KR20220120625A

KR20220120625A - 지방족 산 아미드 유도체

Info

Publication number: KR20220120625A
Application number: KR1020227025336A
Authority: KR
Inventors: 유키 후지이; 마사유키 사쿠마; 요시노리 아이하라; 제레미 베스너드; 앤드류 사이먼 벨
Original assignee: 스미토모 파마 가부시키가이샤
Priority date: 2019-12-24
Filing date: 2020-12-23
Publication date: 2022-08-30
Also published as: EP4082616A4; WO2021132311A1; US11339151B2; EP4082616A1; CN114981264B; MX2022007947A; TW202136235A; AU2020413284A1; CA3161806A1; JPWO2021132311A1; US20220073506A1; US20220213079A1; BR112022011844A2; CN114981264A

Abstract

본 발명은 세로토닌 5-HT_2A 수용체 및 세로토닌 5-HT₇ 수용체에 대한 길항제 활성을 갖는 식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[식 중, Z는 질소 원자 등을 나타내고; Y는 카르보닐 등을 나타내고; m 및 n은 1 등을 나타내고, R^1a~R^1d, R^2a~R^2d, R^4a~R^4d는 수소 원자 등을 나타내고, R³은 알킬 등을 나타내고, Q는 소정의 이환식 환기를 나타낸다.]

Description

지방족 산 아미드 유도체

본 발명은 세로토닌 5-HT_2A 수용체 및 세로토닌 5-HT₇ 수용체에 대한 길항제 활성을 갖는 지방족 산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 상기 유도체를 유효 성분으로하는 신경정신 질환의 치료제에 관한다.

중추 신경계의 주요 신경 전달 물질 중 하나로 알려진 세로토닌 (5-hydroxytryptamine) (이하 "5-HT"라고 함)은 정서 반응, 인지 기능을 비롯한 다양한 뇌 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.

5-HT 수용체의 서브타입 중 하나인 5-HT_2A 수용체는 Gq/11 단백질 공액형 수용체이며, 대뇌피질, 해마, 봉선핵 등에서 고발현한다. 5-HT_2A 수용체에 대한 길항제 활성을 갖는 약제는 항우울제인 미안세린이나 미르타자핀을 포함한다. 또한, 비정형 항정신병제는 모두 5-HT_2A 수용체에 대한 길항제 활성을 가지며, 정신분열증, 양극성 장애, 주우울증, 자폐 스펙트럼 장애 등의 치료제로서 사용되고 있다 (비특허문헌 1, 비특허문헌 2).

5-HT₇ 수용체는 Gs 단백질 공액형 수용체이며, 시상 하부나 시상, 해마, 봉선핵 등에 폭넓게 발현한다(비특허문헌 9). 5-HT₇ 수용체에 대해 길항제 활성을 갖는 약물로는 정신분열증이나 양극성 장애의 치료약으로서 사용되는 루라시돈이나 주우울증의 치료에 사용되는 보르티옥세틴을 포함한다. 그러나, 5-HT₇ 수용체에 대한 선택적 길항제 활성을 나타내는 시판제는 존재하지 않는다. 루라시돈은 정신분열증이나 양극성 장애, 보르티옥세틴은 주우울증의 치료제로서 사용되고 있다(비특허문헌 3, 비특허문헌 4, 비특허문헌 5). 또한, 일부 동물 모델에서도 5-HT₇ 수용체를 길항함으로써 항우울, 항불안 효과 및 인지 기능 개선 효과를 나타내는 것도 알려져 있다(비특허문헌 6, 7). 또한, 5-HT₇ 수용체 결핍 마우스가 항우울 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 8).

전술한 바와 같이, 5-HT_2A 수용체 및 5-HT₇ 수용체에 대한 길항제는 각각 단독으로 다양한 신경정신 질환에 유용한 것으로 나타났지만, 5-HT_2A 수용체 및 5-HT₇ 수용체에 대한 길항제 활성을 선택적으로, 그리고 강력하게 나타내는 약물은 보고된 바 없다.

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본 발명의 과제는 세로토닌 5-HT_2A 수용체 및 5-HT₇ 수용체에 대한 길항제 활성을 겸비하고, 신경정신 질환의 치료제로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해 예의 연구한 결과, 하기 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 (이하, “본 발명 화합물”로도 지칭함)이 세로토닌 5-HT_2A 수용체 및 5-HT₇ 수용체에 대한 길항제 활성을 겸비하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 다음과 같다.

[항 1] 식(1)로 나타나는 화합물:

또는 그의 약학적으로 허용되는 염,

식 중,

Z는 질소 원자 또는 -CR^A-를 나타내고;

Y는 카르보닐 또는 설포닐을 나타내고;

m은 1, 2, 3, 또는 4를 나타내고;

n은, 0, 1, 2, 또는 3을 나타내고;

다만, Y가 설포닐인 경우, n은 0이 아니고;

R^A 는 수소 원자, 히드록시, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 알콕시를 나타내고;

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 또는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬 을 나타내고;

R^2a, R^2b, R^2c 및 R^2d 는, 각각 독립적으로, 그리고 R^2c 및 R^2d 가 복수 있는 경우 R^2c 및 R^2d 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 또는 C_1-6 알킬 (상기 알킬은 할로겐, 히드록시, C_3-8시클로알킬 및 C_1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내며, 여기서 R^2a 및 R^2b, 또는 동일 탄소에 결합하는 R^2c 및 R^2d가 각각 독립적으로 상기 C_1-6 알킬인 경우, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 3~6원의 포화 탄소 환을 형성할 수 있고;

R³은 C_1-6 알킬을 나타내며, 여기서 상기 알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, C_3-8시클로알킬 및 C_1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;

R^4a , R^4b , R^4c 및 R^4d 는, 각각 독립적으로, 그리고 R^4c 및 R^4d 가 복수 있는 경우 R^4c 및 R^4d 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬(이 알킬은, 할로겐, 히드록시, 시아노, C_3-8 시클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬에스테르, 및 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬(상기 알킬은 옥소로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), C_2-6 알키닐, 또는 아미노(상기 아미노는, 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬로 치환될 수 있음)을 나타내며, 여기서 R^4a, R^4b, R^4c 및 R^4d 중 어느 2개가 각각 독립적으로, 상기 C_1-6 알킬인 경우, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3~6원의 포화 탄소환 또는 4~6원의 포화 복소환을 형성할 수 있고, 상기 C_1-6 알킬이 치환기를 갖는 경우는, 그 치환기도 탄소환 또는 복소환의 환의 구성 원소로서 포함될 수 있고;

단, Y가 술포닐이고 n이 1인 경우, R^4c 또는 R^4d 중 어느 하나는 수소 원자이고, Y가 설포닐이고 n이 2 또는 3인 경우, Y에 인접한 탄소 원자와 결합하는 R^4c 또는 R^4d 중 어느 하나는 수소 원자이고,

고리 Q는, 하기 식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) 또는 (2f):

식 중,

R^5a, R^5b, R^5c 및 R^5d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시(상기 알킬 및 상기 알콕시는 각각 독립적으로, 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있음), 또는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노를 나타내며; 및

R⁶은 수소 원자, C_1-6 알킬, 또는 C_3-8 시클로알킬이며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있다.

[항 2] R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d가 수소 원자인,

항 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[항 3] R^2a, R^2b, R^2c 및 R^2d가 수소 원자인,

항 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

[항 4] m이 1인,

항 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[항 5] R³이 C_1-6 알킬인,

항 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[항 6] Z가, -CR^A-인,

항 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[항 7] R^A가 수소 원자인,

항 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[항 8] R^5a, R^5b, R^5c 및 R^5d가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 또는 C_1-6 알킬인,

항 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[항 9] R^5a, R^5c 및 R^5d가 수소 원자인,

항 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[항 10] R^5b가 수소 원자, 할로겐, 또는 C_1-6 알킬인,

항 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

[항 11] R⁶이 수소 원자인,

항 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

[항 12] R^4a, R^4b, R^4c 및 R^4d가 각각 독립적으로, 그리고 R^4c 및 R^4d 가 복수인 경우 R^4c 및 R^4d 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, 히드록시 및 C_1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는,

항 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[항 13] n이 0 또는 1인,

항 [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

[항 14] Y가 카르보닐인,

항 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

[항 15] Y가 술포닐인,

[항 16] 하기 식 중 어느 하나로 표시되는, 항 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[항 17] 항 [1] 내지 항 [16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 약물.

[항 18] 항 [1] 내지 항 [16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제.

[항 19] 정신 질환 또는 중추 신경계 질환은 정신 분열증(schizophrenia), 양극성 장애(bipolar disorder), 수면 장애(sleep disorder), 자폐증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder), 주우울증(major depression), 치료 저항성 우울증(treatment-resistant depression), 알츠하이머 병 또는 파킨슨 병에 수반되는 정신병적 증상(psychopathic symptom) 또는 치매(dementia)인, 항 [18]에 기재된 치료제.

[항 20] 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 항 [1] 내지 항 [16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환을 치료하는 방법.

[항 21] 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제를 제조하기 위한, 항 [1] 내지 항 [16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.

[항 22] 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료에 사용하기 위한, 항 [1] 내지 항 [16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

[항 23] 항 [1] 내지 항 [16] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 자폐증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder) 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder)와 같은 발달 장애 치료제, 항정신성 약물(antipsychotic drug) 및 정신분열증 치료제(schizophrenic drug), 양극성 장애(bipolar disorder) 치료제, 항우울제(antidepressant drug), 항불안제(antianxiety drug), 강박성 장애(obsessive-compulsive disorder) 치료제, 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder)와 같은 스트레스 장애 치료제, 기분 장애(mood disorder) 치료제, 섭식 장애(eating disorder) 치료제, 불면증(insomnia), 기면발작증(narcolepsy), 수면무호흡증(sleep apnea syndrome), 및 일주기 리듬 장애(circadian rhythm disorder)와 같은 수면 장애 치료제, 성기능장애 치료제, 약물의존증 치료제, 알츠하이머 병과 같은 치매 치료제, 치매에 수반되는 행동 및 정신 증상 치료제, 뇌 대사 및 순환 개선 약(cerebral metabolism and circulation improving drug), 파킨슨 병과 같은 운동 장애 치료제, 진통제, 항간질제, 항경련제, 편두통 치료제, 마취제, 및 중추 흥분제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물을 조합하여 포함하는 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제.

[항 24] 자폐증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder) 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder)와 같은 발달 장애 치료제, 항정신성 약물(antipsychotic drug) 및 정신분열증 치료제(schizophrenic drug), 양극성 장애(bipolar disorder) 치료제, 항우울제(antidepressant drug), 항불안제(antianxiety drug), 강박성 장애(obsessive-compulsive disorder) 치료제, 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder)와 같은 스트레스 장애 치료제, 기분 장애(mood disorder) 치료제, 섭식 장애(eating disorder) 치료제, 불면증(insomnia), 기면발작증(narcolepsy), 수면무호흡증(sleep apnea syndrome), 및 일주기 리듬 장애(circadian rhythm disorder)와 같은 수면 장애 치료제, 성기능장애 치료제, 약물의존증 치료제, 알츠하이머 병과 같은 치매 치료제, 치매에 수반되는 행동 및 정신 증상 치료제, 뇌 대사 및 순환 개선 약(cerebral metabolism and circulation improving drug), 파킨슨 병과 같은 운동 장애 치료제, 진통제, 항간질제, 항경련제, 편두통 치료제, 마취제, 및 중추 흥분제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물과 병용하여, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환을 치료하기 위한, 항 [1] 내지 항 [16] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 치료제.

[항 25] 실시예 17, 77, 78, 79 및 80 중 어느 하나의 화합물의 결정으로서, 각 실시예에서 측정된 분말 XRD의 피크로부터 선택되는 4개 이상(바람직하게는 10개 이상)의 2θ ±0.2 값을 포함하는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정.

본 발명의 화합물은 5-HT_2A 수용체 및 5-HT₇ 수용체에 대한 길항제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신경정신 질환 및 중추 신경계 질환의 치료제로서 유용하다.

도 1은 실시예 17의 화합물의 공포 조건부 시험 (시험예 6)의 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 실시예 17의 화합물의 래트 뇌내 글루타민산 방출량 측정 (시험예 7)의 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 실시예 78의 화합물의 분말 XRD의 측정 차트를 나타낸다.

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 명세서에 있어서 “치환기”의 정의에 있어서의 탄소의 수를, 예를 들면, “C_1-6 " 등으로 표기하는 경우도 있다. 구체적으로, "C_1-6 알킬"이라는 표기는 탄소수 1 내지 6를 갖는 알킬기를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 “할로겐”은, 예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다. 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 “C_1-6 알킬”이란, 탄소 원자수가 1∼6인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. "C_1-6 알킬"은 바람직하게는 " C_1-4 알킬"을 포함하고, 보다 바람직하게는 "C_1-3 알킬"을 포함한다. “C_1-3 알킬”은, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸을 포함한다. “C_1-4 알킬”은, 예를 들면, 상기 “C_1-3 알킬”의 구체예로서 열거한 것에 더하여, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸 프로필을 포함한다. “C_1-6 알킬”은, 예를 들면, 상기 “C_1-4 알킬”의 구체예로서 열거한 것에 더하여, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1 -메틸부틸, 2-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 헥실을 포함한다.

본 발명에 있어서, “알킬이 옥소로 치환된다”란, 알킬을 구성하는 어느 하나의 탄소 원자가 케토 기(C=O)를 형성하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 “C_3-8시클로알킬”이란, 탄소 원자수 3~8의 환상 포화 탄화수소기를 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조인 것도 포함된다. "C_3-8시클로알킬"은 바람직하게는 "C_3-6시클로알킬"을 포함한다. “C_3-6시클로알킬”은, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함한다. “C_3-8시클로알킬”은, 예를 들면, 상기 “C_3-6시클로알킬”의 구체예로서 열거한 것에 더하여, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 "C_1-6 알콕시"는 "C_1-6 알킬옥시"와 상호교환적으로 사용되고, "C_1-6 알킬" 부분은 상기 "C_1-6 알킬"과 동일하다. “C_1-6 알콕시”는, 바람직하게는 “C_1-4 알콕시”를 포함하고, 보다 바람직하게는 “C_1-3 알콕시”를 포함한있다. “C_1-3 알콕시”는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시를 포함할 수 있다. ““C_1-4 알콕시”는, 예를 들면, 상기 “C_1-3 알콕시”의 구체예로서 열거한 것에 더하여, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시를 포함한다. “C_1-6 알콕시”의 구체예로서는, 예를 들면, 상기 “C_1-4 알콕시”의 구체예로서 열거한 것에 더하여, 펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1 -메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 헥실옥시를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 "C_1-6 알킬 에스테르"는 에스테르(-COOR')의 R'부위가 상기 "C_1-6 알킬"인 에스테르를 의미한다. “C_1-6 알킬 에스테르”는, 바람직하게는 “C_1-4 알킬 에스테르”를 포함하고, 보다 바람직하게는 “C_1-3 알킬 에스테르”를 포함한다. “C_1-3 알킬에스테르”의 구체예로서는, 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 1-메틸에틸 에스테르를 포함한다. “C_1-4 알킬 에스테르”의 구체예로서는, 예를 들면, 상기 “C_1-3 알킬 에스테르”의 구체예로서 열거한 것에 더하여, 부틸 에스테르, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 1-메틸프로필 에스테르, 2-메틸프로필 에스테르를 포함한다. “C_1-6 알킬 에스테르”의 구체예로서는, 예를 들면, 상기 “C_1-4 알킬 에스테르”의 구체예로서 열거한 것에 더하여, 펜틸 에스테르, 1,1-디메틸프로필 에스테르, 1,2-디메틸프로필 에스테르, 1-메틸부틸 에스테르, 2-메틸부틸 에스테르, 4-메틸펜틸 에스테르, 3-메틸펜틸 에스테르, 2-메틸펜틸 에스테르, 1-메틸펜틸 에스테르, 헥실 에스테르를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 “C_2-6알키닐”이란, 탄소 원자수가 2~6인 직쇄상 또는 분지쇄상의 삼중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소기를 의미한다. C_2-6알키닐로서는, 바람직하게는 “C_2-4 알키닐”을 포함하고, 보다 바람직하게는 “C_2-3 알키닐”을 포함한다. “C_2-3 알키닐”의 구체예로서는, 예를 들면 에티닐 및 프로피닐을 포함한다. “C_2-4 알키닐”의 구체예로서는, 예를 들면, 상기 “C_2-3알키닐”의 구체예로서 열거한 것에 더하여, 부티닐을 포함한다. “C_2-6알키닐”의 구체예로서는, 예를 들면, 상기 “C_2-4 알키닐”의 구체예로서 열거한 것에 더하여, 펜티닐 및 헥시닐을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 “3~6원의 포화 탄소환”이란, 탄소 원자수 3~6의 환상의 포화 탄화수소를 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것을 포함한다. “3 내지 6원의 포화 탄소환”으로서, 바람직하게는 “5 또는 6원의 단환식의 포화 탄소환”을 포함한다. “5 또는 6원의 단환식의 포화 탄소환”의 구체예로서는, 예를 들면, 시클로펜탄 및 시클로헥산을 포함한다. “3~6원의 포화 탄소환”의 구체예로서는, 예를 들면, 상기 “5 또는 6원의 단환식의 포화 탄소환”의 구체예로서 열거한 것에 더하여, 시클로프로판 및 시클로부탄을 포함한다.

“4~6원의 포화 복소환기”란, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 원자를 포함하는, 4 내지 6개 의 원자로 구성되는 포화환을 의미한다. “4~6원의 포화 복소환기”는 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것을 포함한다. "4 내지 6원의 포화 복소환기"로서, 바람직하게는 "5 또는 6원의 단환식의 포화 복소환기"를 포함한다. “5원 또는 6원의 단환식의 포화 복소환기”의 구체예로서는, 예를 들면, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥소이미다졸리디닐, 디옥소이미다졸리디닐, 옥소옥사졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 디옥소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐을 포함한다. “4~6원의 포화 복소환”으로서는, 예를 들면, 상기 “5원 또는 6원의 단환식의 포화 복소환기”의 구체예로서 열거한 것에 더하여, 옥세타닐, 아제티디닐을 포함한다.

식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, Z, Y, m, n, R^A, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R³, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, Q, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, 및 R⁶ 의 바람직한 예는 이하와 같지만, 본 발명의 기술적 범위는 하기에 열거하는 화합물의 범위에 한정되는 것은 아니다.

Z의 일 양태는 -CR^A-를 포함한다. 또한, Z의 다른 일 형태로서는, 질소 원자를 들 수 있다.

Y의 일 양태는 카르보닐을 포함한다. 또한, Y의 다른 일 양태는, 술포닐을 포함한다.

m의 바람직한 양태는 1 또는 2를 포함한다. 보다 바람직한 양태는 1을 포함한다.

n의 바람직한 양태는 0, 1 또는 2를 포함한다. 보다 바람직한 양태는 0 또는 1을 포함한다. 특히 바람직한 양태는 1을 포함한다.

R^A의 바람직한 양태는 수소 원자, 히드록시, 또는 C_1-6 알킬을 포함한다. 보다 바람직한 양태는 수소 원자 또는 C_1-3 알킬을 포함한다. 보다 바람직한 양태는 수소 원자, 에틸 및 메틸을 포함한다. 가장 바람직한 양태는 수소 원자를 포함한다.

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d의 바람직한 양태는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 및 C_1-6 알킬을 포함한다. 보다 바람직한 양태는 수소 원자, 할로겐, 및 C_1-3 알킬을 포함한다. 보다 바람직한 양태는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 에틸 또는 메틸을 포함한다. 특히 바람직한 양태는 수소 원자, 불소 원자 및 메틸을 포함한다. 가장 바람직한 양태는 수소 원자를 포함한다.

R^2a, R^2b, R^2c 및 R^2d의 바람직한 양태는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 및 C_1-6 알킬을 포함한다. 보다 바람직한 양태는 수소 원자, 할로겐, 및 C_1-3 알킬을 포함한다. 보다 바람직한 양태는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 에틸및는 메틸을 포함한다. 특히 바람직한 양태는 수소 원자, 불소 원자 및 메틸을 포함한다. 가장 바람직한 양태는 수소 원자를 포함한다.

R³의 바람직한 구체예는 C_1-6 알킬을 포함한다. 보다 바람직한 구체예는 C_1-3 알킬을 포함한다. 보다 바람직한 양태는 에틸 및 메틸을 포함한다. 특히 바람직한 양태는 에틸을 포함한다.

R^4a, R^4b, R^4c 및 R^4d 의 바람직한 양태는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6 알키닐, 및 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬로 임의 치환되는 아미노를 포함한다. 보다 바람직한 양태는 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬, 및 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노를 포함한다. 보다 바람직한 양태는 수소 원자, 할로겐 및 C_1-6 알킬을 포함한다. 특히 바람직한 양태는 수소 원자 및 C_1-6 알킬을 포함한다. 특히 바람직한 양태는 수소 원자, 메틸, 또는 메톡시메틸을 포함한다. 가장 바람직한 양태는 수소 원자를 포함한다.

Q의 바람직한 양태로서는, (2a), (2c), (2d), (2e) 및 (2f)를 포함한다. 보다 바람직한 양태로서는, (2a), (2d), 및 (2e)를 포함한다. 특히 바람직한 양태는 (2a)를 포함한다.

R^5a, R^5b, R^5c, 및 R^5d 의 바람직한 양태로서는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 및 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노를 포함한다. 보다 바람직한 양태는 수소 원자, 할로겐, 시아노, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 알콕시를 포함한다. 보다 바람직한 양태는 수소 원자, 불소 원자 및 염소 원자를 포함한다. 특히 바람직한 양태는 수소 원자 및 불소 원자를 포함한다.

R⁶의 바람직한 양태는 수소 원자, C_1-6 알킬, 및 C_3-8시클로알킬을 포함한다. 보다 바람직한 양태는 수소 원자 및 C_1-6 알킬을 포함한다. 보다 바람직한 양태는 수소 원자 및 C_1-3 알킬을 포함한다. 특히 바람직한 양태는 수소 원자를 포함한다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 일 양태는 이하 (A)의 일 양태를 포함한다:

(A) 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염으로, 여기서

Z가 질소 원자 또는 -CR^A-이고;

Y가 카르보닐 또는 설포닐이고;

m이 1 또는 2이고;

n이 0, 1, 2, 또는 3이고;

다만, Y가 설포닐인 경우, n은 0이 아니고;

R^A가 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이고;

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이고;

R^2a, R^2b, R^2c 및 R^2d가, 각각 독립적으로, 그리고 R^2c 및 R^2d가 복수 있는 경우는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이고;

R³이 C_1-6 알킬이고,

R^4a, R^4b, R^4c 및 R^4d가 각각 독립적으로, 그리고 R^4c 및 R^4d가 복수인 경우는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬(여기서 상기 알킬은 할로겐, 히드록시, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬 에스테르, 및 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬(상기 알킬은 옥소로 임의로 치환될 수 있음)로 임의 치환될 수 있는 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), C_2-6알키닐, 또는 아미노(상기 아미노는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알키닐로 임의로 치환될 수 있음)이고; 단, R^4a, R^4b, R^4c 및 R^4d 중 어느 2개가 각각 독립적으로 상기 C_1-6 알킬인 경우에, 이들은 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원의 포화 탄소환 또는 4원 내지 6원의 포화 복소환을 형성할 수 있고, 상기 C_1-6 알킬이 치환기를 갖는 경우는, 그 치환기도 환의 구성 원소로서 포함할 수 있고;

단, Y가 술포닐이고 n이 1인 경우, R^4c 또는 R^4d 중 어느 하나는 수소 원자이고; Y가 설포닐이고 n이 2 또는 3인 경우, Y에 인접한 탄소 원자와 결합하는 R^4c 또는 R^4d 중 어느 하나는 수소 원자이고; 및

고리 Q가, 하기 식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) 또는 (2f)의 기이고:

식 중,

R^5a, R^5b, R^5c 및 R^5d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁶은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 다른 양태는, 이하의 양태 (B)를 포함한다.

(B) 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로, 여기서,

Z가 질소 원자 또는 -CR^A-이고;

Y가 카르보닐이고;

m이 1 또는 2이고;

n이 0, 1, 2, 또는 3이고;

R^A가 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이고;

R³이 C_1-6 알킬이고;

R^4a, R^4b, R^4c 및 R^4d가 각각 독립적으로, 그리고 R^4c 및 R^4d가 복수인 경우는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬(상기 알킬은 할로겐, 히드록시, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬 에스테르, 및 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬(상기 알킬은 옥소로 치환될 수 있음)으로 임의 치환될 수 있는 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), C_2-6알키닐, 또는 아미노(상기 아미노는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있음) 이고; 단, R^4a, R^4b, R^4c 및 R^4d 중 어느 2개가 각각 독립적으로 상기 C_1-6 알킬인 경우에, 이들은 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원의 포화 탄소환 또는 4원 내지 6원의 포화 복소환을 형성할 수 있고, 상기 C_1-6 알킬이 치환기를 갖는 경우는, 그 치환기도 환의 구성 원소로서 포함할 수 있고;

고리 Q는 하기 식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) 또는 (2f)의 기이고:

식 중,

R^5a, R^5b, R^5c 및 R^5d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 또는 C_1-6 알킬이고,

R⁶이 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 다른 양태는, 이하의 양태 (C)를 포함한다.

(C) 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로, 여기서,

Z가 질소 원자 또는 -CR^A-이고;

Y가 술포닐이고;

m이 1 또는 2이고;

n이 1, 2, 또는 3이고;

R^A가 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이고;

R³이 C_1-6 알킬이고;

단, n이 1인 경우, R^4c 또는 R^4d 중 어느 하나는 수소 원자이고, n이 2 또는 3인 경우, Y에 인접하는 탄소 원자와 결합하는 R^4c 또는 R^4d 중 어느 하나는 수소 원자이며;

고리 Q는 하기 식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) 또는 (2f)의 기이고:

식 중,

R⁶이 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 다른 양태는, 이하의 양태 (D)를 포함한다.

(D) 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로, 여기서,

Z가 -CR^A-이고;

Y가 카르보닐이고;

m이 1 이고;

n이 0 또는 1 이고;

R^A가 수소 원자이고;

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소 원자이고;

R^2a, R^2b, R^2c 및 R^2d 수소 원자이고;

R³이 C_1-6 알킬이고;

R^4a, R^4b, R^4c 및 R^4d가 각각 독립적으로, 그리고 R^4c 및 R^4d가 복수인 경우는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬(상기 알킬은 할로겐, 히드록시, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬 에스테르, 및 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬(상기 알킬은 옥소로 치환될 수 있음)으로 임의 치환될 수 있는 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), C_2-6알키닐, 또는 아미노(상기 아미노는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있음) 이고; 단, R^4a, R^4b, R^4c 및 R^4d 중 어느 2개가 각각 독립적으로 상기 C_1-6 알킬인 경우에, 이들은 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원의 포화 탄소환 또는 4원 내지 6원의 포화 복소환을 형성할 수 있고, 상기 C_1-6 알킬이 치환기를 갖는 경우는, 그 치환기도 환의 구성 원소로서 포함할 수 있고; 및

고리 Q는 식 (2a)의 기이다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 다른 양태는, 이하의 양태 (E)를 포함한다.

(E) 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로, 여기서,

Z가 -CR^A-이고;

Y가 카르보닐이고;

m이 1 이고;

n이 0 또는 1 이고;

R^A가 수소 원자이고;

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 각각 독립적으로 수소 원자이고;

R^2a, R^2b, R^2c 및 R^2d 각각 독립적으로 수소 원자이고;

R³이 C_1-6 알킬이고;

고리 Q는 식 (2d)의 기이다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 다른 양태는, 이하의 양태 (F)를 포함한다.

(F) 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로, 여기서,

Z가 -CR^A-이고;

Y가 카르보닐이고;

m이 1 이고;

n이 0 또는 1 이고;

R^A가 수소 원자이고;

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소 원자이고;

R^2a, R^2b, R^2c 및 R^2d 수소 원자이고;

R³이 C_1-6 알킬이고;

고리 Q는 식 (2e)의 기이다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 다른 양태는, 이하의 양태 (G)를 포함한다.

(G) 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로, 여기서,

Z가 -CR^A-이고;

Y가 술포닐이고;

m이 1 이고;

n이 1 이고;

R^A가 수소 원자이고;

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소 원자이고;

R^2a, R^2b, R^2c 및 R^2d 수소 원자이고;

R³이 C_1-6 알킬이고;

단 R^4c 또는 R^4d중 어느 하나는 수소 원자이고; 및

고리 Q는 식 (2a)의 기이다.

식 (1)로 표시되는 화합물의 다른 양태는, 이하의 양태 (H)를 포함한다.

(H) 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로, 여기서,

Z가 -CR^A-이고;

Y가 술포닐이고;

m이 1 이고;

n이 1 이고;

R^A가 수소 원자이고;

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소 원자이고;

R^2a, R^2b, R^2c 및 R^2d 수소 원자이고;

R³이 C_1-6 알킬이고;

단 R^4c 또는 R^4d중 어느 하나는 수소 원자이고; 및

고리 Q는 식 (2e)의 기이다.

식 (1)로 표시되는 화합물은 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 라세미체뿐만 아니라 이들 화합물의 광학 활성 이성질체도 포함한다. 식 (1)로 표시되는 화합물이 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 입체이성질현상을 발생시키는 경우가 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 이들 화합물의 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.

또한, 식 (1)로 표시되는 화합물 중 어느 하나 또는 2개 이상의 ¹H 를 ²H(D) 로 변환한 중수소화 화합물도 식 (1)로 표시되는 화합물에 포함된다.

화학식 (1)로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있으며, 이들 수화물 또는 에탄올 용매화물 등의 용매화물도 본 발명 화합물에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 그 모든 양태의 결정 형태를 포함한다.

식 (1)로 표시되는 화합물이 산성기를 갖는 경우, 예를 들어 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 아연염과 같은 무기 금속염; 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리히드록시메틸아미노메탄, 및 아미노산과 같은 유기 염기염을 포함한다.

식 (1)로 표시되는 화합물이 염기성기를 갖는 경우, 예를 들어 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 및 질산염과 같은 무기산염; 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 락트산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마레이트, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 아스코르브산염, 및 오로토산염과 같은 유기산염을 포함한다.

이하, 본 발명 화합물의 제조 방법을 예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

제조법

본 발명 화합물은, 하기에 나타내는 임의의 제조법과 공지의 방법을 조합한 방법에 의해 합성된다.

반응식 내의 각 화합물은 염의 형태일 수 있고, 상기 염은, 예를 들면, 식 (1)의 화합물의 염으로 예시되는 상응하는 염을 포함할 수 있다. 또한, 이들 반응은 단지 예시이며, 따라서 본 발명의 ?l바물은 유기 합성의 당업자의 지식에 기초하여 다른 방법에 의하여 선택적으로 제조될 수 있다.

구체적으로 보호기의 사용을 명시하고 있지 않은 경우라도, 하기에 설명하는 각 제조법에 있어서 보호가 필요한 관능기가 존재하는 경우는, 해당 관능기를 적절히 보호하고, 반응 또는 일련의 반응의 종료 후에 탈보호하여 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

본원에서 사용되는 보호기는, 예를 들어, 문헌 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999) 에 기재되어 있는 일반적인 보호기를 포함한다. 보다 구체적으로는, 아미노기의 보호기는, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸, 및 벤질을 포함한다. 히드록시기의 보호기는, 예를 들어 트리알킬실릴, 아세틸, 및 벤질을 포함한다.

보호기의 도입 및 탈보호는 유기 합성 화학에서 통상적으로 사용되는 방법 (예를 들어, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)에 기재된 방법 등) 또는 이와 유사한 방법에 의해 수행할 수 있다.

제조법 1

식 (1)의 화합물 중, 식 (1a)의 화합물은, 예를 들면 하기에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다:

식 중, Z, m, n, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R³, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d 및 고리 Q는 상기 항 [1]에 정의한 바와 같다.

화합물 (1a)는 화합물 (4)를 적절한 불활성 용매에서 적절한 축합제의 존재 하에 식 (5)의 카르복실산과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 적절한 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 축합제, 출발 물질, 및 용매와 같은 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

본원에서 사용되는 축합제의 예는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소필카르보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(WSC), 벤조트리아졸-1-일- 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디페닐포스포닐 아미드(DPPA), N,N-카르보닐디미이다졸(CDI), 벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 포함한다.

필요에 따라, 예를 들면, N-하이드록시숙신이미드(HOSu), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOOBt)와 같은 첨가제를 첨가할 수 있다.

본원에서 사용되는 염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 인산칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨과 같은 무기 염기; 및 나트륨 메톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕시드를 포함한다.

본원에서 사용되는 불활성 용매의 예로는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸술폭시드와 같은 비양성자성 극성 용매; 피리딘과 같은 염기성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.

제조법 2

식 (4)의 화합물 중, 식 (4a)의 화합물은, 예를 들면 하기에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다:

식 중, Z, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R³ 및 고리 Q는 상기 항 [1]에서 정의한 바와 같으며; l은, 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.

화합물 (8)은, 화합물 (6)과 식 (7)의 알데히드를 적절한 불활성 용매에서 적절한 환원제를 사용한 환원적 아미노화로 제조할 수 있다. 반응은 필요에 따라 적절한 염기 또는 적절한 산의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 환원제, 출발 물질, 및 용매와 같은 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

본원에서 사용되는 환원제의 예는 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨 및 시아노수소화붕소나트륨과 같은 복합 수소화물 화합물; 및 보란-디메틸 설파이드 착체 및 보란-테트라히드로푸란 착체와 같은 보란 착체를 포함한다.

본원에서 사용되는 산의 예는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 및 메탄술폰산과 같은 유기산; 염산 및 황산과 같은 무기산을 포함한다.

본원에서 사용되는 불활성 용매의 예는 물; 아세토니트릴; 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 및 2-프로판올과 같은 알코올계 용매; 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 비양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.

화합물 (4a)는 적절한 불활성 용매에서 화합물 (8)을 적절한 산으로 처리하여 제조될 수 있다. 반응 온도는 통상 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 산, 출발 물질, 및 용매와 같은 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

본원에서 사용되는 산의 예는 트리플루오로아세트과 같은 유기산; 염산 및 황산과 같은 무기산을 포함한다.

본원에서 사용되는 불활성 용매의 예는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸술폭사이드와 같은 비양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.

제조법 3

식 (8)로 표시되는 화합물은, 예를 들면 하기에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다:

식에서, Z, m, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R3 및 고리 Q는 상기 항 [1]에서 정의한 바와 같으며, LG 는 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 치환 술포닐기(예를 들면, 메탄술포닐 및 p-톨루엔설포닐)와 같은 이탈기이다.

화합물 (8)은 화합물 (6)을 적절한 불활성 용매에서 식 (9)의 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 필요에 따라 적절한 염기의 존재 하에, 및 추가로 적절한 상이동 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 염기, 출발 물질, 및 용매와 같은 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

본원에서 사용되는 상이동 촉매의 예는 테트라부틸암모늄 황산수소염을 포함한다.

본원에서 사용되는 불활성 용매의 예는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 및 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸술폭사이드와 같은 비양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.

화합물 (11)은 화합물 (6)을 적절한 불활성 용매에서 식 (10)의 알킬화제와 반응시켠 제조할 수 있다. 반응은 필요에 따라 적절한 염기의 존재 하에, 및 추가로 적절한 상이동 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 염기, 출발 물질, 및 용매와 같은 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

화합물 (8)은 화합물 (11)을 적절한 불활성 용매에서 식 (12)의 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 필요에 따라 적절한 염기의 존재 하에, 및 추가로 적절한 상이동 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 염기, 출발 물질, 및 용매와 같은 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

제조법 4

식 (1)로 표시되는 화합물 중, 식 (1f)로 표시되는 화합물은, 예를 들면 하기에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다:

식에서, Z, m, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R³, R^4a, R^4b, R^4c 및 고리 Q는, 상기 항 [1]에 정의된 바와 같다.

화합물 (14)는 화합물 (4)를 적절한 불활성 용매에서 식 (13)의 염화 술포닐과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 적절한 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 출발 물질, 및 용매와 같은 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

본원에서 사용되는 불활성 용매의 예는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 및 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸술폭사이드와 같은 비양성자성 극성 용매; 피리딘과 같은 염기성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.

불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭사이드 등의 비양성자성 극성 용매; 피리딘 등의 염기성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.

화합물 (1f)는 화합물 (14)를 적절한 불활성 용매에서 수산화 테트라부틸암모늄, 수산화나트륨과 같은 수산화물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 출발 물질, 및 용매와 같은 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

본원에서 사용되는 불활성 용매의 예는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 및 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸술폭사이드와 같은 비양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.

제조법 5

식 (6)의 화합물 중, 식 (6a)의 화합물은, 예를 들면 하기에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다:

식에서, R^5a, R^5b, R^5c 및 R^5d는 상기 항[1]에 정의된 바와 같으며; A는 요오드 원자, 브롬 원자 또는 염소 원자이다.

화합물 (15)는 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산을 적절한 불활성 용매에서 적절한 축합제의 존재 하에 N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염산염과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 적절한 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 축합제, 출발 물질, 및 사용하는 용매와 같은 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

또한, 화합물 (15)는 적절한 불활성 용매에서, N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염을 적절한 염기의 존재 하에 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산으부터 유도되는 산 할로겐화물 또는 산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 축합제, 출발 물질, 사용한 용매 등의 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

본원에서 사용되는 축합제의 예는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소필카르보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(WSC), 벤조트리아졸-1-일- 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디페닐포스포닐 아미드(DPPA), N,N-카르보닐디미이다졸(CDI), 및 벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)를 포함한다. 상기 반응은 필요에 따라 N-하이드록시숙신이미드(HOSu), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOOBt)와 같은 첨가제를 첨가하여 수행될 수 있다.

화합물 (17)은 적절한 불활성 용매에서 화합물 (16)을 n-부틸리튬과 같은 유기 리튬으로 처리하여 생성되는 리티에이티드(lithiated) 화합물 (15)을 반응시켜 제조될 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -78℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 시약, 출발 물질, 및 사용되는 용매와 같은 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

불활성 용매의 예는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 및 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.

화합물 (18)은 화합물 (17)을 히드록실아민 또는 그의 염과 필요에 따라 적절한 염기 존재 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 염기, 출발 원료, 및 사용되는 용매와 같은 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

본원에서 사용되는 염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 인산칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 및 수소화나트륨과 같은 무기 염기; 나트륨메톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드; 및 아세트산나트륨을 포함한다.

본원에서 사용되는 용매의 예는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 및 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 및 2-프로판올과 같은 저급 알코올; 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 비양성자성 극성 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.

화합물 (19)는 적절한 불활성 용매에서 화합물 (18)을 적절한 염기로 처리하여 제조될 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 염기, 출발 원료, 및 사용되는 용매 등의 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

본원에서 사용되는 염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘과 같은 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 인산칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 및 수소화나트륨과 같은 무기 염기; 및 나트륨메톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드를 포함한다.

화합물 (6a)는 적절한 불활성 용매에서 화합물 (19)를 적절한 산으로 처리하여 제조될 수 있다. 반응 온도는 통상 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 산, 출발 물질, 및 사용되는 용매와 같은 조건에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.

본원에서 사용되는 산의 예는 염산 및 황산과 같은 무기산; 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 포함한다.

상기 제조 방법을 적절히 조합하여, 원하는 위치에 원하는 관능기를 갖는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 상기 제조 방법에 있어서의 중간체 및 생성물의 단리 및 정제는 통상의 유기 합성에서 사용되는 방법, 예를 들면, 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 결정화, 및 각종 크로마토그래피를 적절히 조합하여 수행될 수 있다. 일부 중간체는, 정제하지 않고 차후 반응에 사용될 수 있다.

상기의 제조 방법에서 출발 화합물 또는 중간체는 반응 조건 등에 따라, 예를 들어 염산염과 같은 염의 형태로 존재할 수 있으나, 그대로 또는 유리 형태로 사용할 수 있다. 염의 형태인 출발 화합물 또는 중간체가 그 유리 형태로 사용되거나 얻어질 필요가 있는 경우, 이들을 적절한 용매에 용해 또는 현탁하여 수성 탄산수소나트륨과 같은 염기로 얻어진 용액 또는 현탁액을 중화하여 유리 형태로 변환할 수 있다.

식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 중 일부는 호변이성질체(예컨대, 케토-에놀 형태), 위치이성질체, 기하이성질체, 및 광학 이성질체와 같은 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기를 포함하는 가능한 모든 이성질체, 및 다양한 혼합 비율을 갖는 그 혼합물을 포함한다.

광학 이성질체는 상기 제조 방법의 적절한 단계에서 광학 활성 컬럼을 이용한 방법 및 분별 결정화 방법과 같은 공지의 방법에 의해 분리할 수 있다. 또한 광학 활성인 출발 물질 역시 개시 물질로 사용될 수 있다.

식 (1)의 화합물을 염의 형태로 얻기 위해서는, 산물이 식 (1)의 화합물의 염인 경우에는 산물은 직접적으로 정제되어야 하고; 또는 산물이 식 (1)의 화합물의 유리 형태인 경우에는 산물은 적절한 용매에 용해 또는 현탁하고 산 또는 염기를 부가하여 그 염을 형성하여야 한다.

본원의 화합물은 5-HT_2A 수용체에 대한 길항제 활성과 5-HT₇ 수용체에 대한 길항제 활성을 겸비하고, 기존의 정신 질환 치료제와는 상이한 작용기전을 가진다. 본원의 화합물은 다양한 정신 질환에서 약물치료의 새로운 대안을 제공할 수 있다. 즉, 본원의 화합물은 정신 질환의 치료에 효과적이다. 또한, 본 발명의 화합물은 중추 신경계 질환에도 유익하다.

효과적으로 치료될 것으로 기대되는 정신 질환 또는 중추 신경계 질환은, 예를 들면, 국제 질병 분류 제10판(International Classification of Diseases, 10th edition; ICD-10)에서, F00-F09: 기질성 또는 증상성 정신장애, F10-F19: 향정신성의약품 사용으로 인한 정신 및 행동 장애, F20-F29: 조현병, 분열형 장애 및 망상 장애, F30-F39: 기분 (정동) 장애, F40-F48: 신경증적, 스트레스 관련 및 신체형 장애, F51: 비기질성 수면 장애, F52: 기질적 장애 또는 질환으로 인한 것이 아닌 성기능 장애, F84: 전반적 발달 장애, F90-F98: 아동기 및 청소년기에 주로 발병하는 기타 행동 및 정서 장애, G20-G26: 추체외로 및 운동 장애, G30-G32: 신경계의 기타 퇴행성 질환, 및 G47: 수면 장애를 포함한다.

F00-F09: 기질성 또는 증상성 정신장애는, 예를 들어, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 파킨슨병에서의 치매, 뇌손상과 같은 다른 질병으로 인한 정신장애, 및 뇌기능 장애 및 신체 질환으로 인한 다른 정신 장애를 포함한다.

F10-F19: 향정신성의약품 사용으로 인한 정신 및 행동 장애는, 다양한 물질 사용으로 인한, 진전섬망(delirium tremens), 정신 장애(psychotic disorder), 및 건망 증후군(amnestic syndrome)을 포함한다.

F20-F29: 조현병, 분열형 장애 및 망상 장애는, 편집형 조현병(paranoid schizophrenia), 단순형 조현병(simple schizophrenia), 및 망상 장애(delusional disorders)를 포함한다.

F30-F39: 기분 [정동] 장애는, 조증 에피소드(manic episode), 양극성 정동장애(bipolar affective disorder), 및 우울증 에피소드(depressive episode)를 포함한다.

F40-F48: 신경증적, 스트레스 관련 및 신체형 장애는, 공포성 불안 장애(phobic anxiety disorders), 강박 장애(obsessive-compulsive disorder), 및신체형 장애(somatoform disorders)를 포함한다.

F51: 비기질성 수면 장애는, 비기질성 불면증, 몽유병, 악몽을 포함한다.

F52: 기질적 장애 또는 질환으로 인한 것이 아닌 성기능 장애는, 성욕 결핍 또는 상실, 및 상세 불명의 성기능 장애를 포함한다.

F84: 전반적 발달 장애는, 자폐증(autism), 정신 지체 및 상동적 운동과 관련된 과활동 장애를 포함한다.

F90-F98: 아동기 및 청소년기에 주로 발병하는 기타 행동 및 정서 장애는, 과운동성 장애(hyperkinetic disorders), 행동 장애(conduct disorders), 및 행동 및 감정의 혼합 장애(mixed disorders of conduct and emotions)를 포함한다.

G20-G26: 추체외로 및 운동 장애는, 예를 들어 파킨슨병, 및 속발성 파킨슨 증후군(secondary parkinsonism)을 포함한다.

G30-G32: 신경계의 기타 퇴행성 질환은, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 전두 측두엽 변성(frontotemporal lobar degeneration), 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 및 뇌의 노년변성(senile degeneration of brain)을 포함한다.

G47: 수면 장애는, 입면 및 수면유지 장애[불면증], 수면각성일정장애(disorders of the sleep-wake schedule), 기면증(narcolepsy) 및 허탈발작(cataplexy)을 포함한다.

본 발명 화합물은 이들 질환과 연관된 각종 증상, 예컨대 정신 증상(psychopathic symptoms), 수면 장애, 우울증, 불안 증상, 인지기능 장애 등의 치료 또는 재발 예방에 유용하다.

중추신경계에서 주요한 신경전달물질의 하나로 알려진 세로토닌(5-hydroxytryptamine: 5-HT)은 정서반응, 인지기능을 비롯한 다양한 뇌기능에 관여하는 것으로 알려져 있다. 5-HT 수용체의 서브 타입 중 하나 인 5-HT_2A 수용체는 대뇌 피질, 해마, 봉선핵 등에서 고발현된다. 또한, 전전두엽 피질에서 발현되는 5-HT_2A 수용체는 복측 피개 영역의 도파민 신경 경로를 양(positive)으로 제어하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 2). 즉, 전두 전피질의 5-HT_2A 수용체를 저해함으로써 정신병 증상에 대하여 억제 작용을 나타내는 것으로 생각된다.

또한, 5-HT₇ 수용체는, 시상하부, 시상, 해마, 봉선핵에서 광범위하게 발현하고, 포유동물의 일주기 리듬의 조절에 관여한다(비특허문헌 9). 일주기 리듬의 파괴는 다양한 CNS 장애, 특히 우울증, 계절성 정서 장애, 수면 장애, 교대 근무 증후군(shift work syndrome) 및 시차 장애(jet lag )와 관련이 있음이 알려져 있다. 또한, 5-HT₇ 수용체에 대해 길항제 활성을 갖는 약물로는 정신 분열증이나 양극성 장애의 치료제로서 사용되는 루라시돈(Lurasidone)과 주우울증의 치료에 사용되는 보르티옥세틴(Vortioxetine)이 있다. 그러나, 5-HT₇ 수용체에 대해 선택적 길항제 활성을 나타내는 약물은 존재하지 않는다.

또한, 일부 동물 모델에 있어서, 5-HT₇ 수용체를 길항하면 항우울 및 항불안 효과 및 인지 기능 개선 효과을 나타내는 것이 알려져 있다(비특허문헌 6, 비특허문헌 7)

이상의 약리학적 지식으로부터 5-HT_2A 수용체를 저해하는 동시에, 5-HT₇ 수용체를 저해하면, 우울증, 수면 장애, 정신병 증상 등의 다양한 신경정신 질환에 유용한 것이 기대된다. 또한 5-HT_2A 수용체 및 5-HT₇ 수용체 둘 다에 대한 선택적이고 강력한 길항제 활성을 나타내는 약물의 보고는 없다.

본 발명의 화합물은 5-HT_2A 수용체 및 5-HT₇ 수용체에 대해 강한 결합 친화도를 가지며 (시험예 1), 5-HT_2A 수용체 및 5-HT₇ 수용체에 대한 길항제 활성을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물의 5-HT_2A 수용체 및 5-HT₇ 수용체에 대한 결합 친화도가 D_2-수용체에 대한 결합 친화도 보다 100배 높기 때문에 본 발명의 화합물은 D₂ 길항 작용으로 인한 추체외로 증상 및 고프로락틴혈증(hyperprolactinemia )과 같은 부작용을 일으키지 않는 혈중 농도에서 5-HT_2A 수용체 및 5-HT₇ 수용체에 대한 결합 친화도를 기초로 약리 효과를 발휘할 수 있다.

본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 본 발명 화합물은 부정맥의 긴 QT(long QT)의 발현 지표인 hERG 채널 저해 농도와 약리 효과가 기대되는 발현 농도 간에 큰 차이가 있기 때문에 심혈관계에 적은 영향을 가질 것으로 기대된다(시험예 5).

약물의 소실 반감기(disappearance half-life, “T_1/2”)는 효과를 지속시키기 위한 투여 빈도를 결정하는 인자이다. 짧은 T_1/2을 갖는 약물의 일일 다회 투여는 약물 복용을 잊거나 불완전한 투여를 야기하여, 적합한 복약을 방해할 수 있다. 또한, 투여 빈도가 증가하면, 부작용 발생율이 증가하거나 고용량 투여와 연관되어 내약성이 감소할 우려가 있다. 상술한 관점으로부터, 긴 T_1/2을 갖는 약물이 도출되면, 약물이 상술한 우려가 적어 투약된 환자의 부담 경감을 가져올 수 있는 장시간 작용형 약물이 될 것이 기대된다.

본 발명 화합물의 바람직한 양태에서, 본 발명 화합물의 예측 인간 소실 반감기(“T_1/2”)는 8시간 이상이다(시험예 4). 따라서, 인체 내에서 약물 효능이 장기간 지속될 수 있고, 투약된 환자의 복약 이행을 향상할 수 있으며, 투여 시 높은 내약성을 나타낼 수 있을을 것이 기대된다.

본 발명 화합물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 화합물은 통상적으로 사용되는 투약형태로 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 상기 화합물은 예컨대, 국소 투여 형태, 주사 형태, 경피 형태, 및 비강 형태로 투여될 수 있다. 경구 형태 또는 직장 투여 형태는, 예컨대 캡슐, 정제, 환제, 분말제, 카세제(cachet), 좌제 및 액제를 포함한다. 주사 형태는 예를 들어, 무균 용액 또는 현탁액을 포함한다. 국소 투여 형태는, 예를 들어, 크림, 연고, 로션 및 경피 제제(예컨대, 일반 패치제 및 매트릭스제)를 포함한다.

상기 투약형태는 통상적인 방식으로 약학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제와 함께 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제는 담체, 바인더, 향료, 완충액, 증점제, 착색제, 안정화제, 유화제, 분산제, 현탁제 및 방부제를 포함한다.

약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어, 약학 적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 및 코코아 버터를 포함한다. 캡슐 형태는 캡슐을 본 발명 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 채워 넣어 제조할 수 있다. 본 발명 화합물은 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 또는 약학적으로 허용되는 부형제 없이 캡슐 내에 넣을 수 있다. 카세제(cachet) 또한 유사한 방식으로 제조될 수 있다.

주사용 액상 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예컨대, 수용액, 물-프로필렌글리콜(water-propylene glycol) 용액을 포함한다. 액상 형태는 물을 포함할 수 있으며, 또한 폴리에틸렌글리콜 또는/및 프로필렌글리콜의 용액으로 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 액상 형태는 본 발명 화합물을 물에 첨가하고, 또한 착색제, 향료, 안정화제, 감미제, 용해제, 또는 증점제를 적절하게 첨가하여 제조할 수 있다. 또는, 경구 투여에 적합한 액상 형태는 본 발명 화합물 및 분산제를 물에 첨가하고 액체를 점성으로 만들어 제조할 수 있다. 여기에서 사용되는 증점제는, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스 및 공지의 현탁제를 포함한다.

각 화합물의 용량은 환자의 질환, 연령, 체중, 성별, 증상, 투여 경로 등에 따라 달라진다. 일반적으로 본 발명 화합물은 성인(체중: 50kg)에 0.1 내지 1000mg/일, 바람직하게 1 내지 300mg/일로, 1일 1회 또는 1일 당 2 내지 3회 나누어 용량으로 투여한다. 또는 며칠에서 몇주에 1회 투여 할 수 있다.

본 발명 화합물은 그 효과의 증강 및/또는 부작용의 경감을 목적으로, 다른 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 같은 항불안제와 함께 사용할 수 있다. 이하에서, 본 발명 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 약물을 “병용 약물”로 축약한다.

병용 약물의 예는 자폐 스펙트럼 장애 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애와 같은 발달 장애 치료용 약물, 항정신병 약물 및 정신분열증 약물, 양극성 장애 치료제, 항우울제, 항불안제, 강박 장애 치료제, 외상 후 스트레스 장애 등의 스트레스 장애 치료제, 기분 장애 치료제, 섭식 장애 치료제, 불면증, 기면증, 수면 무호흡 증후군, 일주기 리듬 장애와 같은 수면 장애 치료제, 성기능 장애 치료제, 약물 의존증 치료제, 알츠하이머 병과 같은 치매 치료제, 치매에 수반되는 행동 및 심리 증상 치료제, 대뇌 대사 및 순환 개선제, 파킨슨 병과 같은 운동 장애 치료제, 진통제, 항간질제, 항경련제, 편두통제, 마취제, 및 중추 각성제를 포함한다.

본 발명 화합물과 그 병용 약물의 투여 간격은 제한되지 않으며, 즉, 병용 약물은 대상체 환자에 본 발명 화합물과 동시에 또는 적절한 간격을 두고 투여할 수 있다. 또는, 본 발명 화합물 및 그 병용 약물은 이들을 포함하는 합제(combination drug) 내에 제형화될 수 있다. 병용 약물의 용량은 임상 사용 용량 표준을 기초로 적합하게 결정될 수 있다. 본 발명 화합물 및 그 병용 약물의 조합 비율은 투여 받을 대상체 환자, 투여 경로, 질환, 병리 및 이들의 조합을 기초로 적절하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 대상체 환자가 인간인 경우, 병용 약물은 본 발명 화합물 1 중량부에 대하여 0.01 내지 100 중량부로 사용될 수 있다. 부작용을 경감하는 목적으로, 항구토제, 수면유도제, 항경련제 등이 조합되어 사용될 수 있다.

실시예

이하, 본 발명을 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만; 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 참고예 및 실시예에 사용된 화합물명은 반드시 IUPAC 명명법을 따르는 것은 아니다. 설명의 간략화를 위해 약어를 사용하는 경우도 있지만, 이들 약어는 상술한 바와 동의이다.

화합물은 양성자 핵 자기 공명 흡수 스펙트럼 (¹H-NMR) 또는 LC-MS에 의하여 동정하였다. 또한, 참고예 및 실시예에 있어서의 아미노 크로마토그래피는, 야마젠 주식회사의 아미노 컬럼을 사용하였다. LC-MS는 아래 표에 나타낸 다양한 조건을 사용하여 수행했다. 체류 시간(retention time, R.T.)은 LC-MS 측정에서 질량 스펙트럼 피크가 나타난 시간을 나타낸다.

분말 X선 회절(분말 XRD) 측정은, 하기 표에 나타내는 다양한 조건을 이용하여 수행하였다.

시차 주사 열량(DSC) 측정은, 하기 표에 나타내는 다양한 조건을 이용하여 수행하였다.

본 명세서에서 다음 약어를 사용할 수도 있다.

참고예 및 실시예의 NMR 데이터는 다음 약어를 사용한다.

Me: 메틸(Methyl)

DMF: N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide)

THF: 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)

tert-: Tertiary

CDCl₃: 중수소화 클로로포름(Deuterated chloroform)

DMSO-d₆: 중수소화 디메틸설폭사이드(Deuterated dimethylsulfoxide)

양성자 핵 자기 공명 스펙트럼은 FT-NMR 측정 장치(300 MHz 또는 400 MHz, JEOL)를 이용하여 측정하였다. 화학 시프트는 δ 값(ppm)으로 나타냈다. NMR에서 사용되는 기호는 다음 의미를 나타낸다; s는 싱글릿(singlet), d는 더블릿(doublet), dd는 더블 더블릿(double doublet), dt는 더블 트리플릿(double triplet), t는 트리플릿(triplet), q는 콰르텟(quartet), m은 멀티플렛(multiplet), br은 브로드(broad), brs은 브로드 싱글릿(broad singlet), 그리고 J는 결합 상수를 의미한다.

실시예 1

(2R)-N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-히드록시프로판아미드 ((2R)-N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-hydroxypropanamide)

참고예 1의 화합물(20.0 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(0.5 mL)에 D-락트산(6.18 mg), 트리에틸아민(20.8 mg)과 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(33.8 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반 후, 물(4.0 mL)을 첨가하고, 클로로포름(10 mL×2회)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼; SEMIPREPARATIVE C-18 column, 분리 조건; 아세토니트릴/트리플루오로아세트산: 물/트리플루오로아세트산)로 정제하고, MP-Carbonate resin으로 탈염하여 표제 화합물(9.73 mg)을 얻었다.

LC-MS: R.T. = 1.433 min ObsMS = 364 [M+1]

실시예 2

N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드 (N-Ethyl-N-{2-[4-(5-fluoro-1H-indazol-1-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-3-hydroxypropanamide)

참고예 2의 화합물(50.0mg)의 디클로로메탄 현탁액(1.0mL)에 트리에틸아민(0.077mL), 30% 3-히드록시프로피온산 수용액(0.046mL) 및 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트 (67.9 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(43.2 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.89-7.86 (1H, m), 7.37-7.30 (1H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.11-7.04 (1H, m), 4.44-4.27 (1H, m), 3.87-3.77 (2H, m), 3.72-3.57 (1H, m), 3.51-3.42 (1H, m), 3.42-3.27 (3H, m), 3.17-2.96 (2H, m), 2.59-2.47 (4H, m), 2.36-2.17 (4H, m), 2.05-1.89 (2H, m), 1.18-1.05 (3H, m).

실시예 3

(2R)-N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-히드록시프로판아미드 ((2R)-N-Ethyl-N-{2-[4-(5-fluoro-1H-indazol-1-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-hydroxypropanamide)

참고예 2의 화합물(50.0mg)의 디클로로메탄 현탁액(1.0mL)에 트리에틸아민(0.077mL), D-락트산(14.9mg)과 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(67.9 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(13.9 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.93 (1H, s), 7.42-7.28 (2H, m), 7.18-7.08 (1H, m), 4.50-4.20 (2H, m), 3.80-3.62 (1H, m), 3.59-2.88 (4H, m), 2.68-2.53 (1H, m), 2.44-2.20 (3H, m), 2.11-1.94 (1H, m), 1.67-1.44 (5H, m), 1.37-1.10 (6H, m).

실시예 4 내지 15

실시예 3에 기재된 방법에 따라, 상응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 4 내지 15의 화합물을 제조하였다.

실시예 16

(2S)-N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-히드록시프로판아미드 ((2S)-N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-hydroxypropanamide)

참고예 1의 화합물(400mg)의 테트라히드로푸란 현탁액(1.1mL)에 트리에틸아민(0.763mL), L-락트산(0.098mL) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.501 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물에 메탄올(6.0mL), 2mol/L 수산화나트륨 수용액(3.0mL)과 물(1.0mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후, 물(30mL)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름(30mL×2회)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(279 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.72-7.56 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.8, 1.8 Hz), 4.48-4.32 (1H, m), 3.75-3.59 (1H, m), 3.52-2.86 (7H, m), 2.58-2.44 (2H, m), 2.32-2.11 (2H, m), 2.09-1.87 (4H, m), 1.32-1.25 (3H, m), 1.17 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.09 (1H, t, J = 7.0 Hz).

실시예 17

N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드 (N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-3-hydroxypropanamide)

참고예 1의 화합물(3.97 g)의 아세토니트릴 현탁액(50 mL)에 트리에틸아민(6.08 mL), 3-히드록시프로피온산(4.91 g) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(6.22 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 메탄올(50mL)과 탄산세슘(14.2g)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물에 클로로포름(50 mL)을 첨가하고, 불용물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 농축 잔류물을 아미노실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 및 클로로포름/메탄올)로 정제한 후, 추가로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(2.97 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.93-7.84 (1H, m), 7.42-7.33 (1H, m), 7.20-7.12 (1H, m), 3.88-3.79 (2H, m), 3.62-3.37 (4H, m), 3.23-3.04 (4H, m), 2.69-2.54 (4H, m), 2.42-2.26 (2H, m), 2.15-1.95 (4H, m), 1.29-1.07 (3H, m).

분말 XRD D(°, 2θ±0.2)

8.32, 9.72, 13.30, 13.62, 13.83, 14.24, 16.77, 17.81, 19.89, 19.95, 21.58, 22.02, 24.03, 26.77, 26.84 (이들 중 특징적 10 피크는 8.32, 9.72, 13.83, 14.24, 16.77, 19.89, 19.95, 21.58, 22.02, 24.03, 그리고 보다 특징적 4 피크는 8.32, 9.72, 13.83, 16.77 였다.)

DSC

Enthalpy (normalized): 71.71 J/g

Onset x: 67.55℃

실시예 18

N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-히드록시-3-메톡시프로판아미드 (N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-hydroxy-3-methoxypropanamide)

참고예 1의 화합물(70.0 mg)의 테트라히드로푸란 현탁액(1. 9mL)에 트리에틸아민(0.134 mL), 2-히드록시-3-메톡시프로피온산(27.7 mg) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(88.0 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반 후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(51.7 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.78-7.62 (1H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 7.03 (1H, td, J = 8.9, 2.2 Hz), 4.58-4.47 (1H, m), 3.82-2.89 (13H, m), 2.64-2.48 (2H, m), 2.39-1.96 (6H, m), 1.26-1.08 (3H, m).

실시예 19

N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-히드록시프로판아미드 (N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-hydroxypropanamide)

참고예 6의 화합물(400mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(4.0mL)에 디이소프로필에틸아민(0.577mL), DL-락트산(0.082mL)과 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(628 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반 하였다. 그 후, 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름(5.0 mL×3회)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(217 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.01-9.79 (1H, m), 7.74-7.63 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.52-4.37 (1H, m), 3.88-3.74 (2H, m), 3.74-3.59 (2H, m), 3.58-3.14 (3H, m), 3.11-2.93 (3H, m), 2.65-2.49 (2H, m), 2.36-1.95 (5H, m), 1.38-1.30 (3H, m), 1.26-1.10 (3H, m).

실시예 20

(2S)-N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-히드록시프로판아미드 ((2S)-N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-hydroxypropanamide)

참고예 7의 화합물(30.0 mg)의 테트라히드로푸란 현탁액(0.83 mL)에 트리에틸아민(0.0575 mL), L-락트산(8.95 mg) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(37.8 mg)를 첨가하였다. 혼합물을실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (0.8 mL) 및 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 클로로포름(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(24.3 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.01 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 6.87 (1H, s), 6.82-6.77 (1H, m), 4.47-4.32 (1H, m), 3.77-2.87 (6H, m), 2.79-2.68 (1H, m), 2.60-2.44 (2H, m), 2.30-2.13 (2H, m), 2.06-1.67 (4H, m), 1.33-1.25 (3H, m), 1.22-1.06 (3H, m).

실시예 21

(2S)-N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-히드록시프로판아미드 ((2S)-N-Ethyl-N-{2-[4-(5-fluoro-1H-indazol-1-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-hydroxypropanamide)

참고예 2의 화합물(400 mg)의 테트라히드로푸란 현탁액(4.0 mL)에 트리에틸아민(0.76 8mL), L-락트산(161 mg) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(786 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 15% 수산화나트륨 수용액(4.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물의 pH가 7이 될 때까지 진한 염산을 첨가하고 혼합물을 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(269 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.88 (1H, s), 7.38-7.24 (2H, m), 7.12-7.04 (1H, m), 4.48-4.29 (2H, m), 3.77-3.56 (2H, m), 3.50-2.93 (5H, m), 2.72-2.48 (2H, m), 2.38-2.18 (3H, m), 2.12-1.88 (2H, m), 1.32-1.25 (3H, m), 1.23-1.06 (3H, m).

실시예 22

N-에틸-2-히드록시-N-{2-[4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}프로판아미드 (N-Ethyl-2-hydroxy-N-{2-[4-(1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}propanamide)

참고예 8의 화합물(300 mg)의 테트라히드로푸란 현탁액(8.7 mL)에 트리에틸아민(0.606 mL), DL-락트산(94.0mg), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(398 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 메탄올 (6.0 mL) 및 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 클로로포름(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(258 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.93-7.85 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.91 (1H, s), 4.47-4.33 (1H, m), 3.80-3.08 (4H, m), 3.05-2.87 (2H, m), 2.83-2.73 (1H, m), 2.59-2.43 (2H, m), 2.30-2.13 (2H, m), 2.06-1.93 (2H, m), 1.83-1.66 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.21-1.06 (3H, m).

실시예 23

(2S)-N-에틸-2-히드록시-N-{2-[4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}프로판아미드 ((2S)-N-Ethyl-2-hydroxy-N-{2-[4-(1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}propanamide)

참고예 8의 화합물(300 mg)의 테트라히드로푸란 현탁액(8.7mL)에 트리에틸아민(0.606mL), L-락트산(94.0mg), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(398 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반 후, 메탄올 (6.0 mL) 및 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물에 클로로포름(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(258 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.06-7.92 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.99-6.94 (1H, m), 4.51-4.36 (1H, m), 3.82-1.74 (16H, m), 1.34 (3H, t, J = 6.1 Hz), 1.26-1.11 (3H, m).

실시예 24 내지 50

실시예 23에 기재된 방법에 따라, 상응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 24 내지 50의 화합물을 제조하였다.

실시예 51

N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-히드록시에탄-1-설폰아미드 (N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-hydroxyethane-1-sulfonamide)

참고예 23의 화합물 (636 mg)의 테트라히드로푸란 용액 (20 mL)에 10 % 수산화 테트라부틸암모늄 수용액(17.3 m)을 첨가 하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 추가로 정제하여, 표제 화합물(330 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.79 (1H, dd, J = 8.9, 5.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.04 (1H, td, J = 8.9, 2.2 Hz), 5.94 (1H, br s), 4.03-3.95 (2H, m), 3.60-3.53 (2H, m), 3.33-3.24 (4H, m), 3.21-3.09 (3H, m), 2.59-2.52 (2H, m), 2.31-2.13 (4H, m), 2.11-2.00 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz).

실시예 52 내지 64

실시예 51에 기재된 방법에 따라, 상응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 52 내지 64의 화합물을 제조하였다.

실시예 65

3-아미노-N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-히드록시프로판아미드 (3-Amino-N-ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-hydroxypropanamide)

3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로피온산(40.6 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2.0 mL)에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(75.0 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반 후, 트리에틸아민(0.053 mL) 및 참고예 1의 화합물(60.0 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반 후, 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름/메탄올(10 mL×6회)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 이어서, 얻어진 화합물 (50 mg)에 4 mol/L 염산-에틸 아세테이트 (2.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 농축시켰다. 농축 잔류물을 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(37.0 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.77-7.58 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08-6.91 (1H, m), 4.76-4.24 (1H, m), 3.86-2.69 (9H, m), 2.69-2.41 (4H, m), 2.41-1.74 (7H, m), 1.35-0.89 (3H, m).

실시예 66 내지 70

실시예 65에 기재된 방법에 따라, 상응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 66 내지 70의 화합물을 제조하였다.

실시예 71

3-아세트아미드-N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-2-히드록시프로판아미드 (3-Acetamide-N-ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-hydroxypropanamide)

실시예 65의 화합물(20.0 mg)의 테트라히드로푸란 용액(2.0 mL)에 무수 아세트산(0.00598 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (0.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 아미노 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(10.1 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.77-7.55 (1H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 7.05-6.97 (1H, m), 6.19-6.01 (1H, m), 4.49-4.34 (1H, m), 4.03-3.47 (4H, m), 3.47-2.84 (6H, m), 2.72-2.48 (2H, m), 2.43-2.19 (2H, m), 2.16-1.97 (4H, m), 1.96-1.90 (3H, m), 1.24-1.06 (3H, m).

실시예 72 내지 74

실시예 71에 기재된 방법에 따라, 상응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 72 내지 74의 화합물을 제조하였다.

실시예 75

N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-4-히드록시-1-메틸피롤리딘-3-카르복사미드 (N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-4-hydroxy-1-methylpyrrolidine-3-carboxamide)

실시예 66의 화합물(10.0 mg)의 메탄올 용액(0.5 mL)에 37% 포름알데히드 수용액(0.002 mL), 시아노붕소화수소나트륨(1.09 mg)과 아세트산(0.003 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름(10 mL×2회)으로 추출하고, 농축하였다. 농축 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피(컬럼; semipreparative C-18 column, 분리 조건; 아세토니트릴/트리플루오로아세트산: 물/트리플루오로아세트산)로 정제하고, MP-Carbonate resin으로 탈염 처리하여 표제 화합물(6.88 mg)을 얻었다.

LC-MS: R.T. = 1.083 min ObsMS = 419 [M+1]

실시예 76

N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-4-히드록시-1-메틸피페리딘-3-카르복사아미드 (N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-4-hydroxy-1-methylpiperidine-3-carboxamide)

실시예 75와 유사한 방법에 따라 실시예 67의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

LC-MS: R.T. = 1.092 min ObsMS = 433 [M+1]

실시예 77

N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드 오로테이트 (N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-3-hydroxypropanamide orotate)

실시예 17의 화합물(30 mg)의 메탄올 용액(0.4 mL)에 오로토산(14.4 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 교반한 후, 에틸 아세테이트(2.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반 후, 석출된 고체를 여과하여 표제 화합물(27.3 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 11.02 (1H, s), 9.94 (1H, brs), 8.03 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.74-7.68 (1H, m), 7.35-7.27 (1H, m), 5.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.53 (1H, brs), 3.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.62-3.49 (3H, m), 3.48-3.19 (6H, m), 3.18-2.62 (4H, m), 2.28-2.13 (2H, m), 2.13-1.91 (2H, m), 1.12 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.02 (1H, t, J = 7.0 Hz).

분말 XRD (°, 2θ±0.2)

4.87, 7.24, 15.27, 15.75, 16.02, 16.39, 16.73, 17.62, 19.51, 20.04, 21.24, 22.05, 22.34, 24.23, 24.80 (이들 중 특징적 10 피크는 4.87, 7.24, 15.27, 15.75, 16.02, 17.62, 19.51, 20.04, 21.24, 22.05, 그리고 보다 특징적 4 피크는 4.87, 19.51, 20.04, 21.24 였다.)

DSC

Enthalpy (normalized): 62.81 J/g

Onset x: 157.09℃

실시예 78

N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드 히드로브로마이드 (N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-3-hydroxypropanamide hydrobromide) A 형

실시예 17의 화합물(6.03 g)의 아세토니트릴 용액(77 mL)에, 10-20% HBr-EtOH(14.1 g)를 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반 후, 고체의 석출을 확인했다. 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 석출된 고체가 완전히 용해된 것을 확인한 후, 혼합물을 1시간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 서서히 냉각하고, 실온에서 12시간 교반했다. 석출한 고체를 여과하여 수집하고, 아세토니트릴(10 mL)로 세정 후, 건조하여 백색 고체(7.0 g)를 얻었다. 생성된 백색 고체(7.0 g)와 테트라하이드로푸란(15 mL)을 혼합하고, 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 서서히 냉각하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 테트라히드로푸란(10 mL)으로 세정 후, 건조하여, 표제 화합물(6.20g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 9.48 (0.2H, brs), 9.19 (0.8H, brs), 8.11-7.99 (1H, m), 7.78-7.70 (1H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 4.53 (1H, brs), 3.78-3.56 (6H, m), 3.55-3.09 (8H, m), 2.40-2.18 (3H, m), 2.15-1.97 (2H, m), 1.19-0.97 (3H, m).

분말 XRD(°, 2θ±0.2)

4.48, 8.98, 12.40, 13.63, 15.23, 16.35, 17.07, 17.88, 18.06, 21.19, 23.13, 23.83, 24.48, 25.22, 25.98 (이들 중 특징적 10 피크는 4.48, 12.40, 15.23, 17.07, 17.88, 21.19, 23.13, 24.48, 25.22, 25.98, 그리고 보다 특징적 4 피크는 12.40, 15.23, 17.07, 21.19 였다.)

DSC

Enthalpy (normalized): 82.83 J/g

Onset x: 163.64℃

실시예 79

N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드 히드로브로마이드 (N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-3-hydroxypropanamide hydrobromide) B 형

실시예 17의 화합물 (100 mg)의 아세토니트릴 용액 (2.0 mL)에 10-20 % HBr-EtOH (0.2 mL)를 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반 후, 석출된 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물(67.0 mg)을 얻었다.

분말 XRD(°, 2θ±0.2)

7.25, 7.65, 9.90, 11.17, 12.48, 15.34, 15.71, 22.36, 23.36, 23.74, 24.62, 25.05, 25.18, 25.26, 29.36 (이들 중 특징적 10 피크는 7.25, 7.65, 9.90, 15.34, 15.71, 23.36, 24.62, 25.05, 25.18, 25.26, 그리고 보다 특징적 4 피크는 7.25, 7.65, 9.90, 15.34 였다.)

DSC

Enthalpy (normalized): 86.51 J/g

Onset x: 164.04℃

실시예 80

N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-3-히드록시프로판아미드 토실레이트 (N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-3-hydroxypropanamide tosilate)

실시예 17의 화합물(66.7 g)의 아세톤 용액(200 mL)에 p-톨루엔술폰산 일수화물(41.9 g)의 아세톤 용액(150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 수집하고, 아세톤(60 mL)으로 세정 후, 건조하여 백색 고체(78.8 g)를 얻었다. 생성된 백색 고체(78.8g)와, 아세톤(608 mL)과 물(33.4 mL)의 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 백색 고체가 완전히 용해된 것을 확인 후, 혼합물을 서서히 냉각하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 0℃로 냉각된 5% 물-아세톤 혼합 용매(70 mL)로 세정하고, 건조하여 표제 화합물(69.4g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 9.39-9.00 (1H, m), 8.08-7.99 (1H, m), 7.77-7.71 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39-7.30 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.53 (1H, brs), 3.76-3.56 (6H, m), 3.54-3.11 (8H, m), 2.38-2.17 (6H, m), 2.12-1.96 (2H, m), 1.16-0.98 (3H, m).

분말 XRD(°, 2θ±0.2)

6.87, 7.03, 9.64, 13.74, 15.19, 15.37, 15.68, 16.22, 19.82, 21.60, 21.67, 22.10, 23.15, 23.88, 27.67 (이들 중 특징적 10 피크는 7.03, 9.64, 15.19, 15.37, 15.68, 16.22, 21.60, 21.67, 23.15, 23.88, 그리고 보다 특징적 4 피크는 7.03, 9.64, 15.19, 15.68 였다.)

DSC

Enthalpy (normalized): 99.47 J/g

Onset x: 162.26℃

참고예 1

N-에틸-2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에탄-1-아민 디히드로클로라이드 (N-Ethyl-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethane-1-amine dihydrochloride)

6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤조이속사졸(5.78 g)의 클로로포름 용액(131 mL)에 tert-부틸에틸(2-옥소에틸)카바메이트(4.91 g) 과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(11.1g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름(100 mL×2회)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 생성된 화합물의 클로로포름 용액(131 mL)에 4 mol/L 염산-에틸 아세테이트(60 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트(20 mL×2회)로 세정 후, 건조하여 표제 화합물(6.24 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 9.31 (2H, brs), 8.18 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 9.0, 9.0, 2.2 Hz), 3.81-3.72 (2H, m), 3.55-3.46 (5H, m), 3.28-3.15 (2H, m), 3.08-2.97 (2H, m), 2.43-2.23 (4H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz).

참고예 2~13

참고예 1에 기재된 방법에 따라, 상응하는 참고예 화합물 혹은 시약으로부터, 참고예 2 내지 13의 화합물을 제조하였다.

참고예 14

6-플루오로-5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,2-벤조이속사졸 모노하이드로클로라이드 (6-Fluoro-5-methyl-3-(piperidin-4-yl)-1,2-benzoisoxazole monohydrochloride)

a) tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl 4-[methoxy(methyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate) (화합물 IN-1-1)의 제조

1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(5.00 g), O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드(3.19 g), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(5.02 g), 트리에틸아민(4.41 g) 및 N,N-디메틸포름아마이드(100 mL)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 2회 세정하고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 및 포화 염수(brine)로 세정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 혼합물을 여과 및 농축하여 표제 화합물 (4.52 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.03-4.24 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.70-2.86 (3H, m), 1.63-1.76 (4H, m), 1.46 (9H, s).

b) tert-부틸4-(2,4-디플루오로-5-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(2,4-difluoro-5-methylbenzoyl)piperidine-1-carboxylate) (화합물 IN-1-2)의 제조

1-브로모-2,4-디플루오로-5-메틸벤젠(2.28 g)의 테트라하이드로퓨란 용액(36 mL)에 -78℃에서 1.63 mol/L n-부틸리튬/헥산(7.43 mL)를 3분 적하했다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 화합물 IN-1-1(1.50g)을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.01g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.17-7.25 (1H, m), 6.80-6.87 (1H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 1.59-1.69 (2H, m), 1.45 (9H, s).

c) tert-부틸4-(6-플루오로-5-메틸-1,2-벤족사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(6-fluoro-5-methyl-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate) (화합물 IN-1-3)의 제조

화합물 IN-1-2(731 mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(599 mg), 및 소듐 아세테이트(707 mg) 혼합물의 에탄올 (10 mL) 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성된 산물(335 mg)을 세슘 카보네이트(615 mg) 및 아세토니트릴(9.0 mL)과 혼합하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 130℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(90.8 mg)를 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.47 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.11-4.36 (2H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 2.89-3.03 (2H, m), 2.38 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.01-2.10 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m).

d) 6-플루오로-5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,2-벤조이속사졸 모노하이드로클로라이드 (6-fluoro-5-methyl-3-(piperidin-4-yl)-1,2-benzoisoxazole monohydrochloride) (참고예 14)의 제조

화합물 IN-1-3 (131 mg)의 디클로로메탄 용액(1.0 mL)에 4 mol/L 염산/에틸 아세테이트(1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물(114 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.12-4.04 (2H, m), 3.09-3.01 (1H, m), 2.84-2.75 (2H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.93-1.86 (2H, m), 1.84-1.71 (2H, m).

참고예 15

5-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,2-벤조이속사졸 모노하이드로클로라이드 (5-Methyl-3-(piperidin-4-yl)-1,2-benzoisoxazole monohydrochloride)

참고예 14와 유사한 방법에 따라, 1-플루오로-2-요오도-4-메틸벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.48-7.43 (2H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 4.29-4.20 (2H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 3.02-2.92 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.11-2.03 (2H, m), 2.03-1.90 (2H, m).

참고예 16

N-(시클로프로필메틸)-2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에탄-1-아민 (N-(Cyclopropylmethyl)-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethane-1-amine)

2-(4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-아민 (50.0 mg)의 클로로포름 용액(2.0mL)에 사이클로프로판카르브알데하이드 (16.0 mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(60.4 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 mL)을 첨가였다. 혼합물을 클로로포름(30mL×2회)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과 및 농축하여 표제 화합물(26.0 mg)을 얻었다.

LC-MS: R.T. = 1.250 min ObsMS = 318 [M+1]

참고예 17

N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}프로판-2-아민 (N-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}propane-2-amine)

참고예 16과 유사한 방법에 따라, 아세톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다.

LC-MS: R.T. = 1.176 min ObsMS = 306 [M+1]

참고예 18

({2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}아미노)아세토니트릴 (({2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}amino)acetonitrile)

55% 수소화나트륨(7.92 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액(2.0 mL)에, 참고예 20의 화합물(60. 0mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 여기에 2-요오도아세토니트릴(41.3 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름(30 mL×2회)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물에 4 mol/L 염산/에틸 아세테이트(3.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반 한 후, 농축시켰다. 농축 잔류물을 아미노실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(25.0 mg)을 얻었다.

LC-MS: R.T. = 0.530 min ObsMS = 303 [M+1]

참고예 19

N-에틸-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]프로판-1-아민 디히드로클로라이드 9 N-Ethyl-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl] propane-1-amine dihydrochloride)

참고예 18과 유사한 방법에 따라, 참고예 21의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

참고예 20

tert-부틸 {2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}카바메이트 (Tert-butyl {2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}carbamate)

6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸(2.89 g)의 클로로포름 용액(60 mL)에 tert-부틸(2-옥소에틸)카바메이트(2.30 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨(3.34 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름(100 mL×2회)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(3.98 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.24-7.20 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.0 Hz), 5.02 (1H, s), 3.29-3.20 (2H, m), 3.10-2.98 (3H, m), 2.53-2.46 (2H, m), 2.22-2.13 (2H, m), 2.09-2.00 (4H, m), 1.45 (9H, s).

참고예 21

tert-부틸 {3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]프로필}카바메이트 (Tert-butyl {3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propyl}carbamate)

6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸(2.00 g)의 아세토니트릴 용액(50 mL)에 물(12.5 mL), tert-부틸(3-브로모프로필)카바메이트(2.59 g) 및 탄산칼륨(3.76 g)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3.5시간 교반 후, 물(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL×2회)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(3.46 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.2 Hz), 5.50 (1H, s), 3.23-3.17 (2H, m), 3.12-3.00 (3H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.16-1.99 (6H, m), 1.72-1.64 (2H, m), 1.43 (9H, s).

참고예 22

N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}프로판-1-아민 (N-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}propane-1-amine)

a) 3-[1-(2-클로로에틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로-1,2-벤조이속사졸 (3-[1-(2-chloroethyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-1,2-benzoisoxazole) (화합물 IN-2-1)의 제조

6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸(3.00 g)의 테트라히드로푸란 용액(25 mL)에 물(6.3 mL), 수산화칼륨(1.68 g) 및 1-브로모-2-클로로에탄(5.65 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 여기에 물(15mL)을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름(10mL×3회)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.94 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 5.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.1 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.01-3.15 (3H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.24-2.39 (2H, m), 2.02-2.18 (4H, m).

b) N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}프로판-1-아민 (N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}propane-1-amine) (참조예 22)의 제조

화합물 IN-2-1 (80.0 mg)의 아세토니트릴 용액 (1.4 mL)에 n-프로필 아민 (0.0349 mL), 탄산칼륨(117 mg) 및 요오드화 칼륨(9.39 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 후 농축하였다. 농축 잔류물을 아미노실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(50.9 mg)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.2 Hz), 3.10-2.99 (3H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.53 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.21-1.99 (6H, m), 1.56-1.46 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).

참고예 23

N-에틸-N-{2-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸}에텐설폰아미드 (N-Ethyl-N-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}ethenesulfonamide)

참고예 1의 화합물(1.00 g)의 디클로로메탄 용액(40 mL)에 트리에틸아민(2.39 mL)과 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(0.433 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.670 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 8.9, 8.9, 2.2 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 16.5, 9.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.11-3.00 (3H, m), 2.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.32-2.17 (2H, m), 2.10-1.97 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz).

참고예 24 내지36

참고예 23에 기재된 방법에 따라, 대응하는 참고예의 화합물로부터, 참고예 24 내지 36의 화합물을 제조하였다.

참고예 37

3-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]-N-에틸프로판-1-아민 디히드로클로라이드 (3-[4-(1,2-Benzoisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-N-ethylpropane-1-amine dihydrochloride)

참고예 18 및 참고예 21과 유사한 방법에 따라, 3-(피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.

참고예 38

N-에틸-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페라진-1-일]프로판-1-아민 디염산염

참고예 18 및 참고예 21과 유사한 방법에 따라, 6-플루오로-3-(피페라진-1-일)벤조[d]이속사졸 모노하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.

시험예 1: 인간 5-HT _2A 수용체, 인간 5-HT ₇ 수용체 및 인간 D ₂ 수용체에 대한 결합 활성 평가

본 발명 화합물의 인간 5-HT_2A 수용체, 인간 5-HT₇ 수용체 및 인간 D₂ 수용체에 대한 결합 친화도를 이하의 방법에 의해 측정하였다.

인간 5-HT_2A 수용체, 인간 5-HT₇ 수용체 및 인간 D₂ 수용체를 발현시킨 CHO 세포막 분획은 PerkinElmer, Inc.로부터 구입하였다. 결합 친화도 평가 시험에서, 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해한 시험 화합물 및 완충액으로 희석한 각 수용체막 표본을, 5-HT_2A 수용체에 대해서는 [3H]Ketanserin, 5-HT₇ 수용체에 대해서 는 [3H]SB-269970, D₂ 수용체에 대해서는 [3H]Spiperone(이상, 모두 PerkinElmer, Inc.로부터 구매)과 혼합하였다. 각 혼합물은 실온에서 60분간 배양하였다. 수용체에 대한 비특이적 결합은 각각 10 μmol/L 8-OH-DPAT, 10 μmol/L Mianserin, 및 10 μmol/L Spiperone의 존재 하에 경쟁 결합 시험으로부터 구하였다. 액체 신틸레이션 카운터(PerkinElmer, Inc.)를 이용하여 수용체에 대한 결합으로 유발되는 방사능을 측정한 후, 50% 저해 농도를 산출하였다. 포화 결합 시험으로부터 산출한 해리 상수 및 기질 농도로부터 Ki값을 평가하고, 이를 결합 친화도의 지표로 사용하였다. 결과를 아래 표에 나타내었다.

시험예 2: 인간 5-HT _2A 수용체, 및 인간 5-HT ₇ 수용체에 대한 길항제 활성 평가

에쿼린, Gα 16 단백질, 및 각각의 수용체를 일시적으로 CHO-K1 세포(Chinese hamster ovari)에 발현시키고 밤새 CO₂ 인큐베이터에서 37℃에서 배양한 후, 384 웰 플레이트에 파종하고, 실온으로 2시간 정치했다. DMSO에 용해한 각종 화합물을 첨가하고, 발광량의 변화를 FDSS/μCELL 약물 스크리닝 지원 시스템(Hamamatsu Photonics K.K.)으로 측정하였다. 길항제 활성에 대해서는, 10 μmol/L 내인성 리간드를 첨가한 웰의 발광 수준을 100%로 하여, 각 화합물의 저해 활성을 산출하였다. 결과를 아래 표에 나타내었다.

시험예 3-1: 인간 간 마이크로좀 대사 안정성 시험

본 발명 화합물의 인간 간 마이크로좀 대사 안정성을 이하와 같이 평가하였다. 인간 간 마이크로좀은 Xenontech사로부터 얻었다. 인간 간 마이크로좀, NADPH, 및 각 시험 화합물을 25 mmol/L 인산염 완충액(pH 7.4)에서 하기 농도가 되도록 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 배양하였다.

- 인간 간 마이크로좀: 0.1 mg/mL

- NAPDH：3.2 mmol/L,

- 시험 화합물: 0.1 μmol/L

30분 후의 샘플 중의 시험 화합물의 잔존율을 LC-MS로 측정하고, 하기 식으로부터 인간 간 마이크로좀 대사 안정성을 산출하였다.

인간 간 마이크로좀 대사 안정성(mL/min/mg protein) = -LN(잔존율)/30/0.1

결과를 하기 표에 나타낸다.

시험예 3-2: 인간 간 마이크로좀 대사 안정성 시험

인간 간 마이크로좀 대사 안정성을 보다 정확하게 평가하기 위해, 인간 간 마이크로좀의 적절한 농도에서 본 발명 화합물의 인간 간 마이크로좀 대사 안정성을 후술하는 바와 같이 평가하였다. 인간 간 마이크로좀은 Xenontech사 로부터 얻었다. 인간 간 마이크로좀, NADPH, 및 각 시험 화합물을 25 mmol/L 인산염 완충액(pH 7.4)에서 하기 농도가 되도록 혼합하고, 37℃에서 60분간 배양하였다.

- 인간 간 마이크로좀: 0.5 또는 1.0 mg/mL

- NAPDH：3.2 mmol/L

- 시험 화합물: 0.1 μmol/L

30 또는 60분 후의 각 샘플 중의 시험 화합물의 잔존율을 LC-MS로 측정하고, 하기 식으로부터 인간 간 마이크로좀 대사 안정성을 산출하였다.

인간 간 마이크로좀 대사 안정성(mL/min/mg protein)= - LN(잔존율)/반응 시간/인간 간 마이크로좀 농도

결과를 하기 표에 나타낸다.

시험예 4: 인간 반감기 예측 시험

본 발명 화합물의 인간에서의 소실 반감기를 후술하는 방법으로 예측했다.

래트에 본 발명 화합물 0.01 mol/L 염산 수용액으로 정맥내 투여하였다. 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24시간에 혈액을 채취했다. 채취한 혈액으로부터 혈장을 얻고, LC-MS로 혈장 내 약물 농도를 측정하고, 이 농도 변화로부터 래트 분포 부피를 산출했다.

본 발명 화합물의 인간 또는 래트 혈청 내 비결합 분율을 평형 투석법에 의해 측정하였다.

래트 분포 부피, 인간 또는 래트의 혈청 내 비결합 분율, 시험예 3-2에서 얻은 인간 간 마이크로좀에서의 대사 안정성 결과를 사용하여 인간에서 반감기를 다음의 식에 따라 계산하였다.

인간 분포 부피 = 래트 분포 부피 × 인간 혈청 내 비결합 분율 / 래트 혈청 내 비결합 분율

인간 간 청소율(Human hepatic clearance) = (인간 간 혈류량 x 인간 혈청 내 비결합 분율 x 56.7 x 인간 간 마이크로좀 내 대사 안정성) / (인간 간 혈류량 + 인간 혈청 내 비결합 분율 x 56.7 x 인간 간 마이크로좀 내 대사 안정성)

인간 반감기 = 0.693 x 인간 분포 부피 / 인간 간 청소율

결과를 아래 표에 나타낸다.

시험예 5: hERG 채널 저해 활성의 평가

본 발명 화합물의 hERG 채널 저해 활성을 인간 급속하게 활성화하는 지연 정류 포타슘 전류(I_Kr)에 관련된 hERG 채널을 강제 발현시킨 CHO 세포를 이용한 자동 패치 클램프 시스템으로 홀 셀 패치 클램프법(whole cell patch clamp method)에 의해 측정하였다.

(세포 현탁액의 제조)

ChanTest Cop. 로부터 구입한 hERG-CHO 세포를 37 ℃에서 CO₂ 배양기에서 배양하고, hERG 전류 측정 직전에 트립신으로 플라스크로부터 분리하여 세포 현탁액을 제조하였다.

(용액 제조)

측정에 사용하는 세포 외액 및 세포 내액을 다음과 같이 제조하였다.

세포 외액 : 2 mmol/L CaCl₂,1 mmol/L MgCl₂, 10 mmol/L HEPES, 4 mmol/L KCl, 145 mmol/L NaCl, 10 mmol/L Glucose

세포 내액 : 10 mmol/L HEPES, 10 mmol/L EGTA, 20 mmol/L KCl, 130 mmol/L KF

시험 화합물 용액 : 시험 화합물 용액을 제조하기 위하여, 시험 화합물을 2 mmol/L 또는 20 mmol/L 농도가 되도록 DMSO에 용해하였다. 시험 화합물 용액을 세포 외액에 추가로 200배 희석하고, 세포 외액으로 계열 희석하여 hERG 저해 IC₅₀ 값 계산에 필요한 각 농도의 시험 화합물 용액을 제조하였다.

(전류 값 측정 및 데이터 분석)

자동 패치 클램프 시스템에 세포 현탁액, 세포 외액, 세포 내액 및 측정 플레이트를 설치하고, 홀 셀 패치 클램프법에 의하여 hERG 전류를 측정하였다. 전압 프로토콜은 다음과 같았다: 유지 전위를 -80 mV로 조정하고, 탈분극 펄스를 -50 mV에서 +20 mV로 5초간 가하고, 분극 펄스를 -50 mV에서 5초간 가하고, 그리고 나서 전위를 유지 전위로 되돌렸다. 각 펄스 간격은 15초였다. 데이터 분석은 Qube Assay Software (Sophion Sophion) 으로 수행했다. 시험은 각 시험 화합물의 4 농도를 점증적으로 적용하고, 각 농도의 마지막 3회 자극으로 얻어진 최대 피크 테일 전류(maximum peak tail current)의 평균을 평가된 데이터로 결정하였다. 적용 전 전류에 대한 각 시험 화합물의 각 농도에서의 전류 저해율을 기초로, 소프트웨어를 사용하여 힐 식(Hill equation)에 의해 IC₅₀ 값을 계산했다.

결과를 아래 표에 나타낸다.

시험예 6: 공포 조건부 시험

수컷 SD 래트를 사용하였다. 투여 용액의 제조를 위해 시험 화합물을 0.01 mol/L 염산에 용해하고, 수용액을 사용하였다.

공포 조건부 시험은, O'HARA & CO., LTD.의 Image J FZ2 for Contextual and cued fear conditioning test를 사용하여 후술하는 바와 같이 수행되었다.

Image J FZ2 for Contextual and cued fear conditioning test를 에 장착된 챔버에 동물을 넣고, 전기 자극을 0.5 mA에서 10초 동안 7회 적용하였다. 그 후, 래트를 조심스럽게 챔버에서 꺼내고, 다음날 투여 용액(용매 또는 시험 화합물 용액)을 피하 투여하고 30분 후에 동물을 챔버에 넣었다. 동물을 챔버에 넣은 후부터 300초 후까지의 동결 반응(freezing reaction) 시간의 백분율을 시험 결과로 사용하였다.

시험 결과의 분석은 다음과 같이 수행하였다.

시험 화합물 투여군과 용매 투여군에 있어서, Parametric Dunnett's 다중 비교(유의성 수준: 양측 5%)를 수행하였다. 시험 화합물 투여군이 용제 투여군에 비해 동결 반응 시간의 유의한 억제를 보이는 경우, 항불안 효과를 나타내는 것으로 간주하였다.

실시예 17의 화합물을 이용한 상기 시험의 결과를 도 1에 나타낸다.

시험예 7: 래트 뇌 내 글루타민산 방출량 측정

수컷 Wistar 래트의 전전두엽 피질 위치에 캐뉼러를 삽입하고, 1주일 이상의 회복 기간을 거친 후 실험을 하였다.

바이오센서의 캘리브레이션을 위해 글루타민산 5 mM 용액과 아스코르브산 100 mM 용액을 사용하였다. 캘리브레이션된 바이오센서로 방출된 글루타민산을 측정하였다. 바이오센서를 가이드 캐뉼라에 삽입한 후 12시간 이상 후에 측정을 시작하였다. 시험 화합물 투여 후, 2시간 이상 측정을 행하였다.

투여 전 30분의 평균 글루타민산 방출량을 기준으로 하여 투여 후 2시간째의 곡선하 면적을 산출하였다. 화합물 투여군의 데이터와 용매 투여군의 데이터를 비교하였다.

각 군의 평균값은 Parametric Dunnett's 다중 비교 시험으로 비교하였으며, 시험 화합물 투여군이 용매 투여군에 비해 유의하게 높은 값을 나타 때 글루타민산 방출 촉진 효과를 나타내는 것으로 간주하였다(유의성 수준: 양측 5%).

실시예 17의 화합물을 사용한 이 시험의 결과를 도 2에 나타내었다.

시험예 8 : 부작용 관련 수용체에 대한 결합 활성 평가

본 발명 화합물의 부작용 관련 수용체(아드레날린 α1A 수용체와 같은)에 대한 결합 친화도를 다음 방법에 의해 측정할 수 있다.

인간 표적 수용체를 발현시킨 CHO 세포막 분획으로 다음과 같이 결합 평가 시험을 수행한다. 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해된 시험 화합물, 완충액으로 희석한 각 수용체 막 샘플, 및 각 표적 수용체에 강한 결합 활성을 갖는 [3H]-표지 리간드를 혼합한다. 각각의 혼합물을 실온에서 배양하고, 유리 섬유 필터 플레이트(Multiscreen FB, Millipore, Inc.)에 신속하게 첨가하고, 진공 여과하였다. 액체 섬광 계수기(PerkinElmer, Inc.)로 필터 상에 잔존하는 방사활성을 측정한다. 다음 식에 의하여 결합 저해율을 산출했다. 시험 화합물 대신 표적 수용체에 대한 강한 활성을 갖는 대조군 화합물을 사용하여 수용체 막 샘플에 대한 비특이적 결합량을 산출한다.

표적 수용체에 대한 결합 저해율 (%) = 100-100 × {(시험 화합물 존재 하에서의 [³H]-표지 리간드 결합량)} - (10 μmol/L 대조군 화합물 존재 하에서의 [³H]-표지 리간드 결합량)}/{(시험 화합물 부존재 하에서의 [³H]-표지 리간드 결합 량)} - (10 μmol/L 대조군 화합물 존재 하에서의 [³H]-표지 리간드 결합량)}

시험예 9: 뇌내 이행성의 평가(래트 뇌내 이행성 시험)

본 시험에서, 본 발명 화합물의 뇌내 이행성을 다음 방법에 의하여 평가하였다. 7주령 SD 또는 WKY 래트에 본 발명 화합물을 생리식염수 용액으로 피하 투여, 또는 메틸 셀룰로오스 현탁액으로 경구 투여하였다. 투여 후 0.5시간, 1시간, 또는 2시간에 혈장 및 뇌를 수집하여 LC-MS에 의하여 혈장 및 뇌 내 약물 농도를 측정하였다.

본 발명 화합물의 혈장 및 뇌 단백질 결합율을 평형 투석법에 의하여 측정하였다.

상기 시험으로부터 얻은 혈장 및 뇌 내 화합물 농도 및 혈장 및 뇌 단백질 결합율을 다음 식에 적용하여 Kp, uu, brain(뇌/혈장 간의 비결합 약물 농도비)를 계산할 수 있다.

Kp, uu, brain = (뇌 내 화합물 농도 × (100- 뇌 단백질 결합율 (%))/100)/(혈장 화합물 농도 × (100- 혈장 단백질 결합율 (%))/100)

시험예 9의 결과를 다음 표에 나타낸다.

시험예 10: 간독성 위험 평가(단실 글루타티온(dGSH) 트래핑 분석)

다음의 방법으로 본 발명 화합물을 간 마이크로좀에서 대사시키고, 생성된 대사산물로부터 단실 글루타티온(dansyl glutathione, dGSH)과 반응하는 반응성 대사산물을 다음과 같이 검출 및 정량하였다. 대사 반응은 스크리닝 로봇(Tecan)으로, 대사산물-dGSH 결합 농도는 형광 검출 UPLC 시스템(Waters)으로 측정하였다.

(용액 제조)

본 발명 화합물을 DMSO에 용해하여 10 mmol/L의 시험 화합물 용액을 제조하였다. 포타슘 포스페이트 완충액(500 mmol/L, pH7.4) 7.6mL, 인간 간 마이크로좀(Xenotech 사제, 20 mg protein/mL) 1.9mL, 및 순수 1.27 mL를 혼합하여 마이크로좀 용액을 제조하였다. 마이크로좀 용액 3.78 mL에 순수 0.67 mL를 첨가하여 마이크로좀(dGSH (-)) 용액을 제조하였다. 마이크로좀 용액 6.48 mL에 dGSH 용액(20 mmol/L) 1.14 mL를 첨가하여 마이크로좀(dGSH (+)) 용액을 제조하였다. NADPH 80.9 mg을 순수 30 mL에 용해하여 보인자(cofactor) 용액을 제조하였다. 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TECP) 33 mg을 메탄올 115 mL에 용해하여 반응 정지액을 제조하였다.

(반응)

시험 화합물 용액 12 μL를 순수 388 μL와 혼합하고, 혼합물을 96-웰 플레이트에 50 μL 씩 6 웰에 분주했다. 6 웰을 2 웰 씩 3군으로 나누고, 각각을 “반응군”, “미반응군”, 및 “dGSH-미첨가군”으로 지정했다. “반응군” 및 “미반응군”에 마이크로좀(dGSH(+)) 용액을, "dGSH-미첨가군”에 마이크로좀(dGSH(-)) 용액을 각각 50μL 첨가하였다. “반응군” 및 "dGSH-미첨가군”에 보인자(cofactor) 용액을, “미반응군”에 순수를 각각 50μL 첨가하였다. 37℃에서 60분간 배양 후, 반응 정지액을 450μL 씩 첨가하여 반응을 정지하였다. “반응군” 및 "dGSH-미첨가군”에 순수를, “미반응군”에 보인자 용액을 각각 50μL 첨가하였다. 플레이트를 -20℃에서 1시간 냉각하고, 용액을 원심분리(4000rpm, 10분) 하였다. 상청액을 다른 플레이트로 수집하여 분석에 사용하였다.

(분석)

형광 검출 UPLC 시스템을 이용하여 다음 조건에 의하여 대사산물-dGSH 결합 농도를 측정하였다.

컬럼 : Waters ACQUITY UPLC BEHC18 1.7μm 2.1 × 10 mm

용출 용매 : A, 0.2% 수성 포름산; B, 0.2% 포름산/아세토니트릴

구배 : B, 20% (0 min) -> 70% (9.33 min) -> 90% (10.63 min) -> 20% (11 min) -> 20% (14 min)

형광 강도는 유기 용매 조성에 따라 변화하기 때문에 용출 시 유기 용매의 조성으로 보정했다.

시험예 10의 결과를 다음 표에 나타낸다.

본 발명의 화합물은 세로토닌 5-HT_2A 수용체 및 세로토닌 5-HT₇ 수용체에 대한 길항제 활성을 나타내기 때문에 신경정신 질환의 치료제로서 유용하다.

Claims

식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

식 중,
Z는 질소 원자 또는 -CR^A-를 나타내고;
Y는 카르보닐 또는 설포닐을 나타내고;
m은 1, 2, 3, 또는 4를 나타내고;
n은, 0, 1, 2, 또는 3을 나타내고;
다만, Y가 설포닐인 경우, n은 0이 아니고;
R^A 는 수소 원자, 히드록시, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 알콕시를 나타내고;
R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 또는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬 을 나타내고;
R^2a, R^2b, R^2c 및 R^2d 는, 각각 독립적으로, 그리고 R^2c 및 R^2d 가 복수 있는 경우 R^2c 및 R^2d 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 또는 C_1-6 알킬 (상기 알킬은 할로겐, 히드록시, C_3-8시클로알킬 및 C_1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내며, 여기서 R^2a 및 R^2b, 또는 동일 탄소에 결합하는 R^2c 및 R^2d가 각각 독립적으로 상기 C_1-6 알킬인 경우, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 3~6원의 포화 탄소 환을 형성할 수 있고;
R³은 C_1-6 알킬을 나타내며, 여기서 상기 알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, C_3-8시클로알킬 및 C_1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
R^4a , R^4b , R^4c 및 R^4d 는, 각각 독립적으로, 그리고 R^4c 및 R^4d 가 복수 있는 경우 R^4c 및 R^4d 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C_1-6 알킬(이 알킬은, 할로겐, 히드록시, 시아노, C_3-8 시클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬에스테르, 및 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬(상기 알킬은 옥소로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음), C_2-6 알키닐, 또는 아미노(상기 아미노는, 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬로 치환될 수 있음)을 나타내며, 여기서 R^4a, R^4b, R^4c 및 R^4d 중 어느 2개가 각각 독립적으로, 상기 C_1-6 알킬인 경우, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3~6원의 포화 탄소환 또는 4~6원의 포화 복소환을 형성할 수 있고, 상기 C_1-6 알킬이 치환기를 갖는 경우는, 그 치환기도 탄소환 또는 복소환의 환의 구성 원소로서 포함될 수 있고;
단, Y가 술포닐이고 n이 1인 경우, R^4c 또는 R^4d 중 어느 하나는 수소 원자이고, Y가 설포닐이고 n이 2 또는 3인 경우, Y에 인접한 탄소 원자와 결합하는 R^4c 또는 R^4d 중 어느 하나는 수소 원자이고,
고리 Q는, 하기 식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) 또는 (2f):

식 중,
R^5a, R^5b, R^5c 및 R^5d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시(상기 알킬 및 상기 알콕시는 각각 독립적으로, 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있음), 또는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 C_1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노를 나타내며; 및
R⁶은 수소 원자, C_1-6 알킬, 또는 C_3-8 시클로알킬이며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서,
R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d가 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R^2a, R^2b, R^2c 및 R^2d가 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
m이, 1인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 C_1-6 알킬인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
Z가, -CR^A-인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R^A가 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R^5a, R^5b, R^5c 및 R^5d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 또는 C_1-6알킬인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R^5a, R^5c 및 R^5d가 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R^5b가 수소 원자, 할로겐, 또는 C_1-6알킬인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁶이 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R^4a, R^4b, R^4c 및 R^4d 가 각각 독립적으로, 그리고 R^4c 및 R^4d 가 복수인 경우 R^4c 및 R^4d 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, 히드록시 및 C_1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 0 또는 1인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 카르보닐인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 술포닐인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 하기 식 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 약물.
제1항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제.
제18항에 있어서,
정신 질환 또는 중추 신경계 질환은 정신 분열증(schizophrenia), 양극성 장애(bipolar disorder), 수면 장애(sleep disorder), 자폐증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder), 주우울증(major depression), 치료 저항성 우울증(treatment-resistant depression), 알츠하이머 병 또는 파킨슨 병에 수반되는 정신병적 증상(psychopathic symptom) 또는 치매(dementia)인, 치료제.
치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 정신 질환 또는 중추 신경계 질환을 치료하는 방법.
정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 자폐증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder) 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder)와 같은 발달 장애 치료제, 항정신성 약물(antipsychotic drug) 및 정신분열증 치료제(schizophrenic drug), 양극성 장애(bipolar disorder) 치료제, 항우울제(antidepressant drug), 항불안제(antianxiety drug), 강박성 장애(obsessive-compulsive disorder) 치료제, 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder)와 같은 스트레스 장애 치료제, 기분 장애(mood disorder) 치료제, 섭식 장애(eating disorder) 치료제, 불면증(insomnia), 기면발작증(narcolepsy), 수면무호흡증(sleep apnea syndrome), 및 일주기 리듬 장애(circadian rhythm disorder)와 같은 수면 장애 치료제, 성기능장애 치료제, 약물의존증 치료제, 알츠하이머 병과 같은 치매 치료제, 치매에 수반되는 행동 및 정신 증상 치료제, 뇌 대사 및 순환 개선 약(cerebral metabolism and circulation improving drug), 파킨슨 병과 같은 운동 장애 치료제, 진통제, 항간질제, 항경련제, 편두통 치료제, 마취제, 및 중추 흥분제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물을 조합하여 포함하는 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 포함하는 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제로, 자폐증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder) 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder)와 같은 발달 장애 치료제, 항정신성 약물(antipsychotic drug) 및 정신분열증 치료제(schizophrenic drug), 양극성 장애(bipolar disorder) 치료제, 항우울제(antidepressant drug), 항불안제(antianxiety drug), 강박성 장애(obsessive-compulsive disorder) 치료제, 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder)와 같은 스트레스 장애 치료제, 기분 장애(mood disorder) 치료제, 섭식 장애(eating disorder) 치료제, 불면증(insomnia), 기면발작증(narcolepsy), 수면무호흡증(sleep apnea syndrome), 및 일주기 리듬 장애(circadian rhythm disorder)와 같은 수면 장애 치료제, 성기능장애 치료제, 약물의존증 치료제, 알츠하이머 병과 같은 치매 치료제, 치매에 수반되는 행동 및 정신 증상 치료제, 뇌 대사 및 순환 개선 약(cerebral metabolism and circulation improving drug), 파킨슨 병과 같은 운동 장애 치료제, 진통제, 항간질제, 항경련제, 편두통 치료제, 마취제, 및 중추 흥분제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물과 병용하여 치료에 사용되는 치료제.