JP2008505905A - ピラゾールアミド誘導体、こうした化合物を含有する組成物および使用方法 - Google Patents
ピラゾールアミド誘導体、こうした化合物を含有する組成物および使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は、Hを表すか、
a)C1−16アルキル
[これは、
(1)過ハロアルキル基までの1から5個のハロ基;
(2)1個のオキソ基;
(3)1から2個のOH基;
(4)5個以下のハロまたは過ハロアルコキシ、1個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルコキシ基;
(5)1個のCO2RaまたはS(O)pRd;
(6)1から2個のアリール、HetcyまたはHAR基(これらは、各々、場合によっては次のとおり置換されている:
(a)1から5個のハロ基、
(b)1個のOH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc、
(c)過ハロアルキルまでの1から5個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基、ならびに
(d)各々、場合によっては次のとおり置換されている1から2個のフェニル環:過ハロまでの1から5個のハロ基;過ハロまでの1から5個のハロまたは1から2個のヒドロキシもしくはCO2Ra基で、各々、場合によってはさらに置換されている、1から3個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基)
で、場合によっては置換されている];
b)アリール、HAR、Hetcy
[これらは、各々、下に記載するとおり、場合によっては置換されている:
(1)1から3個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基(これらは場合によっては次のとおり置換されている:1から5個のハロ基;1から2個のOH基;CO2Ra;CN;S(O)pRd;場合によっては次のとおり置換されているフェニル:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)過ハロアルキルまでの1から5個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基);ならびに
(2)フェニル(これは、場合によっては次のとおり置換されている:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)過ハロアルキルまでの1から5個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基)]
から成る群より独立して選択され;
前記アリール、HAR、Hetcy群b)は、
(3)1から5個のハロ基;
(4)1から2個のOH基;
(5)1個のS(O)pRd、NO2またはCN基;
(6)1から2個のCO2Ra;
(7)−C(O)NRbRc
から成る群より選択される基により炭素上で場合によってはさらに置換されており;
各R2は、Hであるか、
(a)ハロ、OH、CO2Ra、CN、SOpRd、NO2、
(b)C1−6アルキルまたはOC1−6アルキル[これらは、(1)過ハロアルキル基までの1から5個のハロ基;(2)CO2RaCN、S(O)pRdまたはOH;(3)フェニル(これは、場合によっては次のとおり置換されている:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)過ハロアルキルまでの1から5個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基)
で、場合によっては置換されている]
から成る群より選択され;
R3は、HまたはC1−3アルキルであり;
R5は、HまたはC1−6アルキルであり;
R6は、H、OH、FおよびC1−3アルキルから成る群より選択され、
R7は、HまたはFであるか;R6およびR7は、組み合わせとなり、オキソを表し;
Raは、Hであるか、フェニル、OH、OC1−6アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキルおよび1−3ハロ基で場合によっては置換されているC1−10アルキルであり;
Rbは、HまたはC1−10アルキルであり;
Rcは、Hであるか、
(a)OH、OC1−6アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキル、および1−3ハロ基で場合によっては置換されているC1−10アルキル、
(b)1から5個のハロ、ならびにCN、OH、C1−10アルキルおよびOC1−10アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から5個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)から成る群より選択される1から3個の基で、各々、場合によっては置換されている、アリールまたはAr−C1−6アルキル、
(c)1から5個のハロ基、ならびにオキソ、C1−10アルキルおよびOC1−10アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から5個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)より選択される1から3個の基で、場合によっては置換されている、HetcyまたはHetcy−C1−6アルキル、ならびに
(d)1から5個のハロ基、ならびにC1−10アルキルおよびOC1−10アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から5個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)より選択される1から3個の基で、場合によっては置換されている、HARまたはHAR−C1−6アルキル
から独立して選択され;
Rdは、C1−10アルキル、アリールまたはAr−C1−10アルキルであり;
mは、0、1および2より選択される整数であり;
nは、0から6より選択される整数であり;
pは、0、1および2より選択される整数であり;ならびに
mおよびnのうちの少なくとも一方が0以外であるとき、Zは、CO2Ra、5−テトラゾリルおよび5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)より選択され、ならびにmとnの両方が0であるとき、Zは、5−テトラゾリルおよび5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)より選択され;ならびに
Xは、CHまたはNである)
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。
R1は、Hを表すか、
a)C1−16アルキル
[これは、
(1)過ハロアルキル基までの1から5個のハロ基;
(2)1個のオキソ基;
(3)1から2個のOH基;
(4)5個以下のハロまたは過ハロアルコキシ、1個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルコキシ基;
(5)1個のCO2RaまたはS(O)pRd;
(6)1から2個のアリール、HetcyまたはHAR基(これらは、各々、場合によっては次のとおり置換されている:
(a)1から5個のハロ基、
(b)1個のOH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc、
(c)過ハロアルキルまでの1から5個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基、ならびに
(d)各々、場合によっては次のとおり置換されている1から2個のフェニル環:過ハロまでの1から5個のハロ基;過ハロまでの1から5個のハロまたは1から2個のヒドロキシもしくはCO2Ra基で、各々、場合によってはさらに置換されている、1から3個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基)
で、場合によっては置換されている];
b)アリール、HAR、Hetcy
[これらは、各々、下に記載するとおり、場合によっては置換されている:
(1)1から3個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基(これらは場合によっては次のとおり置換されている:1から5個のハロ基;1から2個のOH基;CO2Ra;CN;S(O)pRd;場合によっては次のとおり置換されているフェニル:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)過ハロアルキルまでの1から5個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基);ならびに
(2)フェニル(これは、場合によっては次のとおり置換されている:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)過ハロアルキルまでの1から5個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基)]
から成る群より独立して選択され;
前記アリール、HAR、Hetcy群b)は、
(3)1から5個のハロ基;
(4)1から2個のOH基;
(5)1個のS(O)pRd、NO2またはCN基;
(6)1から2個のCO2Ra;
(7)−C(O)NRbRc
から成る群より選択される基により炭素上で場合によってはさらに置換されており;
各R2は、Hであるか、
(a)ハロ、OH、CO2Ra、CN、SOpRd、NO2、
(b)C1−6アルキルまたはOC1−6アルキル[これらは、(1)過ハロアルキル基までの1から5個のハロ基;(2)CO2RaCN、S(O)pRdまたはOH;(3)フェニル(これは、場合によっては次のとおり置換されている:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)過ハロアルキルまでの1から5個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基)
で、場合によっては置換されている]
から成る群より選択され;
R3は、HまたはC1−3アルキルであり;
R5は、HまたはC1−6アルキルであり;
R6は、H、OH、FおよびC1−3アルキルから成る群より選択され、
R7は、HまたはFであるか;R6およびR7は、組み合わせとなり、オキソを表し;
Raは、Hであるか、フェニル、OH、OC1−6アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキルおよび1−3ハロ基で場合によっては置換されているC1−10アルキルであり;
Rbは、HまたはC1−10アルキルであり;
Rcは、Hであるか、
(a)OH、OC1−6アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキル、および1−3ハロ基で場合によっては置換されているC1−10アルキル、
(b)1から5個のハロ、ならびにCN、OH、C1−10アルキルおよびOC1−10アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から5個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)から成る群より選択される1から3個の基で、各々、場合によっては置換されている、アリールまたはAr−C1−6アルキル、
(c)1から5個のハロ基、ならびにオキソ、C1−10アルキルおよびOC1−10アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から5個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)より選択される1から3個の基で、場合によっては置換されている、HetcyまたはHetcy−C1−6アルキル、ならびに
(d)1から5個のハロ基、ならびにC1−10アルキルおよびOC1−10アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から5個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)より選択される1から3個の基で、場合によっては置換されている、HARまたはHAR−C1−6アルキル
から独立して選択され;
Rdは、C1−10アルキル、アリールまたはAr−C1−10アルキルであり;
mは、0、1および2より選択される整数であり;
nは、0から6より選択される整数であり;
pは、0、1および2より選択される整数であり;ならびに
mおよびnのうちの少なくとも一方が0以外であるとき、Zは、CO2Ra、5−テトラゾリルおよび5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)より選択され、ならびにmとnの両方が0であるとき、Zは、5−テトラゾリルおよび5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)より選択され;ならびに
Xは、CHまたはNである)
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。
(式中、
Yが、−C(O)−N(R5)−または−O−を表し;
AおよびBのうちの一方が、−C(O)−NH−R1を表し、他方が、
R1が、Hを表すか、
a)C1−10アルキル
[これは、
(1)1から3個のハロ基;
(2)1個のオキソ基;
(3)1個のOH基;
(4)3個以下のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−4アルコキシ基;
(5)1個のCO2RaまたはS(O)pRd;
(6)1個のアリール、HetcyまたはHAR基
(これらは、場合によっては次のとおり置換されている:
(a)1から3個のハロ基、
(b)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc、
(c)1から3個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、1個のC1−6アルキルまたはアルコキシ基、および
(d)場合によっては次のとおり置換されている1個のフェニル環:1から3個のハロ基;1から3個のハロ基で、各々、場合によってはさらに置換されている、1から2個のC1−3アルキルまたはアルコキシ基)
で、場合によっては置換されている];
b)アリール、HAR、Hetcy
[これらは、各々、下に記載するとおり、場合によっては置換されている:
(1)1から2個のC1−6アルキルまたはアルコキシ基(場合によっては次のとおり置換されている:1から3個のハロ基;OH基;CO2Ra;CN;S(O)pRd;場合によっては次のとおり置換されているフェニル:(i)1から3個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)1から3個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−6アルキルまたはアルコキシ基);ならびに
(2)フェニル(これは、場合によっては次のとおり置換されている:(i)1から3個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)1から3個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−6アルキルまたはアルコキシ基)]
から成る群より独立して選択され;
前記アリール、HAR、Hetcy群b)は、
(3)1から3個のハロ基;
(4)1個のOH、S(O)pRd、NO2、CN、CO2Raまたは−C(O)NRbRc基
から成る群より選択される基により炭素上で場合によってはさらに置換されており;
各R2が、Hであるか、
(a)ハロ、CO2Ra、CN、SOpRd、NO2
(b)C1−6アルキルまたはOC1−6アルキル[これらは、(1)過ハロアルキル基までの1から3個のハロ基;(2)CO2RaCN、S(O)pRdまたはOH;(3)フェニル(これは、場合によっては次のとおり置換されている:(i)1から3個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)1から5個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−6アルキルまたはアルコキシ基)
で、場合によっては置換されている]
から成る群より選択され;
R3およびR5が、HまたはC1−3アルキルであり;
R6が、H、OH、FおよびC1−3アルキルから成る群より選択され;
R7が、HまたはFであり;
Raが、Hであるか、フェニル、OH、OC1−4アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキルおよび1−3ハロ基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
Rbが、HまたはC1−3アルキルであり;
Rcが、Hであるか、
(a)OH、OC1−4アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキル、および1−3ハロ基で場合によっては置換されているC1−6アルキル、
(b)1から3個のハロ基、ならびにCN、OH、C1−6アルキルおよびOC1−6アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から3個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)から成る群より選択される1個の基で、各々、場合によっては置換されている、アリールまたはAr−C1−6アルキル、
(c)1から3個のハロ基、ならびにオキソ、C1−6アルキルおよびOC1−6アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から3個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)より選択される1個の基で、場合によっては置換されている、HetcyまたはHetcy−C1−6アルキル、ならびに
(d)1から5個のハロ、ならびにC1−6アルキルおよびOC1−6アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から3個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)より選択される1個の基で、場合によっては置換されている、HARまたはHAR−C1−6アルキル
から独立して選択され;
Rdが、C1−6アルキル、アリールまたはAr−C1−6アルキルであり;
mが、0、1および2より選択される整数であり;
nが、0から6より選択される整数であり;
pが、0、1および2より選択される整数であり;ならびに
mおよびnのうちの少なくとも一方が0以外であるとき、Zは、CO2Ra、5−テトラゾリルおよび5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)より選択され、ならびにmとnの両方が0であるとき、Zは、5−テトラゾリルおよび5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)より選択され;ならびに
Xが、CHまたはNである)
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。
Xが、CHを表し;
Yが、−C(O)−NH−を表し;
Aが、−C(O)NH−R1を表し、この場合のR1は、H、C1−10アルキル、アリール−C1−10アルキルまたは(C1−6アルキル、OC1−6アルキル、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシで場合によっては置換されている)フェニルから成る群より選択される基を表し;
Bが、
各R2が、H、ハロ、C1−6アルキル、OC1−6アルキルおよび(1から3個のハロ基で置換されている)C1−6アルキルまたはOC1−6アルキルから成る群より独立して選択され;
R3が、Hを表し;
nとmの合計が0、1、2または3になるように、nおよびmが、0、1または2を表し;
Zが、テトラゾールまたはCO2Hを表す、
式Iの化合物に関する。
(1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム硬化症およびこの続発症、(1.3)血管再狭窄、(14)膵臓炎、(15)腹部脂胖症、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)X症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、
上で説明したとおりの式Iの化合物の有効量と(a)DP−IV阻害剤;(b)(i)PPAR作動薬および(ii)ビグアニドから成る群より選択されるインスリン増感剤;(c)インスリンおよびインスリン模倣薬;(d)スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬;(e)アルファグルコシダーゼ阻害剤;(f)他のグルカゴン受容体拮抗薬;(g)GLP−1、GLP−1模倣薬、およびGLP−1受容体作動薬;(h)GIP、GIP模倣薬、およびGIP受容体作動薬;(i)PACAP、PACAP模倣薬、およびPACAP受容体3作動薬;(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)封鎖剤;(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、(iv)PPARアルファ作動薬、(v)PPARアルファ/ガンマ二重作動薬、(vi)コレステロール吸収抑制剤、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、(viii)抗酸化剤および(ix)LXRモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下薬;(k)PPARデルタ作動薬;(l)抗肥満化合物;(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;(n)グルココルチコイドを除く抗炎症薬;ならびに(o)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤から成る群より選択される、化合物とを前記患者に投与することを含み、
前記化合物が、前記状態を治療するために有効である量で前記患者に投与される、前記方法に関する。
式Iの化合物の多くが、1つまたはそれ以上の不斉中心を含有し、従ってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生する。本発明は、純粋な形態ならびに混合物での本化合物のこうした異性体形すべてを包含する。
式Iの化合物の塩および溶媒和物は、本発明に包含される。用語「医薬適合性の塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬適合性で実質的に非毒性の塩基または酸から調製される塩、ならびに医薬適合性の塩に転化され得る塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
式Iの化合物の予防的または治療的用量は、勿論、治療すべき状態の性質または重症度、選択される特定の化合物およびこの投与経路によって変わるであろう。個々の患者の年齢、体重および応答によっても変わるであろう。一般に、日用量は、1回量または分割量で、体重のkg当たり約0.001mgから約100mg、好ましくはkg当たり約0.01mgから約50mg、さらに好ましくはkg当たり約0.1から10mgの範囲内に存する。場合によっては、これらの範囲外の投薬量を使用する必要があることもある。使用すべき化合物の量を扱う本出願全体を通して出現する用語「有効量」、「抗糖尿病有効量」および他の用語は、熟練した医師により決定されるような提供される投薬量範囲を指し、これは、これらの範囲外の任意の必要変量を考慮に入れている。
上で述べたように、本医薬組成物は、式Iの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物および医薬適合性の担体を含む。用語「組成物」は、活性成分(複数を含む)、および担体を構成する不活性成分(複数を含む)、(医薬適合性の賦形剤)を含む製品、ならびに任意の2つもしくはそれ以上の前記成分の組み合わせ、複合もしくは凝集から、または1つもしくはそれ以上の前記成分の解離から、または前記成分間の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られる任意の製品を包含する。好ましくは、本組成物は、医薬適合性の担体との組み合わせで、2型糖尿病の治療、予防または発症遅延に有効である量の式Iの化合物から成る。
前に説明したように、式Iの化合物は、2型糖尿病ならびに式Iの化合物が有用である本明細書に記載の他の疾病および疾患の治療/予防/発症遅延に使用される他の薬物と、併用することができる。他の薬物は、一般に使用される経路および量で、式Iの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Iの化合物を1つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Iの化合物に加えてこうした他の薬物を含有する併用医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて、1つまたはそれ以上の他の活性成分を二者択一的に含有するものを包含する。式Iの化合物と併用することができ、別々にまたは同じ医薬組成物中で投与される、他の活性成分の例としては、(a)ビグアニド(例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェノホルミン)、(b)PPAR作動薬(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、(c)インスリン、(d)ソマトスタチン、(d)アルファ−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース)、(f)DP−IV阻害剤、(g)LXRモジュレータならびに(h)インスリン分泌促進薬(例えば、アセトへキサミド、カルブタミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニドおよびレパグリニド)が挙げられるが、これらに限定されない。
から調製することができる。化合物IIIは、文献中で知られており、すなわちKatritskyら,Advance in Heterocyclic Chemistry,Vol.6,pg347−429に記載されているような当業者によく知られている様々な方法により適便に調製することができる。1つの経路を図式1に図示する。購入することができる、または例えば硫酸などの酸を含有するメタノールまたはエタノールを使用してエステル化により対応するカルボン酸から容易に調製することができる、シュウ酸のジエステル1を、メチルケトンのアニオン2と縮合させて、ジケトエステル3を得る。J.Heterocyclic Chem,26,1389(1989)。この反応は、テトラヒドロフラン(THF)などの極性非プロトン性溶媒中、−78℃から0℃で2から24時間、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基を使用することにより行うことができる。March,Advanced Organic Chemistry,3rd Ed.,pg439およびこの中の参考文献参照。2などの化合物は市販されており、または当業者によく知られている様々な方法により調製することができる。次に、酢酸または塩酸などの酸を含有し得る極性溶媒、例えばメタノール中、0から25℃の温度で、16から24時間、ジケトン3をヒドラジンと縮合させる。
−78℃に冷却した無水エーテル(100mL)中の3’,4’,5’−トリフルオロアセトフェノン(3.0g、17.22mmol)の溶液に、LHMDS(19mL、18.95mmol)を添加した。−78℃で45分後、シュウ酸ジ−t−ブチル(4.18g、20.66mmol)を固体として添加した。この反応物を室温に温め、18時間攪拌しながら放置した。1NのHCl(150mL)の添加により、反応を停止させた。得られた混合物を45分間攪拌した。この混合物を酢酸ジエチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮して、暗黄色の固体を得た。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。LC−MS:2.67分;(M+H−56)=230.0。
エタノール(90mL)中の段階Aからの中間体(5.7g、17.2mmol)の溶液に、ヒドラジン(35重量%溶液、1.71mL、18.95mmol)、続いてAcOH(10mL)を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。2時間後、この反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3飽和溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。オフホワイトの固体を得た。1H NMR(CD3OD,500MHz):7.59(bt,2H),7.13(s,1H),1.65(s,9H)。LC−MS:3.64分;(M+H−56)=243.1。
DMF(20mL)中の段階Bからの中間体(1.0g、3.35mmol)の溶液に、4−(ブロモ−メチル)安息香酸メチル(0.84g、3.68mmol)および炭酸セシウム(1.63g、5.02mmol)を添加した。この反応物を室温で18時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出(3X)した。有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、15%酢酸エチル−ヘキサンを使用してBiotage flash 40Mカートリッジで精製した。白色の固体を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):8.03(d,J=10.0Hz,2H),7.48(dd,J=6.6,8.2Hz,2H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),7.06(s,1H),5.58(s,2H),3.93(s,3H),1.57(s,9H)。LC−MS:4.4分;(M+H)=447.15。
ジクロロメタン(10mL)中の段階Cからの中間体(1.3g、3mmol)の溶液に、TFA(10mL)を添加した。この反応物を室温で18時間攪拌した後、真空下で濃縮し、トルエンと共沸(3X)させ、それをさらに一切精製せずに次の段階で使用した。1H NMR(CD3OD,500MHz):7.97(d,J=8.2Hz,2H),7.63(dd,J=6.9,9.0Hz,2H),7.33(s,1H),7.3l(d,J=8.3Hz,2H),5.58(s,2H),3.88(s,3H)。LC−MS:3.68分;(M+H)=391.1。
DMF(2mL)中の段階Dからの中間体(0.39g、1.0mmol)の溶液に、4−t−ブチルシクロヘキシルアミン(268μL、1.5mmol)、HOAt(0.2g、1.5mmol)、DIEA(0.52mL、3.0mmol)およびEDC(0.29g、1.5mmol)を添加した。得られた溶液を室温で48時間攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、1NのHCl、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、30%酢酸エチル−ヘキサンを使用してBiotage Quad 3システムで精製した。トランスおよびシス異性体を比率3:1で得た。異性体A(トランス異性体):1H NMR(CDCl3,500MHz):8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.46(dd,J=6.7,7.9Hz,2H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),6.75(s,1H),5.86(s,2H),5.83(d,J=8.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.8(m,1H),2.11(bm,2H),1.18(bm,2H),1.2−1.0(m,3H),0.91(s,9H)。LC−MS:3.07分;(M+H)=528.2。異性体B(シス異性体):1H NMR(CDCl3,500MHz):8.01(d,J=8.0Hz,2H),7.48(t,J=6.6Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),6.73(s,1H),6.08(d,J=7.1Hz,1H),5.84(s,2H),4.23(m,1H),3.92(s,3H),1.94(d,J=14.2Hz,2H),1.71(d,J=11.2Hz,2H),1.61(m,2H),1.1(m,2H),0.89(s,9H)。LC−MS:3.07分;(M+H)=528.2。
10mLのTHF/MeOH中の段階Eからの中間体(異性体A、0.3g、0.56mmol)の溶液に、5NのNaOH(1mL)を添加した。この反応物を室温で2時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を1NのHCl(10mL)で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。1H NMR(CD3OD,500MHz):8.26(d,J=2.1Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.59(dd,J=6.6,8.9Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.17(s,1H),5.83(s,2H),3.7(m,1H),1.95(d,J=10.1Hz,1H),1.86(d,J=10.3Hz,1H),1.3(m,2H),1.15(m,2H),1.0(m,1H),0.88(s,9H)。LC−MS:4.25分;(M+H)=514.2。
DMF中の段階Fからの中間体(90mg、0.175mmol)の溶液に、HOAt(36mg、0.26mmol)、DIEA(92μL、0.52mmol)、アミノテトラゾール(45mg、0.52mmol)およびEDC(50mg、0.26mmol)を添加した。この反応物を室温で18時間、攪拌しながら放置した。この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、1NのHClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をGilson 逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO,500MHz):8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=8.2Hz,2H),7.68(dd,J=6.6,8.7Hz,2H),7.39(s,1H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),5.8l(s,2H),3.63(m,1H),1.87(d,J=10.9Hz,2H),1.76(d,J=11.7Hz,2H),1.2−1.0(m,4H),0.83(s,9H)。LC−MS:2.50分;(M+H)=581.3。
DMF中の実施例1、段階Fからの中間体(90mg、0.175mmol)の溶液に、HOAt(36mg、0.26mmol)、DIEA(92μL、0.52mmol)、β−アラニン−t−ブチルエステル(48mg、0.26mmol)およびEDC(50mg、0.26mmol)を添加した。この反応物を室温で18時間攪拌した後、酢酸エチル(20mL)で希釈し、1NのHCl、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、30%酢酸エチル−ヘキサンを使用してBiotage Quad 3で精製して、表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.45(t,J=6.9Hz,2H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),6.87(bt,J=5.5Hz,1H),6.73(s,1H),5.83(s,2H),3.9(m,1H),3.7(q,J=6.0Hz,2H),2.57(t,J=6.0Hz,2H),2.1(bm,2H),1.9(bm,2H),1.47(s,9H),1.2−1.4(m,4H),0.88(s,9H)。LC−MS:4.55分;(M+H)=641.5。
DCM中の段階Aからの中間体の溶液(2mL)にTFA(2mL)を添加した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共沸させて、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO,500MHz):8.47(t,J=5.2Hz,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.66(t,J=8.2Hz,2H),7.35(s,1H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),5.75(s,2H),3.63(m,1H),3.42(q,J=6.7Hz,2H),1.87(d,J=10.3Hz,2H),1.76(d,J=12.1Hz,2H),1.27(q,J=11.6Hz,2H),1.08(q,J=10.9Hz,2H),0.83(s,(H)。LC−MS:2.68分;(M+H)=585.3。
10mLのTHF/MeOH中の実施例1、段階Eからの中間体(異性体B、0.11g、0.21mmol)の溶液に、5NのNaOH(1mL)を添加した。この反応物を室温で2時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を1NのHCl(10mL)で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。LC−MS: 4.25分;(M+H)=514.2。
DMF中の段階Aからの中間体(45mg、0.009mmol)の溶液に、HOAt(18mg、0.13mmol)、DIEA(46μL、0.26mmol)、アミノテトラゾール(23mg、0.26mmol)およびEDC(25mg、0.13mmol)を添加した。室温で18時間攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、1NのHClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をGilson 逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO,500MHz):8.16(d,J=6.7Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,2H),7.73(dd,J=6.7,6.3Hz,2H),7.41(s,1H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),5.74(s,2H),3.98(bs,1H),1.8(d,J=11.9Hz,2H),1.5(bm,3H),1.4(m,2H),1.1(m,1H0,0.78(s,(H)。LC−MS:2.51分;(M+H)=581.3。
DMF中の実施例3、段階Aからの中間体(45mg、0.09mmol)の溶液に、HOAt(18mg、0.13mmol)、DIEA(46μL、0.26mmol)、β−アラニン−t−ブチルエステル(24mg、0.13mmol)およびEDC(25mg、0.13mmol)を添加した。得られた溶液を室温で18時間攪拌しながら放置した。この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、1NのHCl、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、30%酢酸エチル−ヘキサンを使用してBiotage Quad 3で精製して、所望の化合物を得た。LC−MS=4.55分;(M+H)=641.3。
DCM中の段階Aからの中間体の溶液(2mL)にTFA(2mL)を添加した。室温で1時間攪拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共沸(3X)させて、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO,500MHz):8.48(t,J=5.5Hz,1H),8.15(d,J=6.6Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.7(dd,J=6.9,8.9Hz,2H),7.37(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,2H),5.69(s,2H),3.98(m,1H),3.41(q,J=6.9Hz,2H),2.46(q,J=7.1Hz,2H),1.83(d,J=11.1Hz,2H),1.4(m,3H),1.2(m,2H),0.95(m,1H),0.81(s,9H)。LC−MS:2.46分;(M+H)=585.4。
DMF(2mL)中の実施例1、段階Dからの中間体(0.39g、1.0mmol)の溶液に、4−トリフルオロメトキシアニリン(83μL、0.615mmol)、HOAt(0.2g、1.5mmol)、DIEA(0.52mL、3.0mmol)およびEDC(0.29g、1.5mmol)を添加した。得られた溶液を室温で48時間攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、1NのHCl、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、30%酢酸エチル−ヘキサンを使用してBiotage Quad 3システムで精製して、表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):8.03(d,J=8.3Hz,2H),7.72(s,1H),7.64(d,J=8.9Hz,2H),7.49(t,J=6.9Hz,2H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),6.96(s,1H),5.91(s,2H),3.93(s,3H)。LC−MS:4.32分;(M+H)=550.1。
10mLのTHF/MeOH中の段階Aからの中間体(0.1g、0.18mmol)の溶液に、5NのNaOH(1mL)を添加した。この反応物を室温で2時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を1NのHCl(10mL)で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。1H NMR(CD3OD,500MHz):7.96(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=8.9Hz,2H),7.62(t,J=7.1Hz,2H),7.4(s,1H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.27(d,J=8.7Hz,2H),5.88(s,2H)。LC−MS=4.0分;(M+H)=536.0。
DMF中の段階Bからの中間体(45mg、0.84mmol)の溶液に、HOAt(17mg、0.126mmol)、DIEA(44μL、0.252mmol)、アミノテトラゾール(22mg、0.252mmol)およびEDC(24mg、0.126mmol)を添加した。得られた溶液を室温で18時間、攪拌しながら放置した。この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、1NのHClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をGilson 逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO,500MHz):8.04(d,J=8.3Hz,2H),7.82(d,J=9.2Hz,2H),7.74(dd,J=6.9,8.7Hz,2H),7.64(s,1H),7.38(d,J=7.9Hz,2H),5.85(s,2H)。LC−MS:2.56分;(M+H)=603.1。
DMF中の実施例5、実施例Bからの中間体(45mg、0.84mmol)の溶液に、HOAt(17mg、0.126mmol)、DIEA(44μL、0.252mmol)、β−アラニン−t−ブチルエステル(22mg、0.252mmol)およびEDC(24mg、0.126mmol)を添加した。この反応物を室温で18時間攪拌した後、酢酸エチル(20mL)で希釈し、1NのHCl、NaHCO3飽和溶液およびNaCl飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、30%酢酸エチル−ヘキサンを使用してBiotage Quad 3で精製した。LC−MS:2.4分;(M+H)=663.2。
DCM中の段階Aからの中間体の溶液(2mL)にTFA(2mL)を添加した。この反応物を室温で1時間攪拌した後、真空下で濃縮し、トルエンと共沸(3X)させて、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO,500MHz):8.47(t,J=5.5Hz,1H),7.8l(d,J=8.9Hz,2H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.70(dd,J=6.9,8.6Hz,2H),7.59(s,1H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),5.79(s,2H),3.42(q,J=6.9Hz,2H0,2.45(q,J=7.1Hz,2H)。LC−MS:2.31分;(M+H)=607.3。
0℃に冷却した無水DMF(150mL)中の4−ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g、41mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.96g、49.1mmol)を添加した。15分後、4−ブロモブタン酸エチル(7.02g、49.1mmol)を添加した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で18時間、攪拌しながら放置した。水の添加により、注意深く反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、NaCl飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、10%酢酸エチル−ヘキサンを使用してBiotage flash 40Mカラムで精製した。無色の油を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):9.89(s,1H),7.84(d,J=8.7Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),4.18(q,J=5.9Hz,2H),4.1(t,J=5.9Hz,2H),2.55(t,J=7.3Hz,2H),2.17(m,2H),1.28(t,J=7.4Hz,2H)。LC−MS=1.89分,(M+H)=237.1。
メタノール(200mL)中の段階Aからの中間体(8.3g、35.17mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.96g、52.7mmol)を添加した。2時間後、この反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、NaHCO3飽和溶液およびNaCl飽和溶液で洗浄した。酢酸エチル層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。1H NMR(CDCl3,500MHz):7.27(d,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.51(s,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),4.0(t,J=6.0Hz,2H),2.52(t,J=7.3Hz,2H),2.1(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。LC−MS=2.6分;(M+23)=261.1。
アセトニトリル中の段階Bからの中間体(1g、4.24mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.45g、5.5mmol)、イミダゾール(0.4g、5.93mmol)およびヨウ素(1.51g、5.94mmol)を添加した。20分後、Na2S2O3飽和溶液で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮し、15%酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):7.32(d,J=8.7Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),4.48(s,2H),4.18(q,J=6.1Hz,2H),4.01(t,J=6.1Hz,2H),2.53(t,J=7.4Hz,2H),2.14(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。LC−MS=2.36分;(M+23)=371.0。
DCM(5mL)中の実施例1、段階Bからの中間体(0.35g、1.17mmol)の溶液にTFA(5mL)を添加した。室温で2時間攪拌した後、真空下で濃縮し、トルエンと共沸(3X)させた。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。1H NMR(CD3OD,500MHz):7.59(dd,J=6.6,9.0Hz,2H),7.18(s,1H)。LC−MS=2.79分;(M+H)=243。
DMF(2mL)中の段階Dからの中間体(0.1g、0.41mmol)の溶液に、4−トリフルオロメトキシアニリン(83μL、0.61mmol)、DIEA(215μL、1.23mmol)、HOAt(0.08g、0.61mmol)およびEDC(0.118g、0.61mmol)を添加した。この反応物を50℃で3時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1NのHCl、NaHCO3飽和溶液およびNaCl飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、30%酢酸エチル ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(DMSO,500MHz):10.34(bs,1H),7.93(d,J=5.9Hz,2H),7.8(bm,2H),7.44(bs,1H),7.37(bd,J=8.0Hz,2H)。LC−MS=3.76分;(M+H)=402。
DMF(5mL)中の段階Eからの中間体(85mg、0.21mmol)の溶液に、4−[4−(ヨードメチル)フェノキシ]ブタン酸エチル(111mg、0.31mmol)、続いて炭酸セシウム(103mg、0.31mmol)を添加した。室温で2時間攪拌した後、水の添加ににより反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、NaCl飽和溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、25%酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(CDCl3,500MHz):8.78(s,1H),7.74(dd,J=2.1,6.9Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),6.98(s,1H),6.95(t,J=6.4Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),5.32(s,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.03(t,J=6.1Hz,2H),2.54(t,J=7.3Hz,2H),2.15(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。LC−MS:4.42分;(M+H)=622.2。
1:1 THF/MeOH(5mL)中の段階Fからの中間体(50mg)の溶液に、NaOH(5N、500μL)を添加した。室温で2時間攪拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、このpHが2未満になるまで、1NのHClで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO 500MHz):7.97(d,J=7.1Hz,2H),7.53(t,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.07(s,1H),6.97(d,J=8,7Hz,2H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),5.5(s,2H),3.94(t,J=6.4Hz,2H),2.37(t,J=7.3Hz,2H),1.9(m,2H)。LC−MS=3.95分;(M+23)=616.1。
0℃に冷却(氷浴)したDCM(200mL)中の塩化3,4−ベンゾイル(5.0g、23.9mmol)の溶液に、塩酸N,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン(2.8g、28.6mmol)を添加した。10分後、この反応混合物にピリジン(4.25mL、52.5mmol)を添加し、氷浴を除去し、反応物を室温で18時間、攪拌しながら放置した。この反応混合物の反応を水(100mL)の添加により停止させた。得られた混合物をDCMで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を25%酢酸エチル−ヘキサンを使用してBiotage flash 40Mカラムで精製して、無色の油を得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.60(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),3.58(s,3H),3.39(s,3H)。LC−MS=2.99分;(M+H)=234。
窒素雰囲気下、−78℃に冷却した無水THF(100mL)中のプロピオール酸t−ブチル(3.72g、29.5mmol)の溶液に、LHMDS(35.4mL、1.0M溶液、35.4mmol)を添加した。5分後、この反応物にTHF(30mL)中の段階Aからの中間体(5.75g、24.6mmol)の溶液を添加した。反応物をゆっくりと室温に温めた。1時間後、NH4Cl飽和溶液で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出(3X)し、NaCl飽和溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を5%酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(CDCl3,500MHz):8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.98(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),1.6(s,9H)。
DMF(30mL)中の段階Bからの中間体(4.74g、15.84mmol)の溶液に、ヒドラジン(1.58mL、35重量%、17.43mmol)を添加した。この反応物を室温で18時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、水(2X)およびNaCl飽和溶液(2X)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。1H NMR(CDCl3,500MHz):8.02(s,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.07(s,1H),1.66(s,9H)。LC−MS=2.52分;(M+H−56)=257.1。
四塩化炭素(20mL)中のニコチン酸6−メチル(1.51g、10mmol)の溶液に、N−ブロモ−スクシンイミド(1.78g、10mmol)およびAIBN(164mg、0.1mmol)を添加した。この反応物を2時間還流させた後、四塩化炭素で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、15%酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(CDCl3,500MHz):9.2(d,J=2.0Hz,1H),8.34(dd,J=2.1,8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.2Hz,1H),4.6(s,2H),4.0(s,3H)。LC−MS=1.71分;(M+H)=230.0。
DMF(10mL)中の段階Cからの中間体(522mg、1.66mmol)の溶液に、段階Dからの中間体(460mg、2.0mmol)、続いて炭酸セシウム(815mg、2.5mmol)を添加した。この反応物を室温で3時間攪拌した後、水の添加により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出(3X)した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この残留物を、30%酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(CDCl3,500MHz):9.21(d,J=2.1Hz,1H),8.25(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),7.69(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.5(d,J=8.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.01(s,2H),3.97(s,3H),1.53(s,9H)。LC−MS:2.87分;(M+H−56)=406.0。
DCM(10mL)中の段階Eからの中間体(551mg、1.19mmol)の溶液に、TFA(10mL)を添加した。室温で4時間攪拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共沸(3X)させた。白色の固体を得た。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。LC−MS:2.38分;(M+Η)=406.0。
DMF(10mL)中の段階Fからの中間体(464mg、0.90mmol)の溶液に、HOAt(244mg、1.79mmol)、t−ブチル−シクロヘキシルアミン(426μL、2.39mmol)、DIEA(623μL、3.57mmol)およびEDC(343mg、1.79mmol)を添加した。得られたスラリーを室温で一晩、攪拌しながら放置した。この反応物を3時間攪拌して50℃にした。それを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、1NのHCL、NaHCO3飽和溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、30%酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。トランスおよびシス異性体を比率2:1で得た。異性体A(トランス異性体):1H NMR(CDCl3,500MHz):9.16(d,J=1.8Hz,1H),8.31(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.89(d,J=1.9Hz,1H),7.61(dd,J=2.1,8.5Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),6.92(s,1H),5.89(s,2H),3.97(s,3H),3.9(m,1H),2.14(bd,J=11.3Hz,2H),1.87(bd,J=12.6Hz,2H),1.0−1.4(m,5H),0.88(s,9H)。LC−MS:2.81分;(M+H)=529.2。異性体B(シス異性体):1H NMR(CDCl3,500MHz):9.18(d,J=2.1Hz,1H),8.33(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.64(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),6.9(s,1H),5.88(s,2H),4.3(m,1H),3.97(s,3H),2.01(d,J=13.8Hz,2H),1.73(m,2H),1.65(m,2H),1.29(m,2H),0.89(s,9H)。LC−MS:2.81分;(M+H)=529.2。
10mLの1:1 THF/MeOH中の段階Gからの中間体(異性体B)(0.14g、0.24mmol)の溶液に、5NのNaOH(1mL)を添加した。この反応物を室温で2時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を1NのHCl(10mL)で酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。
DMF(2mL)中の段階Hからの中間体(65mg、0.122mmol)の溶液に、HOAt(25mg、0.184mmol)、β−アラニン−t−ブチルエステル(34mg、0.184mmol)、DIEA(64μL、0.37mmol)およびEDC(36mg、0.184mmol)を添加した。この反応物を室温で18時間攪拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、1NのHCl、NaHCO3飽和溶液およびNaCl飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、30%酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色の油を得た。この材料をDCM(2mL)に溶解し、TFA(2mL)を添加した。1時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共沸(3X)させて、表題化合物を固体として得た。1H NMR(DMSO,500MHz):8.88(d,J=1.4Hz,1H),8.72(t,J=5.4Hz,1H),8.2(d,J=8.7Hz,1H),8.14(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),8.02(d,J=1.8Hz,1H),7.81(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),5.85(s,2H),3.48(q,J=6.9Hz,2H),1.83(bd,J=12.6Hz,2H),1.45(m,4H),1.25(m,2H),0.98(m,1H),0.83(s,9H)。LC−MS=3.99分,(M+H)=600.2。
これは、実施例1、段階Aからの手順に従って調製した。LC−MS=2.67分;(M+H−56)=261.0。
ジクロロメタン(40mL)中の4−カルボメトキシベンズアルデヒド(5.0g、36.46mmol)の溶液に、t−ブチルカルバゼート(4.03g、30.46mmol)、続いてAcOH(1.74mL、30.46mmol)を添加した。1.5時間後、この反応物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3飽和溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。1H NMR(CDCl3,500MHz):8.03(d,J=8.5Hz,3H),7.93(bs,1H),7.8(d,J=8.2Hz,2H),3.96(s,3H),1.58(s,9H)。LC−MS=3.1;(M+H−56)=223.1。
THF(150mL)中の段階Bからの中間体(8.4g、30.18mmol)の溶液に、メタノール(15mL)、Na(CN)BH3(5.7g、90.54mmol)およびAcOH(30mL)を添加した。得られた溶液を室温で48時間攪拌した。この反応物を真空下で濃縮した。この残留物に1MのNa2CO3溶液(800mL)を添加し、エーテルで抽出(3X)した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):8.04(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),4.08(s,2H),3.94(s,3H),1.49(s,9H)。LC−MS=2.43;(M+H−56)=224.9。
段階Cからの中間体(1.89g、6.75mmol)にHCl(ジオキサン中4.0M、100mL)を添加した。この反応物を16時間攪拌した後、真空下で濃縮して、白色の粉末を得た。1H NMR(CD3OD,500MHz):8.09(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),4.21(s,2H),3.93(s,3H)。LC−MS=0.77;(M+H)=181。
エタノール(4mL)中の段階Aからの中間体(200mg、0.63mmol)および4−(ヒドラジノメチル)安息香酸メチル・塩酸塩(150mg、0.69mmol)の溶液に、AcOH(1mL)を添加した。この反応物を室温で16時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、30%酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。(NOE実験により確認)1H NMR(CDCl3,500MHz):8.0(d,J=8.3Hz,2H),7.5(d,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=2.1Hz,1H),7.15(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,2H),5.5(s,2H),3.95(s,3H),1.6(s,9H)。LC−MS=4.28;(M+H−56)=405.0。
表題化合物は、実施例1、段階DからFおよび実施例2、段階AからBにおいて説明した手順を用いて調製した。1H NMR(CDCl3,500MHz):10.4(s,1H),8.5(bt,1H),7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.8(m,4H),7.4(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.1(m,3H),5.6(s,2H),3.2(q,2H)。LC−MS=3.82;(M+H)=621.0
以下の表1から8中の実施例は、実施例1から10について上で説明した手順に従って製造することができる。
グルカゴンの結合を阻害する本発明の化合物の能力、ならびに2型糖尿病および関連する状態の治療または予防におけるこれらの使用効果は、以下のインビトロアッセイにより実証することができる。
グルカゴン受容体結合アッセイ
クローン化ヒトグルカゴン受容体を発現する安定なCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞株を記載されているとおりに維持した(Chicchiら J Biol Chem 272,7765−9(1997); Cascieriら J_ Biol Chem 274,8694−7(1999))。化合物の拮抗的結合親和性を判定するために、これらの細胞からの0.002mgの細胞膜を、50mMのTris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl、2mM EDTA、12%グリセロールおよび0.200mgのWGA被覆PVT SPAビーズ(Amersham)を含有するバッファ中の125I−グルカゴン(マサチューセッツ州のNew England Nuclear)、+/− 化合物または0.001MM 非標識グルカゴンと共にインキュベートした。室温で4から12時間インキュベートした後、細胞膜に結合した放射活性を放射線放射検出カウンタ(Wallac−Microbeta)で判定した。GraphPadからのソフトウェアプログラムPrismを使用して、データを分析した。一部位競合(single site competition)を想定する非線形回帰分析を用いてIC50値を計算した。本発明の化合物のIC50値は、約1nMほどの低い値から約500nMもの高い値の範囲内にあり、従って、グルカゴン拮抗薬としての使用効果を有する。
ヒトグルカゴン細胞を発現する指数増殖性CHO細胞を、酵素負含解離用媒質(Speciality Media)を利用して回収し、低速でペレットにし、Flash Plate cAMP kit(New England Nuclear,SMP0004A)に含まれているCell Stimulation Bufferに再び浮遊させた。アデニル酸シクラーゼアッセイを製造業者のインストラクションに従って準備した。簡単に言うと、化合物をDMSO中でストックから希釈し、5%の最終DMSO中濃度で細胞に添加した。上記のとおり準備した細胞を、抗cAMP抗体(NEN)で被覆したフラッシュプレートの中で、化合物またはDMSO対照の存在下、30分間、プレインキュベートし、次いで、さらに30分間、グルカゴン(250pM)で誘発した。溶解バッファを含有する検出用バッファと125I標識cAMPトレーサ(NEN)を同量で添加することにより、この細胞誘発を停止させた。室温で3時間インキュベートした後、結合した放射活性を液体シンチレーションカウンタ(TopCount−Pakard Instruments)で判定した。基底活性(100%阻害)は、DMSO対照を用いて決定し、一方、0%阻害は、250pMのグルカゴンによって生じたcAMPのpmol量で定義した。
Claims (40)
- 式I:
Yは、−C(O)−N(R5)−または−O−を表し;
AおよびBのうちの一方は、−C(O)−NH−R1を表し、他方は、
R1は、Hを表すか、
a)C1−16アルキル
[これは、
(1)過ハロアルキル基までの1から5個のハロ基;
(2)1個のオキソ基;
(3)1から2個のOH基;
(4)5個以下のハロまたは過ハロアルコキシ、1個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルコキシ基;
(5)1個のCO2RaまたはS(O)pRd;
(6)1から2個のアリール、HetcyまたはHAR基(これらは、各々、場合によっては次のとおり置換されている:
(a)1から5個のハロ基、
(b)1個のOH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc、
(c)過ハロアルキルまでの1から5個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基、ならびに
(d)各々、場合によっては次のとおり置換されている1から2個のフェニル環:過ハロまでの1から5個のハロ基;過ハロまでの1から5個のハロまたは1から2個のヒドロキシもしくはCO2Ra基で、各々、場合によってはさらに置換されている、1から3個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基)
で、場合によっては置換されている];
b)アリール、HAR、Hetcy
[これらは、各々、下に記載するとおり、場合によっては置換されている:
(1)1から3個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基(これらは場合によっては次のとおり置換されている:1から5個のハロ基;1から2個のOH基;CO2Ra;CN;S(O)pRd;場合によっては次のとおり置換されているフェニル:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)過ハロアルキルまでの1から5個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基);ならびに
(2)フェニル(これは、場合によっては次のとおり置換されている:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)過ハロアルキルまでの1から5個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基)]
から成る群より独立して選択され;
前記アリール、HAR、Hetcy群b)は、
(3)1から5個のハロ基;
(4)1から2個のOH基;
(5)1個のS(O)pRd、NO2またはCN基;
(6)1から2個のCO2Ra;
(7)−C(O)NRbRc
から成る群より選択される基により炭素上で場合によってはさらに置換されており;
各R2は、Hであるか、
(a)ハロ、OH、CO2Ra、CN、SOpRd、NO2、
(b)C1−6アルキルまたはOC1−6アルキル[これらは、(1)過ハロアルキル基までの1から5個のハロ基;(2)CO2RaCN、S(O)pRdまたはOH;(3)フェニル(これは、場合によっては次のとおり置換されている:(i)1から5個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)過ハロアルキルまでの1から5個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−10アルキルまたはアルコキシ基)
で、場合によっては置換されている]
から成る群より選択され;
R3は、HまたはC1−3アルキルであり;
R5は、HまたはC1−6アルキルであり;
R6は、H、OH、FおよびC1−3アルキルから成る群より選択され、
R7は、HまたはFであるか;R6およびR7は、組み合わせとなり、オキソを表し;
Raは、Hであるか、フェニル、OH、OC1−6アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキルおよび1−3ハロ基で場合によっては置換されているC1−10アルキルであり;
Rbは、HまたはC1−10アルキルであり;
Rcは、Hであるか、
(a)OH、OC1−6アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキル、および1−3ハロ基で場合によっては置換されているC1−10アルキル、
(b)1から5個のハロ、ならびにCN、OH、C1−10アルキルおよびOC1−10アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から5個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)から成る群より選択される1から3個の基で、各々、場合によっては置換されている、アリールまたはAr−C1−6アルキル、
(c)1から5個のハロ基、ならびにオキソ、C1−10アルキルおよびOC1−10アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から5個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)より選択される1から3個の基で、場合によっては置換されている、HetcyまたはHetcy−C1−6アルキル、ならびに
(d)1から5個のハロ基、ならびにC1−10アルキルおよびOC1−10アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から5個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)より選択される1から3個の基で、場合によっては置換されている、HARまたはHAR−C1−6アルキル
から独立して選択され;
Rdは、C1−10アルキル、アリールまたはAr−C1−10アルキルであり;
mは、0、1および2より選択される整数であり;
nは、0から6より選択される整数であり;
pは、0、1および2より選択される整数であり;ならびに
mおよびnのうちの少なくとも一方が0以外であるとき、Zは、CO2Ra、5−テトラゾリルおよび5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)より選択され、ならびにmとnの両方が0であるとき、Zは、5−テトラゾリルおよび5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)より選択され;ならびに
Xは、CHまたはNである)
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物。 - Yが、−C(O)−N(R5)−または−O−を表し;
AおよびBのうちの一方が、−C(O)−NH−R1を表し、他方が、
R1が、Hを表すか、
a)C1−10アルキル
[これは、
(1)1から3個のハロ基;
(2)1個のオキソ基;
(3)1個のOH基;
(4)3個以下のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−4アルコキシ基;
(5)1個のCO2RaまたはS(O)pRd;
(6)1個のアリール、HetcyまたはHAR基
(これらは、場合によっては次のとおり置換されている:
(a)1から3個のハロ基、
(b)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc、
(c)1から3個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、1個のC1−6アルキルまたはアルコキシ基、および
(d)場合によっては次のとおり置換されている1個のフェニル環:1から3個のハロ基;1から3個のハロ基で、各々、場合によってはさらに置換されている、1から2個のC1−3アルキルまたはアルコキシ基)
で、場合によっては置換されている];
b)アリール、HAR、Hetcy
[これらは、各々、下に記載するとおり、場合によっては置換されている:
(1)1から2個のC1−6アルキルまたはアルコキシ基(場合によっては次のとおり置換されている:1から3個のハロ基;OH基;CO2Ra;CN;S(O)pRd;場合によっては次のとおり置換されているフェニル:(i)1から3個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)1から3個のハロおよび1から2個のOHまたはCO2Ra基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−6アルキルまたはアルコキシ基);ならびに
(2)フェニル(これは、場合によっては次のとおり置換されている:(i)1から3個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)1から3個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−6アルキルまたはアルコキシ基)]
から成る群より独立して選択され;
前記アリール、HAR、Hetcy群b)は、
(3)1から3個のハロ基;
(4)1個のOH、S(O)pRd、NO2、CN、CO2Raまたは−C(O)NRbRc基
から成る群より選択される基により炭素上で場合によってはさらに置換されており;
各R2が、Hであるか、
(a)ハロ、CO2Ra、CN、SOpRd、NO2
(b)C1−6アルキルまたはOC1−6アルキル[これらは、(1)過ハロアルキル基までの1から3個のハロ基;(2)CO2RaCN、S(O)pRdまたはOH;(3)フェニル(これは、場合によっては次のとおり置換されている:(i)1から3個のハロ基、(ii)1個のCO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2またはC(O)NRbRc基、(iii)1から5個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、1から2個のC1−6アルキルまたはアルコキシ基)
で、場合によっては置換されている]
から成る群より選択され;
R3およびR5が、HまたはC1−3アルキルであり;
R6が、H、OH、FおよびC1−3アルキルから成る群より選択され;
R7が、HまたはFであり;
Raが、Hであるか、フェニル、OH、OC1−4アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキルおよび1−3ハロ基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
Rbが、HまたはC1−3アルキルであり;
Rcが、Hであるか、
(a)OH、OC1−4アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキル、および1−3ハロ基で場合によっては置換されているC1−6アルキル、
(b)1から3個のハロ基、ならびにCN、OH、C1−6アルキルおよびOC1−6アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から3個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)から成る群より選択される1個の基で、各々、場合によっては置換されている、アリールまたはAr−C1−6アルキル、
(c)1から3個のハロ基、ならびにオキソ、C1−6アルキルおよびOC1−6アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から3個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)より選択される1個の基で、場合によっては置換されている、HetcyまたはHetcy−C1−6アルキル、ならびに
(d)1から5個のハロ基、ならびにC1−6アルキルおよびOC1−6アルキル(前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの1から3個のハロ基で場合によってはさらに置換されている)より選択される1個の基で、場合によっては置換されている、HARまたはHAR−C1−6アルキル
から独立して選択され;
Rdが、C1−6アルキル、アリールまたはAr−C1−6アルキルであり;
mが、0、1および2より選択される整数であり;
nが、0から6より選択される整数であり;
pが、0、1および2より選択される整数であり;ならびに
mおよびnのうちの少なくとも一方が0以外であるとき、Zは、CO2Ra、5−テトラゾリルおよび5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)より選択され、ならびにmとnの両方が0であるとき、Zは、5−テトラゾリルおよび5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)より選択され;ならびに
Xが、CHまたはNである、
請求項1に記載の化合物。 - Yが、−C(O)−N(R5)−を表す、請求項1に記載の化合物。
- R5が、Hを表す、請求項5に記載の化合物。
- Yが、Oを表す、請求項1に記載の化合物。
- Aが、−C(O)NH−R1を表す、請求項1に記載の化合物。
- Bが、−C(O)NH−R1を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、C1−10アルキルまたは(C1−6アルキル、OC1−6アルキル、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシで場合によっては置換されている)アリールを表す、請求項6に記載の化合物。
- 各R2が、H、ハロ、C1−6アルキルおよびOC1−6アルキルから成る群より独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- Xが、CHを表す、請求項1に記載の化合物。
- mとnの合計が0、1、2または3になるように、mおよびnが、0、1または2を表す、請求項1に記載の化合物。
- Zが、テトラゾールまたはCO2Hを表す、請求項1に記載の化合物。
- Xが、CHを表し;
Yが、−C(O)−NH−を表し;
Aが、−C(O)NH−R1を表し、この場合のR1は、H、C1−10アルキル、アリール−C1−10アルキルまたは(C1−6アルキル、OC1−6アルキル、ハロC1−6アルキルおよびハロC1−6アルコキシのうちの1つで場合によっては置換されている)アリールから成る群より選択される基を表し;
Bが、
各R2が、H、ハロ、C1−6アルキルおよびOC1−6アルキルから成る群より独立して選択され;
R3が、Hを表し;
nとmの合計が0、1、2または3になるように、mおよびnが、0、1または2を表し;
Zが、テトラゾールまたはCO2Hを表す、請求項1に記載の化合物。 - 医薬適合性の担体との組み合わせで請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 2型糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物を、前記2型糖尿病を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 2型糖尿病の発症の遅延をこの必要がある患者にもたらす方法であって、請求項1に記載の化合物を、前記2型糖尿病の発症を遅延させるために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- インスリン非依存性糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物の抗糖尿病有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 肥満の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物を、肥満を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
- X症候群の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物を、X症候群を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDLから成る群より選択される脂質障害の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物を、前記脂質障害を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
- アテローム硬化症の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物を、アテローム硬化症を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
- (1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム硬化症およびこの続発症、(13)血管再狭窄、(14)膵臓炎、(15)腹部脂胖症、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)X症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物を、前記状態を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
- (1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム硬化症およびこの続発症、(13)血管再狭窄、(14)膵臓炎、(15)腹部脂胖症、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)X症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の発症の遅延をこうした治療が必要な哺乳動物患者にもたらす方法であって、請求項1に記載の化合物を、前記状態の発症を遅延させるために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
- (1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム硬化症およびこの続発症、(13)血管再狭窄、(14)膵臓炎、(15)腹部脂胖症、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)X症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態を発症するリスクの低減をこうした治療が必要な哺乳動物患者にもたらす方法であって、請求項1に記載の化合物を、前記状態を発症するリスクを低減するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
- (1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム硬化症およびこの続発症、(13)血管再狭窄、(14)膵臓炎、(15)腹部脂胖症、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)X症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、
請求項1に記載の化合物の有効量と(a)DP−IV阻害剤;(b)(i)PPAR作動薬および(ii)ビグアニドから成る群より選択されるインスリン増感剤;(c)インスリンおよびインスリン模倣薬;(d)スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬;(e)アルファグルコシダーゼ阻害剤;(f)他のグルカゴン受容体拮抗薬;(g)GLP−1、GLP−1模倣薬、およびGLP−1受容体作動薬;(h)GIP、GIP模倣薬、およびGIP受容体作動薬;(i)PACAP、PACAP模倣薬、およびPACAP受容体3作動薬;(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)封鎖剤;(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、(iv)PPARアルファ作動薬、(v)PPARアルファ/ガンマ二重作動薬、(vi)コレステロール吸収抑制剤、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、(viii)抗酸化剤および(ix)LXRモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下薬;(k)PPARデルタ作動薬;(l)抗肥満化合物;(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;(n)グルココルチコイドを除く抗炎症薬;ならびに(o)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤から成る群より選択される化合物とを前記患者に投与することを含み、
前記化合物が、前記状態を治療するために有効である量で前記患者に投与される、前記方法。 - 高コレステロール血症、アテローム硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量およびHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤が、スタチンである、請求項28に記載の方法。
- 前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522およびリバスタチンから成る群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 高コレステロール血症、アテローム硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症から成る群より選択される状態ならびにこうした状態の続発症を発現するリスクを低減する方法であって、こうした治療が必要な哺乳動物患者に、請求項1に記載の化合物およびHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
- アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらすための方法であって、請求項1に記載の化合物およびHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤が、スタチンである、請求項32に記載の方法。
- 前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522およびリバスタチンから成る群より選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記スタチンが、シンバスタチンである、請求項34に記載の方法。
- コレステロール吸収抑制剤の投与をさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 前記コレステロール吸収抑制剤が、エゼチミブである、請求項36に記載の方法。
- アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらすための方法であって、請求項1に記載の化合物およびコレステロール吸収抑制剤の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記コレステロール吸収抑制剤が、エゼチミブである、請求項38に記載の方法。
- (1)請求項1に記載の化合物;(2)(a)DP−IV阻害剤;(b)(i)PPAR作動薬および(ii)ビグアニドから成る群より選択されるインスリン増感剤;(c)インスリンおよびインスリン模倣薬;(d)スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬;(e)アルファグルコシダーゼ阻害剤;(f)他のグルカゴン受容体拮抗薬;(g)GLP−1、GLP−1模倣薬、およびGLP−1受容体作動薬;(h)GIP、GIP模倣薬、およびGIP受容体作動薬;(i)PACAP、PACAP模倣薬、およびPACAP受容体3作動薬;(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)封鎖剤;(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、(iv)PPARアルファ作動薬、(v)PPARアルファ/ガンマ二重作動薬、(vi)コレステロール吸収抑制剤、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、(viii)抗酸化剤および(ix)LXRモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下薬;(k)PPARデルタ作動薬;(l)抗肥満化合物;(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;(n)グルココルチコイド以外の抗炎症薬;ならびに(o)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、から成る群より選択される化合物;ならびに(3)医薬適合性の担体を含む、医薬組成物。
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