CN115590862B - 苯磺酰胺化合物在制备治疗和/或预防常染色体显性遗传多囊肾病的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯磺酰胺化合物或其药学上可接受的衍生物在制备预防和/或治疗个体的常染色体显性遗传多囊肾病的药物中的用途，所述苯磺酰胺化合物的结构如下：
Figure DDA0003932909410000011
本发明首次报道了苯磺酰胺化合物在治疗和/或预防常染色体显性遗传多囊肾病中的应用，经实验表明，给予含苯磺酰胺化合物的药物可以通过抑制肾小管上皮细胞增殖进而显著地降低多囊肾个体的肾脏体重比，明显减轻多囊肾个体的肾脏组织形态损伤，同时显著改善了体外细胞囊泡大小，对常染色体显性遗传多囊肾病具有改善作用，为临床上多囊肾病的预防和治疗提供了有价值的参考意义。

Description

苯磺酰胺化合物在制备治疗和/或预防常染色体显性遗传多 囊肾病的药物中的用途
技术领域
本发明涉及一种苯磺酰胺化合物的用途，尤其涉及一种苯磺酰胺化合物作为用于制备治疗和/或预防常染色体显性遗传多囊肾病的药物中的用途，属于生物医药技术领域。
背景技术
常染色体显性遗传多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidneydisease，ADPKD)是一种常见的遗传病，主要由Pkd1和Pkd2突变引起，Pkd1和Pkd2分别编码多囊蛋白-1(PC1)和多囊蛋白-2(PC2)1。以肾小管源性的囊肿形成为主要特征，随着时间的推移不断变大导致大量双侧肾小管坏死，最后出现肾功能衰竭。
多囊肾有两种类型，常染色体隐性遗传型(婴儿型)多囊肾，发病于婴儿期，临床较罕见；常染色体显性遗传型(成年型)多囊肾，常于青中年时期被发现，也可在任何年龄发病。
目前，临床上主要采用肾移植和透析治疗多囊肾病导致的终末期肾衰。托伐普坦作为治疗ADPKD的仅有的药物作用方式单一，不良反应较多，因此，寻找特异效高效治疗ADPKD的药物是临床上亟待解决的重要问题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种苯磺酰胺化合物或其药学上可接受的衍生物在用于制备治疗和/或预防常染色体显性遗传多囊肾病的药物中的用途，以弥补现有治疗方法的不足。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗和/或预防常染色体显性遗传多囊肾病的药物。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了苯磺酰胺化合物或其药学上可接受的衍生物在制备预防和/或治疗个体的常染色体显性遗传多囊肾病的药物中的用途，所述苯磺酰胺化合物具有如式(I)所示的结构：
Figure GDA0003978070400000021
其中所述药学上可接受的衍生物选自药学上可接受的盐、多晶型体、共晶体、放射标记形式及其组合中的至少一种。
在本发明中，式(I)所示苯磺酰胺化合物的化学名称为N，N’-((4-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)磺酰胺基)-1，2-亚苯基)双(氧基))双(乙烷-2，1-二基))双酰胺。
进一步地，所述药物至少能够降低个体的肾脏体重比。
进一步地，所述药物至少能够抑制个体的肾脏囊泡形成和/或生长、降低个体的肾脏囊肿程度。
进一步地，所述药物至少能够抑制Forsklin诱导的MDCK囊泡大小。
进一步地，所述药物至少能够改善个体的肾脏组织形态损伤。
进一步地，所述药物能够通过抑制肾小管上皮细胞增殖来改善肾脏囊泡形成和/或生长。
进一步地，所述药物可能是通过影响ISL1来抑制增殖肾脏囊泡形成和/或生长。
进一步地，所述药物经皮下、肌肉内、尾静脉或腹腔内给药。
进一步地，所述药物的用量为0.5mg/kg。
较之现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明首次报道了式(I)所示的苯磺酰胺化合物在治疗和/或预防常染色体显性遗传多囊肾病中的应用，经实验表明，给予含苯磺酰胺化合物的药物可以显著降低多囊肾个体的肾脏体重比，明显减轻多囊肾个体的肾脏组织形态损伤，同时显著改善了体外细胞囊泡大小，除此之外，此药物还可以明显减少肾脏囊肿的增殖蛋白的表达。以上说明含苯磺酰胺化合物的药物对常染色体显性遗传多囊肾病具有改善作用，为临床上多囊肾病的预防和治疗提供了有价值的参考意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1a是本发明一典型实施例中对照组和治疗组Ksp-Cre；Pkd1flox/flox小鼠的肾脏大体图片；
图1b是本发明一典型实施例中对照组和治疗组PKD小鼠的肾重比统计图；
图2a是本发明一典型实施例中对照组和治疗组PKD小鼠的肾脏HE染色结果图；
图2b是本发明一典型实施例中对照组和治疗组PKD小鼠肾脏HE染色结果的囊泡指数统计结果；
图3是本发明一典型实施例中利用CCK-8法检测的式(I)所示苯磺酰胺化合物对MDCK细胞的细胞毒性作用的图；
图4是本发明一典型实施例中不同浓度的式(I)所示苯磺酰胺化合物对囊泡生长的抑制作用的图；
图5是本发明一典型实施例中不同浓度的式(I)所示苯磺酰胺化合物对囊泡生长的抑制作用曲线图；
图6a-图6d是本发明一典型实施例中利用免疫组化法测定式(I)所示苯磺酰胺化合物治疗后肾脏增殖指标PCNA，Ki67的表达图。
图7a和图7b是本发明一典型实施例中利用免疫组化法测定式(I)所示苯磺酰胺化合物治疗后肾脏ISL1的表达图。
具体实施方式
以下结合附图，通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。以下提供了本发明实施方案中所使用的具体材料及其来源。但是，应当理解的是，这些仅仅是示例性的，并不意图限制本发明，与如下试剂和仪器的类型、型号、品质、性质或功能相同或相似的材料均可以用于实施本发明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：囊泡生长抑制实验
MDCK细胞在三维基质胶中可形成细胞集落，若给予forsklin刺激可形成圆形囊泡，且囊泡不断增大。在给予forsklin刺激的同时分别给予40μmol/l；80μmol/l；160μmol/l的SZ0232，共同培养细胞。每天更换新鲜培养液以维持药物活性。分别在培养第4天、第6天、第8天、第10天以及第12天对囊泡进行原位跟踪照相并测量囊泡直径以评价式(I)所示苯磺酰胺化合物抑制囊泡生长的效果。SZ0232对囊泡生长的抑制作用如图4所示。第一排表示仅用含10μmol/l的forsklin的培养液培养的结果，第二排表示用含40μmol/l的苯磺酰胺化合物和10μmol/l的forsklin的培养液培养的结果，第三排表示用含80μmol/l的苯磺酰胺化合物和10μmol/l的forsklin的培养液培养的结果，第四排表示用含160μmol/l的苯磺酰胺化合物和10μmol/l的forsklin的培养液培养的结果。式(I)所示苯磺酰胺化合物对囊泡生长的抑制作用曲线如图5所示，以上结果表明，式(I)所示苯磺酰胺化合物能够明显抑制囊泡的生长。
实施例2：苯磺酰胺化合物对于MDCK毒性作用测定
通过CCK-8法确定式(I)所示苯磺酰胺化合物对于MDCK有无毒性作用。
首先将对数生长期的MDCK细胞悬液接种于96孔培养板(8x103个细胞/孔)，每孔给予100μl DMEM/F12(1:1)培养液，置于37℃、5％ CO2培养箱中培养24小时。用含0.4％FBS的混合培养基同步化12小时。弃去旧培养液，然后在96孔板中加入分别含0.1μmol/l；10μmol/l；100μmol/l；1000μmol/l浓度的SZ0232的新鲜培养液，继续培养24小时，每孔给予10μlCCK-8检测液，并于37℃避光孵育60分钟。酶标仪检测各孔的OD值(检测波长为450nm)。设置调零孔(包含培养基和CCK-8)和对照孔(包含细胞、相同浓度化合物的溶解介质、培养基和CCK-8)，每组设定5个复孔，实验重复三次。苯磺酰胺化合物的细胞毒性的测定结果如图3所示，其中对照为含有细胞、相同浓度化合物的溶解介质、培养基、CCK-8，但不包含SZ0232的对照孔。结果表明，1000μmol/l浓度及其以下浓度的式(I)所示苯磺酰胺化合物对MDCK细胞无细胞毒性作用，说明式(I)所示苯磺酰胺化合物抑制囊泡的形成和生长与其细胞毒性无关。
实施例3：H&E染色对PKD肾脏组织病理学观察
实验方法
石蜡切片制备
(1)组织标本的固定：取步骤一中的各组小鼠的肾皮质组织于4％多聚甲醛中室温固定24小时，纱布包裹，标记，流水冲洗过夜；
(2)脱水与透明：经50％、60％、70％、80％和90％酒精中梯度各脱水2小时，然后于95％酒精、100％酒精-Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ中各脱水1小时，入二甲苯-Ⅰ/Ⅱ各透明30分钟；
(3)浸蜡与包埋：在58℃恒温箱中浸蜡，用石蜡-Ⅰ浸蜡1.5小时，石蜡-Ⅱ浸蜡2小时。放入包埋盒中60℃下进行石蜡包埋，待冷却凝固成块后将蜡块取出；
(4)切片及展片：切片机5μm厚度切片，50℃水浴展片，捞片贴片于清洁载玻片上，60℃烘箱烤片过夜。切片完成后做好标记，保存待用。
H&E染色
(1)脱蜡和复水：切片二甲苯脱蜡两次(15分钟/次)，分别于100％、95％、90％、80％、70％、50％酒精中各5分钟，最后入蒸馏水中复水3分钟；
(2)苏木素染色：切片置于苏木素染液中染色15分钟，自来水冲洗3分钟，盐酸酒精分色10秒(70％酒精99ml+浓盐酸1ml)；
(3)返蓝及脱水：自来水冲洗10分钟使其变为蓝色。将切片依次置于50％、70％、80％、90％酒精中各脱水5分钟；
(4)伊红复染：1％伊红染液染色2分钟，95％酒精和100％酒精中分别3分钟脱水分色至界限清楚；
(5)透明与封片：二甲苯透明3分钟后，中性树胶封片；
(6)封片后放入50℃烘箱烘干，光镜下观察肾组织病理学结构的变化。
实施例4：免疫组织化学染色
(1)烘片：将石蜡切片放置在60℃烘箱中烘片至少60分钟；
(2)脱蜡：将烘好片的石蜡切片完全浸入二甲苯中进行脱蜡处理：二甲苯Ⅰ20分钟，二甲苯Ⅱ20分钟；
(3)水化：将脱蜡好的石蜡切片依次、完全浸入不同浓度乙醇中进行水化处理：100％乙醇10分钟、95％乙醇5分钟、90％乙醇5分钟、85％乙醇5分钟、70％乙醇5分钟、自来水或PBS润洗石蜡切片数次；
(4)抗原修复：在高压锅中加入适量枸橼酸钠抗原修复液，将润洗好的石蜡切片没入枸橼酸钠抗原修复液中(液面没过组织)，将高压锅放入微波炉中加热10分钟至抗原修复液煮沸，打开锅盖检查有无气泡(有气泡表示枸橼酸钠抗原修复液已沸腾)，盖好锅盖后继续加热5分钟后打开锅盖在室温下自然冷却，一般约30分钟；
(5)PBS漂洗修复好的石蜡切片3次，每次5分钟；
(6)封闭内源性过氧化氢酶：采用3％的双氧水完全浸没石蜡切片，室温下避光封闭30分钟后，PBS漂洗石蜡切片3次，每次5分钟；
(7)封闭内源性抗原：采用0.1％PBST配制的5％BSA抗原封闭液，室温封闭60分钟；
(8)一抗孵育：滴加0.1％PBS稀释好的一抗工作液，4℃过夜，PBS漂洗3次，每次5分钟；
(9)二抗孵育：滴加适量HRP标记过的对应种属的二抗工作液，室温孵育60分钟；
(10)DAB显色：按照厂家的试剂使用说明配制1×DAB显色液，滴加至甩干的石蜡组织上，反应一段时间，显微镜下观察显色情况，及时用自来水终止染色，并用自来水润洗石蜡切片数次；
(11)苏木精复染：将润洗过的石蜡切片没入苏木精染液中10-20秒，随后用自来水清洗苏木精染液，后采用pH为7.2-7.4的PBS浸泡石蜡切片10分钟；
(12)组织脱水：按下列步骤进行组织脱水，70％乙醇5分钟、85％乙醇5分钟、90％乙醇5分钟、95％乙醇5分钟、100％乙醇10分钟、100％乙醇10分钟；
(13)石蜡透明：按以下步骤进行组织透明，二甲苯Ⅰ20分钟，二甲苯Ⅱ20分钟；
(14)封片：滴加适量树脂封片，注意赶出所有气泡。
数据分析：
采用SPSS 16.0软件统计分析实验数据，两组比较采用t检验，多组比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，以平均值±标准误(Mean±SEM)表示，当P＜0.05时，认为有统计学意义。
实验结果说明
图1a和图1b为对照组和治疗组Ksp-Cre；Pkd1flox/flox小鼠的肾脏大体和肾重比统计图，其中治疗组小鼠从出生后第4天至出生后第11天，连续7天背部皮下注射生理盐水溶解的浓度0.3mg/ml的式(I)所示苯磺酰胺化合物,剂量为0.5mg/kg；对照组小鼠每天注射等体积的生理盐水。可以看出，给药之后的肾脏大小明显降低，肾重指数降低，表明SZ0232可以抑制PKD小鼠肾脏囊肿的发展。
图2a和图2b为对照组和治疗组Ksp-Cre；Pkd1flox/flox小鼠的肾脏HE染色结果的图，其中治疗组小鼠从出生后第4天至出生后第11天，连续7天背部皮下注射生理盐水溶解的浓度0.3mg/ml的式(I)所示苯磺酰胺化合物，剂量为0.5mg/kg；对照组小鼠每天注射等体积的生理盐水。可以看出，给药之后的小鼠肾脏囊泡面积减少，肾组织形态学有显著改善。表明SZ0232可以抑制PKD小鼠肾脏囊肿的发展。
图3为SZ0232对于正常MDCK细胞的毒性试验。通过CCK8检测法观察SZ0232处理之后MDCK细胞的细胞生长活度。如图示，SZ0232的浓度在0.1-1000μmmol/l范围内对于MDCK的正常生长没有影响。
图4为SZ0232对于forsklin诱导的MDCK细胞囊泡的抑制作用。采用forsklin：一种cAMP的激动剂，可以引起MDCK狗肾细胞形成囊泡，以此作为PKD囊泡的细胞模型。再给予含有不同浓度SZ0232的培养基对次细胞进行培养。可以观察到SZ0232对于forsklin诱导的MDCK囊肿有抑制作用，并且这种抑制作用具有剂量依赖性。
图5为MDCK细胞囊泡的生长曲线，统计囊泡直径来衡量囊肿大小。统计囊肿第4天开始给药到第12天囊泡直径，观察囊泡生长情况。可以看出，SZ0232对于囊肿具有明显的抑制作用，并且这种抑制作用随剂量的增加而增加。
图6a-图6d为PKD小鼠在发病第四天之后给予生理盐水(对照)组和给予SZ0232(给药)，并在第11天收取肾脏切片，进行免疫组化染色。PCNA和Ki67都是增殖标志物，它们的表达反应细胞的增殖能力。可以看到，SZ0232给药之后，肾脏组织的PCNA和Ki67蛋白表达水平有明显的下调。因此，SZ0232很可能是通过抑制增殖来缓解PKD的疾病病变。
图7a和图7b中组织处理方式同上。ISL1为组学分析结果中变化最为明显的基因之一，有文献表明此蛋白参与肿瘤的形成，并且能够显著促进增殖。如图7a和图7b所示，SZ0232给药之后，肾脏组织的ISL1蛋白表达水平有明显的下调。因此，SZ0232可能是通过影响ISL1来抑制肾脏小管细胞增殖进而减缓ADPKD的发生发展。
综上，通过以上实验对比，式(I)所示苯磺酰胺化合物可以显著降低ADPKD小鼠的肾重比，囊肿指数，改善肾组织形态，明显减轻多囊肾小鼠肾组织形态损伤，同时显著改善了体外细胞囊泡大小。同时，本药物可以明显抑制PKD肾脏小管组织增殖能力。说明该苯磺酰胺化合物可以改善常染色体显性遗传多囊肾病，为临床上预防和治疗ADPKD提供了有价值的参考意义。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例。

Claims (7)

1.苯磺酰胺化合物在制备预防和/或治疗个体的常染色体显性遗传多囊肾病的药物中的用途，所述苯磺酰胺化合物具有如式（I）所示的结构：
Figure QLYQS_1
式（I）。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物至少能够降低个体的肾脏体重比。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物至少能够抑制个体的肾脏囊泡形成和/或生长、降低个体的肾脏囊肿程度。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物至少能够抑制Forsklin诱导的MDCK囊泡大小。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物至少能够改善个体的肾脏组织形态损伤。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物经皮下、肌肉内、尾静脉或腹腔内给药。
7. 根据权利要求1-2中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物的用量为0.5 mg/kg。
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