结果与化合物SZ0232基本一致。
mPGES-2抑制剂的细胞毒性作用测定：
通过CCK-8法确定mPGES-2抑制剂（SZ0232）对细胞有无毒性作用。
首先将对数生长期的MIN6细胞悬液接种于96孔培养板(5x103个细胞/孔)，每孔给予100 μl 1640培养液（购自Thermo Fisher Scientific，货号为C11875500BT），置于37℃、5% CO2培养箱中培养24小时。用含0.4% FBS的混合培养基同步化6小时。弃去旧培养液，然后在96孔板中加入分别含100 μM、10 μM、1 μM、0.1 μM、0.01 μM以及0 μM浓度的mPGES-2抑制剂（SZ0232）的新鲜培养液，继续培养24小时，每孔给予10 μl CCK-8检测液，并于37℃避光孵育120分钟。酶标仪检测各孔的OD值(检测波长为450 nm)。设置调零孔(包含培养基和CCK-8)和对照孔(包含细胞、相同浓度化合物的溶解介质、培养基和CCK-8)，每组设定6个复孔，实验重复三次。mPGES-2抑制剂（SZ0232）的细胞毒性的测定结果如图9所示，其中对照为含有细胞、相同浓度化合物的溶解介质、培养基、CCK-8，结果表明，100 μM及其以下浓度的mPGES-2抑制剂（SZ0232）对MIN6细胞几乎无细胞毒性作用。
本案发明人还采用其他化合物进行了上述细胞毒性作用测定试验，结果与化合物SZ0232基本一致。
胰岛素水平的定量：酶免疫测定
取WT鼠将其胰岛细胞分离，转移至含有1640培养液（含10% heatinactivated FBSand penicillin/streptomycin）的培养皿中，置于37℃、5% CO2培养箱中培养24小时。次日先用无糖KRBH缓冲液刺激1小时，弃上清，用含3 mM葡萄糖的KRBH缓冲液刺激1小时，收集上清。再用含16.7 mM葡萄糖的KRBH缓冲液刺激1小时，收集上清。为了检测在小鼠胰岛细胞中L-798106、sulprostone、Glibenclamide和exendin-4单独以及与mPGES-2抑制剂（SZ0232）联合应用对于胰岛素分泌的影响，同样按照上述方法处理并收集上清。请参阅图10所示，在低糖(3 mMol/L)情况下，梯度稀释的mPGES-2抑制剂（SZ0232）在其任意浓度范围内对胰岛素的分泌无影响，而在高糖（16.7 mMol/L）情况下，胰岛素的分泌随mPGES-2抑制剂（SZ0232）浓度的增加而显著增加。请参阅图11所示，在低糖(3 mMol/L)和高糖（16.7 mMol/L）条件下，前列腺素E受体3（EP3）拮抗剂L-798106和激动剂sulprostone单独使用以及与mPGES-2抑制剂（SZ0232）联合应用时，对胰岛素分泌作用比较图；其中mPGES-2抑制剂（SZ0232）浓度为10 μMol/L，sulprostone为10 nMol/L，L-798106为10 μMol/L。请参阅图11所示，EP3是PGE2下游的一个受体，单独使用L-798106、sulprostone，在高糖刺激下可以使胰岛素分泌量显著增加和减少。而与mPGES-2抑制剂（SZ0232）联合使用，起不到协同促进胰岛素分泌的作用。请参阅图12所示，在低糖(3 mMol/L)和高糖（16.7 mMol/L）条件下，格列本脲（Glibenclamide）和mPGES-2抑制剂（SZ0232）单独使用以及联合应用时，对胰岛素分泌作用结果比较图；其中mPGES-2抑制剂（SZ0232）浓度为10 μMol/L，Glibenclamide为1 μMol/L。请参阅图12所示，在低糖情况下，使用Glibenclamide会增加胰岛素的释放，而mPGES-2抑制剂（SZ0232）对胰岛素分泌无影响，同时在高糖刺激下，mPGES-2抑制剂（SZ0232）对胰岛素分泌比Glibenclamide的效果稍好一些。请参阅图13所示，在低糖(3mMol/L)和高糖（16.7 mMol/L）条件下，艾塞那肽（exendin-4）和mPGES-2抑制剂（SZ0232）单独使用以及联合应用时，对胰岛素分泌作用结果比较图；其中mPGES-2抑制剂（SZ0232）浓度为10 μMol/L，Exendin-4为100 nMol/L；请参阅图13所示，在高糖刺激下，mPGES-2抑制剂（SZ0232）与exendin-4的联合使用可以起到显著协同促进胰岛素分泌的效果。以上结果表明，mPGES-2抑制剂（SZ0232）可以特异性抑制mPGES-2的活性，显著促进胰岛细胞在高糖刺激下胰岛素的分泌，与Glibenclamide的作用相比，在高糖的情况下对胰岛素分泌的促进作用相当，而在低糖情况下完全没有促进胰岛素分泌的作用，说明mPGES-2抑制剂（SZ0232）可以避免Glibenclamide引起低血糖副作用的发生。
本案发明人还采用其他化合物进行了上述酶免疫测定试验，结果与化合物SZ0232基本一致。
综上，通过以上实验对比，证明mPGES-2抑制剂对改善和治疗糖尿病的作用，可通过可接受载体制成药物，用于防治糖尿病。
本发明的各方面、实施例、特征及实例应视为在所有方面为说明性的且不打算限制本发明，本发明的范围仅由权利要求书界定。在不背离所主张的本发明的精神及范围的情况下，所属领域的技术人员将明了其它实施例、修改及使用。
在本发明中标题及章节的使用不意味着限制本发明；每一章节可应用于本发明的任何方面、实施例或特征。
在本发明通篇中，在将组合物描述为具有、包含或包括特定组份之处或者在将过程描述为具有、包含或包括特定过程步骤之处，预期本发明教示的组合物也基本上由所叙述组份组成或由所叙述组份组成，且本发明教示的过程也基本上由所叙述过程步骤组成或由所叙述过程步骤组组成。
应理解，各步骤的次序或执行特定动作的次序并非十分重要，只要本发明教示保持可操作即可。此外，可同时进行两个或两个以上步骤或动作。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。

Claims (1)

1.苯磺酰胺化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途；所述苯磺酰胺化合物的结构如下式所示：
Figure 455358DEST_PATH_IMAGE001
。
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