TW202136235A

TW202136235A - 脂肪族酸醯胺衍生物

Info

Publication number: TW202136235A
Application number: TW109145718A
Authority: TW
Inventors: 藤井佑樹; 佐久間雅幸; 相原佳典; 傑洛米貝斯納德; 安德魯賽門貝爾
Original assignee: 日商大日本住友製藥股份有限公司
Priority date: 2019-12-24
Filing date: 2020-12-23
Publication date: 2021-10-01
Also published as: MX2022007947A; EP4082616A1; CN114981264A; US11339151B2; AU2020413284A1; KR20220120625A; EP4082616A4; US20220073506A1; CA3161806A1; BR112022011844A2; US20220213079A1; JPWO2021132311A1; WO2021132311A1

Abstract

本發明係關於一種具有針對血清素5-HT_2A 受體及血清素5-HT₇ 受體之拮抗劑活性的式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽[式中，Z表示氮原子等，Y表示羰基等，m及n表示1等，R^1a ～R^1d 、R^2a ～R^2d 、R^4a ～R^4d 表示氫原子等，R³ 表示烷基等，Q表示特定之二環式環基]。

Description

脂肪族酸醯胺衍生物

本發明係關於一種具有針對血清素5-HT_2A 受體及血清素5-HT₇ 受體之拮抗劑活性的脂肪族酸醯胺衍生物或其製藥學上容許之鹽、及以該衍生物作為有效成分之精神神經疾病之治療劑。

眾所周知，作為中樞神經系統中之一種主要神經傳遞質為人所知的血清素(5-hydroxytryptamine)(以下有時稱為「5-HT」)與以情緒反應、認知功能為代表之各種腦功能相關。

作為5-HT受體之一個亞型之5-HT_2A 受體為Gq/11蛋白偶聯型受體，並於大腦皮質、海馬區、縫(合)核等中高度表現。作為具有針對5-HT_2A 受體之拮抗劑活性之藥劑，可列舉作為抗抑鬱藥之米安色林或米氮平。又，非典型抗精神病藥均具有針對5-HT_2A 受體之拮抗劑活性，而被用作精神分裂症、躁鬱症、重度抑鬱症、泛自閉症障礙等之治療藥(非專利文獻1、非專利文獻2)。

5-HT₇ 受體為Gs蛋白偶聯型受體，並廣泛地於下丘腦或丘腦、海馬區、縫(合)核等中表現(非專利文獻9)。關於對5-HT₇ 受體具有拮抗劑活性之藥劑，可列舉用作精神分裂症或躁鬱症之治療藥之魯拉西酮、或者用於治療重度抑鬱症之沃替西汀等，但不存在選擇性地對5-HT₇ 受體顯示出拮抗劑活性之市售劑。魯拉西酮係用作精神分裂症或躁鬱症之治療劑，沃替西汀係用作重度抑鬱症之治療劑(非專利文獻3、非專利文獻4、非專利文獻5)。又，亦已知於若干動物模型中藉由拮抗5-HT₇ 受體亦顯示抗抑鬱、抗焦慮作用及認知功能改善作用(非專利文獻6、7)。進而，又已知5-HT₇ 受體缺失小鼠顯示抗抑鬱作用(非專利文獻8)。

如上所揭示，針對5-HT_2A 受體之拮抗劑及針對5-HT₇ 受體之拮抗劑可各自單獨地用於各種精神神經疾病，但並無選擇性地且強力地顯示出針對5-HT_2A 受體及5-HT₇ 受體之拮抗劑活性之藥劑的報告例。 [先前技術文獻] [非專利文獻]

[非專利文獻1]P. Seeman著，Can. J. Psychiatry. 4:27-38, 2002 [非專利文獻2]C. J. Schmidt著，Life Science. 56(25):2209-2222, 1995 [非專利文獻3]L. Citrome著，J. Clinical Practice. 65(2):189-210, 2011 [非專利文獻4]YS. Woo著，Neuropsychiatric Disease and Treatment. 9:1521-1529, 2013 [非專利文獻5]C. Sanchez著，Pharmacology & Therapeutics. 145:43-57, 2015 [非專利文獻6]Bonaventure P著，J Pharmacol Exp Ther. 321:690-8, 2007 [非專利文獻7]Horisawa T著，Behavioural Brain Research. 220:83-90, 2011 [非專利文獻8]M. Guscott著，Neuropharmacology. 48:492-502, 2005 [非專利文獻9]T W. Lovenberg著，Neuron. 11:449-458, 1993

[發明所欲解決之問題]

本發明之課題在於提供一種兼具針對血清素5-HT_2A 受體及5-HT₇ 受體之拮抗劑活性，可用作精神神經疾病之治療劑之新穎化合物。 [解決問題之技術手段]

本發明人等為了達成上述課題，經過努力研究，結果發現，下述式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽(以下有時稱為「本發明化合物」)兼具針對血清素5-HT_2A 受體及5-HT₇ 受體之拮抗劑活性，以至完成本發明。

即，本發明如下所述。 [1]一種化合物或其製藥學上容許之鹽，該化合物係以式(1)表示： [化1]

[式中， Z表示氮原子或-CR^A -， Y表示羰基或磺醯基， m表示1、2、3或4， n表示0、1、2或3，其中，於Y為磺醯基之情形時，n不為0， R^A 表示氫原子、羥基、C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基， R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 分別獨立表示氫原子、羥基、鹵素、或者可經相同或不同之1～3個鹵素取代之C_1-6 烷基， R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 分別獨立，於R^2c 及R^2d 存在複數個之情形時分別獨立表示氫原子、鹵素、或C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、C_3-8 環烷基及C_1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)，此處，於R^2a 及R^2b 、或與同一碳鍵結之R^2c 及R^2d 分別獨立為上述C_1-6 烷基之情形時，可與其等所鍵結之碳原子一起形成3～6員之飽和碳環， R³ 表示C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、氰基、C_3-8 環烷基及C_1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)， R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 分別獨立，於R^4c 及R^4d 存在複數個之情形時分別獨立表示氫原子、鹵素、C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、氰基、C_3-8 環烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基酯、及可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基(該烷基可經側氧基取代)取代之胺基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、C_2-6 炔基、或胺基(該胺基可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代)，此處，於R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 之任兩者分別獨立為上述C_1-6 烷基之情形時，可與其等所鍵結之碳原子一起形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，於該C_1-6 烷基具有取代基之情形時，亦可包含該取代基作為環之構成元素而形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，其中，於Y為磺醯基且n為1之情形時，R^4c 或R^4d 之任一者為氫原子，於Y為磺醯基且n為2或3之情形時，鍵結於與Y鄰接之碳原子上之R^4c 或R^4d 之任一者為氫原子，環Q為下述式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)所表示之基： [化2]

{式中， R^5a 、R^5b 、R^5c 及R^5d 分別獨立表示氫原子、鹵素、氰基、C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基(該烷基及該烷氧基分別獨立可經相同或不同之1～3個鹵素取代)、或者可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代之胺基， R⁶ 表示氫原子、C_1-6 烷基或C_3-8 環烷基(該烷基及該環烷基分別獨立可經相同或不同之1～3個鹵素取代)}]。

[2]如項[1]記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 為氫原子。

[3]如項[1]或項[2]記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 為氫原子。

[4]如項[1]至項[3]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 m為1。

[5]如項[1]至項[4]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R³ 為C_1-6 烷基。

[6]如項[1]至項[5]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Z為-CR^A -。

[7]如項[1]至項[6]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^A 為氫原子。

[8]如項[1]至項[7]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^5a 、R^5b 、R^5c 及R^5d 分別獨立為氫原子、鹵素或C_1-6 烷基。

[9]如項[1]至項[8]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^5a 、R^5c 及R^5d 為氫原子。

[10]如項[1]至項[9]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^5b 為氫原子、鹵素或C_1-6 烷基。

[11]如項[1]至項[10]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R⁶ 為氫原子。

[12]如項[1]至項[11]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 分別獨立，於R^4c 及R^4d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子、鹵素或C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基及C_1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)。

[13]如項[1]至項[12]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 n為0或1。

[14]如項[1]至項[13]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Y為羰基。

[15]如項[1]至項[13]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Y為磺醯基。

[16]如項[1]記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式之任一者表示： [化3]

。

[17]一種醫藥，其含有如項[1]至項[16]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。

[18]一種精神疾病或中樞神經系統疾病之治療劑，其含有如項[1]至項[16]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。

[19]如項[18]記載之治療劑，其中精神疾病或中樞神經系統疾病為精神分裂症、躁鬱症、睡眠障礙、泛自閉症障礙、重度抑鬱症、難治型抑鬱症、伴隨阿茲海默症或帕金森氏症之神經症狀或癡呆症。

[20]一種用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病之方法，其包括對需要進行治療之患者投予治療上有效量之如項[1]至項[16]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽。

[21]一種如項[1]至項[16]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其用於製造精神疾病或中樞神經系統疾病之治療劑。

[22]如項[1]至項[16]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病。

[23]一種精神疾病或中樞神經系統疾病之治療劑，其以組合方式含有如項[1]至項[16]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽、與至少一種藥劑，上述至少一種藥劑係選自由泛自閉症障礙・注意力不足過動症等發展障礙治療藥、抗精神病藥及精神分裂症治療藥、躁鬱症治療藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥、強迫症治療藥、創傷後精神壓力障礙等精神壓力障礙治療藥、情感疾病治療藥、飲食障礙治療藥、失眠症・發作性睡病・睡眠呼吸中止症候群・晝夜節律障礙等睡眠障礙治療藥、性功能障礙治療藥、物質依賴治療藥、阿茲海默症等癡呆症治療藥、伴隨癡呆症之行為・心理症狀治療藥、腦代謝・循環改善藥、帕金森氏症等運動障礙改善藥、鎮痛藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥、偏頭痛治療藥、麻醉藥以及中樞興奮藥所組成之群。

[24]一種含有如項[1]至項[16]之任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分之治療劑，其與至少一種藥劑併用，用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病，上述至少一種藥劑係選自由泛自閉症障礙・注意力不足過動症等發展障礙治療藥、抗精神病藥及精神分裂症治療藥、躁鬱症治療藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥、強迫症治療藥、創傷後精神壓力障礙等精神壓力障礙治療藥、情感疾病治療藥、飲食障礙治療藥、失眠症・發作性睡病・睡眠呼吸中止症候群・晝夜節律障礙等睡眠障礙治療藥、性功能障礙治療藥、物質依賴治療藥、阿茲海默症等癡呆症治療藥、伴隨癡呆症之行為・心理症狀治療藥、腦代謝・循環改善藥、帕金森氏症等運動障礙改善藥、鎮痛藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥、偏頭痛治療藥、麻醉藥以及中樞興奮藥所組成之群。

[25]一種結晶，其特徵在於：其係實施例17、77、78、79或80之化合物之結晶，且該結晶之粉末XRD圖案具有選自各實施例中所測得之粉末XRD(X ray diffraction，X射線繞射測定)之波峰之4個以上(較佳為10個以上)之2θ±0.2。 [發明之效果]

本發明化合物具有針對5-HT_2A 受體及5-HT₇ 受體之拮抗劑活性。因此，本發明化合物可用作精神神經疾病及中樞神經系統疾病之治療劑。

以下，進一步詳細地說明本發明。於本說明書中，有時亦將「取代基」定義中之碳數記為例如「C_1-6 」等。具體而言，「C_1-6 烷基」之表述係與碳數1至6之烷基同義。

作為「鹵素」，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。可較佳地列舉氟原子或氯原子。

所謂「C_1-6 烷基」，意指碳原子數為1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基。作為「C_1-6 烷基」，可較佳地列舉「C_1-4 烷基」，可更佳地列舉「C_1-3 烷基」。作為「C_1-3 烷基」之具體例，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等。作為「C_1-4 烷基」之具體例，例如可列舉上述作為「C_1-3 烷基」之具體例所列舉者，除此之外，還可列舉：丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。作為「C_1-6 烷基」之具體例，例如可列舉上述作為「C_1-4 烷基」之具體例所列舉者，除此之外，還可列舉：戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、己基等。於本發明中，所謂「烷基經側氧基取代」，意指構成烷基之任一碳原子形成了酮體(C=O)。

所謂「C_3-8 環烷基」，意指碳原子數3～8之環狀之飽和烴基，亦包括具有一部分不飽和鍵者及交聯結構者。作為「C_3-8 環烷基」，可較佳地列舉「C_3-6 環烷基」。作為「C_3-6 環烷基」之具體例，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。作為「C_3-8 環烷基」之具體例，例如可列舉上述作為「C_3-6 環烷基」之具體例所列舉者，除此之外，還可列舉：環庚基、環辛基等。

「C_1-6 烷氧基」係與「C_1-6 烷基氧基」同義，「C_1-6 烷基」部分與上述「C_1-6 烷基」同義。作為「C_1-6 烷氧基」，可較佳地列舉「C_1-4 烷氧基」，可更佳地列舉「C_1-3 烷氧基」。作為「C_1-3 烷氧基」之具體例，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基等。作為「C_1-4 烷氧基」之具體例，例如可列舉上述作為「C_1-3 烷氧基」之具體例所列舉者，除此之外，還可列舉：丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基等。作為「C_1-6 烷氧基」之具體例，例如可列舉上述作為「C_1-4 烷氧基」之具體例所列舉者，除此之外，還可列舉：戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、己氧基等。

所謂「C_1-6 烷基酯」，意指酯(-COOR')之R'部位為上述「C_1-6 烷基」之酯。作為「C_1-6 烷基酯」，可較佳地列舉「C_1-4 烷基酯」，可更佳地列舉「C_1-3 烷基酯」。作為「C_1-3 烷基酯」之具體例，例如可列舉：甲酯、乙酯、丙酯、1-甲基乙酯等。作為「C_1-4 烷基酯」之具體例，例如可列舉上述作為「C_1-3 烷基酯」之具體例所列舉者，除此之外，還可列舉：丁酯、1,1-二甲基乙酯、1-甲基丙酯、2-甲基丙酯等。作為「C_1-6 烷基酯」之具體例，例如可列舉上述作為「C_1-4 烷基酯」之具體例所列舉者，除此之外，還可列舉：戊酯、1,1-二甲基丙酯、1,2-二甲基丙酯、1-甲基丁酯、2-甲基丁酯、4-甲基戊酯、3-甲基戊酯、2-甲基戊酯、1-甲基戊酯、己酯等。

所謂「C_2-6 炔基」，意指碳原子數為2～6之直鏈狀或支鏈狀之包含三鍵之不飽和烴基。作為C_2-6 炔基，可較佳地列舉「C_2-4 炔基」，可更佳地列舉「C_2-3 炔基」。作為「C_2-3 炔基」之具體例，例如可列舉：乙炔基、丙炔基等。作為「C_2-4 炔基」之具體例，例如可列舉上述作為「C_2-3 炔基」之具體例所列舉者，除此之外，還可列舉：丁炔基等。作為「C_2-6 炔基」之具體例，例如可列舉上述作為「C_2-4 炔基」之具體例所列舉者，除此之外，還可列舉：戊炔基、己炔基等。

所謂「3～6員之飽和碳環」，意指碳原子數3～6之環狀之飽和烴，包括具有一部分不飽和鍵者及交聯結構者。作為「3～6員之飽和碳環」，可較佳地列舉「5或6員之單環式之飽和碳環」。作為「5或6員之單環式之飽和碳環」之具體例，例如可列舉：環戊烷、環己烷等。作為「3～6員之飽和碳環」之具體例，例如可列舉上述作為「5或6員之單環式之飽和碳環」之具體例所列舉者，除此之外，還可列舉：環丙烷、環丁烷等。

所謂「4～6員之飽和雜環基」，意指由除碳原子以外亦包含自氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中獨立選擇之1或2個原子之4～6個原子所構成的飽和環，包括具有一部分不飽和鍵者及交聯結構者。作為「4～6員之飽和雜環基」，可較佳地列舉「5或6員之單環式之飽和雜環基」。作為「5員或6員之單環式之飽和雜環基」之具體例，例如可列舉：四氫呋喃基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二側氧硫代嗎啉基、六亞甲亞胺基、㗁唑啶基、噻唑啶基、側氧咪唑啶基、二側氧咪唑啶基、側氧㗁唑啶基、二側氧㗁唑啶基、二側氧噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等。作為「4～6員之飽和雜環」，例如可列舉上述作為「5員或6員之單環式之飽和雜環基」之具體例所列舉者，除此之外，還可列舉：氧雜環丁基、氮雜環丁基等。

於式(1)所表示之化合物中，Z、Y、m、n、R^A 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 、R³ 、R^4a 、R^4b 、R^4c 、R^4d 、Q、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 及R⁶ 之較佳者如下所述，但本發明之技術範圍不限定於下述列舉之化合物之範圍。

作為Z之一形態，可列舉：-CR^A -。又，作為Z之另一形態，可列舉：氮原子。

作為Y之一形態，可列舉：羰基。又，作為Y之另一形態，可列舉：磺醯基。

作為m之較佳形態，可列舉：1或2。作為更佳形態，可列舉：1。

作為n之較佳形態，可列舉：0、1或2。作為更佳形態，可列舉：0或1。作為尤佳形態，可列舉：1。

作為R^A 之較佳形態，可列舉：氫原子、羥基或C_1-6 烷基。作為更佳形態，可列舉：氫原子或C_1-3 烷基。作為更佳形態，可列舉：氫原子、乙基或甲基。作為最佳形態，可列舉：氫原子。

作為R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 之較佳形態，可分別獨立地列舉：氫原子、羥基、鹵素或C_1-6 烷基。作為更佳形態，可列舉：氫原子、鹵素或C_1-3 烷基。作為更佳形態，可列舉：氫原子、氟原子、氯原子、乙基或甲基。作為尤佳形態，可列舉：氫原子、氟原子或甲基。作為最佳形態，可列舉：氫原子。

作為R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 之較佳形態，可分別獨立地列舉：氫原子、鹵素或C_1-6 烷基。作為更佳形態，可列舉：氫原子、鹵素或C_1-3 烷基。作為更佳形態，可列舉：氫原子、氟原子、氯原子、乙基或甲基。作為尤佳形態，可列舉：氫原子、氟原子或甲基。作為最佳形態，可列舉：氫原子。

作為R³ 之較佳形態，可列舉：C_1-6 烷基。作為更佳形態，可列舉：C_1-3 烷基。作為更佳形態，可列舉：乙基或甲基。作為尤佳形態，可列舉：乙基。

作為R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 之較佳形態，可分別獨立地列舉：氫原子、鹵素、C_1-6 烷基、C_2-6 炔基、或者可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代之胺基。作為更佳形態，可列舉：氫原子、鹵素、C_1-6 烷基、或者可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代之胺基。作為更佳形態，可列舉：氫原子、鹵素或C_1-6 烷基。作為尤佳形態，可列舉：氫原子或C_1-6 烷基。作為尤佳形態，可列舉：氫原子、甲基或甲氧基甲基。作為最佳形態，可列舉：氫原子。

作為Q之較佳形態，可列舉：(2a)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)。作為更佳形態，可列舉：(2a)、(2d)或(2e)。作為尤佳形態，可列舉：(2a)。

作為R^5a 、R^5b 、R^5c 及R^5d 之較佳形態，可分別獨立地列舉：氫原子、鹵素、氰基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、或者可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代之胺基。作為更佳形態，可列舉：氫原子、鹵素、氰基、C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基。作為更佳形態，可列舉：氫原子、氟原子或氯原子。作為尤佳形態，可列舉：氫原子或氟原子。

作為R⁶ 之較佳形態，可列舉：氫原子、C_1-6 烷基或C_3-8 環烷基。作為更佳形態，可列舉：氫原子或C_1-6 烷基。作為更佳形態，可列舉：氫原子或C_1-3 烷基。作為尤佳形態，可列舉：氫原子。

作為式(1)所表示之化合物之一形態，可列舉以下之(A)。 (A)一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Z為氮原子或-CR^A -， Y為羰基或磺醯基， m為1或2， n為0、1、2或3，其中，於Y為磺醯基之情形時，n不為0， R^A 為氫原子或C_1-6 烷基， R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 分別獨立為氫原子或C_1-6 烷基， R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 分別獨立，於R^2c 及R^2d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子或C_1-6 烷基， R³ 為C_1-6 烷基， R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 分別獨立，於R^4c 及R^4d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子、鹵素、C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基酯、及可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基(該烷基可經側氧基取代)取代之胺基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、C_2-6 炔基、或胺基(該胺基可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代)，此處，於R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 之任兩者分別獨立為上述C_1-6 烷基之情形時，可與其等所鍵結之碳原子一起形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，於該C_1-6 烷基具有取代基之情形時，亦可包含該取代基作為環之構成元素而形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，其中，於Y為磺醯基且n為1之情形時，R^4c 或R^4d 之任一者為氫原子，於Y為磺醯基且n為2或3之情形時，鍵結在與Y鄰接之碳原子上之R^4c 或R^4d 之任一者為氫原子，環Q為下述式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)所表示之基： [化4]

{式中， R^5a 、R^5b 、R^5c 及R^5d 分別獨立為氫原子、鹵素或C_1-6 烷基， R⁶ 為氫原子或C_1-6 烷基}。

作為式(1)所表示之化合物之一形態，可列舉以下之(B)。 (B)一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Z為氮原子或-CR^A -， Y為羰基， m為1或2， n為0、1、2或3， R^A 為氫原子或C_1-6 烷基， R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 分別獨立為氫原子或C_1-6 烷基， R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 分別獨立，於R^2c 及R^2d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子或C_1-6 烷基， R³ 為C_1-6 烷基， R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 分別獨立，於R^4c 及R^4d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子、鹵素、C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基酯、及可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基(該烷基可經側氧基取代)取代之胺基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、C_2-6 炔基、或胺基(該胺基可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代)，此處，於R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 之任兩者分別獨立為上述C_1-6 烷基之情形時，可與其等所鍵結之碳原子一起形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，於該C_1-6 烷基具有取代基之情形時，亦可包含該取代基作為環之構成元素而形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，環Q為下述式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)所表示之基： [化5]

{式中， R^5a 、R^5b 、R^5c 及R^5d 分別獨立為氫原子、鹵素或C_1-6 烷基， R⁶ 為氫原子或C1-6烷基}。

作為式(1)所表示之化合物之一形態，可列舉以下之(C)。 (C)一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Z為氮原子或-CR^A -， Y為磺醯基， m為1或2， n為1、2或3， R^A 為氫原子或C_1-6 烷基， R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 分別獨立為氫原子或C_1-6 烷基， R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 分別獨立，於R^2c 及R^2d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子或C_1-6 烷基， R³ 為C_1-6 烷基， R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 分別獨立，於R^4c 及R^4d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子、鹵素、C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基酯、及可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基(該烷基可經側氧基取代)取代之胺基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、C_2-6 炔基、或胺基(該胺基可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代)，此處，於R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 之任兩者分別獨立為上述C_1-6 烷基之情形時，可與其等所鍵結之碳原子一起形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，於該C_1-6 烷基具有取代基之情形時，亦可包含該取代基作為環之構成元素而形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，其中，於n為1之情形時，R^4c 或R^4d 之任一者為氫原子，於n為2或3之情形時，鍵結在與Y鄰接之碳原子上之R^4c 或R^4d 之任一者為氫原子，環Q為下述式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)所表示之基： [化6]

作為式(1)所表示之化合物之一形態，可列舉以下之(D)。 (D)一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Z為-CR^A -， Y為羰基， m為1， n為0或1， R^A 為氫原子， R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 為氫原子， R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 為氫原子， R³ 為C_1-6 烷基， R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 分別獨立，於R^4c 及R^4d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子、鹵素、C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基酯、及可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基(該烷基可經側氧基取代)取代之胺基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、C_2-6 炔基、或胺基(該胺基可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代)，此處，於R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 之任兩者分別獨立為上述C_1-6 烷基之情形時，可與其等所鍵結之碳原子一起形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，於該C_1-6 烷基具有取代基之情形時，亦可包含該取代基作為環之構成元素而形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，環Q為(2a)。

作為式(1)所表示之化合物之一形態，可列舉以下之(E)。 (E)一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Z為-CR^A -， Y為羰基， m為1， n為0或1， R^A 為氫原子， R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 分別獨立為氫原子， R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 分別獨立為氫原子， R³ 為C_1-6 烷基， R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 分別獨立，於R^4c 及R^4d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子、鹵素、C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基酯、及可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基(該烷基可經側氧基取代)取代之胺基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、C_2-6 炔基、或胺基(該胺基可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代)，此處，於R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 之任兩者分別獨立為上述C_1-6 烷基之情形時，可與其等所鍵結之碳原子一起形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，於該C_1-6 烷基具有取代基之情形時，亦可包含該取代基作為環之構成元素而形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，環Q為(2d)。

作為式(1)所表示之化合物之一形態，可列舉以下之(F)。 (F)一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Z為-CR^A -， Y為羰基， m為1， n為0或1， R^A 為氫原子， R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 為氫原子， R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 為氫原子， R³ 為C_1-6 烷基， R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 分別獨立，於R^4c 及R^4d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子、鹵素、C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基酯、及可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基(該烷基可經側氧基取代)取代之胺基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、C_2-6 炔基、或胺基(該胺基可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代)，此處，於R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 之任兩者分別獨立為上述C_1-6 烷基之情形時，可與其等所鍵結之碳原子一起形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，於該C_1-6 烷基具有取代基之情形時，亦可包含該取代基作為環之構成元素而形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，環Q為(2e)。

作為式(1)所表示之化合物之一形態，可列舉以下之(G)。 (G)一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Z為-CR^A -， Y為磺醯基， m為1， n為1， R^A 為氫原子， R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 為氫原子， R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 為氫原子， R³ 為C_1-6 烷基， R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 分別獨立，於R^4c 及R^4d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子、鹵素、C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基酯、及可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基(該烷基可經側氧基取代)取代之胺基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、C_2-6 炔基、或胺基(該胺基可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代)，此處，於R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 之任兩者分別獨立為上述C_1-6 烷基之情形時，可與其等所鍵結之碳原子一起形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，於該C_1-6 烷基具有取代基之情形時，亦可包含該取代基作為環之構成元素而形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，其中，R^4c 或R^4d 之任一者為氫原子，環Q為(2a)。

作為式(1)所表示之化合物之一形態，可列舉以下之(H)。 (H)一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Z為-CR^A -， Y為磺醯基， m為1， n為1， R^A 為氫原子， R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 為氫原子， R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 為氫原子， R³ 為C_1-6 烷基， R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 分別獨立，於R^4c 及R^4d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子、鹵素、C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基酯、及可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基(該烷基可經側氧基取代)取代之胺基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、C_2-6 炔基、或胺基(該胺基可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代)，此處，於R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 之任兩者分別獨立為上述C_1-6 烷基之情形時，可與其等所鍵結之碳原子一起形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，於該C_1-6 烷基具有取代基之情形時，亦可包含該取代基作為環之構成元素而形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，其中，R^4c 或R^4d 之任一者為氫原子，環Q為(2e)。

式(1)所表示之化合物亦有可能具有至少一個不對稱碳原子。因此，本發明化合物不僅包括式(1)所表示之化合物之外消旋體，亦包括該等化合物之光學活性體。於式(1)所表示之化合物具有2個以上之不對稱碳原子之情形時，有時會產生立體異構。因此，本發明化合物亦包括該等化合物之立體異構物及其混合物。

又，式(1)所表示之化合物亦包括將式(1)所表示之化合物之任1個或2個以上之¹ H轉化為² H(D)而成之氘轉化體。

式(1)所表示之化合物及其於製藥學上容許之鹽亦有時以水合物及/或溶劑合物之形態存在，因此，本發明化合物亦包括該等水合物或乙醇溶劑合物等溶劑合物。進而，本發明化合物亦包括所有形態之晶形者。

作為製藥學上容許之鹽，於式(1)所表示之化合物具有酸性基之情形時，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；鋅鹽等無機金屬鹽；三乙胺、三乙醇胺、三羥基甲基胺基甲烷、胺基酸等有機鹼鹽等。

於式(1)所表示之化合物具有鹼性基之情形時，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、乳清酸鹽等有機酸鹽等。

以下，舉例說明本發明化合物之製造法，但本發明當然不限定於其等。

製造法 本發明化合物係藉由將下述所示之製造法及公知之合成方法組合而成之方法所合成。反應式中之化合物亦有時分別形成鹽，作為該鹽，例如可列舉與式(1)所表示之化合物之鹽相同者。再者，該等反應僅為例示，亦可基於熟悉有機合成者之知識，適當藉由其他方法來製造本發明化合物。

下述說明之各製造法中亦有如下情況：即便未具體地明示使用保護基，但於存在需要保護之官能基之情形時，可視需要對該官能基加以保護，於反應結束後或經過一系列反應後進行脫保護，藉此獲得目標物。

作為保護基，可使用文獻(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999))等中記載之通常之保護基。更具體而言，作為胺基之保護基，例如可列舉：苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苄基等。又，作為羥基之保護基，例如可列舉：三烷基矽烷基、乙醯基、苄基等。

保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學中常用之方法(例如T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)中記載之方法等)或依據其之方法來進行。

製造法 1 式(1)所表示之化合物中式(1a)所表示之化合物可藉由例如下述所示之方法來製造。 [化7]

[式中，Z、m、n、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 、R³ 、R^4a 、R^4b 、R^4c 、R^4d 及環Q係含義與上述[1]相同]

化合物(1a)可藉由在適宜之惰性溶劑中，且於存在適宜之縮合劑之情況下，使化合物(4)與式(5)所表示之羧酸進行反應而製造。該反應亦可於存在適宜之鹼之情況下進行。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。反應時間根據反應溫度、使用之縮合劑、原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘至48小時。

作為縮合劑之具體例，例如可列舉：二環己基碳二醯亞胺(DCC)、二異丙基碳二醯亞胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(WSC)、苯并三唑-1-基-三(二甲基胺基)鏻・六氟磷化物鹽(BOP)、二苯基膦醯基二醯胺(DPPA)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓・六氟磷化物鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓・六氟磷化物鹽(HATU)等。亦可視需要添加例如N-羥基丁二醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三𠯤(HOOBt)等添加劑。

作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物等。

作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；吡啶等鹼性溶劑；或者其等之混合溶劑。

製造法 2 式(4)所表示之化合物中式(4a)所表示之化合物可藉由例如下述所示之方法來製造。 [化8]

[式中，Z、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 、R³ 及環Q係含義與上述[1]相同，l表示0、1、2或3]

化合物(8)可藉由使用化合物(6)與式(7)所表示之醛及適宜之還原劑，於適宜之惰性溶劑中進行還原胺基化反應而製造。該反應亦可視需要於存在適宜之鹼或適宜之酸之情況下進行。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。反應時間根據反應溫度、使用之還原劑、原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘至48小時。

作為還原劑之具體例，例如可列舉：三乙醯氧基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等複合氫化合物；硼烷錯合物(硼烷-二甲硫醚錯合物或硼烷-四氫呋喃錯合物等)等。

作為酸之具體例，例如可列舉：乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等有機酸；鹽酸、硫酸等無機酸等。

作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：水；乙腈；氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。

化合物(4a)可藉由在適宜之惰性溶劑中，利用適宜之酸對化合物(8)進行處理而製造。反應溫度通常為-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。反應時間根據反應溫度、使用之酸、原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘至48小時。

作為酸之具體例，例如可列舉：三氟乙酸等有機酸；鹽酸、硫酸等無機酸等。

作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。

製造法 3 式(8)所表示之化合物可藉由例如下述所示之方法製造。 [化9]

[式中，Z、m、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 、R³ 及環Q係含義與上述[1]相同，LG表示脫離基(例如碘原子、溴原子、氯原子、取代磺醯基(例如甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]

化合物(8)可藉由在適宜之惰性溶劑中，使化合物(6)與式(9)所表示之烷基化劑進行反應而製造。該反應亦可視需要於存在適宜之鹼之情況下，進而於存在適宜之相間轉移觸媒之情況下進行。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、使用之鹼、原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。

作為相間轉移觸媒之具體例，例如可列舉：硫酸氫四丁基銨等。

作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。

化合物(11)可藉由在適宜之惰性溶劑中，使化合物(6)與式(10)所表示之烷基化劑進行反應而製造。該反應亦可視需要於存在適宜之鹼之情況下，進而於存在適宜之相間轉移觸媒之情況下進行。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、使用之鹼、原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。

化合物(8)可藉由在適宜之惰性溶劑中，使化合物(11)與式(12)所表示之烷基化劑進行反應而製造。該反應亦可視需要於存在適宜之鹼之情況下，進而於存在適宜之相間轉移觸媒之情況下進行。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、使用之鹼、原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。

製造法 4 式(1)所表示之化合物中之式(1f)所表示之化合物可藉由例如下述所示之方法製造。 [化10]

[式中，Z、m、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 、R³ 、R^4a 、R^4b 、R^4c 及環Q係含義與上述[1]相同]

化合物(14)可藉由在適宜之惰性溶劑中，使化合物(4)與式(13)所表示之氯化磺醯基進行反應而製造。該反應亦可進而於存在適宜之鹼之情況下進行。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。反應時間根據反應溫度、使用之原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘至48小時。

作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；吡啶等鹼性溶劑；及其等之混合溶劑等。

化合物(1f)可藉由在適宜之惰性溶劑中，使化合物(14)與氫氧化四丁基銨、氫氧化鈉等氫氧化物進行反應而製造。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。反應時間根據反應溫度、使用之原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘至48小時。

作為惰性溶劑，例如可列舉：苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。

製造法 5 式(6)所表示之化合物中之式(6a)所表示之化合物可藉由例如下述所示之方法製造。 [化11]

[式中，R^5a 、R^5b 、R^5c 及R^5d 與上述[1]中同義，A表示碘原子、溴原子或氯原子]

化合物(15)可藉由在存在適宜之縮合劑之情況下，於適宜之惰性溶劑中，使1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸與N,O-二甲基羥胺或其鹽酸鹽進行反應而製造。該反應亦可於存在適宜之鹼之情況下進行。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。反應時間根據反應溫度、使用之縮合劑、原料及溶劑等條件而異，通常為10分鐘至48小時。

又，化合物(15)亦可藉由在存在適宜之鹼之情況下，於適宜之惰性溶劑中，使N,O-二甲基羥胺或其鹽與自1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸衍生之醯鹵或酸酐等進行反應而製造。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。反應時間根據反應溫度、使用之縮合劑、原料及溶劑等條件而異，通常為10分鐘至48小時。

作為縮合劑之具體例，例如可列舉：二環己基碳二醯亞胺(DCC)、二異丙基碳二醯亞胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(WSC)、苯并三唑-1-基-三(二甲基胺基)鏻・六氟磷化物鹽(BOP)、二苯基膦醯基二醯胺(DPPA)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓・六氟磷化物鹽(HBTU)等。亦可視需要添加例如N-羥基丁二醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三𠯤(HOOBt)等添加劑來進行該反應。

化合物(17)可藉由在適宜之惰性溶劑中，使利用正丁基鋰等有機鋰對化合物(16)實施處理而產生之鋰(lithio)化物與化合物(15)進行反應而製造。反應溫度通常為約-78℃至所使用之溶劑之沸點的範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、使用之試藥、原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。

作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；及其等之混合溶劑等。

化合物(18)可藉由使化合物(17)與羥胺或其鹽，視需要於存在適宜之鹼之情況下進行反應而製造。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、使用之鹼、原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。

作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物；乙酸鈉等。

作為溶劑之具體例，例如可列舉：苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；水；及其等之混合溶劑等。

化合物(19)可藉由在適宜之惰性溶劑中，利用適宜之鹼對化合物(18)進行處理而製造。反應溫度通常為約-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、使用之鹼、原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。

化合物(6a)可藉由在適宜之惰性溶劑中，利用適宜之酸對化合物(19)進行處理而製造。反應溫度通常為-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。反應時間根據反應溫度、使用之酸、原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘至48小時。

作為酸之具體例，例如可列舉：鹽酸或硫酸等無機酸、三氟乙酸等有機酸等。

藉由適當組合上述製造法，可獲得於所需位置具有所需取代基之本發明化合物。上述製造法中之中間物及產物之單離、純化可藉由將通常之有機合成中採用之方法例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、結晶化、各種層析法等適當加以組合而進行。又，中間物亦可不特別純化而供於下一反應。

根據不同之反應條件等，上述製造法中之原料化合物或中間物亦存在可以例如鹽酸鹽等鹽之形態存在者，可直接或以游離之形態使用。於以鹽之形態獲得原料化合物或中間物，而欲以游離之形態使用或取得原料化合物或中間物之情形時，可將其等溶解或懸浮於適宜之溶劑，利用例如碳酸氫鈉水溶液等鹼等中和，藉此轉化成游離之形態。

式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽之中亦有可能存在如酮-烯醇體之互變異構物、位置異構物、幾何異構物或光學異構物之類的異構物者，包括其等在內之所有可能之異構物及該異構物之任意比率之混合物亦包含於本發明中。

又，光學異構物可藉由在上述製造法之適宜步驟中實施使用光學活性管柱之方法、分級結晶化法等公知之分離步驟而分離。又，亦可使用光學活性物質作為起始原料。

於欲取得式(1)所表示之化合物之鹽之情形時，於獲得式(1)所表示之化合物之鹽時直接純化即可，又，於以游離之形態獲得式(1)所表示之化合物時，將式(1)所表示之化合物溶解或懸浮於適宜之溶劑，添加酸或鹼而形成鹽即可。

本發明化合物兼具針對5-HT_2A 受體之拮抗劑活性及針對5-HT₇ 受體之拮抗劑活性，具有與現存之精神疾病治療藥不同之作用機制，因此，可為各種精神疾病提供藥物治療之新選擇。即，本發明化合物對於治療精神疾病有效。又，本發明化合物對於中樞神經系統疾病亦有效。

作為期待有效性之精神疾病或中樞神經系統疾病，例如可列舉：國際疾病分類第10版(ICD-10)中之F00-F09：器質性(包括症狀性)精神障礙；F10-F19：使用精神作用物質所致之精神及行為障礙；F20-F29：精神分裂症、精神分裂症型障礙及妄想性障礙；F30-F39：心境[情感性]障礙；F40-F48：神經症性障礙、應激相關之及軀體形式障礙；F51：非器質性睡眠障礙；F52：性功能障礙、並非由器質性障礙或疾病引起之性功能障礙；F84：廣泛性發展障礙；F90-F98：通常發生於兒童及青少年期之行為及精神障礙；G20-G26：錐體外系及運動障礙；G30-G32：神經系統其他退化性疾病；G47：睡眠障礙等。 F00-F09：器質性(包括症狀性)精神障礙，例如包括阿茲海默症或血管性癡呆症、路易氏體型癡呆症、帕金森氏症之癡呆症或腦損傷等疾病伴有之精神障礙或腦功能障礙及身體疾病所致之其他精神障礙等。 F10-F19：使用精神作用物質所致之精神及行為障礙，包括因使用各種物質所致之震顫性譫妄、精神病性障礙或健忘症候群等。 F20-F29：精神分裂症、精神分裂症型障礙及妄想性障礙，包括妄想型精神分裂症、單純型精神分裂症、妄想性障礙等。 F30-F39：心境[情感性]障礙，例如包括躁症發作或躁鬱症、抑鬱發作等。 F40-F48：神經症性障礙、應激相關之及軀體形式障礙，例如包括恐慌症性不安障礙或強迫症、軀體形式障礙等。 F51：非器質性睡眠障礙，例如包括非器質性失眠症或夢遊症、噩夢等。 F52：性功能障礙、並非由器質性障礙或疾病引起之性功能障礙，例如包括性欲減退或性欲喪失、具體原因不明之性功能障礙等。 F84：廣泛性發展障礙，例如包括自閉症或伴有精神發育遲滯及刻板行為之過度活躍障礙等。 F90-F98：過動障礙症、通常發生於兒童及青少年期之行為及精神障礙，例如包括過動障礙症、行為障礙或行為及情緒之混合性障礙等。 G20-G26：錐體外系及運動障礙，例如包括帕金森氏症或繼發性帕金森氏症候群等。 G30-G32：神經系統其他退化性疾病，例如包括阿茲海默症、額顳葉型癡呆症、額顳葉退行性變、路易氏體型癡呆症或老年性腦退化症等。 G47：睡眠障礙，例如包括進入睡眠障礙及睡眠維持障礙[失眠症]或睡眠・覺醒節律障礙、發作性睡病及猝倒症等。本發明化合物可用於該等疾病伴有之各種症狀(精神病症狀、睡眠障礙、抑鬱症狀、不安症狀、認知功能障礙等)之治療或復發預防。

眾所周知，已知作為中樞神經系統中之主要神經傳遞質之一的血清素(5-hydroxytryptamine：5-HT)參與以情緒反應、認知功能為代表之各種腦功能。5-HT受體之亞型之一的5-HT_2A 受體高度表現於大腦皮質、海馬區、縫(合)核等。又，已知表現於前額葉皮質之5-HT_2A 受體正向控制腹側被蓋區之多巴胺神經路徑(非專利文獻2)。即，認為藉由抑制前額葉皮質之5-HT_2A 受體而顯示對精神病症狀之抑制作用。

又，5-HT₇ 受體廣泛地於下丘腦或丘腦、海馬區、縫(合)核等中表現，並參與調節哺乳類之晝夜節律(非專利文獻9)。已知晝夜節律之破壞關係到尤其是多種CNS(central nervous system，中樞神經系統)障礙，該等CNS障礙包括抑鬱症、季節性情緒失調、睡眠障礙、輪班工作症候群及時差症候群。又，作為針對5-HT₇ 受體具有拮抗劑活性之藥劑，已知用作精神分裂症或躁鬱症之治療藥之魯拉西酮、用於治療重度抑鬱症之沃替西汀等，但不存在選擇性地對5-HT₇ 受體顯示出拮抗劑活性之藥劑。

又，亦已知於若干動物模型中藉由拮抗5-HT₇ 受體而顯示抗抑鬱、抗焦慮作用及認知功能改善作用(非專利文獻6、7)

就以上之藥理學觀點而言，藉由在抑制5-HT_2A 受體之同時抑制5-HT₇ 受體，可期待對於抑鬱、睡眠障礙、精神病症狀等各種精神神經疾病有用。又，並無選擇性地且強力地顯示出針對5-HT_2A 受體與5-HT₇ 受體之拮抗劑活性之藥劑之報告例。

本發明化合物對於5-HT_2A 受體與5-HT₇ 受體具有較強之結合親和性(試驗例1)，針對5-HT_2A 受體與5-HT₇ 受體具有拮抗劑活性。作為本發明之較佳形態，對5-HT_2A 受體及5-HT₇ 受體之結合親和性較對D₂ 受體之結合親和性強100倍以上，因此，於不會出現認為由D₂ 拮抗作用引起之錐體外束症狀或高泌乳素血症等副作用之血中濃度下，可發揮基於5-HT_2A 受體拮抗劑性及5-HT₇ 受體拮抗劑性之藥理作用。

又，於本發明化合物之較佳形態中，QT間期延長所致之心律不整之顯現指標即hERG通道抑制濃度與所期待之藥理作用之顯現濃度相背離(試驗例5)，因此可期待對心血管系統之影響較小。

藥劑之消失半衰期(T1/2)係決定用以使其效果持續之服藥次數的重要因素。認為若T1/2較短，則需一天投藥複數次，此會導致忘記服藥或藥物剩餘，從而妨礙適度之藥物治療。又，有投藥次數增多會導致副作用出現率上升，或隨著對高用量投予之限制而耐受性降低之擔憂。就以上觀點而言，可期待藉由達成較長之T1/2而製造出上述擔憂較小之長時間作用型藥劑，並由此減輕服藥患者之負擔。於本發明化合物之較佳形態中，預測人消失半衰期(T1/2)長達8小時以上(試驗例4)，因此期待藥效於人體內具有較長之持續性，改善藥物治療患者之服藥依從性，投藥時顯示出較高之耐受性。

本發明化合物可經口或非經口地投予。於經口投予之情形時，可以通常採用之投予形態來投予。於非經口投予之情形時，可以局部投予劑、注射劑、經皮劑、經鼻劑等形態投予。作為經口劑或直腸投予劑，例如可列舉：膠囊、錠劑、丸劑、散劑、扁囊劑、栓劑、液劑等。作為注射劑，例如可列舉：無菌之溶液或懸浮液等。作為局部投予劑，例如可列舉：霜劑、軟膏、洗劑、經皮劑(通常之貼劑、基質劑)等。

關於上述劑形，可藉由常規方法，與藥學上容許之賦形劑、添加劑一起進行製劑。作為藥學上容許之賦形劑、添加劑，可列舉：載體、結合劑、香料、緩衝劑、增黏劑、著色劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、懸浮化劑、防腐劑等。作為藥學上容許之載體，例如可列舉：碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、砂糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。膠囊劑可藉由將本發明化合物與藥學上容許之載體一起放入膠囊中而製造。可將本發明化合物與藥學上容許之賦形劑混合於一起裝入膠囊之中，或不使用賦形劑而裝入膠囊之中。扁囊劑亦可藉由相同之方法製造。

作為注射用液劑，可列舉：溶液、懸浮液、乳劑等。例如可列舉：水溶液、水-丙二醇溶液等。液劑亦可以可包含水之聚乙二醇或/及丙二醇之溶液之形態製造。關於適於經口投予之液劑，可於水中添加本發明化合物，視需要添加著色劑、香料、穩定化劑、甜味劑、溶解劑、增黏劑等而製造。又，適於經口投予之液劑亦可藉由將本發明化合物與分散劑一起添加於水中，使之變得黏稠來製造。作為增黏劑，例如可列舉：藥學上容許之天然或合成橡膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或公知之懸浮化劑等。

用量根據各化合物，另外根據患者之疾病、年齡、體重、性別、症狀、投予經路等而變化，通常對於成人(體重50 kg)，每天1次或分成2至3次地投予本發明化合物0.1～1000 mg/天、較佳為1～300 mg/天。又，亦可數天～數週投予1次。

為了增強其效果及/或減輕副作用，可將本發明化合物與其他藥物併用。例如可與選擇性血清素再吸收抑制劑等抗焦慮藥併用。以下將可與本發明化合物併用之藥物簡記為併用藥劑。

作為併用藥劑之具體例，例如可列舉：泛自閉症障礙・注意力不足過動症等發展障礙治療藥、抗精神病藥及精神分裂症治療藥、躁鬱症治療藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥、強迫症治療藥、創傷後精神壓力障礙等精神壓力障礙治療藥、情感疾病治療藥、飲食障礙治療藥、失眠症・發作性睡病・睡眠呼吸中止症候群・晝夜節律障礙等睡眠障礙治療藥、性功能障礙治療藥、物質依賴治療藥、阿茲海默症等癡呆症治療藥、伴隨癡呆症之行為・心理症狀治療藥、腦代謝・循環改善藥、帕金森氏症等運動障礙改善藥、鎮痛藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥、偏頭痛治療藥、麻醉藥、中樞興奮藥等。

本發明化合物及併用藥劑之投予期間並無限定，可對投予對象同時投予其等，亦可間隔一定時間來投予。又，亦可將本發明化合物與併用藥劑製成合劑。併用藥劑之投予量可以臨床上採用之用量為基準來適當選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等而適當選擇。例如於投予對象為人類之情形時，相對於本發明化合物1重量份，使用併用藥劑0.01～100重量份即可。又，為了抑制其副作用，可與止吐劑、睡眠誘導劑、抗痙攣藥等藥劑(併用藥劑)組合使用。 [實施例]

以下，藉由參考例、實施例及試驗例來進一步具體地說明本發明，但本發明當然不限定於該等。再者，以下之參考例及實施例中所示之化合物名未必為依據IUPAC命名法所命名者。再者，有時亦使用簡稱以簡化記載，該等縮寫與上述記載同義。化合物之鑑定係使用質子核磁共振吸收譜(¹ H-NMR)、LC-MS(Liquid chromatography-mass spectrometry，液相層析聯合質譜分析法)等來進行。再者，參考例及實施例中之胺基層析法係使用山善股份有限公司製造之胺基管柱。LC-MS係採用下表所示之各種條件來測定。滯留時間(R.T.)表示LC-MS測定中之質譜峰出現之時間。 [表1]

分析裝置	島津 LCMS-2020
管柱	Phenomenex Kinetex 1.7 μm C18(50 mm×2.10 mm)
溶劑	A 液：MeOH 、 B 液：0.05%TFA/H₂ O
梯度條件	0.0 min ； A/B ＝30 ：70 0.0 ～1.90 min ； A/B ＝99 ：1 1.91 ～3.00 min ；A/B ＝30 ：70
流速	0.5 mL/min
波長( UV)	220 nm
管柱溫度	40 ℃

粉末X射線繞射測定(粉末XRD)係採用下表所示之各種條件來測定。 [表2]

裝置	Empyrian(Spectris 公司製造 )
X 射線	CuKα/45 kV/40 mA
發散狹縫	1/4°
索勒狹縫	0.04 rad
防散射狹縫	5.5 mm
步長	0.013°
掃描範圍	4 ～ 40°(2θ)
累計時間	100 秒 / 步進
測定溫度	23 ℃ (296K)

示差掃描熱量測定(DSC)係採用下表所示之各種條件來進行。 [表3]

裝置	DSC2500 或 DSCQ1000(TA Instruments 公司製造 )
測定溫度範圍	10 ～250 ℃
升溫速度	10 ℃/min
容器	TzeroPan 或鋁製密封罐(Pinhole)
環境氣體流量	乾燥氮氣約50 mL/min

於本說明書中，有時亦使用以下縮寫。於參考例及實施例之NMR資料中使用以下縮寫。 Me：甲基 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 THF：四氫呋喃 tert-：第三 CDCl₃ ：氘代氯仿 DMSO-d₆ ：氘代二甲基亞碸

質子核磁共振譜係使用JEOL公司製造之FT-NMR測定裝置(300 MHz或400 MHz)進行測定。化學位移值係以δ值(ppm)之形式記載。作為NMR中使用之記號，s意指單峰、d意指二重峰、dd意指雙二重峰、dt意指雙三重峰、t意指三重峰、q意指四重峰、m意指多重峰、br意指寬、brs意指寬單峰、及J意指耦合常數。

實施例 1 (2R)-N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-2-羥基丙醯胺 [化12]

於參考例1之化合物(20.0 mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(0.5 mL)中添加D-乳酸(6.18 mg)、三乙胺(20.8 mg)及2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(33.8 mg)。於室溫下攪拌16小時後，於反應混合物中添加水(4.0 mL)，利用氯仿(10 mL×2次)進行萃取，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由高效液相層析法(管柱：SEMIPREPARATIVE C-18 column，分離條件：乙腈/三氟乙酸：水/三氟乙酸)對濃縮殘渣進行分離純化，利用MP-碳酸鹽樹脂(MP-Carbonate resin)進行除鹽處理，藉此獲得標題化合物(9.73 mg)。 LC-MS：R.T. = 1.433 min ObsMS = 364 [M+1]

實施例 2 N-乙基-N-{2-[4-(5-氟-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基]乙基}-3-羥基丙醯胺 [化13]

於參考例2之化合物(50.0 mg)之二氯甲烷懸浮液(1.0 mL)中添加三乙胺(0.077 mL)、30%之3-羥基丙酸水溶液(0.046 mL)及2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(67.9 mg)。於室溫下攪拌2小時後，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對反應混合物進行分離純化，獲得標題化合物(43.2 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.89 - 7.86 (1H, m), 7.37 - 7.30 (1H, m), 7.29 - 7.24 (1H, m), 7.11 - 7.04 (1H, m), 4.44 - 4.27 (1H, m), 3.87 - 3.77 (2H, m), 3.72 - 3.57 (1H, m), 3.51 - 3.42 (1H, m), 3.42 - 3.27 (3H, m), 3.17 - 2.96 (2H, m), 2.59 - 2.47 (4H, m), 2.36 - 2.17 (4H, m), 2.05 - 1.89 (2H, m), 1.18 - 1.05 (3H, m).

實施例 3 (2R)-N-乙基-N-{2-[4-(5-氟-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2-羥基丙醯胺 [化14]

於參考例2之化合物(50.0 mg)之二氯甲烷懸浮液(1.0 mL)中添加三乙胺(0.077 mL)、D-乳酸(14.9 mg)及2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(67.9 mg)。於室溫下攪拌4小時後，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對反應混合物進行分離純化，獲得標題化合物(13.9 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.93 (1H, s), 7.42 - 7.28 (2H, m), 7.18 - 7.08 (1H, m), 4.50 - 4.20 (2H, m), 3.80 - 3.62 (1H, m), 3.59 - 2.88 (4H, m), 2.68 - 2.53 (1H, m), 2.44 - 2.20 (3H, m), 2.11 - 1.94 (1H, m), 1.67 - 1.44 (5H, m), 1.37 - 1.10 (6H, m).

實施例 4 ～ 15 依據實施例3中記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得實施例4～15之化合物。 [表4]

實施例	化學結構式	機器分析資料
4		LC - MS ： R.T. = 1.417 min ObsMS = 364 [M+1]
5		LC-MS ： R.T. = 1.517 min ObsMS = 436 [M+1]
6		LC - MS ： R.T. = 1.500 min ObsMS = 378 [M+1]
7		LC - MS ： R.T. = 1.517 min ObsMS = 392 [M+1]
8		LC - MS ： R.T. = 1.567 min ObsMS = 392 [M+1]
9		LC - MS ： R.T. = 1.258 min ObsMS = 418 [M+1]
10		LC - MS ： R.T. = 1.467 min ObsMS = 378 [M+1]
11		LC - MS ： R.T. = 1.483 min ObsMS = 420 [M+1]
12		LC - MS ： R.T. = 1.150 min ObsMS = 350 [M+1]
13		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.58 - 7.53 (1H, m), 7.16-7.11 (1H, m), 4.48 - 4.32 (1H, m), 3.75 - 3.59 (1H, m), 3.56 - 2.80 (5H, m), 2.65 - 2.43 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.29 - 1.85 (5H, m), 1.57 - 1.44 (4H, m), 1.32 - 1.27 (3H, m), 1.22 - 1.06 (3H, m).
14		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.52 - 7.40 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.47 - 4.26 (1H, m), 3.75 - 3.57 (1H, m), 3.56 - 2.88 (6H, m), 2.62 - 2.45 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.34 - 1.93 (5H, m), 1.57 - 1.40 (2H, m), 1.33 - 1.25 (3H, m), 1.21 - 1.07 (3H, m).
15		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.71 - 7.60 (1H, m), 7.57 - 7.54 (1H, m), 7.29 - 7.25 (1H, m), 4.58 - 4.28 (1H, m), 3.79 - 3.62 (1H, m), 3.58 - 2.87 (6H, m), 2.72 - 2.49 (2H, m), 2.40 - 1.93 (5H, m), 1.61 - 1.43 (2H, m), 1.37 - 1.29 (3H, m), 1.26 - 1.08 (3H, m).

實施例 16 (2S)-N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-2-羥基丙醯胺 [化15]

於參考例1之化合物(400 mg)之四氫呋喃懸浮液(1.1 mL)中添加三乙胺(0.763 mL)、L-乳酸(0.098 mL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.501 mg)。於室溫下攪拌4小時後，於反應混合物中添加甲醇(6.0 mL)、2 mol/L之氫氧化鈉水溶液(3.0 mL)及水(1.0 mL)，進而於室溫下攪拌1小時。其後，於反應混合物中添加水(30 mL)，利用氯仿(30 mL×2次)進行萃取，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(279 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.72 - 7.56 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.8, 1.8 Hz), 4.48 - 4.32 (1H, m), 3.75 - 3.59 (1H, m), 3.52 - 2.86 (7H, m), 2.58 - 2.44 (2H, m), 2.32 - 2.11 (2H, m), 2.09 - 1.87 (4H, m), 1.32 - 1.25 (3H, m), 1.17 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.09 (1H, t, J = 7.0 Hz).

實施例 17 N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-3-羥基丙醯胺 [化16]

於參考例1之化合物(3.97 g)之乙腈懸浮液(50 mL)中添加三乙胺(6.08 mL)、3-羥基丙酸(4.91 g)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(6.22 g)。於室溫下攪拌2小時後，於反應混合物中添加甲醇(50 mL)與碳酸銫(14.2 g)，於70℃下攪拌2小時。其後，將反應混合物進行過濾後，加以濃縮。於殘渣中添加氯仿(50 mL)，過濾分離不溶物，濃縮濾液。藉由胺基矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯及氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行純化後，進而藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行分離純化，獲得標題化合物(2.97 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ: 7.93 - 7.84 (1H, m), 7.42 - 7.33 (1H, m), 7.20 - 7.12 (1H, m), 3.88 - 3.79 (2H, m), 3.62 - 3.37 (4H, m), 3.23 - 3.04 (4H, m), 2.69 - 2.54 (4H, m), 2.42 - 2.26 (2H, m), 2.15 - 1.95 (4H, m), 1.29 - 1.07 (3H, m). 粉末XRD(°, 2θ±0.2) 8.32, 9.72, 13.30, 13.62, 13.83, 14.24, 16.77, 17.81, 19.89, 19.95, 21.58, 22.02, 24.03, 26.77, 26.84(該等之中，具有特徵性之10個峰為8.32, 9.72, 13.83, 14.24, 16.77, 19.89, 19.95, 21.58, 22.02, 24.03，更具特徵性之4個峰為8.32, 9.72, 13.83, 16.77) DSC 標準焓值(Enthalpy(normalized))：71.71 J/g Onset x：67.55℃

實施例 18 N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-2-羥基-3-甲氧基丙醯胺 [化17]

於參考例1之化合物(70.0 mg)之四氫呋喃懸浮液(1.9 mL)中添加三乙胺(0.134 mL)、2-羥基-3-甲氧基丙酸(27.7 mg)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(88.0 mg)。於室溫下攪拌3小時後，將反應混合物加以濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(51.7 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.78 - 7.62 (1H, m), 7.24 - 7.19 (1H, m), 7.03 (1H, td, J = 8.9, 2.2 Hz), 4.58 - 4.47 (1H, m), 3.82 - 2.89 (13H, m), 2.64 - 2.48 (2H, m), 2.39 - 1.96 (6H, m), 1.26 - 1.08 (3H, m).

實施例 19 N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-2-羥基丙醯胺 [化18]

於參考例6之化合物(400 mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(4.0 mL)中添加二異丙基乙基胺(0.577 mL)、DL-乳酸(0.082 mL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(628 mg)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中添加2 mol/L之氫氧化鈉水溶液(3.0 mL)，進而於室溫下攪拌1小時。其後，於反應混合物中添加水(10 mL)，利用氯仿(5.0 mL×3次)進行萃取，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(217 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 10.01 - 9.79 (1H, m), 7.74 - 7.63 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.52 - 4.37 (1H, m), 3.88 - 3.74 (2H, m), 3.74 - 3.59 (2H, m), 3.58 - 3.14 (3H, m), 3.11 - 2.93 (3H, m), 2.65 - 2.49 (2H, m), 2.36 - 1.95 (5H, m), 1.38 - 1.30 (3H, m), 1.26 - 1.10 (3H, m).

實施例 20 (2S)-N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]乙基}-2-羥基丙醯胺 [化19]

於參考例7之化合物(30.0 mg)之四氫呋喃懸浮液(0.83 mL)中添加三乙胺(0.0575 mL)、L-乳酸(8.95 mg)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(37.8 mg)。於室溫下攪拌2小時後，於反應混合物中添加甲醇(0.8 mL)與2 mol/L之氫氧化鈉水溶液(0.4 mL)，進而於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物加以濃縮後，添加氯仿(10 mL)，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(24.3 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.01 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 6.87 (1H, s), 6.82 - 6.77 (1H, m), 4.47 - 4.32 (1H, m), 3.77 - 2.87 (6H, m), 2.79 - 2.68 (1H, m), 2.60 - 2.44 (2H, m), 2.30 - 2.13 (2H, m), 2.06 - 1.67 (4H, m), 1.33 - 1.25 (3H, m), 1.22 - 1.06 (3H, m).

實施例 21 (2S)-N-乙基-N-{2-[4-(5-氟-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2-羥基丙醯胺 [化20]

於參考例2之化合物(400 mg)之四氫呋喃懸浮液(4.0 mL)中添加三乙胺(0.768 mL)、L-乳酸(161 mg)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(786 mg)。於室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中添加15%氫氧化鈉水溶液(4.0 mL)，進而於室溫下攪拌1小時。其後，添加濃鹽酸直至反應混合物之pH值變為7，加以濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(269 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.88 (1H, s), 7.38 - 7.24 (2H, m), 7.12 - 7.04 (1H, m), 4.48 - 4.29 (2H, m), 3.77 - 3.56 (2H, m), 3.50 - 2.93 (5H, m), 2.72 - 2.48 (2H, m), 2.38 - 2.18 (3H, m), 2.12 - 1.88 (2H, m), 1.32 - 1.25 (3H, m), 1.23 - 1.06 (3H, m).

實施例 22 N-乙基-2-羥基-N-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]乙基}丙醯胺 [化21]

於參考例8之化合物(300 mg)之四氫呋喃懸浮液(8.7 mL)中添加三乙胺(0.606 mL)、DL-乳酸(94.0 mg)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(398 mg)。於室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中添加甲醇(6.0 mL)與2 mol/L之氫氧化鈉水溶液(3.0 mL)，進而於室溫下攪拌1小時。其後，將反應混合物加以濃縮後，於殘渣中添加氯仿(30 mL)，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(258 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.93 - 7.85 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.91 (1H, s), 4.47 - 4.33 (1H, m), 3.80 - 3.08 (4H, m), 3.05 - 2.87 (2H, m), 2.83 - 2.73 (1H, m), 2.59 - 2.43 (2H, m), 2.30 - 2.13 (2H, m), 2.06 - 1.93 (2H, m), 1.83 - 1.66 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.21 - 1.06 (3H, m).

實施例 23 (2S)-N-乙基-2-羥基-N-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]乙基}丙醯胺 [化22]

於參考例8之化合物(300 mg)之四氫呋喃懸浮液(8.7 mL)中添加三乙胺(0.606 mL)、L-乳酸(94.0 mg)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(398 mg)。於室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中添加甲醇(6.0 mL)與2 mol/L之氫氧化鈉水溶液(3.0 mL)，進而於室溫下攪拌1小時。其後，將反應混合物加以濃縮後，於殘渣中添加氯仿(30 mL)，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(258 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.06 - 7.92 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.99 - 6.94 (1H, m), 4.51 - 4.36 (1H, m), 3.82 - 1.74 (16H, m), 1.34 (3H, t, J = 6.1 Hz), 1.26 - 1.11 (3H, m).

實施例 24 ～ 50 依據實施例23中記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得實施例24～50之化合物。 [表5]

實施例	化學結構式	機器分析資料
24		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.74 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.05 - 7.00 (1H, m), 3.83 - 3.74 (2H, m), 3.45 - 3.31 (2H, m), 3.19 - 3.01 (3H, m), 2.68 - 2.59 (2H, m), 2.51 - 2.37 (2H, m), 2.25 - 2.09 (2H, m), 2.05 - 1.95 (2H, m), 1.19 - 1.06 (6H, m), 0.96 - 0.90 (2H, m).
25		LC - MS ： R.T. = 1.142 min ObsMS = 346 [M+1]
26		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 - 7.42 (2H, m), 7.24 - 7.19 (1H, m), 4.43 (1H, td, J = 13.3, 6.5 Hz), 3.75 - 3.19 (8H, m), 2.78 - 2.57 (5H, m), 1.36 - 1.30 (3H, m), 1.25 - 1.11 (3H, m).
27		LC - MS ： R.T. = 1.167 min ObsMS = 365 [M+1]
28		LC - MS ： R.T. = 1.450 min ObsMS = 374 [M+1]
29		LC - MS ： R.T. = 1.258 min ObsMS = 378 [M+1]
30		LC - MS ： R.T. = 1.467 min ObsMS = 390 [M+1]
31		LC - MS ： R.T. = 1.450 min ObsMS = 378 [M+1]
32		LC - MS ： R.T. = 1.314 min ObsMS = 375 [M+1]
33		LC - MS ： R.T. = 1.400 min ObsMS = 418 [M+1]
34		LC - MS ： R.T. = 1.333 min ObsMS = 418 [M+1]
35		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.70 - 7.63 (1H, m), 7.23 - 7.19 (1H, m), 7.07 - 7.00 (1H, m), 4.06 - 3.82 (3H, m), 3.42 - 3.30 (2H, m), 3.15 - 2.99 (3H, m), 2.62 - 2.48 (4H, m), 2.30 - 2.21 (2H, m), 2.09 - 2.01 (5H, m), 1.24 - 1.12 (6H, m).
36		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.69 - 7.63 (1H, m), 7.24 - 7.20 (1H, m), 7.07 - 7.00 (1H, m), 4.03 - 3.92 (2H, m), 3.68 - 3.57 (2H, m), 3.55 - 3.22 (3H, m), 3.12 - 3.00 (3H, m), 2.66 - 2.55 (2H, m), 2.31 - 2.20 (2H, m), 2.10 - 1.98 (4H, m), 1.26 - 1.15 (3H, m).
37		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.78 - 7.70 (1H, m), 7.23 - 7.19 (1H, m), 7.07 - 7.00 (1H, m), 4.11 - 4.00 (1H, m), 3.76 - 3.51 (4H, m), 3.37 - 2.92 (6H, m), 2.67 - 1.93 (8H, m), 1.24 - 1.07 (6H, m).
38		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.72 - 7.63 (1H, m), 7.23 - 7.20 (1H, m), 7.07 - 7.00 (1H, m), 4.58 - 4.36 (1H, m), 3.81 - 2.94 (7H, m), 2.43 - 2.33 (2H, m), 2.20 - 1.98 (6H, m), 1.84 - 1.63 (3H, m), 1.35 - 1.30 (3H, m), 1.24 - 1.10 (3H, m).
39		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.70 - 7.56 (1H, m), 7.19 - 7.14 (1H, m), 7.03 - 6.95 (1H, m), 4.49 - 4.33 (1H, m), 3.75 - 3.43 (2H, m), 3.31 - 2.81 (6H, m), 2.59 - 2.44 (2H, m), 2.32 - 1.88 (6H, m), 1.64 - 1.47 (2H, m), 1.33 - 1.22 (3H, m), 0.90 - 0.80 (3H, m).
40		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.75 - 7.62 (1H, m), 7.23 - 7.20 (1H, m), 7.07 - 7.00 (1H, m), 3.75 - 2.92 (8H, m), 2.62 - 2.51 (2H, m), 2.37 - 1.94 (6H, m), 1.37 - 1.27 (3H, m), 1.27 - 1.11 (3H, m).
41		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.74 - 7.63 (1H, m), 7.23 - 7.18 (1H, m), 7.08 - 6.99 (1H, m), 4.53 - 4.38 (1H, m), 3.97 - 3.82 (2H, m), 3.54 - 3.21 (2H, m), 3.19 - 2.95 (3H, m), 2.63 - 2.49 (2H, m), 2.34 - 2.18 (2H, m), 2.15 - 1.97 (4H, m), 1.38 - 1.28 (3H, m), 1.28 - 1.11 (6H, m).
42		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.72 - 7.63 (1H, m), 7.23 - 7.18 (1H, m), 7.07 - 7.00 (1H, m), 4.52 - 4.39 (1H, m), 3.97 - 3.84 (1H, m), 3.53 - 3.21 (2H, m), 3.16 - 2.96 (3H, m), 2.61 - 2.50 (2H, m), 2.34 - 2.20 (2H, m), 2.12 - 1.96 (4H, m), 1.78 - 1.62 (1H, m), 1.36 - 1.28 (3H, m), 1.28 - 1.17 (6H, m).
43		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.68 - 7.61 (1H, m), 7.23 - 7.19 (1H, m), 7.07 - 6.99 (1H, m), 3.73 - 3.58 (1H, m), 3.49 - 3.31 (4H, m), 3.11 - 2.94 (3H, m), 2.57 - 2.49 (2H, m), 2.44 - 2.16 (3H, m), 2.11 - 1.97 (6H, m), 1.84 - 1.52 (6H, m), 1.35 - 1.05 (4H, m).
44		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.69 - 7.61 (1H, m), 7.23 - 7.18 (1H, m), 7.07 - 7.00 (1H, m), 4.05 - 3.97 (1H, m), 3.50 - 3.31 (4H, m), 3.13 - 2.97 (3H, m), 2.59 - 2.42 (3H, m), 2.31 - 2.17 (2H, m), 2.10 - 1.81 (7H, m), 1.71 - 1.42 (6H, m), 1.23 - 1.05 (3H, m).
45		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.52 - 7.46 (1H, m), 7.44 - 7.31 (1H, m), 7.30 - 7.25 (1H, m), 4.57 - 4.37 (1H, m), 3.80 - 2.91 (8H, m), 2.74 - 2.49 (2H, m), 2.39 - 1.98 (6H, m), 1.37 - 1.29 (3H, m), 1.26 - 1.10 (3H, m).
46		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.77 - 7.61 (1H, m), 7.24 - 7.20 (1H, m), 7.09 - 7.01 (1H, m), 4.24 - 4.13 (1H, m), 3.72 - 1.94 (20H, m), 1.75 - 1.51 (1H, m), 1.20 - 1.07 (3H, m).
47		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.05 - 7.94 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 3.92 - 3.56 (4H, m), 3.46 - 1.43 (15H, m), 1.24 - 1.11 (3H, m).
48		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.12 - 7.97 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.5, 2.1 Hz), 6.96 - 6.91 (1H, m), 6.85 (1H, td, J = 9.2, 2.0 Hz), 3.95 - 3.52 (4H, m), 3.50 - 1.45 (16H, m), 1.22 - 1.10 (3H, m).
49		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.00 (1H, br s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.99 - 6.94 (1H, m), 4.74 - 4.34 (2H, m), 3.87 - 1.71 (15H, m), 1.34 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.25 - 1.11 (3H, m).
50		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.29 - 7.22 (2H, m), 6.94 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.53 - 4.12 (2H, m), 3.80 - 3.64 (2H, m), 3.56 - 2.88 (5H, m), 2.69 - 2.54 (2H, m), 2.42 - 2.25 (2H, m), 2.15 - 1.98 (4H, m), 1.38 - 1.33 (3H, m), 1.29 - 1.13 (3H, m).

實施例 51 N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-2-羥基乙烷-1-磺醯胺 [化23]

於參考例23之化合物(636 mg)之四氫呋喃溶液(20 mL)中添加10%氫氧化四丁基銨水溶液(17.3 m)。於60℃下攪拌2小時後，將反應混合物加以濃縮，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行純化後，進而藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行分離純化，獲得標題化合物(330 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.79 (1H, dd, J = 8.9, 5.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.04 (1H, td, J = 8.9, 2.2 Hz), 5.94 (1H, br s), 4.03 - 3.95 (2H, m), 3.60 - 3.53 (2H, m), 3.33 - 3.24 (4H, m), 3.21 - 3.09 (3H, m), 2.59-2.52 (2H, m), 2.31-2.13 (4H, m), 2.11 - 2.00 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz).

實施例 52 ～ 64 依據實施例51中記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得實施例52～64之化合物。 [表6]

實施例	化學結構式	機器分析資料
52		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.90 - 7.81 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.07 (1H, td, J = 9.0, 2.2 Hz), 3.65 - 2.21 (17H, m), 1.67 - 1.56 (1H, m), 1.43 - 1.31 (1H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz).
53		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.69 - 7.60 (1H, m), 7.19 - 7.15 (1H, m), 7.04 - 6.96 (1H, m), 4.03 - 3.95 (2H, m), 3.32 - 3.22 (4H, m), 3.16 - 3.09 (2H, m), 3.09 - 2.96 (3H, m), 2.92 - 2.81 (1H, m), 2.47 - 2.36 (2H, m), 2.27 - 1.93 (6H, m), 1.87 - 1.74 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz).
54		¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ: 7.91 - 7.88 (1H, m), 7.61 - 7.58 (2H, m), 7.40 - 7.32 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz), 3.68 - 3.62 (1H, m), 3.39 - 3.08 (9H, m), 2.52 - 2.45 (2H, m), 2.31 - 2.22 (2H, m), 2.16 - 2.03 (4H, m), 1.92 - 1.82 (2H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz).
55		¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ: 7.89 (1H, dd, J = 8.9, 5.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.08 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.67 - 3.61 (1H, m), 3.58 - 3.51 (4H, m), 3.40 - 3.23 (6H, m), 2.72 - 2.63 (4H, m), 2.52 - 2.44 (2H, m), 1.92 - 1.80 (2H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.27 - 1.19 (3H, m).
56		¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ: 7.91 (1H, dd, J = 8.9, 5.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.17 (1H, td, J = 9.0, 2.0 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 3.39 - 3.05 (8H, m), 2.51 - 2.44 (2H, m), 2.30 - 2.21 (2H, m), 2.15 - 1.99 (5H, m), 1.91 - 1.81 (2H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz).
57		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.96 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 - 7.09 (1H, m), 7.07 - 7.01 (1H, m), 6.96 - 6.91 (1H, m), 3.96 - 3.87 (2H, m), 3.72 - 3.51 (3H, m), 3.35 - 3.12 (6H, m), 2.93 - 1.85 (9H, m), 1.25 - 1.13 (3H, m).
58		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.98 (1H, br s), 4.04 - 3.96 (2H, m), 3.60 - 3.54 (2H, m), 3.34 - 3.26 (4H, m), 3.21 - 3.06 (3H, m), 2.61 - 2.51 (2H, m), 2.36 - 2.32 (3H, m), 2.30 - 2.14 (4H, m), 2.10 - 1.98 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz).
59		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.61 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.13 - 5.86 (1H, m), 4.04 - 3.98 (2H, m), 3.61 - 3.55 (2H, m), 3.37 - 3.24 (4H, m), 3.23 - 3.09 (3H, m), 2.62 - 2.53 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.37 - 2.17 (4H, m), 2.13 - 1.99 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz).
60		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 - 7.49 (1H, m), 7.24 - 7.20 (1H, m), 5.80 (1H, br s), 4.00 - 3.90 (2H, m), 3.57 - 3.48 (2H, m), 3.31 - 3.18 (4H, m), 3.18 - 3.05 (3H, m), 2.63 - 2.44 (2H, m), 2.36 - 2.08 (4H, m), 2.08 - 1.96 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz).
61		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 - 7.44 (2H, m), 7.26 - 7.20 (1H, m), 5.88 (1H, br s), 3.98 - 3.92 (2H, m), 3.58 - 3.49 (2H, m), 3.31 - 3.19 (4H, m), 3.19 - 3.05 (3H, m), 2.57 - 2.49 (2H, m), 2.33 - 2.12 (4H, m), 2.10 - 1.98 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz).
62		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.06 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 8.9, 5.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 9.5, 2.1 Hz), 6.97 - 6.92 (1H, m), 6.89 - 6.81 (1H, m), 4.00 - 3.92 (2H, m), 3.65 - 3.55 (2H, m), 3.34 - 3.15 (6H, m), 2.91 - 1.58 (10H, m), 1.29 - 1.20 (3H, m).
63		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.92 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 9.2, 3.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.13 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 4.58 - 4.38 (1H, m), 4.08 - 4.00 (2H, m), 3.64 - 3.50 (2H, m), 3.40 - 3.13 (6H, m), 2.76 - 2.53 (2H, m), 2.51 - 2.22 (4H, m), 2.18 - 1.98 (1H, m), 1.79 - 1.47 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz).
64		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.92 (1H, s), 7.47 - 7.39 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.17 - 7.10 (1H, m), 4.55 - 4.36 (1H, m), 3.98 - 3.68 (3H, m), 3.52 - 2.98 (5H, m), 2.79 - 2.14 (4H, m), 2.14 - 1.96 (1H, m), 1.69 - 1.46 (5H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz).

實施例 65 3-胺基-N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-2-羥基丙醯胺 [化24]

於3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-羥基丙酸(40.6 mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(2.0 mL)中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(75.0 mg)。於室溫下攪拌1小時後，添加三乙胺(0.053 mL)與參考例1之化合物(60.0 mg)。於室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中添加水(10 mL)，利用氯仿/甲醇(10 mL×6次)進行萃取，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化。繼而，於獲得之化合物(50 mg)中添加4 mol/L之鹽酸-乙酸乙酯(2.0 mL)，於室溫下攪拌1小時後，將反應混合物加以濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(37.0 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.77 - 7.58 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 - 6.91 (1H, m), 4.76 - 4.24 (1H, m), 3.86 - 2.69 (9H, m), 2.69 - 2.41 (4H, m), 2.41 - 1.74 (7H, m), 1.35 - 0.89 (3H, m).

實施例 66 ～ 70 依據實施例65中記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得實施例66～70之化合物。 [表7]

實施例	化學結構式	機器分析資料
66		LC - MS ： R.T. = 1.167 min ObsMS = 405 [M+1]
67		LC - MS ： R.T. = 1.200 min ObsMS = 419 [M+1]
68		LC - MS ： R.T. = 1.200 min ObsMS = 405 [M+1]
69		LC - MS ： R.T. = 1.300 min ObsMS = 419 [M+1]
70		LC - MS ： R.T. = 1.100 min ObsMS = 405 [M+1]

實施例 71 3-乙醯胺-N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-2-羥基丙醯胺 [化25]

於實施例65之化合物(20.0 mg)之四氫呋喃溶液(2.0 mL)中添加乙酸酐(0.00598 mL)，於室溫下攪拌1小時。其後，於反應混合物中添加2 mol/L之氫氧化鈉水溶液(0.1 mL)，進而於室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物加以濃縮後，藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行分離純化，獲得標題化合物(10.1 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.77 - 7.55 (1H, m), 7.19 - 7.14 (1H, m), 7.05 - 6.97 (1H, m), 6.19 - 6.01 (1H, m), 4.49 - 4.34 (1H, m), 4.03 - 3.47 (4H, m), 3.47 - 2.84 (6H, m), 2.72 - 2.48 (2H, m), 2.43 - 2.19 (2H, m), 2.16 - 1.97 (4H, m), 1.96 - 1.90 (3H, m), 1.24 - 1.06 (3H, m).

實施例 72 ～ 74 依據實施例71中記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得實施例72～74之化合物。 [表8]

實施例	化學結構式	機器分析資料
72		LC - MS ： R.T. = 1.258 min ObsMS = 461 [M+1]
73		LC - MS ： R.T. = 1.350 min ObsMS = 447 [M+1]
74		LC - MS ： R.T. = 1.270 min ObsMS = 461 [M+1]

實施例 75 N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-甲醯胺 [化26]

於實施例66之化合物(10.0 mg)之甲醇溶液(0.5 mL)中添加37%甲醛水溶液(0.002 mL)、氰基硼氫化鈉(1.09 mg)及乙酸(0.003 mL)，於室溫下攪拌16小時。其後，於反應混合物中添加水(10 mL)，利用氯仿(10 mL×2次)進行萃取，加以濃縮。藉由高效液相層析法(管柱：semipreparative C-18 column，分離條件：乙腈/三氟乙酸：水/三氟乙酸)對濃縮殘渣進行分離純化，利用MP-碳酸鹽樹脂進行除鹽處理，藉此獲得標題化合物(6.88 mg)。 LC-MS：R.T. = 1.083 min ObsMS = 419 [M+1]

實施例 76 N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-4-羥基-1-甲基哌啶-3-甲醯胺 [化27]

藉由與實施例75相同之方法，由實施例67之化合物獲得標題化合物。 LC-MS：R.T. = 1.092 min ObsMS = 433 [M+1]

實施例 77 N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-3-羥基丙醯胺乳清酸鹽於實施例17所獲得之化合物(30 mg)之甲醇溶液(0.4 mL)中添加乳清酸(14.4 mg)，於60℃下攪拌1小時。其後，於反應混合物中添加乙酸乙酯(2.0 mL)。於室溫下攪拌1小時後，過濾取出所析出之固體，藉此獲得標題化合物(27.3 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 11.02 (1H, s), 9.94 (1H, brs), 8.03 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.74 - 7.68 (1H, m), 7.35-7.27 (1H, m), 5.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.53 (1H, brs), 3.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.62 - 3.49 (3H, m), 3.48 - 3.19 (6H, m), 3.18 - 2.62 (4H, m), 2.28 - 2.13 (2H, m), 2.13 - 1.91 (2H, m), 1.12 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.02 (1H, t, J = 7.0 Hz). 粉末XRD(°, 2θ±0.2) 4.87, 7.24, 15.27, 15.75, 16.02, 16.39, 16.73, 17.62, 19.51, 20.04, 21.24, 22.05, 22.34, 24.23, 24.80(該等之中，具有特徵性之10個峰為4.87, 7.24, 15.27, 15.75, 16.02, 17.62, 19.51, 20.04, 21.24, 22.05，更具特徵性之4個峰為4.87, 19.51, 20.04, 21.24) DSC 標準焓值：62.81 J/g Onset x：157.09℃

實施例 78 N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-3-羥基丙醯胺氫溴酸鹽之A形態於實施例17所獲得之化合物(6.03 g)之乙腈溶液(77 mL)中滴加10～20% HBr-EtOH(14.1 g)，於室溫下攪拌1小時後，確認固體析出。將混合物於80℃下攪拌，確認所析出之固體完全溶解後，攪拌1小時。其後，緩慢冷卻，於室溫下攪拌12小時。過濾取出所析出之固體，利用乙腈(10 mL)洗淨後，加以乾燥，獲得白色固體(7.0 g)。將所獲得之白色固體(7.0 g)與四氫呋喃(15 mL)之混合物於80℃下攪拌3.5小時。其後，緩慢冷卻，於室溫下攪拌12小時後，過濾取出固體，利用四氫呋喃(10 mL)洗淨後，加以乾燥，獲得標題化合物(6.20 g)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 9.48 (0.2H, brs), 9.19 (0.8H, brs), 8.11 - 7.99 (1H, m), 7.78 - 7.70 (1H, m), 7.40 - 7.30 (1H, m), 4.53 (1H, brs), 3.78 - 3.56 (6H, m), 3.55 - 3.09 (8H, m), 2.40 - 2.18 (3H, m), 2.15 - 1.97 (2H, m), 1.19 - 0.97 (3H, m). 粉末XRD(°, 2θ±0.2) 4.48, 8.98, 12.40, 13.63, 15.23, 16.35, 17.07, 17.88, 18.06, 21.19, 23.13, 23.83, 24.48, 25.22, 25.98(該等之中，具有特徵性之10個峰為4.48, 12.40, 15.23, 17.07, 17.88, 21.19, 23.13, 24.48, 25.22, 25.98，更具特徵性之4個峰為12.40, 15.23, 17.07, 21.19) DSC 標準焓值：82.83 J/g Onset x：163.64℃

實施例 79 N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-3-羥基丙醯胺氫溴酸鹽之B形態於實施例17所獲得之化合物(100 mg)之乙腈溶液(2.0 mL)中滴加10～20% HBr-EtOH(0.2 mL)。於室溫下攪拌1小時後，過濾取出所析出之固體，藉此獲得標題化合物(67.0 mg)。粉末XRD(°, 2θ±0.2) 7.25, 7.65, 9.90, 11.17, 12.48, 15.34, 15.71, 22.36, 23.36, 23.74, 24.62, 25.05, 25.18, 25.26, 29.36(該等之中，具有特徵性之10個峰為7.25, 7.65, 9.90, 15.34, 15.71, 23.36, 24.62, 25.05, 25.18, 25.26，更具特徵性之4個峰為7.25, 7.65, 9.90, 15.34) DSC 標準焓值：86.51 J/g Onset x：164.04℃

實施例 80 N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}-3-羥基丙醯胺甲苯磺酸鹽於實施例17所獲得之化合物(66.7 g)之丙酮溶液(200 mL)中添加對甲苯磺酸一水合物(41.9 g)之丙酮溶液(150 mL)。將混合物於室溫下攪拌2小時後，過濾取出所析出之固體，利用丙酮(60 mL)洗淨後，加以乾燥，獲得白色固體(78.8 g)。將獲得之白色固體(78.8 g)、丙酮(608 mL)及水(33.4 mL)之混合物於70℃下攪拌，確認白色固體完全溶解後，緩慢冷卻，於室溫下攪拌12小時。於0℃下攪拌1小時後，過濾取出所獲得之固體，利用已冷卻至0℃之5%水-丙酮混合溶劑(70 mL)洗淨，加以乾燥，藉此獲得標題化合物(69.4 g)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 9.39 - 9.00 (1H, m), 8.08 - 7.99 (1H, m), 7.77 - 7.71 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 - 7.30 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.53 (1H, brs), 3.76 - 3.56 (6H, m), 3.54-3.11 (8H, m), 2.38 - 2.17 (6H, m), 2.12 - 1.96 (2H, m), 1.16 - 0.98 (3H, m). 粉末XRD(°, 2θ±0.2) 6.87, 7.03, 9.64, 13.74, 15.19, 15.37, 15.68, 16.22, 19.82, 21.60, 21.67, 22.10, 23.15, 23.88, 27.67(該等之中，具有特徵性之10個峰為7.03, 9.64, 15.19, 15.37, 15.68, 16.22, 21.60, 21.67, 23.15, 23.88，更具特徵性之4個峰為7.03, 9.64, 15.19, 15.68) DSC 標準焓值：99.47 J/g Onset x：162.26℃

參考例 1 N-乙基-2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙烷-1-胺二鹽酸鹽 [化28]

於6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異㗁唑(5.78 g)之氯仿溶液(131 mL)中添加(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁基乙酯(4.91 g)與三乙醯氧基硼氫化鈉(11.1 g)，於室溫下攪拌5小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，利用氯仿(100 mL×2次)進行萃取，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行分離純化。於所獲得之產物之氯仿溶液(131 mL)中添加4 mol/L之鹽酸-乙酸乙酯(60 mL)，於室溫下攪拌2小時。過濾取出所析出之固體，利用乙酸乙酯(20 mL×2次)洗淨後，加以乾燥，獲得標題化合物(6.24 g)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 9.31 (2H, brs), 8.18 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 9.0, 9.0, 2.2 Hz), 3.81 - 3.72 (2H, m), 3.55 - 3.46 (5H, m), 3.28 - 3.15 (2H, m), 3.08 - 2.97 (2H, m), 2.43 - 2.23 (4H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz).

參考例 2 ～ 13 依據參考例1中記載之方法，由對應之參考例之化合物或試劑獲得參考例2～13之化合物。 [表9]

參考例	化學結構式	機器分析資料
2		¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ : 8.07 - 7.98 (1H, m), 7.76 - 7.60 (1H, m), 7.48 - 7.39 (1H, m), 7.25 (1H, ddd, J = 9.1, 9.1, 1.8 Hz), 5.06 - 4.94 (1H, m), 3.94 - 3.84 (2H, m), 3.64 - 3.55 (4H, m), 3.49 - 3.37 (2H, m), 3.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.77 - 2.64 (2H, m), 2.36 - 2.25 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz).
3		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.55 - 7.47 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.47 - 2.94 (8H, m), 2.66 - 2.45 (2H, m), 2.34 (3H, d, J = 1.8 Hz), 2.30 - 2.16 (1H, m), 2.15 - 1.94 (4H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz).
4		¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ: 7.81 (1H, s), 7.53 - 7.43 (2H, m), 3.92 - 3.83 (2H, m), 3.72 - 3.42 (5H, m), 3.40 - 3.32 (2H, m), 3.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.56 - 2.36 (7H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz).
5		¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ: 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 3.92 - 3.81 (2H, m), 3.71 - 3.44 (5H, m), 3.40 - 3.32 (2H, m), 3.20 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.64 - 2.36 (4H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz).
6		¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ: 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 9.1 Hz), 3.92 - 3.80 (2H, m), 3.67 - 3.50 (5H, m), 3.42 - 3.33 (2H, m), 3.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.57 - 2.43 (2H, m), 2.41 - 2.27 (2H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz).
7		¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 10.98 (1H, s), 10.72 (1H, s), 9.20 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.15 - 7.09 (2H, m), 6.88 - 6.80 (1H, m), 3.74 - 3.65 (2H, m), 3.49 - 3.39 (4H, m), 3.21 - 3.09 (2H, m), 3.08 - 2.93 (3H, m), 2.18 - 2.07 (4H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz).
8		¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 10.89 (1H, s), 10.70 (1H, s), 9.20 (2H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09 - 7.04 (1H, m), 6.99 - 6.94 (1H, m), 3.75 - 3.65 (2H, m), 3.52 - 3.40 (4H, m), 3.22 - 3.11 (2H, m), 3.07 - 2.94 (3H, m), 2.22 - 2.07 (4H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz).
9		¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ: 8.03 - 7.92 (1H, m), 7.67 - 7.61 (2H, m), 7.43 - 7.37 (1H, m), 3.92 - 3.73 (2H, m), 3.64 - 3.42 (5H, m), 3.38 - 3.31 (2H, m), 3.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.55 - 2.33 (4H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz).
10		¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ: 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 - 7.58 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 4.16 - 3.72 (4H, m), 3.69 - 3.40 (8H, m), 3.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz).
11		¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ: 7.93 (1H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 9.0, 9.0, 2.0 Hz), 4.33 - 3.71 (4H, m), 3.70 - 3.41 (8H, m), 3.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz).
12		¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 11.01 (1H, s), 9.20 (2H, s), 8.04 - 7.98 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 9.1, 9.1, 2.4 Hz), 3.82 - 3.70 (2H, m), 3.55 - 3.40 (4H, m), 3.26 - 3.12 (3H, m), 3.09 - 2.96 (2H, m), 2.42 - 2.22 (4H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz).
13		LC - MS ： R.T. = 0.443 min ObsMS = 290 [M+1]

參考例 14 6-氟-5-甲基-3-(哌啶-4-基)-1,2-苯并異㗁唑一鹽酸鹽 [化29]

a)4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物IN-1-1)之製造將1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(5.00 g)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.19 g)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(5.02 g)、三乙胺(4.41 g)及N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)之混合物於室溫下攪拌1.5小時。其後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將合併後之有機層利用飽和氯化銨水溶液洗淨2次，再利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水進行洗淨後，經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並濃縮，獲得標題化合物(4.52 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 4.03 - 4.24 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.70 - 2.86 (3H, m), 1.63 - 1.76 (4H, m), 1.46 (9H, s).

b)4-(2,4-二氟-5-甲基苯甲醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物IN-1-2)之製造於1-溴-2,4-二氟-5-甲基苯(2.28 g)之四氫呋喃溶液(36 mL)中，於-78℃下歷時3分鐘滴加1.63 mol/L之正丁基鋰/己烷(7.43 mL)。於-78℃下攪拌1小時後，添加化合物IN-1-1(1.50 g)，於-78℃下攪拌2.5小時。其後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(2.01 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.17 - 7.25 (1H, m), 6.80 - 6.87 (1H, m), 1.83 - 1.92 (2H, m), 1.59 - 1.69 (2H, m), 1.45 (9H, s).

c)4-(6-氟-5-甲基-1,2-苯并㗁唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物IN-1-3)之製造將化合物IN-1-2(731 mg)、羥胺鹽酸鹽(599 mg)、乙酸鈉(707 mg)及乙醇(10 mL)之混合物於60℃下攪拌4小時。其後，於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和鹽水洗淨，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化。將所獲得之產物(335 mg)、碳酸銫(615 mg)及乙腈(9.0 mL)之混合物於封管中於130℃下攪拌3.5小時。其後，將反應混合物進行過濾，加以濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行分離純化，獲得標題化合物(90.8 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.47 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.11 - 4.36 (2H, m), 3.16 - 3.26 (1H, m), 2.89 - 3.03 (2H, m), 2.38 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.01 - 2.10 (2H, m), 1.87 - 1.99 (2H, m).

d)6-氟-5-甲基-3-(哌啶-4-基)-1,2-苯并異㗁唑一鹽酸鹽(參考例14)之製造於化合物IN-1-3(131 mg)之二氯甲烷溶液(1.0 mL)中添加4 mol/L之鹽酸/乙酸乙酯(1.0 mL)，於室溫下攪拌1.5小時。其後，將反應混合物加以濃縮，獲得標題化合物(114 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.12 - 4.04 (2H, m), 3.09 - 3.01 (1H, m), 2.84 - 2.75 (2H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.93 - 1.86 (2H, m), 1.84-1.71 (2H, m).

參考例 15 5-甲基-3-(哌啶-4-基)-1,2-苯并異㗁唑一鹽酸鹽 [化30]

藉由與參考例14相同之方法，由1-氟-2-碘-4-甲基苯獲得標題化合物。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.48-7.43 (2H, m), 7.38 - 7.34 (1H, m), 4.29 - 4.20 (2H, m), 3.28 - 3.18 (1H, m), 3.02 - 2.92 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.11 - 2.03 (2H, m), 2.03 - 1.90 (2H, m).

參考例 16 N-(環丙基甲基)-2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙烷-1-胺 [化31]

於2-(4-(6-氟苯并[d]異㗁唑-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-胺(50.0 mg)之氯仿溶液(2.0 mL)中添加環丙烷甲醛(16.0 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。其後，於反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(60.4 mg)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)，利用氯仿(30 mL×2次)進行萃取，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮，獲得標題化合物(26.0 mg)。 LC-MS：R.T. = 1.250 min ObsMS = 318 [M+1]

參考例 17 N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}丙烷-2-胺 [化32]

藉由與參考例16相同之方法，由丙酮獲得標題化合物。 LC-MS：R.T. = 1.176 min ObsMS = 306 [M+1]

參考例 18 ({2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}胺基)乙腈 [化33]

於55%氫化鈉(7.92 mg)之N,N-二甲基甲醯胺懸浮液(2.0 mL)中添加參考例20之化合物(60.0 mg)，於室溫下攪拌30分鐘後，於反應混合物中添加2-碘乙腈(41.3 mg)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中添加水(30 mL)，利用氯仿(30 mL×2次)進行萃取，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。於濃縮殘渣中添加4 mol/L之鹽酸/乙酸乙酯(3.0 mL)，於室溫下攪拌1小時後，將反應混合物加以濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(25.0 mg)。 LC-MS：R.T. = 0.530 min ObsMS = 303 [M+1]

參考例 19 N-乙基-3-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]丙烷-1-胺二鹽酸鹽 [化34]

藉由與參考例18相同之方法，由參考例21之化合物獲得標題化合物。

參考例 20 {2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯 [化35]

於6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]異㗁唑(2.89 g)之氯仿溶液(60 mL)中添加(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.30 g)，於室溫下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.34 g)，於室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，利用氯仿(100 mL×2次)進行萃取，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(3.98 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.24 - 7.20 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.0 Hz), 5.02 (1H, s), 3.29 - 3.20 (2H, m), 3.10 -2.98 (3H, m), 2.53 - 2.46 (2H, m), 2.22 - 2.13 (2H, m), 2.09 - 2.00 (4H, m), 1.45 (9H, s).

參考例 21 {3-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯 [化36]

於6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]異㗁唑(2.00 g)之乙腈溶液(50 mL)中添加水(12.5 mL)、(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.59 g)及碳酸鉀(3.76 g)。於60℃下攪拌3.5小時後，於反應混合物中添加水(200 mL)，利用乙酸乙酯(200 mL×2次)進行萃取，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(3.46 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.2 Hz), 5.50 (1H, s), 3.23-3.17 (2H, m), 3.12 - 3.00 (3H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.16 - 1.99 (6H, m), 1.72 - 1.64 (2H, m), 1.43 (9H, s).

參考例 22 N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}丙烷-1-胺 [化37]

a)3-[1-(2-氯乙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2-苯并異㗁唑(化合物IN-2-1)之製造於6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]異㗁唑(3.00 g)之四氫呋喃溶液(25 mL)中添加水(6.3 mL)、氫氧化鉀(1.68 g)及1-溴-2-氯乙烷(5.65 mL)，於室溫下攪拌24小時。於反應混合物中添加水(15 mL)，利用氯仿(10 mL×3次)進行萃取，經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(1.94 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 5.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.1 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.01 - 3.15 (3H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.24 - 2.39 (2H, m), 2.02-2.18 (4H, m).

b)N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}丙烷-1-胺(參考例22)之製造於化合物IN-2-1(80.0 mg)之乙腈溶液(1.4 mL)中添加正丙基胺(0.0349 mL)、碳酸鉀(117 mg)及碘化鉀(9.39 mg)，於90℃下攪拌4小時。將反應混合物進行過濾後，加以濃縮，藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(50.9 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.2 Hz), 3.10 - 2.99 (3H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.53 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.21 - 1.99 (6H, m), 1.56 - 1.46 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).

參考例 23 N-乙基-N-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}乙烯磺醯胺 [化38]

於參考例1之化合物(1.00 g)之二氯甲烷溶液(40 mL)中添加三乙胺(2.39 mL)與2-氯乙烷磺醯氯(0.433 mL)，於室溫下攪拌4小時。將反應混合物加以濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(0.670 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 8.9, 8.9, 2.2 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 16.5, 9.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.11 - 3.00 (3H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.32 - 2.17 (2H, m), 2.10 - 1.97 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz).

參考例 24 ～ 36 依據參考例23中記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得參考例24～36之化合物。 [表10]

參考例	化學結構式	機器分析資料
24		LC - MS ： R.T. = 1.566 min ObsMS = 396 [M+1]
25		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.67 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 8.9, 8.9, 2.0 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 16.5, 9.8 Hz), 6.19 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.28 - 3.14 (4H, m), 3.12 - 2.96 (3H, m), 2.50-2.38 (2H, m), 2.24 - 1.99 (6H, m), 1.88 - 1.78 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz).
26		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 - 7.47 (2H, m), 7.30 - 7.24 (1H, m), 5.95 (1H, s), 5.57-5.54 (1H, m), 3.32 - 3.22 (4H, m), 3.17 - 2.99 (3H, m), 2.51 - 2.36 (2H, m), 2.28 - 2.05 (6H, m), 2.02 (3H, s), 1.90 - 1.77 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz).
27		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.96 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.0 Hz), 5.96 - 5.93 (1H, m), 5.57 - 5.54 (1H, m), 3.59 - 3.48 (4H, m), 3.31 - 3.23 (4H, m), 2.68 - 2.57 (4H, m), 2.50-2.39 (2H, m), 2.02 (3H, s), 1.89 - 1.77 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz).
28		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.62 (1H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 6.99 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.0 Hz), 5.92 - 5.88 (1H, m), 5.53 - 5.48 (1H, m), 3.27 - 3.16 (4H, m), 3.09 - 2.93 (3H, m), 2.43 - 2.32 (2H, m), 2.16 - 1.92 (9H, m), 1.86 - 1.69 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz).
29		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.99 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.12 - 7.06 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 16.5, 9.8 Hz), 6.21 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.89 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.46 - 3.34 (2H, m), 3.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.20 - 3.05 (2H, m), 2.93-2.81 (1H, m), 2.76 - 2.61 (2H, m), 2.43 - 2.22 (2H, m), 2.14 - 2.02 (2H, m), 1.99 - 1.79 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz).
30		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.57-7.46 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 15.2, 9.1 Hz), 6.21 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.47 - 3.00 (8H, m), 2.79 - 2.60 (1H, m), 2.42-1.94 (9H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz).
31		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.46 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 - 7.29 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 16.8, 10.1 Hz), 6.20 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.37 - 3.29 (2H, m), 3.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.12 - 3.00 (3H, m), 2.68 - 2.57 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.34 - 2.19 (2H, m), 2.14 - 2.01 (4H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz).
32		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 16.8, 10.1 Hz), 6.20 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.12 - 2.98 (3H, m), 2.66 - 2.56 (2H, m), 2.33 - 2.18 (2H, m), 2.12 - 1.98 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz).
33		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.73 - 7.69 (1H, m), 7.57 - 7.49 (2H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 16.5, 9.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.32 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.16 - 3.00 (3H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.34 - 2.19 (2H, m), 2.14 - 2.01 (4H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz).
34		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.99 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 9.1, 9.1, 2.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 16.8, 10.1 Hz), 6.20 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.90 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.45-3.32 (2H, m), 3.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.21 - 3.00 (2H, m), 2.91 - 2.55 (3H, m), 2.39 - 1.99 (4H, m), 1.98 - 1.75 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz).
35		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.93 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.9, 8.9, 2.4 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 16.8, 10.1 Hz), 6.20 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.90 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.43-4.31 (1H, m), 3.36-3.22 (4H, m), 3.17-3.04 (2H, m), 2.67 - 2.57 (2H, m), 2.38 - 2.22 (4H, m), 2.08 - 1.95 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz).
36		¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.93 (1H, s), 7.40 - 7.35 (1H, m), 7.34 - 7.29 (1H, m), 7.16-7.09 (1H, m), 5.98 (1H, br s), 5.56 (1H, br s), 4.44 - 4.29 (1H, m), 3.42 - 3.26 (4H, m), 3.17 - 2.99 (2H, m), 2.72 - 2.55 (2H, m), 2.38 - 2.18 (4H, m), 2.08 - 1.93 (5H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz).

參考例 37 3-[4-(1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌啶-1-基]-N-乙基丙烷-1-胺二鹽酸鹽 [化39]

藉由與參考例18及參考例21相同之方法，由3-(哌啶-4-基)苯并[d]異㗁唑獲得標題化合物。

參考例 38 N-乙基-3-[4-(6-氟-1,2-苯并異㗁唑-3-基)哌𠯤-1-基]丙烷-1-胺二鹽酸鹽 [化40]

藉由與參考例18及參考例21相同之方法，由6-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯并[d]異㗁唑一鹽酸鹽獲得標題化合物。

試驗例 1 ：對人型 5-HT_2A 受體、人型 5-HT₇ 受體及人型 D₂ 受體之 結合活性評價 藉由以下之方法測定本發明化合物對人型5-HT_2A 受體、人型5-HT₇ 受體及人型D₂ 受體之結合親和性。表現人型5-HT_2A 受體、表現人型5-HT₇ 受體及表現人型D₂ 受體之CHO細胞膜組分係自PerkinElmer公司購入。於結合評價試驗中，將溶解於二甲基亞碸(DMSO)中之試驗化合物、經緩衝液稀釋後之各種受體膜標本、及5-HT_2A 受體對應之[3H]酮色林(Ketanserin)或5-HT₇ 受體對應之[3H]SB-269970或D₂ 受體對應之[3H]螺哌隆(Spiperone)(以上均為PerkinElmer公司製造)進行混合，分別於室溫下培養60分鐘。與受體之非特異性結合分別藉由10 μmol/L 8-OH-DPAT(8- hydroxy-2- (di-n- propylamino)tetralin，8-羥基-2-(二正丙基胺基)四氫萘)之存在下之競爭結合試驗、10 μmol/L米安色林(Mianserin)之存在下之競爭結合試驗、10 μmol/L螺哌隆之存在下之競爭結合試驗而求出。使用液體閃爍計數器(PerkinElmer公司製造)測定與受體結合後之放射活性，其後算出50%抑制濃度，基於藉由飽和結合試驗算出之解離常數、及基質濃度來評價Ki值，用作結合親和性。將結果示於下表。 [表11]

實施例	5-HT_2A Ki (nmol/L)	5-HT₇ Ki (nmol/L)	D₂ Ki (nmol/L)	D₂ Ki/ 5-HT_2A Ki	D₂ Ki/ 5-HT₇ Ki
1	2.0	2.5	226	113	89
2	2.1	9.3	＞1000	＞483	＞108
3	4.7	5.2	＞1000	＞212	＞192
4	0.4	0.7	267	738	390
5	0.6	2.4	116	191	48
6	0.8	5.7	278	364	49
7	0.2	1.0	79	519	80
8	1.4	6.2	294	216	47
9	0.4	1.6	＜100	＜231	＜64
10	1.7	2.7	＜100	＜59	＜38
11	1.5	5.2	＜100	＜68	＜19
12	1.7	6.9	711	425	103
13	4.6	20.3	＞1000	＞217	＞49
14	5.5	14.6	＞1000	＞183	＞68
15	4.8	26.4	＞1000	＞208	＞38
16	2.5	5.9	389	157	66
17	0.8	4.9	155	187	31
18	2.5	3.7	198	79	53
19	1.3	2.3	105	81	46
20	0.5	1.5	46	96	31
21	3.4	3.4	＞1000	＞296	＞295
22	2.1	5.8	528	252	91
23	1.8	7.9	＞1000	＞552	＞127
24	1.1	1.1	＜100	＜95	＜91
25	6.4	7.7	1389	217	182
26	58.0	22.1	＞10000	＞172	＞453
27	10.3	11.1	2164	210	195
28	2.2	10.0	＜100	＜45	＜10
29	1.1	2.6	146	135	55
30	0.8	6.6	153	184	23
31	1.0	1.2	89	91	77
32	97.0	109.7	＞10000	＞103	＞91
33	0.3	1.6	55	200	34
34	0.6	4.6	247	386	53
35	1.5	3.8	＜100	＜67	＜27
36	0.9	1.0	80	93	84
37	0.9	1.1	＜100	＜110	＜94
38	8.3	9.6	352	42	36
39	0.8	0.7	＜100	＜126	＜137
40	1.1	1.2	214	202	185
41	4.6	1.8	＜100	＜22	＜57
42	2.1	2.5	74	35	30
43	1.1	4.3	＜100	＜87	＜23
44	0.5	3.2	＜100	＜194	＜31
45	15.0	22.6	＞300	＞20	＞13
46	0.9	4.2	75	80	18
47	2.8	8.9	457	166	51
48	0.6	2.7	80	134	30
49	9.8	22.6	＞1000	＞102	＞44
50	4.0	13.5	＞1000	＞252	＞74
51	2.7	1.9	309	113	164
52	298.2	332.6	＞10000	＞34	＞30
53	1.1	1.4	＜100	＜92	＜71
54	2.0	2.6	116	58	45
55	1.1	0.1	78	69	890
56	1.2	0.4	＜100	＜86	＜254
57	1.6	8.7	210	128	24
58	53.2	19.4	＞1000	＞19	＞52
59	44.7	13.6	＞1000	＞22	＞74
60	19.9	24.3	＞1000	＞50	＞41
61	10.9	12.7	514	47	41
62	0.5	2.8	104	192	37
63	3.1	6.9	532	172	77
64	1.5	2.4	348	228	147
65	4.0	7.6	195	48	26
66	0.8	5.4	212	273	40
67	6.1	0.9	＜100	＜16	＜110
68	9.9	48.5	910	92	19
69	0.6	1.5	＜100	＜165	＜65
70	2.0	3.7	52	26	14
71	2.2	6.2	223	99	36
72	1.6	10.6	＜100	＜61	＜9
73	5.7	14.4	205	36	14
74	2.4	6.8	138	57	20
75	1.0	3.6	124	127	34
76	7.2	14.4	193	27	13

試驗例 2 ： 針對人型 5-HT_2A 受體、人型 5-HT₇ 受體之拮抗劑活性評價 使水母素、Gα16蛋白、各受體暫時表現於CHO-K1細胞(中國倉鼠卵巢細胞，Chinese hamster ovary)，於二氧化碳培養箱內、37℃下培養一晩後，接種於384孔盤，於室溫下靜置2小時以上。添加經DMSO溶解之各種化合物，藉由FDSS/μCELL藥物開發篩選輔助系統(Hamamatsu Photonics公司製造)測定發光量之變化。關於拮抗劑活性，將添加有10 μmol/L內源性配體之孔之發光量設為100%，算出各種化合物之抑制活性。將結果示於下表。 [表12]

實施例	5-HT_2A 拮抗劑活性	5-HT₇ 拮抗劑活性
IC₅₀ (nmol/L)	IC₅₀ (nmol/L)
1	8	37
2	12	94
3	62	95
4	44	31
5	9	66
6	48	66
7	8	11
8	26	8
9	15	8
10	40	9
11	9	67
12	78	82
13	76	81
14	79	82
15	60	86
16	59	90
17	49	66
18	58	72
19	76	61
20	19	48
21	73	68
22	738	40
23	277	68
24	7	41
25	90	26
26	843	71
27	64	73
28	95	80
29	39	99
30	45	39
31	55	64
32	890	73
33	8	59
34	6	78
35	33	81
36	13	82
37	21	66
38	756	59
39	8	9
40	9	2
41	7	7
42	8	9
43	9	82
44	10	77
45	640	49
46	9	83
47	94	43
48	10	18
49	633	16
50	49	81
51	57	62
52	946	177
53	72	44
54	31	1
55	7	3
56	7	6
57	56	100
58	3643	103
59	5888	62
60	819	72
61	94	15
62	53	28
63	65	46
64	44	101
65	103	81
66	37	70
67	94	72
68	949	91
69	745	85
70	67	9
71	25	78
72	42	8
73	68	81
74	68	77
75	306	80
76	551	65

試驗例 3-1 ：人肝臟微粒體代謝穩定性試驗 藉由以下之方法評價本發明化合物之人肝臟微粒體代謝穩定性。使用Xenontech公司製造之人肝臟微粒體。將人肝臟微粒體、NADPH(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)、受驗物質以成為下述濃度之方式於25 mmol/L磷酸緩衝液(pH7.4)中進行混合，於37℃下培養30分鐘。・人肝臟微粒體：0.1 mg/mL ・NAPDH：3.2 mmol/L、・受驗物質：0.1 μmol/L 經過30分鐘後，藉由LC-MS測定樣本中之受驗物質之殘存率，根據下式算出人肝臟微粒體代謝穩定性。人肝臟微粒體代謝穩定性(mL/min/mg protein)＝-LN(殘存率)/30/0.1 將結果示於下表。 [表13]

實施例	人肝臟微粒體代謝穩定性 (mL/min/mg protein)	實施例	人肝臟微粒體代謝穩定性 (mL/min/mg protein)
1	＜0.05	40	＜0.05
2	＜0.05	41	＜0.05
3	＜0.05	42	＜0.05
4	＜0.05	43	＜0.05
5	0.186	44	＜0.05
6	0.053	45	＜0.05
7	0.08	46	＜0.05
8	0.108	47	＜0.05
9	＜0.05	48	＜0.05
10	＜0.05	49	＜0.05
11	＜0.05	50	＜0.05
12	0.089	51	＜0.05
13	0.054	53	＜0.05
16	＜0.05	54	＜0.05
17	＜0.05	55	0.059
18	＜0.05	56	＜0.05
19	＜0.05	57	0.06
20	＜0.05	58	＜0.05
21	＜0.05	59	0.079
22	＜0.05	61	＜0.05
23	＜0.05	62	＜0.05
24	＜0.05	63	＜0.05
25	＜0.05	64	0.097
26	＜0.05	65	＜0.05
27	＜0.05	66	＜0.05
29	＜0.05	67	＜0.05
30	＜0.05	68	＜0.05
31	＜0.05	69	＜0.05
33	0.268	70	＜0.05
34	＜0.05	71	＜0.05
35	＜0.05	72	0.057
36	＜0.05	74	＜0.05
37	＜0.05	75	＜0.05
38	＜0.05	76	＜0.05
39	＜0.05

試驗例 3-2 ：人肝臟微粒體代謝穩定性試驗 為了更準確地評價人肝臟微粒體代謝穩定性，於適宜之人肝臟微粒體濃度下，藉由以下之方法評價本發明化合物之人肝臟微粒體代謝穩定性。人肝臟微粒體係使用Xenontech公司製造者。將人肝臟微粒體、NADPH、受驗物質於25 mmol/L磷酸緩衝液(pH7.4)中以成為以下濃度之方式進行混合，於37℃下培養60分鐘。・人肝臟微粒體：0.5或1.0 mg/mL ・NAPDH：3.2 mmol/L ・受驗物質：0.1 μmol/L 經過30或60分鐘後，藉由LC-MS測定樣本中之受驗物質之殘存率，並根據下式算出人肝臟微粒體代謝穩定性。人肝臟微粒體代謝穩定性(mL/min/mg protein)＝-LN(殘存率)/反應時間/人肝臟微粒體濃度將結果示於下表。 [表14]

實施例	人肝臟微粒體代謝穩定性 (mL/min/mg protein)
16	0.018
17	0.0025
51	0.016

試驗例 4 ：人類半衰期預測試驗 藉由以下之方法預測本發明化合物於人體中之消失半衰期。對大鼠靜脈投予0.01 mol/L鹽酸水溶液形式之本發明化合物，在投予後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時之時點採集血液。自所採集之血液獲得血漿，藉由LC-MS測定血漿中藥物濃度，根據該濃度變化而算出大鼠分佈體積。使用平衡透析法來測定本發明化合物於人及大鼠之血清中未結合分數。使用大鼠分佈體積、人及大鼠之血清中未結合分數、藉由試驗例3-2所獲得之人肝臟微粒體代謝穩定性之結果，代入下式，藉此算出於人體中之半衰期。・人分佈體積＝大鼠分佈體積×人血清中未結合分數/大鼠血清中未結合分數・人肝臟清除率＝ (人肝臟血流量×人血清中未結合分數×56.7×人肝臟微粒體代謝穩定性) /(人肝臟血流量＋人血清中未結合分數×56.7×人肝臟微粒體代謝穩定性) ・人類半衰期＝0.693×人分佈體積/人肝臟清除率將結果示於下表。 [表15]

實施例	預測半衰期( 小時)
16	3
17	27
51	6

試驗例 5 ： hERG 通道抑制活性之評價 使用強制表現出介導人快激活型延遲整流鉀電流(I_Kr )之hERG通道之CHO細胞，藉由採用全自動膜片鉗系統之全細胞膜片鉗法測定本發明化合物之hERG通道抑制活性。 (細胞懸浮液之製備) 於二氧化碳培養箱內在37℃下培養自ChanTest公司購入之hERG-CHO細胞，於即將測定hERG電流前使用胰蛋白酶自燒瓶剝離，製備細胞懸浮液。 (溶液製備) 藉由以下方式製備用於測定之細胞外液、細胞內液。細胞外液：2 mmol/L CaCl₂ 、1 mmol/L MgCl₂ 、10 mmol/L HEPES、4 mmol/L KCl、145 mmol/L NaCl、10 mmol/L葡萄糖(Glucose) 細胞內液：10 mmol/L HEPES、10 mmol/L EGTA(Ethylene Diamine Tetraacetic Acid，乙二胺四乙酸)、20 mmol/L KCl、130 mmol/L KF 受驗物質溶液：使受驗物質以成為2 mmol/L或20 mmol/L之方式溶解於DMSO，製備受驗物質溶液。進而，利用細胞外液將受驗物質溶液稀釋200倍，再利用細胞外液進行連續稀釋，藉此製備計算hERG抑制IC₅₀ 值所需之各濃度之受驗物質溶液並應用。 (電流值測定及資料解析) 於全自動膜片鉗系統中設置細胞懸浮液、細胞外液、細胞內液及測定用培養盤，藉由全細胞膜片鉗法實施hERG電流測定。電壓操作流程如下：將鉗制電位設為-80 mV，以-50 mV～+20 mV施加去極化脈衝5秒後，以-50 mV施加再極化脈衝5秒，恢復至鉗制電位。各脈衝間隔設為15秒。使用Qube用解析軟體(Sophion Sophion公司製造)進行資料解析。針對各受驗物質，分別漸增地應用4種濃度，採用各應用濃度之最終3次之刺激獲得之最大外向電流(峰值尾電流(Peak tail current))之平均值作為評價資料。又，使用該軟體，藉由希爾方程(Hill equation)，根據各受驗物質之各濃度下之電流相對於應用前之值的抑制率算出IC₅₀ 值。將結果示於下表。 [表16]

實施例	hERG 抑制 IC₅₀ (μmol/L)	hERG 抑制 IC₅₀ (nmol/L)/ 5-HT_2A Ki (nmol/L)	hERG 抑制 IC₅₀ (nmol/L)/ 5-HT₇ Ki (nmol/L)
1	4.8	2401	1896
2	7.4	3575	796
3	＞10	＞2122	＞1922
4	7.1	19617	10367
5	1.1	1810	455
6	1.5	1958	265
7	3.5	22975	3526
8	4.2	3088	677
9	5.4	12480	3453
10	3.6	2135	1351
11	10.5	7172	2034
12	2.2	1313	319
13	2.9	629	143
14	9.6	1754	656
16	4.8	1939	814
17	2.8	3381	567
18	4.1	1637	1097
19	＞10	＞7705	＞4405
20	4.2	8787	2849
21	15.3	4529	4520
22	＞10	＞4475	＞1726
23	＞10	＞5520	＞1266
24	5.5	5203	4988
25	＞10	＞1563	＞1307
26	＞10	＞172	＞453
27	＞10	＞968	＞899
29	0.9	830	341
30	1.2	1441	182
31	3.1	3169	2694
33	2.2	8013	1374
34	7.3	11440	1578
35	4.3	2888	1143
36	1.3	1504	1361
37	＞10	＞10968	＞9375
38	＞10	＞1200	＞1036
39	4.7	5934	6462
40	9.9	9377	8589
41	6.7	1461	3821
42	6.4	3022	2583
43	7.0	6091	1613
44	6.4	12428	1977
45	＞10	＞665	＞442
46	5.7	6053	1373
47	5.4	1954	607
48	2.9	4870	1090
49	＞10	＞1017	＞442
50	6.2	1563	458
51	6.9	2536	3665
53	7.2	6616	5125
54	7.4	3685	2855
55	7.4	6575	84634
56	2.1	1805	5341
57	6.2	3785	717
58	＞10	＞188	＞516
59	＞10	＞224	＞738
61	＞10	＞916	＞790
62	5.4	9970	1944
63	14.5	4677	2101
64	＞10	＞6551	＞4214
65	＞10	＞2477	＞1314
66	＞10	＞12871	＞1865
67	＞10	＞1632	＞11030
69	＞10	＞16548	＞6545
70	＞10	＞4913	＞2739
71	＞10	＞4452	＞1624
72	9.9	6029	933
74	6.7	2795	991
75	3.8	3881	1051
76	＞10	＞1394	＞697

試驗例 6 ：恐懼制約試驗 使用SD系雄性大鼠。製備試驗化合物之投予液時，使用0.01 mol/L鹽酸溶液作為溶劑進行溶解而使用。恐懼制約試驗係利用小原醫科產業股份有限公司製造之情境與暗示恐懼制約測試用Image J FZ2(Image J FZ2 for Contextual and cued fear conditioning test)，藉由如下方式實施。將動物放入上述情境與暗示恐懼制約測試用Image J FZ2附帶之箱室內，給予10秒、0.5 mA之電刺激7次。其後，悄悄地自箱室內取出大鼠，次日皮下投予化合物投予液(溶劑或試驗化合物溶液)，30分鐘後將動物放回箱室內。採用自放回箱室內起300秒後為止之不動(freezing)反應時間之比率作為試驗結果。藉由如下方式實施試驗結果之解析。於試驗化合物投予組與溶劑投予組之間進行參數Dunnett型多重比較(顯著水準：兩側5%)。相較於溶劑投予組，試驗化合物投予組對不動反應時間表現出顯著抑制之情形時，判斷具有抗焦慮作用。將使用實施例17之化合物之上述試驗之結果示於圖1。

試驗例 7 ：大鼠腦內麩胺酸游離量測定 於Wister系雄性大鼠之前額葉皮質部位留置套管，空出1週以上之恢復期後供於實驗。使用5 mM麩胺酸溶液及100 mM抗壞血酸溶液進行生物感測器之校準。使用經過校準之生物感測器測定麩胺酸之游離。將生物感測器插入至引導套管後經過12小時以上後開始測定。投予受驗物質後，進行2小時以上測定。以投予前30分鐘之平均麩胺酸游離量為基準，算出投予後2小時之曲線下面積，將溶劑投予組之資料與化合物投予組之資料進行比較。使用參數Dunnett型多重比較檢測，對各組之平均值進行比較，相較於溶劑投予組，受驗物質投予組明顯為高值之情形時，判斷具有麩胺酸游離促進作用(顯著水準兩側5%)。將使用實施例17之化合物之上述試驗之結果示於圖2。

試驗例 8 ：對副作用相關受體之結合活性評價 可藉由以下之方法測定本發明化合物對副作用相關受體(例如腎上腺素α1A受體)之結合親和性。使用表現人型靶受體之CHO細胞膜組分，藉由如下方式實施結合評價試驗。將溶解於二甲基亞碸(DMSO)中之試驗化合物、經緩衝液稀釋之各種受體膜標本、及對各靶受體具有較強結合活性之[3H]標記配體進行混合，分別於室溫下培養後，快速添加至玻璃纖維濾板(Multiscreen FB，Millipore公司製造)上進行減壓過濾。使用液體閃爍計數器(PerkinElmer公司製造)測定過濾器上殘存之放射活性。藉由下式計算結合抑制率。計算對受體膜標本之非特異性結合量時，使用對靶受體具有較強結合活性之對照化合物代替受驗物質。

對靶受體之結合抑制率(%)＝100－100×{(受驗物質存在下之[³ H]標記配體結合量)}－(10 μmol/L對照化合物存在下之[³ H]標記配體結合量)}/{(受驗物質不存在下之[³ H]標記配體結合量)}－(10 μmol/L對照化合物存在下之[³ H]標記配體結合量)}

試驗例 9 ：腦內移行性之評價 ( 大鼠腦內移行性試驗 ) 於本試驗中，可藉由以下之方法評價本發明化合物之腦內移行性。對SD系或WKY系7週齡大鼠皮下投予生理鹽水溶液形式之本發明化合物或經口投予甲基纖維素懸浮溶液形式之本發明化合物，投予後0.5小時後或1小時後或2小時後採集血漿及腦，藉由LC-MS測定血漿中及腦內藥物濃度。採用平衡透析法測定本發明化合物之血清及腦蛋白結合率。將藉由上述試驗獲得之血漿中及腦內化合物濃度、以及血漿中及腦內蛋白結合率代入下式，藉此可算出Kp, uu, brain(腦/血漿間未結合型藥物濃度比)。 Kp, uu, brain＝(腦內化合物濃度×(100－腦內蛋白結合率(%))/100)/(血漿中化合物濃度×(100－血漿中蛋白結合率(%))/100)

將試驗例9之結果示於下表。 [表17]

實施例	Kp, uu, brain	實施例	Kp, uu, brain
2	0.35	21	0.54
16	1.32	23	1.47
17	0.58	41	0.63
18	0.56	51	1.26
19	0.33	63	0.35

試驗例 10 ：肝毒性風險之評價 ( 丹醯化谷胱甘肽 (dGSH) 捕捉分析 ) 藉由以下之方法，使肝臟微粒體代謝本發明化合物，於所生成之代謝物中檢測並定量與丹醯化谷胱甘肽(dGSH)反應之反應性代謝物。代謝反應係使用篩檢機器人(Screening robot)(Tecan公司製造)，利用螢光檢測UPLC系統(Waters公司製造)測定代謝物-dGSH結合物濃度。

(溶液製備) 使本發明化合物溶解於DMSO，製備10 mmol/L之受驗物質溶液。將磷酸鉀緩衝液(500 mmol/L、pH7.4)7.6 mL、人肝臟微粒體(Xenotech公司製造，20 mg protein/mL)1.9 mL及純水1.27 mL進行混合，製備微粒體溶液。於微粒體溶液3.78 mL中添加純水0.67 mL而製備微粒體(dGSH(-))溶液。於微粒體溶液6.48 mL中添加dGSH溶液(20 mmol/L)1.14 mL而製備微粒體(dGSH(+))溶液。使NADPH 80.9 mg溶解於純水30 mL而製備輔因子(cofactor)液。使三(2-羧乙基)膦(TECP)33 mg溶解於甲醇115 mL而製備反應終止液。

(反應) 將受驗物質溶液12 μL與純水388 μL進行混合，以每孔50 μL分注至96孔板中之6孔。以2孔為一組，將上述6孔分為3組，分別設為「反應組」、「未反應組」及「dGSH未添加組」。於「反應組」及「未反應組」分別添加微粒體(dGSH(+))溶液50 μL，於「dGSH未添加組」添加微粒體(dGSH(-))溶液50 μL。於「反應組」及「dGSH未添加組」分別添加輔因子液50 μL，於「未反應組」添加純水50 μL。於37℃下培養60分鐘後，分別添加反應終止液450 μL以終止反應。於「反應組」及「dGSH未添加組」分別添加純水50 μL，於「未反應組」添加輔因子液50 μL，將孔板於-20℃下冷卻1小時後，進行離心分離(4000 rpm、10分鐘)。將上清液回收至其他孔板中，供於分析。

(分析) 使用螢光檢測UPLC系統(Waters公司製造)，於下述條件下測定代謝物-dGSH結合物濃度。管柱：Waters ACQUITY UPLC BEHC18，1.7 μm、2.1×10 mm 溶出溶劑：A，0.2%甲酸水溶液；B，0.2%甲酸/乙腈梯度：B，20%(0 min)→70%(9.33 min)→90%(10.63 min)→20%(11 min)→20%(14 min) 螢光強度根據有機溶劑組成而變化，因此基於溶出時之有機溶劑組成進行修正。

將試驗例10之結果示於下表。 [表18]

實施例	代謝物 -dGSH 結合物濃度 (μM)	實施例	代謝物 -dGSH 結合物濃度 (μM)
1	N.D.	39	N.D.
2	0.127	40	0.125
3	N.D.	41	N.D.
4	0.165	42	N.D.
5	N.D.	43	0.177
6	N.D.	44	0.096
7	N.D.	45	N.D.
8	0.223	46	0.156
9	N.D.	47	N.D.
10	N.D.	48	N.D.
11	N.D.	49	0.45
12	N.D.	50	N.D.
13	0.214	51	N.D.
14	0.089	53	0.063
16	N.D.	54	N.D.
17	N.D.	55	0.057
18	N.D.	56	0.514
19	0.175	57	N.D.
20	1.661	58	N.D.
21	0.133	59	N.D.
22	0.509	61	N.D.
23	0.173	62	0.857
24	7.645	63	0.268
25	N.D.	64	0.432
26	N.D.	65	0.112
27	N.D.	66	0.222
29	0.091	67	0.113
30	0.101	69	N.D.
31	N.D.	70	0.257
33	N.D.	71	0.132
34	0.268	72	0.147
35	0.153	74	N.D.
36	0.161	75	N.D.
37	0.108	76	N.D.
38	N.D.
(N.D. 表示檢測極限以下 )

[產業上之可利用性]

本發明化合物表現出針對血清素5-HT_2A 受體及血清素5-HT₇ 受體之拮抗劑活性，因此可用作精神神經疾病之治療劑。

圖1係表示實施例17之化合物之恐懼制約試驗(試驗例6)之結果的圖。圖2係表示實施例17之化合物之大鼠腦內麩胺酸游離量測定(試驗例7)之結果的圖。圖3係表示實施例78之化合物之粉末XRD之測定圖表。

Claims

一種化合物或其製藥學上容許之鹽，該化合物係以式(1)表示： [化1]
[式中， Z表示氮原子或-CR^A -， Y表示羰基或磺醯基， m表示1、2、3或4， n表示0、1、2或3，其中，於Y為磺醯基之情形時，n不為0， R^A 表示氫原子、羥基、C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基， R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 分別獨立表示氫原子、羥基、鹵素、或者可經相同或不同之1～3個鹵素取代之C_1-6 烷基， R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 分別獨立，於R^2c 及R^2d 存在複數個之情形時分別獨立表示氫原子、鹵素或C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、C_3-8 環烷基及C_1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)，此處，於R^2a 及R^2b 、或與同一碳鍵結之R^2c 及R^2d 分別獨立為上述C_1-6 烷基之情形時，可與其等所鍵結之碳原子一起形成3～6員之飽和碳環， R³ 表示C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、氰基、C_3-8 環烷基及C_1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)， R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 分別獨立，於R^4c 及R^4d 存在複數個之情形時分別獨立表示氫原子、鹵素、C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、氰基、C_3-8 環烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基酯、及可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基(該烷基可經側氧基取代)取代之胺基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、C_2-6 炔基、或胺基(該胺基可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代)，此處，於R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 之任兩者分別獨立為上述C_1-6 烷基之情形時，可與其等所鍵結之碳原子一起形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，於該C_1-6 烷基具有取代基之情形時，亦可包含該取代基作為環之構成元素而形成3～6員之飽和碳環或4～6員之飽和雜環，其中，於Y為磺醯基且n為1之情形時，R^4c 或R^4d 之任一者為氫原子，於Y為磺醯基且n為2或3之情形時，鍵結在與Y鄰接之碳原子上之R^4c 或R^4d 之任一者為氫原子，環Q為下述式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)所表示之基： [化2]
{式中， R^5a 、R^5b 、R^5c 及R^5d 分別獨立表示氫原子、鹵素、氰基、C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基(該烷基及該烷氧基分別獨立可經相同或不同之1～3個鹵素取代)、或者可經相同或不同之1個或2個C_1-6 烷基取代之胺基， R⁶ 表示氫原子、C_1-6 烷基或C_3-8 環烷基(該烷基及該環烷基分別獨立可經相同或不同之1～3個鹵素取代)}]。
如請求項1之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 為氫原子。
如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^2a 、R^2b 、R^2c 及R^2d 為氫原子。
如請求項1至3中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 m為1。
如請求項1至4中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R³ 為C_1-6 烷基。
如請求項1至5中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Z為-CR^A -。
如請求項1至6中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^A 為氫原子。
如請求項1至7中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^5a 、R^5b 、R^5c 及R^5d 分別獨立為氫原子、鹵素或C_1-6 烷基。
如請求項1至8中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^5a 、R^5c 及R^5d 為氫原子。
如請求項1至9中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^5b 為氫原子、鹵素或C_1-6 烷基。
如請求項1至10中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R⁶ 為氫原子。
如請求項1至11中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R^4a 、R^4b 、R^4c 及R^4d 分別獨立，於R^4c 及R^4d 存在複數個之情形時分別獨立為氫原子、鹵素或C_1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基及C_1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)。
如請求項1至12中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 n為0或1。
如請求項1至13中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Y為羰基。
如請求項1至13中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 Y為磺醯基。
如請求項1之化合物或其製藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式之任一者表示： [化3]
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一種醫藥，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
一種精神疾病或中樞神經系統疾病之治療劑，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
如請求項18之治療劑，其中精神疾病或中樞神經系統疾病為精神分裂症、躁鬱症、睡眠障礙、泛自閉症障礙、重度抑鬱症、難治型抑鬱症、伴隨阿茲海默症或帕金森氏症之神經症狀或癡呆症。
一種用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病之方法，其包括對需要進行治療之患者投予治療上有效量之如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
一種如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其用於製造精神疾病或中樞神經系統疾病之治療劑。
如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病。
一種精神疾病或中樞神經系統疾病之治療劑，其以組合方式含有如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽與至少一種藥劑，上述至少一種藥劑係選自由泛自閉症障礙・注意力不足過動症等發展障礙治療藥、抗精神病藥及精神分裂症治療藥、躁鬱症治療藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥、強迫症治療藥、創傷後精神壓力障礙等精神壓力障礙治療藥、情感疾病治療藥、飲食障礙治療藥、失眠症・發作性睡病・睡眠呼吸中止症候群・晝夜節律障礙等睡眠障礙治療藥、性功能障礙治療藥、物質依賴治療藥、阿茲海默症等癡呆症治療藥、伴隨癡呆症之行為・心理症狀治療藥、腦代謝・循環改善藥、帕金森氏症等運動障礙改善藥、鎮痛藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥、偏頭痛治療藥、麻醉藥以及中樞興奮藥所組成之群。
一種含有如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分之治療劑，其與至少一種藥劑併用，用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病，上述至少一種藥劑係選自由泛自閉症障礙・注意力不足過動症等發展障礙治療藥、抗精神病藥及精神分裂症治療藥、躁鬱症治療藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥、強迫症治療藥、創傷後精神壓力障礙等精神壓力障礙治療藥、情感疾病治療藥、飲食障礙治療藥、失眠症・發作性睡病・睡眠呼吸中止症候群・晝夜節律障礙等睡眠障礙治療藥、性功能障礙治療藥、物質依賴治療藥、阿茲海默症等癡呆症治療藥、伴隨癡呆症之行為・心理症狀治療藥、腦代謝・循環改善藥、帕金森氏症等運動障礙改善藥、鎮痛藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥、偏頭痛治療藥、麻醉藥以及中樞興奮藥所組成之群。