JP4108739B2 - ピラゾール誘導体、かかる化合物を含む組成物及び使用方法 - Google Patents
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Description
(a)ハロ、OH、CO2R4、CN、SOPR5又はNO2、
(b)C1−6アルキル又はOC1−6アルキル[(1)ペルハロアルキル基までの1から5個のハロ基、(2)CO2R4、(3)以下のとおり置換されていてもよいフェニル:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2R4、CN、S(O)PR5、NO2又はC(O)NR6R7基、(iii)1から2個のC1−10アルキル又はC1−10アルコキシ基(ペルハロアルキルまでの1から5個のハロ及び1から2個のOH又はCO2R4基で各々置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。]
からなる群から選択され、
各R2は前記R1から選択され、又は2個のR2基は一緒になり得て、1から2個の酸素原子を含み、1から2個のF原子で各々置換されていてもよい1から2個の炭素原子とを含む5から6員の縮合環構造を表し、
R3はH又はC1−3アルキルであり、
R4はH、C1−6アルキルであり、
R5はC1−10アルキル、アリール又はAr−C1−10アルキルからなる群から選択される基を表し、
R6及びR7は各々独立にH又はC1−3アルキルを表し、pは0、1又は2である。
(a)ハロ、OH、CO2R4、CN、SOPR5又はNO2、
(b)C1−6アルキル又はOC1−6アルキル[(1)ペルハロアルキル基までの1から5個のハロ基、(2)CO2R4、(3)以下のとおり置換されていてもよいフェニル:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2R4、CN、S(O)PR5、NO2又はC(O)NR6R7基、(iii)1から2個のC1−10アルキル又はC1−10アルコキシ基(ペルハロアルキルまでの1から5個のハロ及び1から2個のOH又はCO2R4基で各々置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。]
からなる群から選択され、
各R2は前記R1から選択され、又は2個のR2基は一緒になって、1から2個の酸素原子と、1から2個のF原子で各々置換されていてもよい1から2個の炭素原子とを含む5から6員の縮合環構造を表し、
R3はH又はC1−3アルキルであり、
R4はH、C1−6アルキルであり、
R5はC1−10アルキル、アリール又はAr−C1−10アルキルからなる群から選択される基を表し、
R6及びR7は各々独立にH又はC1−3アルキルを表し、pは0、1又は2である。
(a)ハロ、OH、CO2R4、CN、SOPR5若しくはNO2、
(b)C1−6アルキル若しくはOC1−6アルキル[(1)ペルハロアルキル基までの1から5個のハロ基、(2)CO2R4、(3)以下のとおり置換されていてもよいフェニル:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2R4、CN、S(O)PR5、NO2又はC(O)NR6R7基、(iii)1から2個のC1−10アルキル又はC1−10アルコキシ基(ペルハロアルキルまでの1から5個のハロ及び1から2個のOH又はCO2R4基で各々置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。]
からなる群から選択される、上記式Iの化合物に関する。
一方のR1がHであり、他方のR1がHであり、又は他方のR1が、
(a)ハロ、OH、CO2R4、CN、SOPR5若しくはNO2、
(b)C1−6アルキル又はOC1−6アルキル[(1)ペルハロアルキル基までの1から5個のハロ基、(2)CO2R4、(3)以下のとおり置換されていてもよいフェニル:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2R4、CN、S(O)PR5、NO2又はC(O)NR6R7基、(iii)1から2個のC1−10アルキル又はC1−10アルコキシ基(ペルハロアルキルまでの1から5個のハロ及び1から2個のOH又はCO2R4基で各々置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。]
からなる群から選択され、
各R2がHであり、又は(a)Cl及びFから選択されるハロ、(b)1から3個のハロ基で置換されていてもよい、C1−6アルキル又はOC1−6アルキルからなる群から選択され、又は2個のR2基が一緒になって、1から2個の酸素原子と、1から2個のF原子で各々置換されていてもよい1から2個の炭素原子とを含む5から6員の縮合環構造を表し、
R3がH又はメチルを表し、
R4がH又はC1−6アルキルであり、
R5がC1−10アルキル、アリール又はAr−C1−10アルキルからなる群から選択される基を表し、
R6及びR7が各々独立にH又はC1−3アルキルでを表し、pが0、1又は2である、
上記式Iの化合物に関する。
(a)参照により本明細書に組み込む、2004年3月2日に付与された米国特許第6,699,871号B1に開示された化合物などのDPP−IV阻害剤、(b)(i)PPAR作用物質及び(ii)ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤、(c)インスリン及びインスリン模倣物、(d)スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、(e)アルファグルコシダーゼ阻害剤、(f)他のグルカゴン受容体拮抗物質、(g)GLP−1、GLP−1模倣物及びGLP−1受容体作用物質、(h)GIP、GIP模倣物及びGIP受容体作用物質、(i)PACAP、PACAP模倣物及びPACAP受容体3作用物質、(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、(iv)PPARアルファ作用物質、(v)PPARアルファ/ガンマ二重作用物質、(vi)コレステロール吸収阻害剤、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、(viii)抗酸化剤並びに(ix)LXR調節物質からなる群から選択されるコレステロール降下剤、(k)PPARデルタ作用物質、(l)抗肥満化合物、(m)回腸の胆汁酸トランスポーター阻害剤、(n)グルココルチコイド以外の抗炎症剤、(o)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−IB)阻害剤並びに(p)リモナバント、参照により本明細書に組み込む、2003年9月25日に公開された国際公開第03/077847号A2及び2005年1月6日に公開された国際公開第05/000809号に開示された物質などのCB1拮抗物質/逆作用物質
からなる群から選択される化合物とを、前記症状の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、前記症状を治療する方法に関する。
(1) N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(2) N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(3) N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(3−ピリジル)プロピル]−2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(4) N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3,5−ジフルオロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(5) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(3,5−ジクロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(6) N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(3−クロロフェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(7) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(8) N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニル−プロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(9) N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(6−メチル−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(10) N−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(フェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(11) N−[(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチルピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(12) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(13) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(14) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(15) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−メチル−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(16) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(17) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(18) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(19) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(20) Ν−[3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(チオフェン−3−イル)プロピル]−2−(5−クロロ−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(21) N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(22) N−[3−(4−メチル−フェニル)−1−メチル−2−フェニルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(23) N−[3−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−シアノ−フェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(24) Ν−[3−(4−クロロフェニル)−2−(1−インドリル)−1−メチル)プロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−オキシピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンアミド、
(25) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(7−アザインドル−N−イル)−1−メチル)プロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(26) N−[3−(4−クロロ−フェニル)−2−(1−インドリニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(27) N−[3−(4−クロロ−フェニル)−2−(Ν−メチル−アニリノ)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(28) N−[3−(4−メトキシ−フェニル)−2−(3−シアノ−フェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(29) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(6−トリフルオロメチル−4−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(30) Ν−[2−(3−シアノフェニル)−1,4−ジメチルペンチル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(31) N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(1−オキシド−5−シアノ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(32) N−[2−(3−シアノフェニル)−3−シクロブチル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(33) N−[2−(3−シアノフェニル)−1−メチル−ヘプチル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(34) N−[2−(3−シアノフェニル)−3−シクロペンチル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
(35) N−[2−(3−シアノフェニル)−3−シクロヘキシル−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、
及び2005年1月6日に公開された国際公開第05/000809号に開示された以下の物質:
3−{1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル
1−{1−[1−(4−クロロフェニル)ペンチル]アゼチジン−3−イル}−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール
3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル
3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル
3−((4−クロロフェニル){3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル
3−((1S)−1−{1−[(S)−(3−シアノフェニル)(4−シアノフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル
3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル及び
5−((4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)チオフェン−3−カルボニトリル、
並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和化合物が挙げられる。
式Iの化合物の多くは1個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして存在する。本発明は、純粋な形及び混合物の、式Iの化合物のかかる異性体すべてを含む。
式Iの化合物の塩及び溶媒和化合物も本発明に含まれる。「薬剤として許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含めて、薬剤として許容される実質的に無毒な塩基又は酸から調製される塩、並びに薬剤として許容される塩に転化可能な塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)塩、マンガン(II)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬剤として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩などが挙げられる。
式Iの化合物の予防的量又は治療量は、治療すべき症状の性質又は重症度、選択した特定の化合物及びその投与経路によって変わることは言うまでもない。これは、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変わる。一般に、一日量の範囲は、単一用量又は分割用量で約0.001mgから約100mg/kg体重、好ましくは約0.01mgから約50mg/kg、より好ましくは0.1から10mg/kgの範囲にある。この範囲以外の投与量を使用することが必要な場合もある。「有効量」、「抗糖尿病に有効な量」という用語及び使用化合物の量を本願全体にわたって表すそれ以外の用語は、熟練した医師がこの範囲外の必然的な変動を考慮して決定する用量範囲を表す。
上述したように、本薬剤組成物は、式Iの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物と薬剤として許容される担体とを含む。「組成物」という用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分(薬剤として許容される賦形剤)とを含む生成物、及び任意の2種類以上の成分の組合せ、複合若しくは集合から、又は1種類以上の成分の解離から、又は各成分間の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。本組成物は、2型糖尿病を治療し、予防し、又はその発症を遅延させるのに有効な量の式Iの化合物と、薬剤として許容される担体とを含むことが好ましい。
上述したように、式Iの化合物は、2型糖尿病並びに式Iの化合物が有用である本明細書に記載の他の疾患及び症状の治療/予防/発症遅延に使用される他の薬物と併用することができる。他の薬物は、一般に使用される経路及び量によって、式Iの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Iの化合物を1種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、式Iの化合物に加えてかかる他の薬物を含む混合薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Iの化合物に加えて1種類以上の他の活性成分を択一的に含む薬剤組成物を含む。式Iの化合物と組み合わせて、別個に又は同じ薬剤組成物として投与することができる他の活性成分の例は、(a)ビグアナイド(例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン)、(b)PPAR作用物質(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、(c)インスリン、(d)ソマトスタチン、(e)アルファ−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース)、(f)2004日3月2日に付与された米国特許第6,699,871号B1に開示されたものなどのDPP−IV阻害剤、(g)LXR調節物質及び(h)インスリン分泌促進物質(例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリマーピリド(glimerpiride)、グリピジド、グリクイジン(gliquidine)、グリソキセピド(glisoxepid)、グリブリド、グリヘキサミド(glyhexamide)、グリピナミド、フェンブタミド(phenbutamide)、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド及びレパグリニド)、並びにリモナバント、2003年9月25日に公開された国際公開第03/077847号A2及び2005年1月6日に公開された国際公開第05/000809号A1に開示された化合物などのCB1阻害剤であるが、これらだけに限定されない。
中間体A
この化合物を上記2−ブロモ−6−(トリフルオロメトキシ)ナフタレンに対する条件に従って調製した。NMR(500MHz、CDCl3)δ:7.35(dd、J=2.4、8.9Hz、1H);7.58(br s、1H);7.59(dd、J=2.0、8.8Hz、1H);7.73(d、J=8.8Hz、1H);7.84(d、J=9.0Hz、1H);8.00(d、J=2.0Hz、1H)。
この化合物を上記[6−(トリフルオロメトキシ)−2−ナフチル]ボロン酸に対する条件に従って調製した。NMR(500MHz、CDCl3)δ:7.32(d、J=8.3Hz、1H);8.43(d、J=8.3Hz、1H);8.44(s、1H)。
−78℃のテトラヒドロフラン25mLにn−ブチルリチウム(13.9mL、22.2mmol)、続いてジイソプロピルアミン(3.1mL、22.2mmol)を添加した。得られた混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いでフラン(24mL、330mmol)を徐々に添加した。4−ブロモベンゾトリフロリド(5g、22.2mmol)をテトラヒドロフラン10mL溶液として反応混合物に添加し、冷浴を取り外し、混合物を周囲温度に2.5時間加温した。水を添加し、混合物をへキサンに注ぎ、有機層を1N HClで2回、塩水で1回連続洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%酢酸エチル/へキサン)によって精製して標記化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ:7.51(s、1H);7.35(m、2H);7.10(m、2H);5.81(br s、2H)。HPLC/MS:m/z=213.00(M+1)。
2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロ−1,4−エポキシナフタレン(624mg、2.14mmol)及びヨウ化ナトリウム(980mg、6.54mmol)を無水アセトニトリル13mLに溶解し、塩化トリメチルシリル(0.823mL、6.54mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で3.5時間撹拌し、へキサンに注ぎ、有機層を水で2回、塩水で1回連続洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%酢酸エチル/へキサン)によって精製して2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ナフタレンの白色固体を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ:8.15(s、1H);8.11(s、1H);7.89(d、J=8.7Hz、1H);7.83(d、J=8.7Hz、1H);7.70(dd、J=1.6、8.7Hz、1H);7.69(dd、J=1.8、8.7Hz、1H)。
カルバジン酸tert−ブチル(13.90g、105mmol)と4−アセチル安息香酸エチル(20.00g、0.104mol)のトルエン(120mL)溶液を80℃で終夜(15時間)撹拌した。tert−ブチル−2−{1−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]エチリデン}ヒドラジンカルボキシラートが結晶性固体として分離した。混合物をろ過してこれを回収した。HPLC/MS:m/z=307.3(M+1)+、Rt=3.47分。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.05(ZH、d、J=8.5Hz)、7.88(2H、d、J=8.5Hz)、7.79(1H、br s)、4.41(2H、q、J=7.0Hz)、2.24(3H、s)、1.58(9H、s)、1.43(3H、t、J=7.0Hz)。
tert−ブチル2−{1−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]エチル}ヒドラジンカルボキシラート(29g、94mmol)をTFA−DCM−トリイソプロピルシラン(20:20:1)100mlによって室温で1時間処理した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水(100ml)に溶解し、DCM(2×)で洗浄した。DCMを水(3×)で逆抽出した。HCl(5N、20ml)を混合水溶液に添加し、約50mlに濃縮した。CH3CN(50ml)を添加し、これを凍結乾燥して{1−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]エチル}−ヒドラジニウムクロライド22.7gを得た。NMR(500MHz、アセトン−d6)δ:1.34(t、J=7.1Hz、3H);1.67(d、J=6.8Hz、3H);4.33(q、J=7.1Hz、2H)、4.97(q、J=6.8Hz、1H)、7.76(d、J=8.5Hz、2H)、7.97(d、J=8.5Hz、2H)。MS C11H16N2O2 計算値:208.12;実測値(M+1):209.19。
tert−ブチル2−{1−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]エチル}ヒドラジンカルボキシラートの鏡像異性体の絶対配置は、エチル4−[1−(2−ベンゾイルヒドラジノ)エチル]ベンゾアートに添加し、続いて報告されているデータと旋光度の符号を比較することによって確認した[Burk et al., Tetrahedron, 1994, 50, 4399−(S)−1−p−カルボエトキシフェニル−1−(2−ベンゾイルヒドラジノ)エタン(95% ee;[α]D 20=−200.0°(c1、CHCl3)、HPLC Daicel Chiracel OJ、40℃、0.5mL/min、10%2−プロパノール/90%へキサン:Rt=33.1分)。(R)−異性体 Rt=37.4分]と旋光度の符号を比較することによって確認した。
上記中間体M、段階Bに記載の化学反応を用いて、標記化合物を調製した。NMR(500MHz、CDCl3)δ:1.46(s、9H);3.91(s、3H);4.06(s、2H);6.03(br s、1H);7.42(q、J=8.3Hz、2H);8.00(d、J=8.3Hz、2H)。
上記中間体M、段階Cに記載の化学反応を用いて、標記化合物を調製した。NMR(500MHz、CD3OD)δ:3.91(s、3H);4.19(s、2H);7.54(d、J=8.3Hz、2H);8.05(d、J=8.3Hz、2H)。MS C9H12N2O2 計算値:180.09;実測値(M+1):181.12。
(実施例1)
(実施例3)
(実施例4)
エチル3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−オキソプロパノアート(4.2g、16.1mmol)及び{(1S)−1−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]エチル}ヒドラジニウムトリフルオロアセタート(5.2g、16.1mmol)を無水アセトニトリル(100ml)中で85℃に1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20%酢酸エチルのへキサン溶液)によって精製して、エチル4−{(1S)−1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾル−1−イル]エチル}ベンゾアートの白色固体を得た。NMR(500MHz、CDCl3)δ:1.38(t、J=7.1Hz、3H);1.78(d、J=7.0Hz、3H);3.55(d、J=22.6Hz、1H);3.60(d、J=22.6Hz、1H);4.36(q、J=7.1Hz、2H);5.57(q、J=7.0Hz、1H);7.39(t、J=1.9Hz、1H);7.50(d、J=8.4Hz、2H)。7.52(d、J=1.9Hz、2H);8.02(d、J=8.4Hz、2H)。MS C20H18Cl2N2O3 計算値:404.07;実測値(M+1):405.20。
エチル4−{(1S)−1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(6−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾル−1−イル]エチル}ベンゾアート(3.53g、6.48mmol)をMeOH−ジオキサン(1:1、100ml)に溶解し、NaOH(1.2g、過剰)/水(10ml)溶液を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を50mlに濃縮後、2N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水2×で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥して4−{(1S)−1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(6−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾル−1−イル]エチル}安息香酸の白色粉末を得た。NMR(500MHz、CDCl3)5:1.97(d、J=7.0Hz、3H);3.95(s、3H);5.61(q、J=7.0Hz、1H);6.66(s、1H);7.17(d、J=2.5Hz、H);7.21(dd、J=2.5、9.0Hz、1H);7.29(dd、J=1.6、8.4Hz、1H);7.31(t、J=1.9Hz、1H);7.32(d、J=8.4Hz、2H);7.63(d、J=1.6Hz、1H);7.67(d、J=9.0Hz、1H);7.77(d、J=8.4Hz、1H);7.80(d、J=1.9Hz、2H);8.05(d、J=8.4Hz、2H)。
(実施例5)
計算値:422.13;実測値(M+1):423.09。
本発明の化合物のグルカゴン結合阻害能力並びに2型糖尿病及びその関連症状の治療又は予防における有用性を以下のインビトロアッセイによって示すことができる。グルカゴン受容体結合アッセイ
ヒトグルカゴン受容体クローンを発現する安定なCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞系を既報(Chicchi et al. J Biol Chem 272, 7765−9(1997); Cascieri et al. J Biol Chem 274, 8694−7(1999))のとおり維持した。化合物の拮抗的結合親和性を明らかにするために、これらの細胞から得た細胞膜0.002mgを125I−グルカゴン(New England Nuclear、MA)と一緒に、50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、2mM EDTA、12%グリセリン及びWGA被覆PVT SPAビーズ(Amersham)0.200mg、+/−化合物又は0.001mM非標識グルカゴンを含有する緩衝剤中でインキュベートした。室温で4から12時間インキュベート後、細胞膜に結合した放射能を放射線放射検出カウンター(Wallac−Microbeta)によって測定した。データをGraphPad製ソフトウエアプログラムPrismによって解析した。単一部位での競合を仮定した非線形回帰分析によってIC50を計算した。本発明の化合物のIC50値は一般に約1nMから約500nMの範囲であり、したがってグルカゴン拮抗物質として有用である。
ヒトグルカゴン受容体を発現し、指数関数的に増殖するCHO細胞を、酵素を含まない解離培地(Specialty Media)を用いて収集し、低速でペレット化し、Flash Plate cAMPキットに含まれるCell Stimulation Buffer(New England Nuclear、SMP0004A)に再懸濁させた。アデニル酸シクラーゼアッセイを製造者の指示に従って準備した。手短に述べると、化合物を原液からDMSOで希釈し、最終DMSO濃度5%で細胞に添加した。上述のとおりに調製した細胞を、抗cAMP抗体(NEN)を塗布したフラッシュプレート中で、化合物又はDMSO対照の存在下で、30分間プレインキュベートし、次いでグルカゴン(250pM)を用いてさらに30分間刺激した。溶解緩衝剤及び125I標識cAMPトレーサー(NEN)を含む等量の検出緩衝剤を添加して細胞刺激を停止した。室温で3時間インキュベート後、液体シンチレーションカウンター(TopCount−Packard Instruments)によって結合放射能を測定した。基底活性(100%阻害)をDMSO対照を用いて求めた。一方、0%阻害を、250pMグルカゴンによって産生されるpmol cAMP量において規定した。
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