CN113521288A - mPGES-2作为治疗和/或预防脂肪性肝病的药物靶点的应用 - Google Patents

mPGES-2作为治疗和/或预防脂肪性肝病的药物靶点的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了mPGES‑2作为治疗和/或预防脂肪性肝病的药物靶点的应用。本发明首次提出mPGES‑2是脂肪性肝病的药物靶点。经实验表明，mPGES‑2敲除可以显著改善高脂饮食小鼠肝脏脂质堆积及过氧化，降低肝脏CYP4A水平，提高ACOT4水平，从而改善小鼠脂肪肝症状。这些实验结果说明mPGES‑2敲除对脂肪肝病症状具有显著的改善作用，进而表明mPGES‑2可以作为预防和/或治疗脂肪肝病的药物靶点，对今后该类疾病的药物开发和预防和/或治疗具有重要的意义。

Description

mPGES-2作为治疗和/或预防脂肪性肝病的药物靶点的应用
技术领域
本发明涉及一种药物靶点，具体涉及mPGES-2(微粒体前列腺素E合成酶-2，microsomal prostaglandin E synthase-2)作为治疗和/或预防脂肪性肝病的药物靶点的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
脂肪性肝病(Fatty Liver Disease，FLD)即通常所说的脂肪肝。正常的肝脏所包含的脂肪约占肝重的5％，如脂肪含量超过5％～10％，即可诊断脂肪肝，超过25％就是重度脂肪肝。其病因主要与酒精、药物、饮食、化学因素等相关。临床上根据病因分为酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病。酒精性脂肪肝是由于长期大量饮酒导致的，初期即表现为脂肪肝，遗传因素在其中发挥着作用。虽然酒精性脂肪性肝病多见于西方国家,但目前我国发病率呈明显上升趋势。非酒精性脂肪性肝病是由酒精以外其他的因素所导致的脂肪性肝病。
脂肪肝患者多数临床上无任何表现，病情进展时可能会有食欲不振、疲乏、腹胀、恶心、体重减轻等不适，部分患者会出现黄疸、肝掌、蜘蛛痣。化验检查可有肝酶异常升高，腹部B超能帮助早期发现脂肪肝。脂肪肝是可逆性疾病，早期诊断并治疗可恢复至正常。但是目前针对脂肪肝尚无特异性药物，探寻出有效的药物靶点，有针对性地开发预防、治疗脂肪肝的药物，一直是本领域研究的重点。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供脂肪性肝病的药物靶点，从而为预防或治疗脂肪性肝病的药物研发提供新思路。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明第一方面提供了一种用于预防和/或治疗脂肪性肝病的抑制剂，所述的抑制剂包括抑制mPGES-2蛋白活性的物质，或抑制或沉默mPGES-2基因表达的物质。
本发明中所述的mPGES-2是指微粒体前列腺素E合成酶-2。
如本文中在诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括A和B两者；A或B；A(单独)；以及B(单独)。同样地，在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方案的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
本发明中所述的“预防”表示防止有患病风险的对象中的脂肪性肝病的出现或者已消失的脂肪性肝病的复发。“治疗”表示控制、减轻或缓解脂肪性肝病的病理学进展。
本发明对患有脂肪性肝病的对象或受试者，或有患脂肪性肝病风险的对象或受试者的种属没有任何限制，优选人和非人哺乳动物如鼠、猫、狗、牛、马、羊、猪、猴等。在本发明的具体实施例中，所述的对象或受试者为鼠。
进一步，所述的抑制mPGES-2蛋白活性的物质包括抑制mPGES-2蛋白合成的物质或促进mPGES-2蛋白降解的物质或抑制mPGES-2蛋白功能的物质。
进一步，所述的抑制或沉默mPGES-2基因表达的物质包括干扰mPGES-2基因表达的物质或敲除mPGES-2基因的物质或突变mPGES-2基因的物质。
术语“脂肪性肝病”、“脂肪肝病”、“脂肪肝”在本文中可互换使用，是指以肝细胞中脂肪(例如甘油三酯)蓄积为特征的任何疾病、障碍或病症。脂肪肝病包括酒精性肝疾病、障碍和病症；以及非酒精性脂肪肝疾病、障碍和病症。
在本发明的具体实施例中，所述的脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病。
进一步，所述的物质包括合成的小分子、化学试剂、反义寡核苷酸、siRNA、miRNA、核酶、多肽、蛋白质。
术语“反义寡核苷酸”是指进行了某些化学修饰的短链核酸(由约15-25个核苷酸组成)，它的碱基顺序排列与特定的靶标序列互补，进入细胞后可按照Watson-Crick碱基互补配对的原则与靶标序列形成双链结构。
本发明中，“互补”指的是，两个核苷酸在杂交条件下能够配对，例如，腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)或尿嘧啶(U)之间的关系，以及胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)之间的关系。
术语“核酶”是指具有催化特定生物化学反应的功能的RNA分子。
术语“siRNA”是指能够抑制靶基因表达、包括正义RNA片段区域和反义RNA片段区域的核糖核酸(RNA)。
术语“miRNA”是指真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的核糖核酸(RNA)分子，可调节其他基因的表达。
在本发明中，反义寡核苷酸、核酶、siRNA或miRNA可被设计成靶向目的基因或者调节序列，例如需要抑制其表达的基因或其调控序列，以便抑制或降低其表达。所针对的基因或其调控序列可以是需要抑制或降低其表达的任何基因或其调控序列，例如来自病原体的、或者参与癌症形成和发展的那些，特别是靶向mPGES-2。本发明的反义寡核苷酸、核酶、siRNA或miRNA可按照常规方法设计。
siRNA的常规设计方法可参考文献(如：ReynoldsA等，自然生物技术，2004年，22卷：326-330)或Amhion、Qiagen等公司网站的公开资料。miRNA的常规设计方法可参考文献(Lo HL等，基因治疗，2007年，14卷：1503-1512页)，选择靶序列的方法与siRNA的设计方法相似，例如可将设计的含有靶序列的正义链及相应的反义链替换到pri-microRNA上，使构建的miRNA可阻止含有靶序列的mRNA的表达。核酶的常规设计方法可参考文献(Haseloff J等，自然，1988年，334卷：585-591页)，例如可将与靶序列的前后序列互补的核苷酸序列分别置于核酶保守性核心的序列(如锤头结构)前后，使构建的核酶能在靶序列处切割含有靶序列的核酸。反义寡核苷酸的常规设计方法可参考文献(Matveeva OV等，核酸研究，2003年，31卷：4989-4994页)。
术语“正义链”指的是，具有和基因编码链相同的序列的核苷酸链。
术语“反义链”是指siRNA的这样一条链，所述链包含与靶序列完全或基本互补的区域。其中，术语“互补区域”是指反义链上与靶mRNA序列完全或基本互补的区域。在互补区域与靶序列不完全互补的情况下，错配可以位于分子的内部或末端区域中。通常，最耐受的错配位于末端区域中，例如，在5’和/或3’端的5、4、3、2或1个核苷酸内。对错配最敏感的反义链部分被称为“种子区”。
本发明的反义寡核苷酸、核酶、siRNA或miRNA包括对构成反义寡核苷酸、核酶、siRNA或miRNA的磷酸骨架和/或核糖和/或碱基等构成部分进行化学修饰的修饰产物，修饰方法是本领域已知的，适合于本发明的修饰可选自包括下列的组：锁核酸(LNA)、非锁核酸(UNA)、2′-甲氧基乙基、2′-O-烷基、2′-O-甲基、2′-O-烯丙基、2′-C-烯丙基、2′-氟、2′-脱氧、2′-羟基、磷酸骨架、荧光探针、配体修饰或其组合。
进一步，所述的多肽或蛋白质包括激素、细胞因子、抗体及其片段。
术语“抗体”描述了一类免疫球蛋白分子，以及在本发明中以其最广泛的含义进行使用。抗体特异性地包括单克隆抗体、多克隆抗体、完整抗体和抗体片段。抗体包含至少一个抗原结合结构域。抗原结合结构域包括通过VH-V L二聚体形成的抗原结合结构域。所述VH和V L区可以进一步细分为高变区(“高变区(HVRs)”，也称为“互补决定区”(CDRs))，所述高变区散布着更保守的区域。所述更保守的区域称为框架区域(FR)。每个V H和V L通常包含三个CDR和四个FR，按以下顺序进行排列(从N端到C端)：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。所述CDR参与抗原结合，并赋予抗原特异性和结合亲和力给所述抗体。来自任何脊椎动物物种的所述轻链，基于恒定结构域的序列可以分配为两种类型中的一种，所述两种类型称为κ和λ。来自任何脊椎动物物种的所述重链，可以指定为五种不同类别(或亚型)的一种：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。这些类别也分别指定为α、δ、ε、γ和μ。基于序列和功能上的差异，所述IgG和IgA类进一步分为子类。人类表达以下子类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。
进一步，所述的敲除mPGES-2基因的物质还包括用于敲除mPGES-2基因的基因编辑工具。
进一步，所述的基因编辑工具包括Cre-lox重组技术、锌指核酸酶技术、转录激活子样效应因子核酸酶技术、CRISPR/Cas9技术，优选为CRISPR/Cas9技术。
CRISPR/Cas9是一种由RNA指导核酸酶Cas9蛋白对靶向基因进行特定DNA修饰的技术。该技术的原理是crRNA(CRISPR-derived RNA)通过碱基配对与tracrRNA(trans-activating RNA)结合形成tracrRNA/crRNA复合物，此复合物引导核酸酶Cas9蛋白在与crRNA配对的序列靶位点处剪切双链DNA，从而实现对基因组DNA序列进行编辑。
本发明第二方面提供了一种预防或治疗脂肪性肝病的药物组合物，所述的药物组合物包括本发明第一方面所述的抑制剂。
进一步，所述的药物组合物还包括药学上可接受的缓冲液、载体或赋形剂。
“药学可接受的”意指不降低活性成分的无毒性材料。此类药学可接受缓冲液、载体或赋形剂是本领域中公知的(见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,A.RGennaro编,Mack Publishing Company(1990)及handbook of PharmaceuticalExcipients,第3版,A.Kibbe编,Pharmaceutical Press(2000))。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的抑制剂或本发明第二方面所述的药物组合物在制备预防或治疗脂肪性肝病的药物中的应用。
进一步，所述的脂肪性肝病包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病。
进一步，所述的脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病。
进一步，所述的药物至少能够减轻患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏脂质堆积。
进一步，所述的药物还能够减轻患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏脂质过氧化。
进一步，所述的药物至少能够下调患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏CYP4A水平。
进一步，所述的药物还能够上调患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏ACOT4水平。
进一步，所述的药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、糖浆剂、粉剂、散剂、栓剂、滴剂、乳剂、注射液、溶液或混悬液。
本发明第四方面提供了mPGES-2在制备脂肪性肝病动物模型中的应用。
进一步，所述的动物模型是通过改变动物的mPGES-2表达水平制备获得。
在一种实施方式中，所述的动物模型是通过促进动物的mPGES-2表达水平制备获得，促进动物的mPGES-2表达水平的方法包括但不限于使用表达载体将mPGES-2导入动物的基因组内而使其过表达。所述的表达载体包括质粒载体、病毒载体、粘粒载体、细菌人工染色体(BAC)、酵母人工染色体(YAC)或其他非质粒载体。
在一种实施方式中，所述的动物模型是通过抑制动物的mPGES-2表达水平制备获得，抑制动物的mPGES-2表达水平的方法包括但不限于DNA同源重组技术、CRISPR/Cas9技术、锌指核酸酶技术、转录激活子样效应因子核酸酶技术、归巢核酸内切酶技术。
本发明中所述的动物包括哺乳类动物、鸟类动物、鱼类动物。
进一步，所述的动物为哺乳类动物。哺乳类动物包括但不限于家畜、猪、牛、绵羊、山羊、鸡、兔、鱼、斑马鱼、狗、鼠、猫。在本发明的具体实施例中，所述的哺乳类动物为鼠。
本发明所述的鼠包括小鼠、大鼠。所述的小鼠可以选自以下品系：
C57BL株的小鼠，例如选自C57BL/A，C57BL/An，C57BL/GrFa，C57BL/KaLwN，C57BL/6，C57BL/6J，C57BL/6ByJ，C57BL/6NJ，C57BL/10，C57BL/10ScSn，C57BL/10Cr，C57BL/Ola；
129株的小鼠，例如选自129P1，129P2，129P3，129X1，129S1(如，129S1/SV，129S1/SvIm)，129S2，129S4，129S5，129S9/SvEvH，129S6(129/SvEvTac)，129S7，129S8，129T1，129T2；
BALB株，例如BALB/c；和上述品系的杂交体，例如50％BALB/c-50％12954/Sv；或50％C57BL/6-50％129。
所述的大鼠可以选自以下品系：Wistar大鼠、LEA株、Sprague Dawley株、Fischer株、F344、F6和Dark Agouti，以及两个或更多个上述品系的杂交体。
进一步，所述的脂肪性肝病包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病。
进一步，所述的脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病。。
本发明第五方面提供了一种筛选预防和/或治疗脂肪性肝病的候选药物的方法，所述的方法包括：
(1)用待测试物质处理表达或含有mPGES-2的体系；
(2)检测所述体系中mPGES-2的表达水平；
(3)选择可下调mPGES-2表达水平的物质为候选药物。
进一步，所述的脂肪性肝病包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病。
进一步，所述的脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病。
进一步，所述的候选药物至少能够减轻患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏脂质堆积。
进一步，所述的候选药物还能够减轻患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏脂质过氧化。
进一步，所述的候选药物至少能够下调患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏CYP4A水平。
进一步，所述的候选药物还能够上调患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏ACOT4水平。
本发明第六方面提供了mPGES-2在筛选预防和/或治疗脂肪性肝病的候选药物中的应用。
进一步，所述的脂肪性肝病包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病。
进一步，所述的脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病。
进一步，所述的候选药物至少能够减轻患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏脂质堆积。
进一步，所述的候选药物还能够减轻患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏脂质过氧化。
进一步，所述的候选药物至少能够下调患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏CYP4A水平。
进一步，所述的候选药物还能够上调患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏ACOT4水平。
本发明的优点和有益效果如下：
本发明首次公开了mPGES-2可作为治疗和/或预防脂肪性肝病的药物靶点，为治疗和/或预防脂肪性肝病提供了新策略。
本发明提供了一种用于预防和/或治疗脂肪性肝病的抑制剂，所述的抑制剂包括抑制mPGES-2蛋白活性的物质，或抑制或沉默mPGES-2基因表达的物质。
本发明还提供了一种筛选预防和/或治疗脂肪性肝病的候选药物的方法。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例中HFD小鼠肝脏组织油红染色结果图；
图2为本发明实施例中HFD小鼠血清甘油三酯(TG)的水平结果图；
图3为本发明实施例中HFD小鼠肝脏甘油三酯(TG)的水平结果图；
图4为本发明实施例中HFD小鼠肝脏MDA水平示意图。
图5为本发明实施例中HFD小鼠肝脏CYP4A14的mRNA水平结果图。
图6为本发明实施例中HFD小鼠肝脏CYP4A的蛋白结果及统计图,其中，图A是采用蛋白免疫印迹法检测HFD小鼠肝脏CYP4A的蛋白结果图，图B是统计图；
图7为本发明实施例中HFD小鼠肝脏ACOT4的mRNA水平结果图。
图8为本发明实施例中HFD小鼠肝脏ACOT4的蛋白结果及统计图，其中，图A是采用蛋白免疫印迹法检测HFD小鼠肝脏ACOT4的蛋白结果图，图B是统计图。
具体实施方式
以下结合附图，通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。以下提供了本发明实施方案中所使用的具体材料及其来源。但是，应当理解的是，这些仅仅是示例性的，并不意图限制本发明，与如下试剂和仪器的类型、型号、品质、性质或功能相同或相似的材料均可以用于实施本发明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到，例如：
实验动物：本实施例所用的mPGES-2杂合小鼠由江苏集萃药康生物科技有限公司通过CRISPR/Cas9技术获得，并于徐州医科大学繁殖得到mPGES-2野生型(WT)小鼠与mPGES-2敲除型(KO)小鼠。HFD高脂饲料(D12492)购自Research Diets公司。
实施例1
一、实验方法：
(1)动物实验
为探究mPGES-2蛋白对非酒精性脂肪肝小鼠的影响，本案发明人对6周龄的mPGES-2WT和KO小鼠分别给予高脂饲料喂养48周。实验结束后对HFD小鼠禁食10h后取材，小鼠眼眶取血，室温静置20min后，3000rpm离心15min，小心吸取上层血清，-80℃保存备用；取部分肝脏组织置10％福尔马林中固定，其余组织液氮速冻后放置-80℃保存备用。
(2)肝脏油红O染色
肝脏组织用10％福尔马林固定24h，20％、30％蔗糖溶液梯度沉糖，OCT胶包埋，切成5微米切片进行Oil Red O染色，显微镜观察评估。
(3)血清TG检测
小鼠眼眶取血，室温静置20min后，3000rpm离心15min，小心吸取上层血清，-80℃保存备用。TG试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
(4)肝脏TG检测
从-80℃取出肝脏组织块放入液氮中，称重后迅速置入含1mL预冷的PBS的匀浆管，自动匀浆器匀浆15s；将匀浆液转入10mL的玻璃管，2：1的氯仿/甲醇溶液4mL，封盖；旋涡混匀器剧烈涡旋充分混匀，当混匀时开始计时，涡旋30s。4℃条件下2000rpm离心30min分相；将上层水相转移至一支新的试管中，此部分需再抽提一次；取下层有机相转移到另一只10mL玻璃管中。在通风橱中用氮气吹干有机相，加3％Triton X-100(v/v)溶液500μL，反复吹打后，置于恒温摇床55℃振荡，直至脂质溶解。常规方法检测脂质中TG含量。
(5)肝脏MDA检测
采用MDA试剂盒进行肝脏MDA检测，MDA试剂盒(MO 63103)购自美国Sigma公司。
(6)肝脏CYP4A14和ACOT4 mRNA检测
取组织样品约100mg入匀浆管中，加入1ml Trizol(
Figure BDA0003204299960000101
Reagent，ambion)，匀浆至组织完全裂解，移入无核酶EP管中，室温放置5-10分钟左右，使其充分裂解；在上述EP管中，加入200μl氯仿(预冷)，关盖，用力上下摇晃EP管15s，室温放置10min，12000rpm 4℃离心15min，轻拿出来吸取上层水相，至另一离心管中加入等体积的异丙醇，上下颠倒轻轻混匀，室温放置10min，充分沉淀RNA，12000rpm 4℃离心10min，弃上清，加入预冷的75％乙醇1ml，涡旋仪振荡洗涤，悬浮沉淀；4℃，12000rpm离心10min，弃去上清；室温干燥5-10min，适量无核酶水溶解，吹打均匀，Nano Drop 1000核酸测定仪测定RNA浓度。将RNA逆转录为cDNA(qPCR RTKit，TaKaRa)；按照说明，配置扩增体系上机(LC480,罗氏)。
(7)肝脏CYP4A和ACOT4蛋白检测
采用蛋白免疫印迹法检测肝脏内CYP4A和ACOT4蛋白表达情况。ACOT4及β-actin抗体购自美国Sigma公司，CYP4A抗体购自美国Santa Cruz Biotechnology。
(8)数据分析
采用SPSS 16.0软件统计分析实验数据，两组比较采用t检验，多组比较采用单因素方差分析(one-wayANOVA)，以平均值±标准误(Mean±SEM)表示，当P<0.05时，认为有统计学差异。
二、实验结果：
(1)对HFD小鼠的肝脏组织切片进行油红染色，观察肝脏脂质堆积情况，如图1所示，与mPGES-2野生型小鼠(WT)相比，mPGES-2敲除小鼠(KO)肝脏脂质堆积水平较低。
(2)取小鼠血清检测血清内TG含量，采用改良的Bligh&Dyer脂质抽提方法，抽提肝脏内脂质并检测肝脏内TG含量，观察HFD模型下mPGES-2野生型和mPGES-2敲除小鼠体内甘油三酯水平。如图2、图3所示，在HFD高脂饲养的小鼠中，与mPGES-2野生型小鼠(HFD-WT)相比，mPGES-2敲除小鼠(HFD-KO)的血清和肝脏中的TG含量均显著降低，差异具有统计学意义。
(3)取模型小鼠肝脏组织，采用MDA试剂盒检测脂质过氧化产物MDA水平，如图4所示，与mPGES-2野生型小鼠(HFD-WT)相比，mPGES-2敲除小鼠(HFD-KO)的肝脏脂质过氧化物MDA水平显著降低，差异具有统计学意义。
(4)提取HFD小鼠肝脏mRNA检测肝脏内CYP4A14及ACOT4的mRNA水平，如图5、图7所示，与mPGES-2野生型小鼠(HFD-WT)相比，mPGES-2敲除小鼠肝脏内CYP4A14的mRNA水平显著降低，ACOT4的mRNA水平显著升高，差异具有统计学意义。
(5)采用蛋白免疫印迹法检测小鼠肝脏内CYP4A和ACOT4蛋白表达情况，如图6、图8所示，与mPGES-2野生型小鼠(HFD-WT)相比，mPGES-2敲除小鼠肝脏内CYP4A蛋白水平显著降低，ACOT4蛋白水平显著升高，差异具有统计学意义。
上述结果证明，mPGES-2敲除的HFD小鼠的非酒精性脂肪肝症状有明显改善。
综上，通过以上实验对比，证明mPGES-2敲除可以改善和治疗高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝，针对这一靶点制备相应抑制剂可能可以用于防治非酒精性脂肪肝病。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。

Claims (10)

1.一种用于预防和/或治疗脂肪性肝病的抑制剂，其特征在于，所述的抑制剂包括抑制mPGES-2蛋白活性的物质，或抑制或沉默mPGES-2基因表达的物质，
优选的，所述的抑制mPGES-2蛋白活性的物质包括抑制mPGES-2蛋白合成的物质或促进mPGES-2蛋白降解的物质或抑制mPGES-2蛋白功能的物质；
优选的，所述的抑制或沉默mPGES-2基因表达的物质包括干扰mPGES-2基因表达的物质或敲除mPGES-2基因的物质或突变mPGES-2基因的物质；
优选的，所述的脂肪性肝病包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病，优选的，所述的脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病。
2.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述的物质包括合成的小分子、化学试剂、反义寡核苷酸、siRNA、miRNA、核酶、多肽、蛋白质，
优选的，所述的多肽或蛋白质包括激素、细胞因子、抗体及其片段。
3.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述的敲除mPGES-2基因的物质还包括用于敲除mPGES-2基因的基因编辑工具，
优选的，所述的基因编辑工具包括Cre-lox重组技术、锌指核酸酶技术、转录激活子样效应因子核酸酶技术、CRISPR/Cas9技术，优选的，所述的基因编辑工具为CRISPR/Cas9技术。
4.一种预防或治疗脂肪性肝病的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括权利要求1-3任一项所述的抑制剂，优选的，所述的药物组合物还包括药学上可接受的缓冲液、载体或赋形剂。
5.权利要求1-3任一项所述的抑制剂或权利要求4所述的药物组合物在制备预防或治疗脂肪性肝病的药物中的应用，
优选的，所述的脂肪性肝病包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病，优选的，所述的脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病，优选的，所述的药物至少能够减轻患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏脂质堆积，优选的，所述的药物还能够减轻患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏脂质过氧化；
优选的，所述的药物至少能够下调患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏CYP4A水平，优选的，所述的药物还能够上调患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏ACOT4水平。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、糖浆剂、粉剂、散剂、栓剂、滴剂、乳剂、注射液、溶液或混悬液。
7.mPGES-2在制备脂肪性肝病动物模型中的应用，优选的，所述的动物模型是通过改变动物的mPGES-2表达水平制备获得，优选的，所述的动物为鼠。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的脂肪性肝病包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病，优选的，所述的脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病。
9.一种筛选预防和/或治疗脂肪性肝病的候选药物的方法，其特征在于，所述的方法包括：
(1)用待测试物质处理表达或含有mPGES-2的体系；
(2)检测所述体系中mPGES-2的表达水平；
(3)选择可下调mPGES-2表达水平的物质为候选药物；
优选的，所述的脂肪性肝病包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病，优选的，所述的脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病，优选的，所述的候选药物至少能够减轻患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏脂质堆积，优选的，所述的候选药物还能够减轻患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏脂质过氧化；
优选的，所述的候选药物至少能够下调患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏CYP4A水平，优选的，所述的候选药物还能够上调患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏ACOT4水平。
10.mPGES-2在筛选预防和/或治疗脂肪性肝病的候选药物中的应用，
优选的，所述的脂肪性肝病包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病，优选的，所述的脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝病，优选的，所述的候选药物至少能够减轻患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏脂质堆积，优选的，所述的候选药物还能够减轻患有非酒精性脂肪性肝病的受试者脂质过氧化；
优选的，所述的候选药物至少能够下调患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏CYP4A水平，优选的，所述的候选药物还能够上调患有非酒精性脂肪性肝病的受试者肝脏ACOT4水平。
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